鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
【課題】非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（特にアンフェナク又はその塩）を含有する外用剤において、該鎮痛・抗炎症剤の皮膚への透過性が改善され、低濃度で効果を発現し、かつ美観に優れた外用剤の提供。
【解決手段】次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ヒドロキシプロピルセルロース
【解決手段】次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ヒドロキシプロピルセルロース
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニル酢酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤であるアンフェナク又はその塩は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、顎関節症や、手術後、外傷後、抜歯後等の消炎・鎮痛を効能・効果として、１カプセル中に50mgのアンフェナクナトリウムを含むカプセル剤が使用されている。しかしながら、アンフェナク又はその塩は、その血中半減期が短いことから、経口投与では１日４回の投与が必要であった。また、アンフェナク又はその塩は、プロスタグランジンの生合成を抑制するため、副作用として消化管粘膜障害が生じる可能性がある（非特許文献１）。
【０００３】
このような問題点を解決するためにアンフェナク又はその塩を外用剤とすることが求められていた。アンフェナクナトリウムを含有する外用剤として、例えば、アクリル系粘着剤層が支持体上に設けられた外用貼付剤（特許文献１参照）、遊離状態のアンフェナクより強酸性の有機酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤（特許文献２参照）等が知られている。しかし、アンフェナクナトリウムは濃厚な黄色を呈する化合物であり、濃度に依存して色調が強くなる傾向にある。色調の強い外用剤は使用時に衣服に付着すると、着色することなどが懸念されることから、外観が薄い黄色である低濃度の範囲で、吸収性の良い製剤とすることが要求される。しかしながら、特許文献１及び２に記載の外用剤はいずれもアンフェナクナトリウムを５重量％以上の高濃度で含むものであり、上記問題の解決には至っていない。
【０００４】
更に、アンフェナク又はその塩は酸性物質に対し非常に不安定であり、特許文献２に記載の外用剤においては、強酸性の有機酸を配合することによる安定性の低下が懸念される。
【０００５】
ところで、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の経皮吸収性を向上させる技術も種々提案されている。例えば、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類よりなる油脂性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献３参照）、高級アルコール、炭化水素類、水、乳化剤よりなる乳剤性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献４参照）、ビタミンＥ類と中鎖脂肪酸エステルを含有する低級アルコール−水系基剤に、特定のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を配合したインドメタシン含有液剤（特許文献５参照）、アルキルピロリドン、親水性ポリエーテル、親水性非イオン性界面活性剤、カルボキシル基を有する水溶性高分子物質、水溶性ビニルポリマー、水不溶性多価金属塩、多価アルコール、有機ヒドロキシ酸及び水分を含有させた非ステロイド性消炎鎮痛剤含有外用貼付剤（特許文献６参照）、粘着剤としてN-ビニル-2-ピロリドンと（メタ）アクリル酸エステルとからなる共重合体、薬物溶解補助剤としてポリビニルピロリドン、吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル類及び／又は脂肪酸アルキロールアミド類を配合したピロキシカム含有経皮吸収製剤（特許文献７参照）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ヒドロキシアルキルセルロース、アジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピル、水とエタノールの混合物等を含有するケトプロフェン外用液剤（特許文献８参照）、水性アルコール系溶媒中にオレイン酸又はオレイルアルコールと非ステロイド消炎鎮痛剤を含有させた外用剤（特許文献９参照）などが知られている。
【０００６】
しかしながら、いずれの文献にもポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子とを併用することによる、アンフェナク又はその塩の経皮吸収性向上に関する具体的記載や示唆は存在しない。更に、アンフェナク又はその塩が低濃度で効果を発現し、美観にも優れる製剤に関する具体的記載や示唆についても、いずれの文献にも存在しない。
【０００７】
【非特許文献１】「日本医薬品集 医療薬 2006年版」，株式会社じほう，第221頁
【特許文献１】特開昭61-126020号公報
【特許文献２】特開昭62-126119号公報
【特許文献３】特開昭58-39616号公報
【特許文献４】特開昭58-103311号公報
【特許文献５】特開平6-9394号公報
【特許文献６】特開2002-20274号公報
【特許文献７】特開平3-251534号公報
【特許文献８】特開平1-143831号公報
【特許文献９】特開2000-143540号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（特にアンフェナク又はその塩）を含有する外用剤において、該鎮痛・抗炎症剤の皮膚への透過性が改善され、低濃度で効果を発現し、かつ美観に優れる外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤について検討したところ、特定の水溶性・水膨潤性高分子を配合することにより、高い経皮吸収性と、美観に優れる製剤が得られることを見出した。
【００１０】
本発明は、次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤を提供するものである。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子
【発明の効果】
【００１１】
本発明の外用剤は、皮膚透過性が改善され、これにより低濃度で効果を発現することができ、また美観にも優れるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
〔成分(A)：非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤〕
本発明で使用する成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩が挙げられ、なかでもアンフェナク又はその塩が好ましい。より具体的には、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ロルノキシカム等が挙げられ、アンフェナクナトリウムが特に好ましい。
【００１３】
本発明の外用剤において、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.001〜20質量％が好ましく、0.01〜10質量％がより好ましく、0.05〜５質量％が特に好ましい。なお、本発明の外用剤における各成分の含有量は、特に断らない限り、支持体、剥離ライナー、容器等の製剤用部材を除いた、「成分(A)及び(B)を含有する部分」の総質量に対する各成分の質量の比率をいう。例えば、パップ剤においてはパップ剤基剤層中の含有量、貼付剤においては感圧性粘着剤層中の含有量をいう。
【００１４】
〔(B)：水溶性・水膨潤性高分子〕
本発明の外用剤において、成分(B)のポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子は、成分(A)の皮膚への透過性を顕著に向上させるものである。
【００１５】
・ポリビニルアルコール
成分(B)のうち、ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、（株）クラレ、日本酢ビ・ポバール（株）、日本合成化学工業（株）等）を用いることができる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また、けん化度も適宜調整することができる。
【００１６】
酢酸ビニルの重合度及びけん化度は、特に限定されるものではなく、重合度及びけん化度は、適宜検討して、好適なものを選択すればよい。重合度としては、200〜3500が好ましく、300〜2200が更に好ましい。
【００１７】
また、けん化度としては、65mol％以上が好ましく、78mol％以上がより好ましい。中でも、けん化度が78〜96mol％のもの（ポリビニルアルコール（部分けん化物）と称される。）及び97mol％以上のもの（ポリビルアルコール（完全けん化物）と称される。）が更に好ましく、78〜96mol％のものが特に好ましい。
【００１８】
・ポビドン
ポビドンは、1-ビニル-2-ピロリドンを重合して得られる直鎖重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、（株）日本触媒、アイエスピー・ジャパン（株）、第一工業製薬（株）、BASFジャパン（株）等）を用いることができる。
【００１９】
本発明において、ポビドンのＫ値としては、10〜120が好ましく、25〜90が更に好ましい。より具体的には、Ｋ値が12、15、17、25、29、30、32、60、85、90及び120のポビドンが好ましく、25、29、30、32、60、85及び90のものが特に好ましい。
【００２０】
・ヒプロメロース
ヒプロメロースは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを意味し、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、信越化学工業（株）、ダウ・ケミカル日本（株）、松本油脂製薬（株）等）を用いることができる。
