鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属及びその塩の製造方法
【課題】
リビングアニオン重合及び鎖末端官能性化により得られた一般式（Ｉ）〜（IV）の新規な鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いて水溶液中においても安定化可能なナノ寸法の遷移金属またはその塩を簡単に製造する方法を提供する。
【解決手段】
本発明による、ビタミン、抗癌剤などの薬物をはじめとして種々の機能性基を有する水溶性ポリエチレンオキシド系高分子及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法は、造影剤及び抗癌剤の伝達体系として使用可能な新素材を開発する上で有用である。
リビングアニオン重合及び鎖末端官能性化により得られた一般式（Ｉ）〜（IV）の新規な鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いて水溶液中においても安定化可能なナノ寸法の遷移金属またはその塩を簡単に製造する方法を提供する。
【解決手段】
本発明による、ビタミン、抗癌剤などの薬物をはじめとして種々の機能性基を有する水溶性ポリエチレンオキシド系高分子及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法は、造影剤及び抗癌剤の伝達体系として使用可能な新素材を開発する上で有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属及びその塩の製造方法に係り、さらに詳しくは、リビングアニオン重合と鎖末端官能性化により得られた新規な鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子及びこれを用いて水溶液中においても安定化し易いナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を簡単に製造することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、非水溶性薬物などのカプセル化に有用なポリエチレンオキシドの一方の末端を官能性化させる方法及びこれらの応用分野などが研究されてきている（Harris et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, Vol. 2, pages 214-221; Zalipsky et al., Bioconjugate Chemistry, 1995, Vol. 6, pages 150-165）。これと関連して、リビングアニオン重合法を用いてポリエチレングリコールなどのポリエチレンオキシドを合成する方法は、文献[Slomkowski et al., "Anionic Ring-opening Polymerization", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D.J. Brunelle, 1993, Chap. 3, pages 87-128; Quirk et al., "Macromonomers and Macromonomers", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D.J.Brunelle, 1993, Vol.9, pages 263-293]によく説明されている。
【０００３】
また、ポリエチレングリコールとその他の高分子物質とのブロック共重合体を製造する方法は、文献[Jankova et al., Macromolecules, 1998, Vol. 31, pages 538-541; Topp et al., Macromolecules, 1997, Vol. 30, pages 8518-8520]に開示されており、特に、ポリエチレングリコールとポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＭ）とのブロック共重合体を用いて製造されたミセルは熱応答性を示すことがよく知られている。
【０００４】
一方、ｐＨ応答性のあるヒドロゲルとしては、カルボキシ基、スルホン酸基、アミン基またはアンモニウム基を有するビニル系単量体の重合により得られた高分子電解質が用いられてきている（Harland et al., "Polyelectrolyte Gels, Properties, Preparation, and Applications," ACS Symp. Series # 480, Am. Chem. Soc., 1992, Chap. 17, page 285）。
【０００５】
しかしながら、既存の方法はポリエチレングリコールなどのポリエチレンオキシドの一方の末端をメチル基などにより保護した後、他方の末端を官能性化させる方法であって、多数の段階を経ることが余儀なくされるが故に、歩留まりが低いという不都合があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明の目的は、非水溶性薬物のカプセル化、増進された透過力及び維持効果を得るために用いられるポリエチレンオキシドに薬物などの種々の官能性化物質を効率よく付着させるための鎖末端官能性化方法及びこれを用いてナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を簡単に製造可能な方法を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明においては、下記一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物よりなる群から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドを提供する。
【０００８】
【化１】
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
【化４】
【００１２】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビルなどのスルポンアミドグルプ、葉酸などのビタミングルプ、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンなどの薬物であり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【００１３】
本発明において、また、ａ）アルキルリチウムを開始剤として用いるリビングアニオン重合により数平均分子量（Ｍn）が５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌ、もうよくには１，０００〜２０，０００ｇ／ ｍｏｌに調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、ｂ）ステップａ）において得られたポリエチレンオキシドを官能性化物質と高真空下で反応させて一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を得るステップと、ｃ）ステップｂ）において得られた 化合物のうち置換基Ｘが２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニルまたはメタアクリレート基である化合物をＮ−イソプロピルアクリルアミドまたはスルホンアミドメタクリレート系単量体と溶媒中においてラジカル重合反応させて下記一般式（III）または（IV）で表されるグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、ｄ）ステップｂ）またはｃ）において得られた下記一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子と金属塩水溶液を還元剤の存在下で反応させて上記高分子でミセル化した１〜５００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップと、を含むナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明による方法は、ビタミン、抗癌剤物質、スルホンアミド系物質などの種々の薬物が付着した、分子量の調節されたポリエチレンオキシド系高分子薬物、及びｐＨまたは熱応答性を有するポリエチレンオキシド系グラフトまたはブロック共重合体を容易に製造することができる他、上記種々の鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子を用いて１〜５００ｎｍ、好ましくは、１〜１００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を容易に製造することができて、造影効果及び抗癌剤の伝達体系に用いて好適な新素材を開発する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳述する。
【００１６】
本発明は、下記一般式（Ｉ）〜（IV）よりなる群から選ばれる、数平均分子量５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレンオキシドの鎖末端にビタミン、抗癌剤などの薬物をはじめとする種々の官能性化物質が付着したポリエチレンオキシド及びポリエチレンオキシド系グラフトまたはブロック共重合体などの新規な高分子薬物素材及びこれを用いて上記高分子マトリックス内に安定化させたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法に関する。
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】
【化８】
【００２１】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルメタジン、スルピそイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビルなどのスルポンアミドグルプ、葉酸などのビタミングルプ、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンなどの薬物であり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【００２２】
本発明によるナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法は、ａ）アルキルリチウム開始反応によるエチレンオキシドのリビングアニオン重合により分子量の調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、ｂ）鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドを得るステップと、ｃ）ステップｂ）において得られた官能性化したポリエチレンオキシドのうちマクロモノマー及びマクロ開始剤を用いて水溶液中においてグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、ｄ）ステップｂ）及びｃ）において得られた高分子物質を用いてナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップとを含む。
【００２３】
以下、本発明による鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法を詳細に説明する。
【００２４】
まず、アニオンリビング重合を行うステップａ）において、エチレンオキシド単量体を開始剤の存在下で溶媒中において２０〜６０℃の範囲の温度下でリビングアニオン重合反応させて分子量が５００〜１００、０００に調節されたリビングポリエチレンオキシドが得られる。このとき、重合しようとする高分子の分子量は、単量体の量と開始剤の濃度比とで調節可能である。
【００２５】
上記ステップａ）において、開始剤としては、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウムとナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、セシウム（Ｃｓ）、ルビジウム（Ｒｂ）などのアルカリ金属でリチウムを置換したアルキルアルカリ金属系の開始剤とアルキルアルコキシドアルカリ金属系の開始剤を用いることができる。また、溶媒としては、非極性溶媒（例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、または極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合溶液（溶媒／ＤＭＳＯ＝９０／１０〜７０／３０、体積比）を用いることができる。
【００２６】
ポリエチレンオキシドの鎖末端官能性化を行うステップｂ）は、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドを、塩酸／メタノール、硫酸／メタノールなどの酸溶液、スルトン（例えば、１,３−プロパンスルトン、１,４−ブタンスルトンなど）、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド、トリメリチック・アンヒドリド・クロリド、メタクリロイルクロリド、２−ブロモイソブチリルブロミド、２−ブロモプロピオニルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロリドなどと高真空下で反応させることにより行うことができる。
【００２７】
ステップｂ）において用いられる溶媒としては、ベンゼン／ＤＭＳＯ、ベンゼン／メタノール／ＤＭＳＯなどが挙げられ、反応温度は２０〜８０℃の範囲であり、反応時間は６〜４８時間の範囲である。
【００２８】
上記のステップにおいて分子量が調節されたポリエチレンオキシドの鎖末端に種々の機能性基を定量的に取り込むことができ、下記一般式（Ｉ）または（II）で表される鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドが得られる。ここで、機能性基としては、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）または葉酸などのビタミン；ドキソルビシン、パクリタクセル、バンコマイシンなどの薬物；アンプレナビルなどのスルホンアミド系の薬物などを含んでいてもよい。
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】
式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の定義の通りである。
【００３２】
具体的に、例えば、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドを酸／メタノール混合溶液と反応させることにより鎖末端に−ＯＨが導入され、１,３−プロパンスルトンなどのスルトンと反応させるか、または、プロピレンスルフィド単量体と反応させた後、さらに酸／メタノールを混合溶液と反応させることにより、それぞれ−ＳＯ3Ｈ及び−ＳＨ基が導入された一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３３】
さらに、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドをトリメリチック・アンヒドリド・クロリドと反応させてアンヒドリド基含有のポリエチレンオキシドを得た後、これを溶媒中において葉酸などのビタミン；ドキソルビシン、パクリタクセル、バンコマイシンなどの薬物、及びアンプレナビルなどのスルホンアミド系薬物などと反応させることにより、ポリエチレンオキシド鎖末端に薬物が導入された一般式（II）の高分子薬物を得ることもできる。
【００３４】
グラフトまたはブロック共重合体を得るステップｃ）においては、ステップｂ）において得られた鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドのうちＸが２−ブロモイソブチリル基または２−ブロモプロピオニル基である一般式（Ｉ）のマクロ開始剤を用いて、イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）、またはスルファジアジンなどのスルホンアミド系メタクリルアミド単量体と溶媒中において開始剤の存在下でラジカル重合反応させて、下記一般式（III）のブロック共重合体、またはＸがメタアクリレート基である一般式（Ｉ）のマクロモノマーとイソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）、またはスルファジアジンなどのスルホンアミド系メタクリルアミド単量体と溶媒中において開始剤（ＢＰＯまたはＡＩＢＮ）の存在下でラジカル重合反応させて、下記一般式（IV）で表されるグラフト共重合体である、熱またはｐＨ応答性のポリエチレンオキシド系の共重合体が得られる。
【００３５】
【化１１】
【００３６】
【化１２】
【００３７】
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｋ及びｍは上記の定義の通りである。
【００３８】
上記ステップｃ）において用いられる反応溶媒としては、水またはステップａ）において挙げられた極性または非極性溶媒とＤＭＳＯとの混合溶媒を用いることができ、開始剤としては、ベンゾイルパーオキシドまたはアゾビスイソブチロニトリル、銅系原子転移ラジカル重合触媒などを用いることができ、さらに、反応温度は２０〜８０℃の範囲であることが好ましい。
【００３９】
次いで、ステップｄ）において、ステップｂ）またはｃ）において得られた一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子を溶媒に溶解させた後、金属塩水溶液と還元剤を添加して反応させて、上記高分子でミセル化した形態の１〜５００ｎｍ、好ましくは、１〜１００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子が得られる。
【００４０】
上記ステップｄ）において、ナノ寸法の金属または遷移金属塩の製造のための出発物質として用いられる金属塩水溶液の濃度は、０．０１〜１０ｇ／ｍＬの範囲であることが好ましく、高分子：金属塩のモル比が１００：１〜１：１の範囲になるように添加する。なお、反応温度は５〜７０℃、好ましくは、１０〜５０℃の範囲であり、還元剤としては、水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）、ヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2）、ＮａＢＨ4、Ｈ2Ｓ、Ｎａ2Ｓなどを用いることができる。
【００４１】
本発明の方法に従い得られるナノ寸法の金属またはその塩の粒子には特に制限がなく、例えば、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ（II）、 Ｐｄ（II）、ＣｄＳ、ＴｉＯ2、γ−Ｆｅ2Ｏ3、Ｆｅ3Ｏ4粒子などが挙げられ、得られる金属またはその塩の粒子の粒径及び形状はミセル化に供される高分子の種類に応じて変わりうる。
【００４２】
このように、本発明の方法によれば、薬物などをはじめとする種々の機能性基を分子量の調節されたポリエチレンオキシドに効率よく付着することができ、しかも、これを用いて遷移金属またはこれらの塩、例えば、各種の遷移金属の硫化塩（例えば、ＣｄＳ、ＰｂＳなど）、酸化鉄（例えば、Ｆｅ3Ｏ4）などのナノ寸法化を容易に達成することができる。このとき、得られるナノ寸法の金属またはその塩の粒子が水溶性のポリエチレンオキシド系高分子でミセル化した形態で得られることから、有機溶媒だけではなく、水溶液中における安定化を達成することができる。
【００４３】
すなわち、本発明によれば、アニオンリビング重合法により分子量が調節され、且つ、鎖末端官能性化により種々の機能性基が導入されたポリエチレンオキシド系高分子素材が製造可能になり、これを用いて水溶性高分子マトリックス内に安定化させたナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子が容易に得られる。
【００４４】
以下、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明の範囲が下記の実施例に制限されることはない。
【００４５】
＜実施例１＞
高真空下で容量１Ｌの丸いパイレックス製フラスコ中に各種の反応物を入れた後、真空ラインに取り付けて空気を完全に抜き取った。アルゴン気流下でｎ−ブチルリチウム（１２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて注入し、ドライアイス／イソプロパノール槽を用いて反応器の温度を−７８℃まで下げた後、反応器中のアルゴンガスを真空ポンプで完全に抜き取った。
【００４６】
次いで、精製されたベンゼン３００ｍＬを反応器中に注入した後、反応器の温度を徐々に常温まで上げて完全に溶解させた。さらに、氷水槽を用いて、０℃の温度下で、精製された３０ｍＬ（２６．５ｇ）のエチレンオキシド（ＥＯ）（３０体積％、希釈溶液）を上記反応器中に注入した。約１時間後、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ２０ｍＬ中の１２ｍｍｏｌ）及び精製されたＤＭＳＯ３０ｍＬをブレーキシール及び停止コックを通じて反応器中に投入した。水槽を用いて反応器の温度を３５℃まで上げ、５時間攪拌して反応させた。さらに氷水槽を用いて温度を５℃まで下げて重合を１０分間行い、これらの過程を数回繰り返し行った。さらに常温下で４８時間反応させた後、アンプルを用いて反応物の一部を主反応器から取って減圧蒸留し、溶媒を除去した。次いで、残渣をＴＨＦに溶解させ、ジエチルエーテル中に沈殿させてリビングポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を得た。常温下、真空オーブン中において４８時間乾燥させた後、1Ｈ−ＮＭＲ及びゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）により分析した結果、得られた高分子の数平均分子量は２、２００ｇ／ｍｏｌであり、ＥＯの高分子への転換率は１００ｍｏｌ％以上であった。
【００４７】
＜実施例２＞
実施例１に従い製造された重合体のアルコキシド溶液２００ｍＬ（[ＰＯＬｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）に２−ブロモイソブチリルブロミド（２０ｍＬのＴＨＦ中の２０ｍｍｏｌ）を入れ、常温下で攪拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、得られた残渣をエタノール中において再結晶化させて粉体（ＰＥＯ系マクロ開始剤）を得た。製造された高分子はＧＰＣによる数平均分子量が２、４００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端臭化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００４８】
＜実施例３＞
実施例１に従い製造されたリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬ（[ＰＯＬｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）にメタクリロイルクロリド（３０ｍｍｏｌ）を投入し、常温下で２４時間反応させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、得られた残渣をＴＨＦに再溶解させてジエチルエーテルを沈殿させた後、さらにエタノール中において再結晶化してＰＥＯ系マクロモノマーを得た。得られた高分子の数平均分子量は２、３００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端官能性化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００４９】
＜実施例４＞
実施例１の方法と同様にして製造した分子量５、０００ｇ／ｍｏｌのリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬに１,３−プロパンスルトン／ＴＨＦ溶液を添加した後（[ＰＯＬｉ]／[スルトン]＝１／３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、常温下で２４時間反応させてω−スルホン化ＰＥＯを合成した。得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を一部除去し、ジエチルエーテルに沈殿させた後、さらにＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて粉体を得た。合成された高分子のＧＰＣ分析による数平均分子量は５、１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲにより測定した官能性化歩留まりは９９ｍｏｌ％以上であった。
【００５０】
＜実施例５＞
実施例４の方法と同様にして製造したリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬ（分子量：５、０００ｇ／ｍｏｌ、６．３ｍｍｏｌ）に精製されたプロピレンスルフィド（[ＰＯＬｉ]／[ＰＰＳ]＝１／３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）を添加し、常温下、高真空下で６時間反応させて鎖末端にチオール基を導入した。得られた生成物をジメチルエーテルに沈殿させて回収した後、ＴＨＦに再溶解し、エタノール中において再結晶化させて粉体を得た。製造された鎖末端チオール化ポリエチレンオキシドのＧＰＣによる数平均分子量は５、１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲにより測定したチオール化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５１】