【００２１】
本発明において、ヒプロメロースにおけるメトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。
【００２２】
本発明においては、メトキシ基を10〜50％含むものが好ましく、16.5〜30％含むものが更に好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基を２〜35％含むものが好ましく、４〜32％含むものが更に好ましい。特に好ましいものは、メトキシ基を16.5〜30％含み、ヒドロキシプロポキシ基を４〜32％含むヒプロメロースである。その中でも、ヒプロメロース1828、ヒプロメロース2208、ヒプロメロース2906及びヒプロメロース2910が好ましい。
【００２３】
・ヒドロキシプロピルセルロース
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを意味し、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、三栄源エフ・エフ・アイ（株）、日本曹達（株）等）を用いることができる。本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。本発明においては、ヒドロキシプロポキシ基を50〜80％含むものが好ましく、53.4〜77.5％含むものが更に好ましい。
【００２４】
本発明の外用剤において、成分(B)の水溶性・水膨潤性高分子は、いずれかを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。成分(B)の含有量は、特に限定されるものではないが、0.1〜20質量％が好ましく、１〜10質量％がより好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
【００２５】
〔(C)：ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル〕
本発明で使用する成分(C)は、成分(A)の皮膚への透過性を顕著に向上させるものであるが、更に成分(B)との併用により、成分(A)の皮膚への透過性を相乗的に向上させるものである。
【００２６】
成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルとは、アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合させて得られるものを意味する。ここで、アルキル基又はアルケニル基を有するアルコールとしては、炭素数１〜22（炭素数１〜22の直鎖状、又は炭素数３〜22の分岐状若しくは環状）のアルキル基、又は炭素数２〜22（炭素数２〜22の直鎖状、又は炭素数３〜22の分岐状若しくは環状）のアルケニル基を有するアルコールを意味し、アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、アリル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基、パルミチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、イソステアリル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ベヘニル基等が挙げられる。アルキル基又はアルケニル基を有するフェノールとしては、上述の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基又はアルケニル基を有するフェノールを意味する。酸化アルキレンとしては、酸化エチレン及び酸化プロピレンが挙げられる。
【００２７】
アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール、又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合する場合、酸化アルキレンとしては、酸化エチレンのみでも、酸化プロプレンのみでも、酸化エチレン及び酸化プロピレンの両者を付加重合させてもよい。付加重合は公知の方法に基づけばよく、両者を付加重合させる場合、ブロック重合でも、ランダム重合でもよい。酸化アルキレンの平均付加モル数は、２〜50が好ましく、２〜５が更に好ましく、２〜４が特に好ましい。
【００２８】
本発明で使用する成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、下記一般式(１)で表すことができる。
Ｒ−Ｘ−Ｏ−(ＡＯ)n−Ｈ (１)
〔式中、Ｒは炭素数１〜22のアルキル基又は炭素数２〜22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２〜50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
【００２９】
本発明においては、上記式(１)において、
（い）Ｒが炭素数８〜22のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｘが単結合であり、２≦ｎ≦５であるもの、及び
（ろ）Ｒが炭素数１〜９のアルキル基であり、Ｘがフェニレン基であり、２≦ｎ≦５であるもの
が好ましい。中でも、（い）及び（ろ）において、２≦ｎ≦４を意味するものが特に好ましい。
【００３０】
本発明で使用する成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、上述のとおり、公知の方法に基づき製造することができるが、市販品を用いることもできる。ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルの例としては、例えば、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(11)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(30)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(6)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(19)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(21)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(40)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(9)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(15)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(20)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(13)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(15)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(40)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(50)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(16)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(7)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(9)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(11)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(14)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(30)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(50)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(8)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9.5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(18)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(16)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ポリオキシプロピレン(30)ステアリルエーテル等が挙げられる。
【００３１】
本発明においては、前記の中でも、酸化アルキレンの平均付加モル数が２〜５、特に２〜４のものが好ましい。上述の例示においては、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル等が好ましく、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル等が特に好ましいものとして挙げられる。
【００３２】
本発明の外用剤において、成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.01〜50質量％が好ましく、0.1〜30質量％がより好ましく、１〜25質量％が特に好ましい。
【００３３】
〔(D)：テルペン及び／又はテルペンを含む精油〕
本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚への透過性を更に向上するため、成分(D)としてテルペン及び／又はテルペンを含む精油を含有させることができる。テルペン及び／又はテルペンを含む精油としては、特に限定されるものではなく、モノテルペン、セスキテルペン及び／又はこれらを含む精油等を挙げることができる。テルペンとしては、例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられる。また、テルペンを含む精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、テルペンとしては、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が好ましく、メントールが特に好ましい。また、テルペンを含む精油としては、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、ハッカ油が特に好ましい。