＜実施例６＞
実施例１の方法と同様にして製造した分子量３、４００ｇ／ｍｏｌのリビング高分子溶液（［ＲＯＬｉ］＝０.００１ｍｏｌ）に高真空下でトリメリチック・アンヒドリド・クロリド（９８％）０.００５モルを精製無しにアンプル中に注入し、さらに６０ｍＬのＴＨＦを蒸留させて反応器に付着させ、ブレーキシールを用いて反応器中に投入した。これらの反応物は５℃の温度下で１時間、３５℃の温度下で１５時間反応させた後、ジメチルエーテルに沈殿させて溶媒は除去し、沈殿物をＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて鎖末端アンヒドリドポリエチレンオキシド(ω-anhydride poly(ethylene oxide))を製造した。官能性化歩留まりは最初に用いられた高分子溶液の濃度を基準として約９８ｍｏｌ％であり、数平均分子量は３、５００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５２】
＜実施例７＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ポリエチレンオキシド（Ｍn＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、１．５ｇ）とドキソルビシンクロリド（０.２４ｇ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１００ｍＬの反応器に入れ、窒素気流下で２４時間反応させた。生成物をジメチルエーテルに沈殿させて回収し、さらにエーテルにより数回洗浄した。沈殿物をさらにＴＨＦに溶解させると、ＰＥＯ−ドキソルビシン（Ｄｏｘ）は溶解されて、未反応のドキソルビシンは溶解されないため、溶液をろ過した後、ＴＨＦ溶液の部分を蒸留させて濃い黄色の固体粉体を得た（ＰＥＯ−Ｄｏｘ）。鎖末端にドキソルビシンを有するポリエチレンオキシドの高分子薬物を製造した。この数平均分子量は約４、０００であり、官能性化歩留まりは、1Ｈ−ＮＭＲの分析結果、９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５３】
＜実施例８＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍｎ＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、０.０１ｍｏｌ）とスルファメタジン（０.０３ｍｏｌ）／エタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器に投入した。ここにエタノール１００ｍＬを入れ、７０℃の温度下で攪拌しながら還流条件下で１２時間をかけて反応させた。反応終了後、常温下でジメチルエーテルに沈殿させ、エタノール中において再結晶化させて固体を得た（ＰＥＯ−スルホンアミド）。なお、その数平均分子量は４、１００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりは、使用されたＰＥＯを基準として約９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５４】
＜実施例９＞
実施例６の方法と同様にして製造したω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍn＝２、０００ｇ／ｍｏｌ、１ｇ）と葉酸（０.８８ｇ、５ｅｑ．）をＤＭＳＯ２０ｍＬ中において常温下で約２４時間反応させた。これをさらにジエチルエーテルに再沈殿させて固体を得た後、これをさらにＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて黄色の粉体を得た（ＰＥＯ−ＦＡ）。なお、その数平均分子量は２、２００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりはＰＥＯを基準として９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５５】
＜実施例１０＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（１．６ｍｏｌ％）とＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ；９８．４ｍｏｌ％）との共重合を行った。
【００５６】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコに、４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）及び苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬと一緒に窒素気流下で投入し、３０分をかけてゆっくりと攪拌した。別の１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ポリエチレンオキシドマクロモノマー（１．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で製造した。一方、１００ｍＬの２口フラスコ内において、ＮｉＰＡＭ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で攪拌しながら製造した。開始剤が入っている反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）を注入し、１分後にテフロンチューブ（cannula）を用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器中に注入させると同時に、注射器を用いてＮｉＰＡＭ溶液を反応器中に注入した後、常温かつアルゴン気流下で攪拌しながら３時間反応させた。３時間後に、過量のＨＣｌ溶液を投入して重合反応を止め、５０℃の蒸留水に沈殿させて４．５ｇの粉体を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１８、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５７】
＜実施例１１＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（５ｍｏｌ％）とスルホンアミド系メタアクリレート系単量体（ＭＡＳＸ；９５ｍｏｌ％）との共重合を下記のようにして行った。
【００５８】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコに、４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）及び苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬと一緒に窒素気流下で投入し、３０分をかけてゆっくりと攪拌した。別の１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ポリエチレンオキシドマクロモノマー（１．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）蒸留水(5０ｍＬ)溶液をアルゴン気流下で製造した。一方、１００ｍＬの２口フラスコ内において、スルファジメトキシン系メタアクリレート（ＭＡＳＸ；３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で製造した。開始剤が入っている反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）を注入し、１分後にテフロンチューブ（cannula）を用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器中に注入させると同時に、注射器を用いてＭＡＳＸ溶液を反応器中に注入した後、常温かつアルゴン気流下で攪拌しながら３時間反応させた。３時間後に過量のＨＣｌ溶液を投入して重合を止め、ｐＨ４．５の蒸留水に沈殿させて、約４．９ｇの粉体を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１９、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５９】
＜実施例１２＞
実施例２の方法と同様にして製造された、鎖末端に臭素基を有するＰＥＯを開始剤として用いて原子転移ラジカル重合（atom transfer radical polymerization）を行った。
【００６０】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコ中にＨ2Ｏ／ＴＨＦ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）を注入し、さらに合成されたＰＥＯ−系マクロ開始剤（Ｍn＝５、０００g/mol、１．２５ｇ）を投入し、アルゴン気流下で完全に溶解させた。１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ＭＡＳＸ（２．６ｇ；７ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０.３０１ｇ、７ｍｍｏｌ）を蒸溜水（５０ｍＬ）に完全に溶解させた。上記２５０ｍＬの主反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（０.２５ｍｍｏｌ）／ＣｕＢｒ（０.２５ｍｍｏｌ）を注入させて約１０分間攪拌した。この反応器中に別のフラスコに既に溶解されているＭＡＳＸ溶液をテフロンチューブ（cannula）を介して投入させ、２時間重合させた。重合を止め、ＨＣｌ水溶液に沈殿させて粉体を得た。ＨＣｌを溶かしたメタノールを用いて数回洗浄させ、真空オーブン中において乾燥させた。こうして得られたブロック共重合体の数平均分子量は１５、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６１】
＜実施例１３＞
実施例１２に従い製造されたブロック共重合体（ＰＥＯ−ｂ−Ｐ（スルホンアミド））０.１５ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、３ｍＬのＤＭＦ（９９％）を添加して完全に溶解させた。ここに、１ｍＬのＦｅＣｌ3（０.１４６ｇ／１０ｍＬ（ＤＭＦ））溶液を注射器を用いてブロック共重合体溶液中に注入させた。次いで、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと攪拌しながら１０分をかけて定置させた。このとき、バイアル中の溶液は褐色であり、さらに還元剤としての１ｍＬのヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製、９８％）をそれ以上の色の変化がなくなるまで徐々に加えながら攪拌した。それ以上の色の変化及び起泡が起きなくなったときに、過量のメタノールに沈殿させてろ過した。この後、数回洗浄しかつ乾燥させてベージ色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は２〜２０ｎｍの範囲であった。
【００６２】
＜実施例１４＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、５ｍＬのＤＭＦ（９９％）を注入してＰＥＯを完全に溶解させた。次いで、２ｍＬのＦｅＣｌ2（０.４ｇ／ｍＬＤＭＦ）溶液を注射器を用いてバイアル中に注入させ、さらに５ｍＬのＮａＯＨ（１２．５Ｎ）水溶液を添加した後、６０℃まで昇温させて攪拌した。注射器を用いて１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨを注入し、約６時間攪拌した後、さらに常温まで降温させて２４時間攪拌しながら反応させた。褐色の不溶性の部分はろ過させて除去し、溶液の部分は減圧蒸留して溶媒を除去し、さらにメタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は３〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６３】
＜実施例１５＞