【００３５】
本発明の外用剤において、成分(D)のテルペン及び／又はテルペンを含む精油は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001〜20質量％が好ましく、0.001〜15質量％がより好ましく、0.005〜10質量％が特に好ましい。
【００３６】
〔(E)：高級アルコール〕
本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚への透過性を更に向上するため、成分(E)として高級アルコールを含有させることができる。高級アルコールとしては、特に限定されるものではないが、炭素数８〜22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを挙げることができる。具体的には、例えば、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコール等の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和のものが挙げられる。
【００３７】
本発明においては、炭素数８〜20、特に炭素数８〜18の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールがより好ましい。中でも、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール等が特に好ましい。
【００３８】
本発明の外用剤において、成分(E)の高級アルコールは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001〜30質量％が好ましく、0.001〜20質量％がより好ましく、0.005〜15質量％が特に好ましい。
【００３９】
〔剤形，添加物〕
本発明の外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤、エアゾール剤等の第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されているもの等が挙げられ、これらは公知の方法で製造することができる。製造に際しては、本発明の必須成分のほかに、pH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。
【００４０】
経皮吸収促進剤としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸及びその塩；ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４１】
本発明の外用剤において、成分(A)として、化学構造中にカルボキシ基を有する非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（例えば、アセメタシン、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、チアプロフェン酸、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム等）を含有し、かつ成分(D)としてメントール及び／又はこれを含む精油を含有する場合、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤中のカルボキシ基とメントールとの反応により、メントールエステル体が生成し、外用剤中の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の含有量が減少するという問題が知られている。このため、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸金属塩を添加したり、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム等の金属酸化物を添加したり、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を添加してもよい。
【００４２】
また、本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚透過性の点から、更にトリエチレングリコールを配合してもよい。
【００４３】
また、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムから選ばれる１種又は２種以上を配合することが好ましい。
【００４４】
〔パップ剤〕
剤形がパップ剤の場合について説明する。パップ剤は支持体、パップ剤基剤、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、パップ剤基剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、レーヨン等の不織布や編布等が挙げられる。
【００４５】
パップ剤基剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、N-ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等から選ばれる１種又は２種以上、及びこれらをアルミニウム、亜鉛、マグネシウム、カルシウム等の金属塩で架橋したものが挙げられる。パップ剤基剤層中には、本発明の必須成分以外に、所望により、カオリン、タルク、酸化チタン等の充填剤や経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、パップ剤基剤層のpHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００４６】
剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、セロファン等のフィルムが挙げられる。
【００４７】
パップ剤は、公知の方法に基づき、本発明の必須成分、所望により成分(C)、(D)及び／又は成分(E)や他の添加物を加えて製したパップ基剤層を、支持体又は剥離ライナーに展延し、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
【００４８】
本発明のパップ剤におけるパップ剤基剤層の比率は、パップ剤全量に対して、50〜99質量％が好ましく、60〜99質量％がより好ましく、70〜95質量％が特に好ましい。
【００４９】
パップ剤基剤層中の成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、パップ剤基剤層中のパップ剤基剤の含有量は、１〜60質量％が好ましく、10〜50質量％がより好ましく、20〜40質量％が特に好ましい。
【００５０】
〔貼付剤〕
次に剤形が貼付剤の場合について説明する。貼付剤は支持体、感圧性粘着剤層、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、感圧性粘着剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、紙、布、不織布や、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン等の単層フィルムやこれらの素材の積層体等が挙げられる。
【００５１】
感圧性粘着剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、天然ゴム系粘着剤等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらはエマルジョン化してもよい。
【００５２】
アクリル系粘着剤としては、アクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸や、アクリル酸メチルエステル、アクリル酸エチルエステル、アクリル酸ブチルエステル、アクリル酸オクチルエステル、アクリル酸イソノニルエステル、アクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸ブチルエステル、メタクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル、メタクリル酸ドデシルエステル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体とした重合体やこれら２種以上による共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、N-ビニル-2-ピロリドン等のビニル化合物との共重合体（（メタ）アクリル酸アルキルエステル−ビニル化合物共重合体）等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。具体的には、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アクリル酸メチル・アクリル酸2-エチルヘキシル共重合体樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン溶液、メタクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸デンプン300、アクリル酸デンプン1000、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸イソノニル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・ジアセトンアクリルアミド共重合体等が挙げられる。なお、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの安定性及び薬物放出性の点で、アクリル系粘着剤としては、ジアセトンアクリルアミドを単量体とする共重合体を用いることが好ましい。
【００５３】
合成ゴム系粘着剤としては、シスイソプレンゴム、スチレンイソプレンゴム、シスポリイソプレンゴム、ハイシスポリイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、クロロプレンゴム、ポリブテン、天然ゴムラテックス、SBR合成ラテックス等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５４】