実施例５に従い製造された鎖末端にチオール基を有するポリエチレンオキシド（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアル内にＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を入れた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ここに、ＴＨＦ／メタノール混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍLに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて注入した。その後、ＴＨＦに溶解させた高分子溶液を注射器を用いて投入し、常温下、２４時間攪拌した。反応を終了させ、溶媒を一部除去し、ジメチルエーテルに沈殿させて薄い紫色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は２〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６４】
＜実施例１６＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、５ｍＬのＴＨＦ（９９％）を注入して完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアルにＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を入れた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ここに、ＴＨＦとメタノールとの混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて注入した。その後、ＴＨＦに溶解させた高分子溶液を注射器を用いて投入し、常温下、２４時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留して溶媒を一部除去し、ジメチルエーテルに沈殿させて薄い紫色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は３〜２０ｎｍの範囲であった。
【００６５】
＜実施例１７＞
実施例７に従い製造されたω−Ｄｏｘ−ＰＥＯ（Ｍn＝４、０００ｇ／ｍｏｌ）１．０ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、１０ｍＬのメタノールを加えて完全に溶解させた。ここに、１ｍＬのＦｅＣｌ3溶液（０.４８ｇ／１００ｍＬのメタノール）をピペットを用いて注入した後、Ｎ2Ｈ2１ｍＬを注射器を用いてゆっくりと注入した。２時間をかけて攪拌しながら反応させた後、不溶性の部分をろ過させ、ジエチルエーテルに沈殿させて数回洗浄して紫色の粉体を得た。なお、この粉体に対して走査電子顕微鏡の写真分析を行ったところ、２〜２０ｎｍ粒径のナノハイブリッドが形成されていた。
【００６６】
＜実施例１８＞
実施例９に従い製造されたω−ＦＡ−ＰＥＯ（Ｍn＝２、２００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを５０ｍＬの脱酸素化蒸留水に溶解させた後、ＦｅＣｌ2／ＦｅＣｌ3（１／２ｍｏｌ／ｍｏｌ、０.４ｇ／１．０ｇ）を入れて攪拌しながら８０℃まで昇温させた。ここに、ＮＨ4ＯＨ１．５ｍＬを入れて３０分間攪拌した。さらに、反応温度を常温まで下げ、攪拌しながら２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体に対して走査電子顕微鏡による写真分析を行ったところ、粒度は２〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６７】
＜実施例１９＞
実施例１１に従い製造されたグラフト共重合体０.１５ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、３ｍＬのＤＭＦ（９９％）を添加して完全に溶解させた。ここに、ＦｅＣｌ3（０.１４６ｇ／１０ｍＬ（ＤＭＦ））溶液１ｍＬを注射器を用いて添加した後、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと攪拌させながら１０分間定置させた。このとき、溶液は褐色であった。ここに、還元剤としてのヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製、９８％）１ｍＬを徐々に加えながらそれ以上の色の変化がなくなるまで攪拌した。それ以上の色の変化及び起泡が起きなくなったときに、過量のメタノールに沈殿させてろ過した後、数回洗浄しかつ乾燥してベージ色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は３〜３０ｎｍの範囲であった。
【００６８】
＜実施例２０＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍn＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、０.０１ｍｏｌ）とアンプレナビル（０.０３ｍｏｌ）／エタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器中の投入し、１００ｍＬのエタノールを添加した。７０℃の温度下で攪拌しながら、還流条件下で１２時間反応させた。反応終了後、得られた生成物を常温下でジエチルエーテルに沈殿させ、エタノール中において再結晶させて固体を得た（ＰＥＯ−スルホンアミド）。なお、ＧＰＣ分析による高分子の水平均分子量は４、２００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりは、使用されたＰＥＯを基準として約９８ｍｏｌ％以上であった。
【００６９】
＜実施例２１＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに入れた後、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを注入して完全に溶解させた。ここに、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）混合溶液１０ｍＬに溶解させたカードミウムアセテート水和物（Ｃｄ（ＯＡｃ）2・ｘＨ2Ｏ、０．１４７ｇ、６．３８×１０-4モル）を入れて攪拌しながら、注射器を用いてＨ2Ｓガスを徐々に注入した。溶液の色が無色から黄色へと変色されると、Ｈ2Ｓガスの注入を中断させ、６時間反応させた後、ジエチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は、２〜３０ｎｍの範囲であった。
【００７０】
＜実施例２２＞
実施例５に従い製造された鎖末端チオール基を有するＰＥＯ（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入した後、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを添加した以外は、実施例２１の方法と同様にして行った。なお、走査電子顕微鏡の分析によるＣｄＳ粒子の粒度は、２〜３０ｎｍの範囲であった。
【００７１】
＜実施例２３＞
実施例９に従い製造されたω−ＦＡ−ＰＥＯ（Ｍn＝２、２００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを脱酸素化蒸留水５０ｍＬに溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後に攪拌しながら、４０℃まで昇温させた。さらに、１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨ溶液を注入し、３０分間攪拌した。次いで、反応温度を常温まで下げて攪拌しながら、２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過させて除去し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させてジメチルエーテルに沈殿させ、黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡写真分析による粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。
【００７２】
＜実施例２４＞
実施例５に従い製造されたω−チオール化−ＰＥＯ（Ｍn＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）２．５ｇを５０ｍＬの脱酸素化蒸留水に溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後に攪拌しながら、４０℃まで昇温させた。さらに、１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨ溶液を注入し、３０分間攪拌した。次いで、反応温度を常温まで下げて攪拌しながら、２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過させて除去し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡写真分析による粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属及びその塩の製造方法に係り、さらに詳しくは、リビングアニオン重合と鎖末端官能性化により得られた新規な鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子及びこれを用いて水溶液中においても安定化し易いナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を簡単に製造することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、非水溶性薬物などのカプセル化に有用なポリエチレンオキシドの一方の末端を官能性化させる方法及びこれらの応用分野などが研究されてきている（Harris et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, Vol. 2, pages 214-221; Zalipsky et al., Bioconjugate Chemistry, 1995, Vol. 6, pages 150-165）。これと関連して、リビングアニオン重合法を用いてポリエチレングリコールなどのポリエチレンオキシドを合成する方法は、文献[Slomkowski et al., "Anionic Ring-opening Polymerization", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D.J. Brunelle, 1993, Chap. 3, pages 87-128; Quirk et al., "Macromonomers and Macromonomers", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D.J.Brunelle, 1993, Vol.9, pages 263-293]によく説明されている。
【０００３】
また、ポリエチレングリコールとその他の高分子物質とのブロック共重合体を製造する方法は、文献[Jankova et al., Macromolecules, 1998, Vol. 31, pages 538-541; Topp et al., Macromolecules, 1997, Vol. 30, pages 8518-8520]に開示されており、特に、ポリエチレングリコールとポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮｉＰＡＭ）とのブロック共重合体を用いて製造されたミセルは熱応答性を示すことがよく知られている。
【０００４】
一方、ｐＨ応答性のあるヒドロゲルとしては、カルボキシ基、スルホン酸基、アミン基またはアンモニウム基を有するビニル系単量体の重合により得られた高分子電解質が用いられてきている（Harland et al., "Polyelectrolyte Gels, Properties, Preparation, and Applications," ACS Symp. Series # 480, Am. Chem. Soc., 1992, Chap. 17, page 285）。
【０００５】
しかしながら、既存の方法はポリエチレングリコールなどのポリエチレンオキシドの一方の末端をメチル基などにより保護した後、他方の末端を官能性化させる方法であって、多数の段階を経ることが余儀なくされるが故に、歩留まりが低いという不都合があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明の目的は、非水溶性薬物のカプセル化、増進された透過力及び維持効果を得るために用いられるポリエチレンオキシドに薬物などの種々の官能性化物質を効率よく付着させるための鎖末端官能性化方法及びこれを用いてナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を簡単に製造可能な方法を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的を達成するために、本発明においては、下記一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物よりなる群から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドを提供する。