感圧性粘着剤層中には、本発明の必須成分以外に、所望により、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤、成分(B)以外の水溶性・水膨潤性高分子等の添加物を加えてもよい。
【００５５】
可塑剤としては、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、コハク酸ジオクチル、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ハッカ油、l-メントール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５６】
粘着付与樹脂としては、ロジン、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム、マレイン化ロジングリセリンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５７】
充填剤としては、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛、炭酸カルシウム、シリカ等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５８】
成分(B)以外の水溶性・水膨潤性高分子としては、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５９】
剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体やセロファン等のフィルムが挙げられる。
【００６０】
貼付剤は、公知の方法（溶媒法、ホットメルト法、エマルジョン法等）に基づき、製することができる。例えば、本発明の必須成分、感圧性粘着剤層成分、並びに所望により成分(C)、(D)及び(E)や添加物を適当な有機溶剤に浸漬し、攪拌して均等に分散させ、膏体液を製し、これを支持体又は剥離ライナーに展延し、溶媒を揮散乾燥させて、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。また、感圧性粘着剤層成分を、展延機で支持体又は剥離ライナーに展延、塗布した後、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
【００６１】
成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウム等の塩形態である場合、経皮吸収性の点で、感圧性粘着剤層にクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、酢酸等のカルボン酸を更に配合してもよい。
【００６２】
成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定であるため、エマルジョン法を用いて貼付剤を製する場合、感圧性粘着剤層を製する際には、その製造過程において、pHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００６３】
また、感圧性粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いる場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、粘着剤層中に酸化マグネシウムを加えることが好ましい。この場合、酸化マグネシウムの配合量はアンフェナクナトリウムの当量以下でよい。
【００６４】
本発明の貼付剤における感圧性粘着剤層の比率は、特に限定されるものではないが、貼付剤全量に対して、１〜70質量％が好ましく、10〜60質量％がより好ましく、25〜50質量％が特に好ましい。
【００６５】
感圧性粘着剤層中の成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、感圧性粘着剤層中の感圧性粘着剤の含有量は、50〜99質量％が好ましく、60〜95質量％がより好ましく、70〜90質量％が特に好ましい。
【００６６】
〔液剤〕
本発明の外用剤の剤形が、例えば、液剤の場合、公知の方法に基づき、外用液剤として使用可能な溶媒を用いて製すればよい。溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール等の多価アルコール、水等から選ばれる１種又は２種以上に、本発明の必須成分を、所望により成分(C)、(D)及び(E)やpH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤や経皮吸収促進剤等の添加物を適宜加え、溶解することにより製することができる。非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、液剤のpHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００６７】
〔各成分の比率〕
本発明の外用剤において、成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)のそれぞれの含有量は上述したとおりであるが、各成分の含有量相互の関係としては、上述した含有量の範囲内において、以下の比率となることが好ましい。
【００６８】
すなわち、成分(B)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜50質量部が好ましく、0.1〜25質量部がより好ましく、0.2〜10質量部が特に好ましい。
【００６９】
また、成分(C)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜20質量部が好ましく、0.1〜15質量部がより好ましく、１〜11質量部が特に好ましい。
更には、成分(D)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜10質量部が好ましく、0.1〜８質量部がより好ましく、0.25〜５質量部が特に好ましい。
また、成分(E)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜20質量部が好ましく、0.1〜15質量部がより好ましく、0.25〜10質量部が特に好ましい。
【実施例】
【００７０】
以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるべきものではない。
【００７１】
実施例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）12.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ)3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７２】
実施例２ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）8.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７３】
実施例３ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）7.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７４】
実施例４ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）3.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７５】
実施例５ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をポリビニルピロリドン（コリドンK30：BASFジャパン(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７６】
実施例６ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をポリビニルピロリドン（コリドンK90：BASFジャパン(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７７】
実施例７ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒプロメロース（メトローズ90SH-400：信越化学工業（株），置換度タイプ：2208）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７８】
実施例８ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒプロメロース（メトローズ60SH-50：信越化学工業（株），置換度タイプ：2910）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７９】
実施例９ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８０】
参考例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８１】
比較例１ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８２】
比較例２ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８３】
比較例３ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをN-メチル-2-ピロリドン（Pharmasolve：アイエスピー・ジャパン(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８４】
比較例４ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをモノラウリン酸ポリエチレングリコール（E.O.10）（MYL-10：日本サーファクタント工業(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８５】
比較例５ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.75ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）1.25ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８６】
比較例６ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.4ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）1.6ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８７】
試験例１
実施例１〜９、参考例１及び比較例１〜６で調製した貼付剤の経皮吸収性を次法により測定した。
貼付剤をドナーとし、マクロゴール400／生理食塩水（５／５）＋ドデシル硫酸ナトリウム0.01％溶液をレセプター溶液とした。透過膜はWistar系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。縦型拡散セル（Frantzセル）の透過部に、皮膚の角質面をドナー側にして固定し、ドナー側には貼付剤（２cmΦ）１枚を、レセプター側にはレセプター溶液31mLを満たした。縦型拡散セルを32℃に保ち、透過実験を実施した。実験中における製剤の剥離を防ぐ目的でスチールボール３号（７個：7.3ｇ）を重石として乗せた。また、実験中における水分等の蒸発を防ぐ目的で、サンプリング口をフィルム（PARAFILM；American National Can社製）で覆った。
開始２、４、６、８時間後に、サンプリング口からレセプター溶液を１mLサンプリングし、レセプター溶液中の薬物濃度を、ODSカラムを用いてHPLCにより定量した。その測定値から、単位面積あたりの薬物透過量（μg/cm2）を算出した。また、４〜８時間後の測定値より下記の式から透過係数（cm/h）を算出した。その結果を表１に示した。
【００８８】
（透過係数）＝傾き（４〜８時間後の測定値）／（製剤中のアンフェナクナトリウム濃度）
【００８９】
試験例２
実施例１〜９、参考例１及び比較例１〜６で得られた貼付剤の外観について、評価を行った。外観は、製造直後の膏体の色調について目視にて評価を行った。その結果を表１に示した。
【００９０】
【表１】
【００９１】
表１から明らかなように、本発明の外用剤は非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の皮膚透過性が大幅に向上し、また美観に優れるものであることが判明した。
【００９２】
製造例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）3.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９３】
製造例２ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９４】
製造例３ 貼付剤
アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールTS-620：日本カーバイド工業(株)）固形分77.0ｇ当量に微量の水酸化ナトリウムを加えpH8.0に調整した。この溶液に更にポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え、溶解し粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、更にオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液に先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延・乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９５】
製造例４ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例３と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニル酢酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤であるアンフェナク又はその塩は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、顎関節症や、手術後、外傷後、抜歯後等の消炎・鎮痛を効能・効果として、１カプセル中に50mgのアンフェナクナトリウムを含むカプセル剤が使用されている。しかしながら、アンフェナク又はその塩は、その血中半減期が短いことから、経口投与では１日４回の投与が必要であった。また、アンフェナク又はその塩は、プロスタグランジンの生合成を抑制するため、副作用として消化管粘膜障害が生じる可能性がある（非特許文献１）。
【０００３】
このような問題点を解決するためにアンフェナク又はその塩を外用剤とすることが求められていた。アンフェナクナトリウムを含有する外用剤として、例えば、アクリル系粘着剤層が支持体上に設けられた外用貼付剤（特許文献１参照）、遊離状態のアンフェナクより強酸性の有機酸を含有する感圧性接着材料層を柔軟な支持体上に積層してなる消炎鎮痛用貼付剤（特許文献２参照）等が知られている。しかし、アンフェナクナトリウムは濃厚な黄色を呈する化合物であり、濃度に依存して色調が強くなる傾向にある。色調の強い外用剤は使用時に衣服に付着すると、着色することなどが懸念されることから、外観が薄い黄色である低濃度の範囲で、吸収性の良い製剤とすることが要求される。しかしながら、特許文献１及び２に記載の外用剤はいずれもアンフェナクナトリウムを５重量％以上の高濃度で含むものであり、上記問題の解決には至っていない。
【０００４】
更に、アンフェナク又はその塩は酸性物質に対し非常に不安定であり、特許文献２に記載の外用剤においては、強酸性の有機酸を配合することによる安定性の低下が懸念される。
【０００５】
ところで、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の経皮吸収性を向上させる技術も種々提案されている。例えば、脂肪酸エステル、ロウ類、界面活性剤、炭化水素類よりなる油脂性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献３参照）、高級アルコール、炭化水素類、水、乳化剤よりなる乳剤性基剤を用いたケトプロフェン軟膏剤（特許文献４参照）、ビタミンＥ類と中鎖脂肪酸エステルを含有する低級アルコール−水系基剤に、特定のポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤を配合したインドメタシン含有液剤（特許文献５参照）、アルキルピロリドン、親水性ポリエーテル、親水性非イオン性界面活性剤、カルボキシル基を有する水溶性高分子物質、水溶性ビニルポリマー、水不溶性多価金属塩、多価アルコール、有機ヒドロキシ酸及び水分を含有させた非ステロイド性消炎鎮痛剤含有外用貼付剤（特許文献６参照）、粘着剤としてN-ビニル-2-ピロリドンと（メタ）アクリル酸エステルとからなる共重合体、薬物溶解補助剤としてポリビニルピロリドン、吸収促進剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル類及び／又は脂肪酸アルキロールアミド類を配合したピロキシカム含有経皮吸収製剤（特許文献７参照）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ヒドロキシアルキルセルロース、アジピン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピル、水とエタノールの混合物等を含有するケトプロフェン外用液剤（特許文献８参照）、水性アルコール系溶媒中にオレイン酸又はオレイルアルコールと非ステロイド消炎鎮痛剤を含有させた外用剤（特許文献９参照）などが知られている。
【０００６】
しかしながら、いずれの文献にもポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子とを併用することによる、アンフェナク又はその塩の経皮吸収性向上に関する具体的記載や示唆は存在しない。更に、アンフェナク又はその塩が低濃度で効果を発現し、美観にも優れる製剤に関する具体的記載や示唆についても、いずれの文献にも存在しない。
【０００７】
【非特許文献１】「日本医薬品集 医療薬 2006年版」，株式会社じほう，第221頁
【特許文献１】特開昭61-126020号公報
【特許文献２】特開昭62-126119号公報
【特許文献３】特開昭58-39616号公報
【特許文献４】特開昭58-103311号公報
【特許文献５】特開平6-9394号公報
【特許文献６】特開2002-20274号公報
【特許文献７】特開平3-251534号公報
【特許文献８】特開平1-143831号公報
【特許文献９】特開2000-143540号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（特にアンフェナク又はその塩）を含有する外用剤において、該鎮痛・抗炎症剤の皮膚への透過性が改善され、低濃度で効果を発現し、かつ美観に優れる外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤を含有する外用剤について検討したところ、特定の水溶性・水膨潤性高分子を配合することにより、高い経皮吸収性と、美観に優れる製剤が得られることを見出した。
【００１０】
本発明は、次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤を提供するものである。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子
【発明の効果】
【００１１】
本発明の外用剤は、皮膚透過性が改善され、これにより低濃度で効果を発現することができ、また美観にも優れるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
〔成分(A)：非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤〕
本発明で使用する成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩が挙げられ、なかでもアンフェナク又はその塩が好ましい。より具体的には、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ロルノキシカム等が挙げられ、アンフェナクナトリウムが特に好ましい。