【０００８】
【化１】
【０００９】
【化２】
【００１０】
【化３】
【００１１】
【化４】
【００１２】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビルなどのスルポンアミドグルプ、葉酸などのビタミングルプ、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンなどの薬物であり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【００１３】
本発明において、また、ａ）アルキルリチウムを開始剤として用いるリビングアニオン重合により数平均分子量（Ｍn）が５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌ、もうよくには１，０００〜２０，０００ｇ／ ｍｏｌに調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、ｂ）ステップａ）において得られたポリエチレンオキシドを官能性化物質と高真空下で反応させて一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を得るステップと、ｃ）ステップｂ）において得られた 化合物のうち置換基Ｘが２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニルまたはメタアクリレート基である化合物をＮ−イソプロピルアクリルアミドまたはスルホンアミドメタクリレート系単量体と溶媒中においてラジカル重合反応させて下記一般式（III）または（IV）で表されるグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、ｄ）ステップｂ）またはｃ）において得られた下記一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子と金属塩水溶液を還元剤の存在下で反応させて上記高分子でミセル化した１〜５００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップと、を含むナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明による方法は、ビタミン、抗癌剤物質、スルホンアミド系物質などの種々の薬物が付着した、分子量の調節されたポリエチレンオキシド系高分子薬物、及びｐＨまたは熱応答性を有するポリエチレンオキシド系グラフトまたはブロック共重合体を容易に製造することができる他、上記種々の鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子を用いて１〜５００ｎｍ、好ましくは、１〜１００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子を容易に製造することができて、造影効果及び抗癌剤の伝達体系に用いて好適な新素材を開発する上で有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明を詳述する。
【００１６】
本発明は、下記一般式（Ｉ）〜（IV）よりなる群から選ばれる、数平均分子量５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレンオキシドの鎖末端にビタミン、抗癌剤などの薬物をはじめとする種々の官能性化物質が付着したポリエチレンオキシド及びポリエチレンオキシド系グラフトまたはブロック共重合体などの新規な高分子薬物素材及びこれを用いて上記高分子マトリックス内に安定化させたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法に関する。
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】
【化８】
【００２１】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルメタジン、スルピそイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビルなどのスルポンアミドグルプ、葉酸などのビタミングルプ、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンなどの薬物であり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【００２２】
本発明によるナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法は、ａ）アルキルリチウム開始反応によるエチレンオキシドのリビングアニオン重合により分子量の調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、ｂ）鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドを得るステップと、ｃ）ステップｂ）において得られた官能性化したポリエチレンオキシドのうちマクロモノマー及びマクロ開始剤を用いて水溶液中においてグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、ｄ）ステップｂ）及びｃ）において得られた高分子物質を用いてナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップとを含む。
【００２３】
以下、本発明による鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド及びこれを用いたナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法を詳細に説明する。
【００２４】
まず、アニオンリビング重合を行うステップａ）において、エチレンオキシド単量体を開始剤の存在下で溶媒中において２０〜６０℃の範囲の温度下でリビングアニオン重合反応させて分子量が５００〜１００、０００に調節されたリビングポリエチレンオキシドが得られる。このとき、重合しようとする高分子の分子量は、単量体の量と開始剤の濃度比とで調節可能である。
【００２５】
上記ステップａ）において、開始剤としては、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウムとナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、セシウム（Ｃｓ）、ルビジウム（Ｒｂ）などのアルカリ金属でリチウムを置換したアルキルアルカリ金属系の開始剤とアルキルアルコキシドアルカリ金属系の開始剤を用いることができる。また、溶媒としては、非極性溶媒（例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど）、または極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合溶液（溶媒／ＤＭＳＯ＝９０／１０〜７０／３０、体積比）を用いることができる。
【００２６】
ポリエチレンオキシドの鎖末端官能性化を行うステップｂ）は、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドを、塩酸／メタノール、硫酸／メタノールなどの酸溶液、スルトン（例えば、１,３−プロパンスルトン、１,４−ブタンスルトンなど）、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド、トリメリチック・アンヒドリド・クロリド、メタクリロイルクロリド、２−ブロモイソブチリルブロミド、２−ブロモプロピオニルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロリドなどと高真空下で反応させることにより行うことができる。
【００２７】
ステップｂ）において用いられる溶媒としては、ベンゼン／ＤＭＳＯ、ベンゼン／メタノール／ＤＭＳＯなどが挙げられ、反応温度は２０〜８０℃の範囲であり、反応時間は６〜４８時間の範囲である。
【００２８】
上記のステップにおいて分子量が調節されたポリエチレンオキシドの鎖末端に種々の機能性基を定量的に取り込むことができ、下記一般式（Ｉ）または（II）で表される鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドが得られる。ここで、機能性基としては、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、スルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、スルホンアミド基（−ＳＯ2ＮＨ−）または葉酸などのビタミン；ドキソルビシン、パクリタクセル、バンコマイシンなどの薬物；アンプレナビルなどのスルホンアミド系の薬物などを含んでいてもよい。
【００２９】
【化９】
【００３０】
【化１０】
【００３１】
式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の定義の通りである。
【００３２】
具体的に、例えば、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドを酸／メタノール混合溶液と反応させることにより鎖末端に−ＯＨが導入され、１,３−プロパンスルトンなどのスルトンと反応させるか、または、プロピレンスルフィド単量体と反応させた後、さらに酸／メタノールを混合溶液と反応させることにより、それぞれ−ＳＯ3Ｈ及び−ＳＨ基が導入された一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３３】
さらに、ステップａ）において得られたリビングポリエチレンオキシドをトリメリチック・アンヒドリド・クロリドと反応させてアンヒドリド基含有のポリエチレンオキシドを得た後、これを溶媒中において葉酸などのビタミン；ドキソルビシン、パクリタクセル、バンコマイシンなどの薬物、及びアンプレナビルなどのスルホンアミド系薬物などと反応させることにより、ポリエチレンオキシド鎖末端に薬物が導入された一般式（II）の高分子薬物を得ることもできる。
【００３４】
グラフトまたはブロック共重合体を得るステップｃ）においては、ステップｂ）において得られた鎖末端官能性化したポリエチレンオキシドのうちＸが２−ブロモイソブチリル基または２−ブロモプロピオニル基である一般式（Ｉ）のマクロ開始剤を用いて、イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）、またはスルファジアジンなどのスルホンアミド系メタクリルアミド単量体と溶媒中において開始剤の存在下でラジカル重合反応させて、下記一般式（III）のブロック共重合体、またはＸがメタアクリレート基である一般式（Ｉ）のマクロモノマーとイソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ）、またはスルファジアジンなどのスルホンアミド系メタクリルアミド単量体と溶媒中において開始剤（ＢＰＯまたはＡＩＢＮ）の存在下でラジカル重合反応させて、下記一般式（IV）で表されるグラフト共重合体である、熱またはｐＨ応答性のポリエチレンオキシド系の共重合体が得られる。
【００３５】
【化１１】
【００３６】
【化１２】
【００３７】
式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｋ及びｍは上記の定義の通りである。
【００３８】
上記ステップｃ）において用いられる反応溶媒としては、水またはステップａ）において挙げられた極性または非極性溶媒とＤＭＳＯとの混合溶媒を用いることができ、開始剤としては、ベンゾイルパーオキシドまたはアゾビスイソブチロニトリル、銅系原子転移ラジカル重合触媒などを用いることができ、さらに、反応温度は２０〜８０℃の範囲であることが好ましい。
【００３９】
次いで、ステップｄ）において、ステップｂ）またはｃ）において得られた一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子を溶媒に溶解させた後、金属塩水溶液と還元剤を添加して反応させて、上記高分子でミセル化した形態の１〜５００ｎｍ、好ましくは、１〜１００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子が得られる。
【００４０】