【００１３】
本発明の外用剤において、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.001〜20質量％が好ましく、0.01〜10質量％がより好ましく、0.05〜５質量％が特に好ましい。なお、本発明の外用剤における各成分の含有量は、特に断らない限り、支持体、剥離ライナー、容器等の製剤用部材を除いた、「成分(A)及び(B)を含有する部分」の総質量に対する各成分の質量の比率をいう。例えば、パップ剤においてはパップ剤基剤層中の含有量、貼付剤においては感圧性粘着剤層中の含有量をいう。
【００１４】
〔(B)：水溶性・水膨潤性高分子〕
本発明の外用剤において、成分(B)のポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる水溶性・水膨潤性高分子は、成分(A)の皮膚への透過性を顕著に向上させるものである。
【００１５】
・ポリビニルアルコール
成分(B)のうち、ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、（株）クラレ、日本酢ビ・ポバール（株）、日本合成化学工業（株）等）を用いることができる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また、けん化度も適宜調整することができる。
【００１６】
酢酸ビニルの重合度及びけん化度は、特に限定されるものではなく、重合度及びけん化度は、適宜検討して、好適なものを選択すればよい。重合度としては、200〜3500が好ましく、300〜2200が更に好ましい。
【００１７】
また、けん化度としては、65mol％以上が好ましく、78mol％以上がより好ましい。中でも、けん化度が78〜96mol％のもの（ポリビニルアルコール（部分けん化物）と称される。）及び97mol％以上のもの（ポリビルアルコール（完全けん化物）と称される。）が更に好ましく、78〜96mol％のものが特に好ましい。
【００１８】
・ポビドン
ポビドンは、1-ビニル-2-ピロリドンを重合して得られる直鎖重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、（株）日本触媒、アイエスピー・ジャパン（株）、第一工業製薬（株）、BASFジャパン（株）等）を用いることができる。
【００１９】
本発明において、ポビドンのＫ値としては、10〜120が好ましく、25〜90が更に好ましい。より具体的には、Ｋ値が12、15、17、25、29、30、32、60、85、90及び120のポビドンが好ましく、25、29、30、32、60、85及び90のものが特に好ましい。
【００２０】
・ヒプロメロース
ヒプロメロースは、セルロースのメチル及びヒドロキシプロピルの混合エーテルを意味し、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、信越化学工業（株）、ダウ・ケミカル日本（株）、松本油脂製薬（株）等）を用いることができる。
【００２１】
本発明において、ヒプロメロースにおけるメトキシ基とヒドロキシプロポキシ基の置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。
【００２２】
本発明においては、メトキシ基を10〜50％含むものが好ましく、16.5〜30％含むものが更に好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基を２〜35％含むものが好ましく、４〜32％含むものが更に好ましい。特に好ましいものは、メトキシ基を16.5〜30％含み、ヒドロキシプロポキシ基を４〜32％含むヒプロメロースである。その中でも、ヒプロメロース1828、ヒプロメロース2208、ヒプロメロース2906及びヒプロメロース2910が好ましい。
【００２３】
・ヒドロキシプロピルセルロース
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルを意味し、公知の方法で製造することができ、また、市販品（例えば、三栄源エフ・エフ・アイ（株）、日本曹達（株）等）を用いることができる。本発明において、ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されるものではなく、セルロースをエーテル化する際に置換度を予め設定することにより、所望の置換度のものを得ることができる。本発明においては、ヒドロキシプロポキシ基を50〜80％含むものが好ましく、53.4〜77.5％含むものが更に好ましい。
【００２４】
本発明の外用剤において、成分(B)の水溶性・水膨潤性高分子は、いずれかを単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。成分(B)の含有量は、特に限定されるものではないが、0.1〜20質量％が好ましく、１〜10質量％がより好ましく、１〜５質量％が特に好ましい。
【００２５】
〔(C)：ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテル〕
本発明で使用する成分(C)は、成分(A)の皮膚への透過性を顕著に向上させるものであるが、更に成分(B)との併用により、成分(A)の皮膚への透過性を相乗的に向上させるものである。
【００２６】
成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルとは、アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合させて得られるものを意味する。ここで、アルキル基又はアルケニル基を有するアルコールとしては、炭素数１〜22（炭素数１〜22の直鎖状、又は炭素数３〜22の分岐状若しくは環状）のアルキル基、又は炭素数２〜22（炭素数２〜22の直鎖状、又は炭素数３〜22の分岐状若しくは環状）のアルケニル基を有するアルコールを意味し、アルキル基及びアルケニル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、アリル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基、パルミチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、イソステアリル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ベヘニル基等が挙げられる。アルキル基又はアルケニル基を有するフェノールとしては、上述の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基又はアルケニル基を有するフェノールを意味する。酸化アルキレンとしては、酸化エチレン及び酸化プロピレンが挙げられる。
【００２７】
アルキル基若しくはアルケニル基を有するアルコール、又はアルキル基若しくはアルケニル基を有するフェノールに、酸化アルキレンを付加重合する場合、酸化アルキレンとしては、酸化エチレンのみでも、酸化プロプレンのみでも、酸化エチレン及び酸化プロピレンの両者を付加重合させてもよい。付加重合は公知の方法に基づけばよく、両者を付加重合させる場合、ブロック重合でも、ランダム重合でもよい。酸化アルキレンの平均付加モル数は、２〜50が好ましく、２〜５が更に好ましく、２〜４が特に好ましい。
【００２８】
本発明で使用する成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、下記一般式(１)で表すことができる。
Ｒ−Ｘ−Ｏ−(ＡＯ)n−Ｈ (１)
〔式中、Ｒは炭素数１〜22のアルキル基又は炭素数２〜22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２〜50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
【００２９】
本発明においては、上記式(１)において、
（い）Ｒが炭素数８〜22のアルキル基又はアルケニル基であり、Ｘが単結合であり、２≦ｎ≦５であるもの、及び
（ろ）Ｒが炭素数１〜９のアルキル基であり、Ｘがフェニレン基であり、２≦ｎ≦５であるもの
が好ましい。中でも、（い）及び（ろ）において、２≦ｎ≦４を意味するものが特に好ましい。
【００３０】
本発明で使用する成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、上述のとおり、公知の方法に基づき製造することができるが、市販品を用いることもできる。ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルの例としては、例えば、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(11)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(30)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(6)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(19)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(21)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(25)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(40)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(6.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(7.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(9)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(15)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(20)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5.5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(7)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(13)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(15)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(30)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(40)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(50)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(8)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(12)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(16)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(7)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(9)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(11)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(13.5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(14)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(30)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(50)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(6)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(8)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(40)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(9.5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(11)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(18)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(8)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(13)ポリオキシプロピレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(9)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(16)ポリオキシプロピレン(2)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(17)ポリオキシプロピレン(23)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(8)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ポリオキシプロピレン(30)ステアリルエーテル等が挙げられる。
【００３１】
本発明においては、前記の中でも、酸化アルキレンの平均付加モル数が２〜５、特に２〜４のものが好ましい。上述の例示においては、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(4.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(5)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(5)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテル等が好ましく、ポリオキシエチレン(2)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(4)2-エチルヘキシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)デシルエーテル、ポリオキシエチレン(3.5)イソデシルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2.2)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(3)トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン(3)ミリスチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(3.3)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)イソステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(4)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(3)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(1)ポリオキシプロピレン(1)セチルエーテル等が特に好ましいものとして挙げられる。
【００３２】
本発明の外用剤において、成分(C)のポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.01〜50質量％が好ましく、0.1〜30質量％がより好ましく、１〜25質量％が特に好ましい。
【００３３】
〔(D)：テルペン及び／又はテルペンを含む精油〕
本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚への透過性を更に向上するため、成分(D)としてテルペン及び／又はテルペンを含む精油を含有させることができる。テルペン及び／又はテルペンを含む精油としては、特に限定されるものではなく、モノテルペン、セスキテルペン及び／又はこれらを含む精油等を挙げることができる。テルペンとしては、例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられる。また、テルペンを含む精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられる。
【００３４】
本発明において、テルペンとしては、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が好ましく、メントールが特に好ましい。また、テルペンを含む精油としては、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、ハッカ油が特に好ましい。
【００３５】
本発明の外用剤において、成分(D)のテルペン及び／又はテルペンを含む精油は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001〜20質量％が好ましく、0.001〜15質量％がより好ましく、0.005〜10質量％が特に好ましい。
【００３６】
〔(E)：高級アルコール〕
本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚への透過性を更に向上するため、成分(E)として高級アルコールを含有させることができる。高級アルコールとしては、特に限定されるものではないが、炭素数８〜22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールを挙げることができる。具体的には、例えば、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコール等の直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和のものが挙げられる。
【００３７】
本発明においては、炭素数８〜20、特に炭素数８〜18の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールがより好ましい。中でも、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール等が特に好ましい。
【００３８】
本発明の外用剤において、成分(E)の高級アルコールは、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その含有量は、特に限定されるものではないが、0.0001〜30質量％が好ましく、0.001〜20質量％がより好ましく、0.005〜15質量％が特に好ましい。
【００３９】
〔剤形，添加物〕
本発明の外用剤の剤形は、特に限定されるものではないが、例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤、エアゾール剤等の第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されているもの等が挙げられ、これらは公知の方法で製造することができる。製造に際しては、本発明の必須成分のほかに、pH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。
【００４０】
経皮吸収促進剤としては、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸及びその塩；ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４１】