上記ステップｄ）において、ナノ寸法の金属または遷移金属塩の製造のための出発物質として用いられる金属塩水溶液の濃度は、０．０１〜１０ｇ／ｍＬの範囲であることが好ましく、高分子：金属塩のモル比が１００：１〜１：１の範囲になるように添加する。なお、反応温度は５〜７０℃、好ましくは、１０〜５０℃の範囲であり、還元剤としては、水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）、ヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2）、ＮａＢＨ4、Ｈ2Ｓ、Ｎａ2Ｓなどを用いることができる。
【００４１】
本発明の方法に従い得られるナノ寸法の金属またはその塩の粒子には特に制限がなく、例えば、Ａｕ、Ａｇ、Ｐｔ（II）、 Ｐｄ（II）、ＣｄＳ、ＴｉＯ2、γ−Ｆｅ2Ｏ3、Ｆｅ3Ｏ4粒子などが挙げられ、得られる金属またはその塩の粒子の粒径及び形状はミセル化に供される高分子の種類に応じて変わりうる。
【００４２】
このように、本発明の方法によれば、薬物などをはじめとする種々の機能性基を分子量の調節されたポリエチレンオキシドに効率よく付着することができ、しかも、これを用いて遷移金属またはこれらの塩、例えば、各種の遷移金属の硫化塩（例えば、ＣｄＳ、ＰｂＳなど）、酸化鉄（例えば、Ｆｅ3Ｏ4）などのナノ寸法化を容易に達成することができる。このとき、得られるナノ寸法の金属またはその塩の粒子が水溶性のポリエチレンオキシド系高分子でミセル化した形態で得られることから、有機溶媒だけではなく、水溶液中における安定化を達成することができる。
【００４３】
すなわち、本発明によれば、アニオンリビング重合法により分子量が調節され、且つ、鎖末端官能性化により種々の機能性基が導入されたポリエチレンオキシド系高分子素材が製造可能になり、これを用いて水溶性高分子マトリックス内に安定化させたナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子が容易に得られる。
【００４４】
以下、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明の範囲が下記の実施例に制限されることはない。
【００４５】
＜実施例１＞
高真空下で容量１Ｌの丸いパイレックス製フラスコ中に各種の反応物を入れた後、真空ラインに取り付けて空気を完全に抜き取った。アルゴン気流下でｎ−ブチルリチウム（１２ｍｍｏｌ）を注射器を用いて注入し、ドライアイス／イソプロパノール槽を用いて反応器の温度を−７８℃まで下げた後、反応器中のアルゴンガスを真空ポンプで完全に抜き取った。
【００４６】
次いで、精製されたベンゼン３００ｍＬを反応器中に注入した後、反応器の温度を徐々に常温まで上げて完全に溶解させた。さらに、氷水槽を用いて、０℃の温度下で、精製された３０ｍＬ（２６．５ｇ）のエチレンオキシド（ＥＯ）（３０体積％、希釈溶液）を上記反応器中に注入した。約１時間後、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ２０ｍＬ中の１２ｍｍｏｌ）及び精製されたＤＭＳＯ３０ｍＬをブレーキシール及び停止コックを通じて反応器中に投入した。水槽を用いて反応器の温度を３５℃まで上げ、５時間攪拌して反応させた。さらに氷水槽を用いて温度を５℃まで下げて重合を１０分間行い、これらの過程を数回繰り返し行った。さらに常温下で４８時間反応させた後、アンプルを用いて反応物の一部を主反応器から取って減圧蒸留し、溶媒を除去した。次いで、残渣をＴＨＦに溶解させ、ジエチルエーテル中に沈殿させてリビングポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を得た。常温下、真空オーブン中において４８時間乾燥させた後、1Ｈ−ＮＭＲ及びゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）により分析した結果、得られた高分子の数平均分子量は２、２００ｇ／ｍｏｌであり、ＥＯの高分子への転換率は１００ｍｏｌ％以上であった。
【００４７】
＜実施例２＞
実施例１に従い製造された重合体のアルコキシド溶液２００ｍＬ（[ＰＯＬｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）に２−ブロモイソブチリルブロミド（２０ｍＬのＴＨＦ中の２０ｍｍｏｌ）を入れ、常温下で攪拌しながら２４時間反応させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、得られた残渣をエタノール中において再結晶化させて粉体（ＰＥＯ系マクロ開始剤）を得た。製造された高分子はＧＰＣによる数平均分子量が２、４００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端臭化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００４８】
＜実施例３＞
実施例１に従い製造されたリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬ（[ＰＯＬｉ]＝６．３ｍｍｏｌ）にメタクリロイルクロリド（３０ｍｍｏｌ）を投入し、常温下で２４時間反応させた。反応終了後、得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、次いで、得られた残渣をＴＨＦに再溶解させてジエチルエーテルを沈殿させた後、さらにエタノール中において再結晶化してＰＥＯ系マクロモノマーを得た。得られた高分子の数平均分子量は２、３００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析による鎖末端官能性化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００４９】
＜実施例４＞
実施例１の方法と同様にして製造した分子量５、０００ｇ／ｍｏｌのリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬに１,３−プロパンスルトン／ＴＨＦ溶液を添加した後（[ＰＯＬｉ]／[スルトン]＝１／３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）、常温下で２４時間反応させてω−スルホン化ＰＥＯを合成した。得られた溶液を減圧蒸留して溶媒を一部除去し、ジエチルエーテルに沈殿させた後、さらにＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて粉体を得た。合成された高分子のＧＰＣ分析による数平均分子量は５、１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲにより測定した官能性化歩留まりは９９ｍｏｌ％以上であった。
【００５０】
＜実施例５＞
実施例４の方法と同様にして製造したリビングポリエチレンオキシド溶液２００ｍＬ（分子量：５、０００ｇ／ｍｏｌ、６．３ｍｍｏｌ）に精製されたプロピレンスルフィド（[ＰＯＬｉ]／[ＰＰＳ]＝１／３、ｍｏｌ／ｍｏｌ）を添加し、常温下、高真空下で６時間反応させて鎖末端にチオール基を導入した。得られた生成物をジメチルエーテルに沈殿させて回収した後、ＴＨＦに再溶解し、エタノール中において再結晶化させて粉体を得た。製造された鎖末端チオール化ポリエチレンオキシドのＧＰＣによる数平均分子量は５、１００ｇ／ｍｏｌであり、1Ｈ−ＮＭＲにより測定したチオール化歩留まりは９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５１】
＜実施例６＞
実施例１の方法と同様にして製造した分子量３、４００ｇ／ｍｏｌのリビング高分子溶液（［ＲＯＬｉ］＝０.００１ｍｏｌ）に高真空下でトリメリチック・アンヒドリド・クロリド（９８％）０.００５モルを精製無しにアンプル中に注入し、さらに６０ｍＬのＴＨＦを蒸留させて反応器に付着させ、ブレーキシールを用いて反応器中に投入した。これらの反応物は５℃の温度下で１時間、３５℃の温度下で１５時間反応させた後、ジメチルエーテルに沈殿させて溶媒は除去し、沈殿物をＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて鎖末端アンヒドリドポリエチレンオキシド(ω-anhydride poly(ethylene oxide))を製造した。官能性化歩留まりは最初に用いられた高分子溶液の濃度を基準として約９８ｍｏｌ％であり、数平均分子量は３、５００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５２】
＜実施例７＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ポリエチレンオキシド（Ｍn＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、１．５ｇ）とドキソルビシンクロリド（０.２４ｇ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１００ｍＬの反応器に入れ、窒素気流下で２４時間反応させた。生成物をジメチルエーテルに沈殿させて回収し、さらにエーテルにより数回洗浄した。沈殿物をさらにＴＨＦに溶解させると、ＰＥＯ−ドキソルビシン（Ｄｏｘ）は溶解されて、未反応のドキソルビシンは溶解されないため、溶液をろ過した後、ＴＨＦ溶液の部分を蒸留させて濃い黄色の固体粉体を得た（ＰＥＯ−Ｄｏｘ）。鎖末端にドキソルビシンを有するポリエチレンオキシドの高分子薬物を製造した。この数平均分子量は約４、０００であり、官能性化歩留まりは、1Ｈ−ＮＭＲの分析結果、９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５３】
＜実施例８＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍｎ＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、０.０１ｍｏｌ）とスルファメタジン（０.０３ｍｏｌ）／エタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器に投入した。ここにエタノール１００ｍＬを入れ、７０℃の温度下で攪拌しながら還流条件下で１２時間をかけて反応させた。反応終了後、常温下でジメチルエーテルに沈殿させ、エタノール中において再結晶化させて固体を得た（ＰＥＯ−スルホンアミド）。なお、その数平均分子量は４、１００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりは、使用されたＰＥＯを基準として約９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５４】
＜実施例９＞
実施例６の方法と同様にして製造したω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍn＝２、０００ｇ／ｍｏｌ、１ｇ）と葉酸（０.８８ｇ、５ｅｑ．）をＤＭＳＯ２０ｍＬ中において常温下で約２４時間反応させた。これをさらにジエチルエーテルに再沈殿させて固体を得た後、これをさらにＴＨＦに溶解させ、エタノール中において再結晶化させて黄色の粉体を得た（ＰＥＯ−ＦＡ）。なお、その数平均分子量は２、２００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりはＰＥＯを基準として９８ｍｏｌ％以上であった。
【００５５】
＜実施例１０＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（１．６ｍｏｌ％）とＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮｉＰＡＭ；９８．４ｍｏｌ％）との共重合を行った。
【００５６】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコに、４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）及び苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬと一緒に窒素気流下で投入し、３０分をかけてゆっくりと攪拌した。別の１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ポリエチレンオキシドマクロモノマー（１．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で製造した。一方、１００ｍＬの２口フラスコ内において、ＮｉＰＡＭ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）／蒸留水（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で攪拌しながら製造した。開始剤が入っている反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）を注入し、１分後にテフロンチューブ（cannula）を用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器中に注入させると同時に、注射器を用いてＮｉＰＡＭ溶液を反応器中に注入した後、常温かつアルゴン気流下で攪拌しながら３時間反応させた。３時間後に、過量のＨＣｌ溶液を投入して重合反応を止め、５０℃の蒸留水に沈殿させて４．５ｇの粉体を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１８、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５７】
＜実施例１１＞
実施例３に従い製造されたマクロモノマー（５ｍｏｌ％）とスルホンアミド系メタアクリレート系単量体（ＭＡＳＸ；９５ｍｏｌ％）との共重合を下記のようにして行った。
【００５８】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコに、４−（ブロモメチル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）及び苛性ソーダ（０．５ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬと一緒に窒素気流下で投入し、３０分をかけてゆっくりと攪拌した。別の１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ポリエチレンオキシドマクロモノマー（１．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）蒸留水(5０ｍＬ)溶液をアルゴン気流下で製造した。一方、１００ｍＬの２口フラスコ内において、スルファジメトキシン系メタアクリレート（ＭＡＳＸ；３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン気流下で製造した。開始剤が入っている反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（リガンド；０．２５ｍｍｏｌ）／Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（０．２５ｍｍｏｌ）を注入し、１分後にテフロンチューブ（cannula）を用いてそれぞれマクロモノマー溶液を反応器中に注入させると同時に、注射器を用いてＭＡＳＸ溶液を反応器中に注入した後、常温かつアルゴン気流下で攪拌しながら３時間反応させた。３時間後に過量のＨＣｌ溶液を投入して重合を止め、ｐＨ４．５の蒸留水に沈殿させて、約４．９ｇの粉体を得た。得られたグラフト共重合体の数平均分子量は１９、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００５９】
＜実施例１２＞
実施例２の方法と同様にして製造された、鎖末端に臭素基を有するＰＥＯを開始剤として用いて原子転移ラジカル重合（atom transfer radical polymerization）を行った。
【００６０】
まず、２５０ｍＬの３口フラスコ中にＨ2Ｏ／ＴＨＦ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）を注入し、さらに合成されたＰＥＯ−系マクロ開始剤（Ｍn＝５、０００g/mol、１．２５ｇ）を投入し、アルゴン気流下で完全に溶解させた。１００ｍＬの２口フラスコにおいて、ＭＡＳＸ（２．６ｇ；７ｍｍｏｌ）／ＮａＯＨ（０.３０１ｇ、７ｍｍｏｌ）を蒸溜水（５０ｍＬ）に完全に溶解させた。上記２５０ｍＬの主反応器中にＭｅ6ＴＲＥＮ（０.２５ｍｍｏｌ）／ＣｕＢｒ（０.２５ｍｍｏｌ）を注入させて約１０分間攪拌した。この反応器中に別のフラスコに既に溶解されているＭＡＳＸ溶液をテフロンチューブ（cannula）を介して投入させ、２時間重合させた。重合を止め、ＨＣｌ水溶液に沈殿させて粉体を得た。ＨＣｌを溶かしたメタノールを用いて数回洗浄させ、真空オーブン中において乾燥させた。こうして得られたブロック共重合体の数平均分子量は１５、０００ｇ／ｍｏｌであった。
【００６１】
＜実施例１３＞
実施例１２に従い製造されたブロック共重合体（ＰＥＯ−ｂ−Ｐ（スルホンアミド））０.１５ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、３ｍＬのＤＭＦ（９９％）を添加して完全に溶解させた。ここに、１ｍＬのＦｅＣｌ3（０.１４６ｇ／１０ｍＬ（ＤＭＦ））溶液を注射器を用いてブロック共重合体溶液中に注入させた。次いで、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと攪拌しながら１０分をかけて定置させた。このとき、バイアル中の溶液は褐色であり、さらに還元剤としての１ｍＬのヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製、９８％）をそれ以上の色の変化がなくなるまで徐々に加えながら攪拌した。それ以上の色の変化及び起泡が起きなくなったときに、過量のメタノールに沈殿させてろ過した。この後、数回洗浄しかつ乾燥させてベージ色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は２〜２０ｎｍの範囲であった。
【００６２】
＜実施例１４＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、５ｍＬのＤＭＦ（９９％）を注入してＰＥＯを完全に溶解させた。次いで、２ｍＬのＦｅＣｌ2（０.４ｇ／ｍＬＤＭＦ）溶液を注射器を用いてバイアル中に注入させ、さらに５ｍＬのＮａＯＨ（１２．５Ｎ）水溶液を添加した後、６０℃まで昇温させて攪拌した。注射器を用いて１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨを注入し、約６時間攪拌した後、さらに常温まで降温させて２４時間攪拌しながら反応させた。褐色の不溶性の部分はろ過させて除去し、溶液の部分は減圧蒸留して溶媒を除去し、さらにメタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は３〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６３】
＜実施例１５＞
実施例５に従い製造された鎖末端にチオール基を有するポリエチレンオキシド（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアル内にＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を入れた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ここに、ＴＨＦ／メタノール混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍLに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて注入した。その後、ＴＨＦに溶解させた高分子溶液を注射器を用いて投入し、常温下、２４時間攪拌した。反応を終了させ、溶媒を一部除去し、ジメチルエーテルに沈殿させて薄い紫色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は２〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６４】
＜実施例１６＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入し、５ｍＬのＴＨＦ（９９％）を注入して完全に溶解させた。３０ｍＬのバイアルにＨＡｕＣｌ4（２．０×１０-4モル）を入れた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。ここに、ＴＨＦとメタノールとの混合溶液（９／１、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解させたＮａＢＨ4（１．６×１０-2モル）を注射器を用いて注入した。その後、ＴＨＦに溶解させた高分子溶液を注射器を用いて投入し、常温下、２４時間攪拌した。反応終了後、減圧蒸留して溶媒を一部除去し、ジメチルエーテルに沈殿させて薄い紫色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は３〜２０ｎｍの範囲であった。
【００６５】
＜実施例１７＞
実施例７に従い製造されたω−Ｄｏｘ−ＰＥＯ（Ｍn＝４、０００ｇ／ｍｏｌ）１．０ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、１０ｍＬのメタノールを加えて完全に溶解させた。ここに、１ｍＬのＦｅＣｌ3溶液（０.４８ｇ／１００ｍＬのメタノール）をピペットを用いて注入した後、Ｎ2Ｈ2１ｍＬを注射器を用いてゆっくりと注入した。２時間をかけて攪拌しながら反応させた後、不溶性の部分をろ過させ、ジエチルエーテルに沈殿させて数回洗浄して紫色の粉体を得た。なお、この粉体に対して走査電子顕微鏡の写真分析を行ったところ、２〜２０ｎｍ粒径のナノハイブリッドが形成されていた。
【００６６】
＜実施例１８＞
実施例９に従い製造されたω−ＦＡ−ＰＥＯ（Ｍn＝２、２００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを５０ｍＬの脱酸素化蒸留水に溶解させた後、ＦｅＣｌ2／ＦｅＣｌ3（１／２ｍｏｌ／ｍｏｌ、０.４ｇ／１．０ｇ）を入れて攪拌しながら８０℃まで昇温させた。ここに、ＮＨ4ＯＨ１．５ｍＬを入れて３０分間攪拌した。さらに、反応温度を常温まで下げ、攪拌しながら２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体に対して走査電子顕微鏡による写真分析を行ったところ、粒度は２〜１０ｎｍの範囲であった。
【００６７】
＜実施例１９＞
実施例１１に従い製造されたグラフト共重合体０.１５ｇを２０ｍＬのバイアルに入れ、３ｍＬのＤＭＦ（９９％）を添加して完全に溶解させた。ここに、ＦｅＣｌ3（０.１４６ｇ／１０ｍＬ（ＤＭＦ））溶液１ｍＬを注射器を用いて添加した後、磁気攪拌棒を用いてゆっくりと攪拌させながら１０分間定置させた。このとき、溶液は褐色であった。ここに、還元剤としてのヒドラジンモノヒドレート（Ｎ2Ｈ2、和光純薬製、９８％）１ｍＬを徐々に加えながらそれ以上の色の変化がなくなるまで攪拌した。それ以上の色の変化及び起泡が起きなくなったときに、過量のメタノールに沈殿させてろ過した後、数回洗浄しかつ乾燥してベージ色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡による粒度は３〜３０ｎｍの範囲であった。
【００６８】
＜実施例２０＞
実施例６に従い製造されたω−アンヒドリド−ＰＥＯ（Ｍn＝３、５００ｇ／ｍｏｌ、０.０１ｍｏｌ）とアンプレナビル（０.０３ｍｏｌ）／エタノール（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの反応器中の投入し、１００ｍＬのエタノールを添加した。７０℃の温度下で攪拌しながら、還流条件下で１２時間反応させた。反応終了後、得られた生成物を常温下でジエチルエーテルに沈殿させ、エタノール中において再結晶させて固体を得た（ＰＥＯ−スルホンアミド）。なお、ＧＰＣ分析による高分子の水平均分子量は４、２００ｇ／ｍｏｌであり、反応歩留まりは、使用されたＰＥＯを基準として約９８ｍｏｌ％以上であった。
【００６９】
＜実施例２１＞
実施例４に従い製造された鎖末端スルホン酸化したＰＥＯ（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに入れた後、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを注入して完全に溶解させた。ここに、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）混合溶液１０ｍＬに溶解させたカードミウムアセテート水和物（Ｃｄ（ＯＡｃ）2・ｘＨ2Ｏ、０．１４７ｇ、６．３８×１０-4モル）を入れて攪拌しながら、注射器を用いてＨ2Ｓガスを徐々に注入した。溶液の色が無色から黄色へと変色されると、Ｈ2Ｓガスの注入を中断させ、６時間反応させた後、ジエチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡の分析による粒度は、２〜３０ｎｍの範囲であった。
【００７０】
＜実施例２２＞
実施例５に従い製造された鎖末端チオール基を有するＰＥＯ（Ｍn＝５、１００ｇ／ｍｏｌ）０.５１ｇを２０ｍＬのバイアルに投入した後、トルエン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）５ｍＬを添加した以外は、実施例２１の方法と同様にして行った。なお、走査電子顕微鏡の分析によるＣｄＳ粒子の粒度は、２〜３０ｎｍの範囲であった。
【００７１】
＜実施例２３＞
実施例９に従い製造されたω−ＦＡ−ＰＥＯ（Ｍn＝２、２００ｇ／ｍｏｌ）１．５ｇを脱酸素化蒸留水５０ｍＬに溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後に攪拌しながら、４０℃まで昇温させた。さらに、１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨ溶液を注入し、３０分間攪拌した。次いで、反応温度を常温まで下げて攪拌しながら、２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過させて除去し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させてジメチルエーテルに沈殿させ、黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡写真分析による粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。
【００７２】
＜実施例２４＞
実施例５に従い製造されたω−チオール化−ＰＥＯ（Ｍn＝５、２００ｇ／ｍｏｌ）２．５ｇを５０ｍＬの脱酸素化蒸留水に溶解させ、ＡｇＮＯ3（０．０１ｍｏｌ）を投入した後に攪拌しながら、４０℃まで昇温させた。さらに、１．５ｍＬのＮＨ4ＯＨ溶液を注入し、３０分間攪拌した。次いで、反応温度を常温まで下げて攪拌しながら、２４時間反応させた。黒褐色の不溶性の部分をろ過させて除去し、溶液の部分の水を除去した後、メタノールに溶解させ、ジメチルエーテルに沈殿させて黄色の粉体を得た。なお、この粉体の走査電子顕微鏡写真分析による粒度は、２〜５０ｎｍの範囲であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物よりなる群から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド：
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチル(sec-butyl)または３級ブチル(tert-butyl)であり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビル、葉酸、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンであり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【請求項２】
ａ）アルキルリチウムを開始剤として用いるリビングアニオン重合により数平均分子量（Ｍn）が５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌに調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、
ｂ）ステップａ）において得られたポリエチレンオキシドを官能性化物質と高真空下で反応させて一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）において得られた一般式（Ｉ）の化合物のうち置換基Ｘが２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロビオニルまたはメタアクリレート基である化合物をＮ−イソプロピルアクリルアミドまたはスルホンアミドメタクリレート系単量体と溶媒中においてラジカル重合反応させて下記一般式（III）または（IV）で表されるグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、
ｄ）ステップｂ）またはｃ）において得られた下記一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子と金属塩水溶液を還元剤の存在下で反応させて前記高分子でミセル化した１〜５００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップと、
を含むナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法：
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビル、葉酸、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンであり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【請求項３】
ステップａ）においてリビングアニオン重合により得られるポリエチレンオキシドの数平均分子量が１、０００〜２０、０００ｇ／ｍｏｌの範囲であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
官能性化物質が、塩酸／メタノール、硫酸／メタノール、１,３−プロパンスルトン、１,４−ブタンスルトン、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド、トリメリチック・アンヒドリド・クロリド、メタクリロイルクロリド、２−ブロモイソブチリルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロリドよりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップｄ）において用いられる溶媒が、非極性溶媒または極性溶媒とジメチルスルホキシドとの混合溶液、または水であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
還元剤が、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ2Ｈ2、Ｈ2Ｓ、Ｈ2Ｏ2及びＮａＢＨ4よりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子径が１〜１００ｎｍの範囲であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
金属またはその塩の粒子がＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ（II）、Ｐｄ（II）、ＣｄＳ、ＴｉＯ2、γ−Ｆｅ2Ｏ3及びＦｅ3Ｏ4粒子よりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物よりなる群から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド：
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチル(sec-butyl)または３級ブチル(tert-butyl)であり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビル、葉酸、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンであり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【請求項２】
ａ）アルキルリチウムを開始剤として用いるリビングアニオン重合により数平均分子量（Ｍn）が５００〜１００、０００ｇ／ｍｏｌに調節されたポリエチレンオキシドを与えるステップと、
ｂ）ステップａ）において得られたポリエチレンオキシドを官能性化物質と高真空下で反応させて一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物を得るステップと、
ｃ）ステップｂ）において得られた一般式（Ｉ）の化合物のうち置換基Ｘが２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロビオニルまたはメタアクリレート基である化合物をＮ−イソプロピルアクリルアミドまたはスルホンアミドメタクリレート系単量体と溶媒中においてラジカル重合反応させて下記一般式（III）または（IV）で表されるグラフトまたはブロック共重合体を得るステップと、
ｄ）ステップｂ）またはｃ）において得られた下記一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物から選ばれる鎖末端官能性化したポリエチレンオキシド系高分子と金属塩水溶液を還元剤の存在下で反応させて前記高分子でミセル化した１〜５００ｎｍ範囲のナノ寸法の遷移金属またはその塩を得るステップと、
を含むナノ寸法の遷移金属またはその塩の製造方法：
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
式中、Ｒはメチル、ｎ−ブチル、２級ブチルまたは３級ブチルであり、
Ｒ1及びＲ5はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ2はＮ−イソプロピルアミド、スルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルファメタジン、スルフィソイミジン、スルファピリジン、インジスラム及びアンプレナビルよりなる群から選ばれる官能基を有するアミド基であり、
Ｒ3は水素、イソブチルアクリロニトリル、フェニルまたはハロゲンであり、
Ｒ4はフェニルまたはイソブチルアクリロニトリルであり、
Ｘは水素、プロピレンスルホン酸、２−ブロモイソブチリル、２−ブロモプロピオニル、プロピレンスルフィド、メタクリレートまたはフタリック・アンヒドリド基であり、
Ｙはスルファベンゼン、スルフィオキサゾール、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファジメトキシン、スルファジアジン、スルファメトキシピリダジン、スルパメタジン、スルピソイミディン、スルファピリジン、インジスラム、アンプレナビル、葉酸、ドキソルビシン、パクリタキセルまたはバンコマイシンであり、
ｎは１０〜５００の整数であり、
ｋは１〜１０の整数であり、
ｍは５〜５０の整数である。
【請求項３】
ステップａ）においてリビングアニオン重合により得られるポリエチレンオキシドの数平均分子量が１、０００〜２０、０００ｇ／ｍｏｌの範囲であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
官能性化物質が、塩酸／メタノール、硫酸／メタノール、１,３−プロパンスルトン、１,４−ブタンスルトン、エチレンスルフィド、プロピレンスルフィド、トリメリチック・アンヒドリド・クロリド、メタクリロイルクロリド、２−ブロモイソブチリルブロミド、２−ブロモプロピオニルクロリドよりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ステップｄ）において用いられる溶媒が、非極性溶媒または極性溶媒とジメチルスルホキシドとの混合溶液、または水であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
還元剤が、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ2Ｈ2、Ｈ2Ｓ、Ｈ2Ｏ2及びＮａＢＨ4よりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ナノ寸法の遷移金属またはその塩の粒子径が１〜１００ｎｍの範囲であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
金属またはその塩の粒子がＡｕ、Ａｇ、Ｐｔ（II）、Ｐｄ（II）、ＣｄＳ、ＴｉＯ2、γ−Ｆｅ2Ｏ3及びＦｅ3Ｏ4粒子よりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５００４８８（Ｐ２００９−５００４８８Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０１８４（Ｐ２００８−５２０１８４）
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００２６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００７９７６
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．パイレックス
２．テフロン
【出願人】（５０４４６６６１６）ヨウル チョン ケミカル カンパニー， リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００２６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００７９７６
【国際公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．パイレックス
２．テフロン
【出願人】（５０４４６６６１６）ヨウル チョン ケミカル カンパニー， リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]