本発明の外用剤において、成分(A)として、化学構造中にカルボキシ基を有する非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤（例えば、アセメタシン、アンフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、チアプロフェン酸、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム等）を含有し、かつ成分(D)としてメントール及び／又はこれを含む精油を含有する場合、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤中のカルボキシ基とメントールとの反応により、メントールエステル体が生成し、外用剤中の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の含有量が減少するという問題が知られている。このため、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸金属塩を添加したり、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム等の金属酸化物を添加したり、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物を添加してもよい。
【００４２】
また、本発明の外用剤には、成分(A)の皮膚透過性の点から、更にトリエチレングリコールを配合してもよい。
【００４３】
また、成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムから選ばれる１種又は２種以上を配合することが好ましい。
【００４４】
〔パップ剤〕
剤形がパップ剤の場合について説明する。パップ剤は支持体、パップ剤基剤、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、パップ剤基剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、レーヨン等の不織布や編布等が挙げられる。
【００４５】
パップ剤基剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、N-ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等から選ばれる１種又は２種以上、及びこれらをアルミニウム、亜鉛、マグネシウム、カルシウム等の金属塩で架橋したものが挙げられる。パップ剤基剤層中には、本発明の必須成分以外に、所望により、カオリン、タルク、酸化チタン等の充填剤や経皮吸収促進剤等の添加物を加えてもよい。成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、パップ剤基剤層のpHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００４６】
剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体、セロファン等のフィルムが挙げられる。
【００４７】
パップ剤は、公知の方法に基づき、本発明の必須成分、所望により成分(C)、(D)及び／又は成分(E)や他の添加物を加えて製したパップ基剤層を、支持体又は剥離ライナーに展延し、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
【００４８】
本発明のパップ剤におけるパップ剤基剤層の比率は、パップ剤全量に対して、50〜99質量％が好ましく、60〜99質量％がより好ましく、70〜95質量％が特に好ましい。
【００４９】
パップ剤基剤層中の成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、パップ剤基剤層中のパップ剤基剤の含有量は、１〜60質量％が好ましく、10〜50質量％がより好ましく、20〜40質量％が特に好ましい。
【００５０】
〔貼付剤〕
次に剤形が貼付剤の場合について説明する。貼付剤は支持体、感圧性粘着剤層、剥離ライナーの順に積層された構造を有するものであり、本発明の必須成分は、感圧性粘着剤層中に含まれる。支持体としては、公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、紙、布、不織布や、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン等の単層フィルムやこれらの素材の積層体等が挙げられる。
【００５１】
感圧性粘着剤も公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、合成ゴム系粘着剤、天然ゴム系粘着剤等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらはエマルジョン化してもよい。
【００５２】
アクリル系粘着剤としては、アクリル酸、アクリル酸ナトリウム、メタクリル酸や、アクリル酸メチルエステル、アクリル酸エチルエステル、アクリル酸ブチルエステル、アクリル酸オクチルエステル、アクリル酸イソノニルエステル、アクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸メチルエステル、メタクリル酸ブチルエステル、メタクリル酸2-エチルヘキシルエステル、メタクリル酸ヒドロキシエチルエステル、メタクリル酸ドデシルエステル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体とした重合体やこれら２種以上による共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、スチレン、N-ビニル-2-ピロリドン等のビニル化合物との共重合体（（メタ）アクリル酸アルキルエステル−ビニル化合物共重合体）等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。具体的には、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体溶液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アクリル酸メチル・アクリル酸2-エチルヘキシル共重合体樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン溶液、メタクリル酸・アクリル酸n-ブチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸デンプン300、アクリル酸デンプン1000、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸イソノニル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸2-エチルヘキシル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・メタクリル酸2-ヒドロキシエチル・ジアセトンアクリルアミド共重合体、アクリル酸ブチル・アクリル酸エチル・メタクリル酸3-ヒドロキシプロピル・ジアセトンアクリルアミド共重合体等が挙げられる。なお、非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、アンフェナクナトリウムの安定性及び薬物放出性の点で、アクリル系粘着剤としては、ジアセトンアクリルアミドを単量体とする共重合体を用いることが好ましい。
【００５３】
合成ゴム系粘着剤としては、シスイソプレンゴム、スチレンイソプレンゴム、シスポリイソプレンゴム、ハイシスポリイソプレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、クロロプレンゴム、ポリブテン、天然ゴムラテックス、SBR合成ラテックス等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５４】
感圧性粘着剤層中には、本発明の必須成分以外に、所望により、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤、紫外線吸収剤、経皮吸収促進剤、成分(B)以外の水溶性・水膨潤性高分子等の添加物を加えてもよい。
【００５５】
可塑剤としては、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、コハク酸ジオクチル、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ハッカ油、l-メントール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５６】
粘着付与樹脂としては、ロジン、水素添加ロジングリセリンエステル、エステルガム、マレイン化ロジングリセリンエステル、テルペン樹脂、石油樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５７】
充填剤としては、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化鉄、ステアリン酸亜鉛、炭酸カルシウム、シリカ等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５８】
成分(B)以外の水溶性・水膨潤性高分子としては、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【００５９】
剥離ライナーも公知のものを用いればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン・酢酸ビニル共重合体やセロファン等のフィルムが挙げられる。
【００６０】
貼付剤は、公知の方法（溶媒法、ホットメルト法、エマルジョン法等）に基づき、製することができる。例えば、本発明の必須成分、感圧性粘着剤層成分、並びに所望により成分(C)、(D)及び(E)や添加物を適当な有機溶剤に浸漬し、攪拌して均等に分散させ、膏体液を製し、これを支持体又は剥離ライナーに展延し、溶媒を揮散乾燥させて、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。また、感圧性粘着剤層成分を、展延機で支持体又は剥離ライナーに展延、塗布した後、剥離ライナー又は支持体を貼り合わせることにより製することができる。
【００６１】
成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウム等の塩形態である場合、経皮吸収性の点で、感圧性粘着剤層にクエン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、サリチル酸、酢酸等のカルボン酸を更に配合してもよい。
【００６２】
成分(A)の非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定であるため、エマルジョン法を用いて貼付剤を製する場合、感圧性粘着剤層を製する際には、その製造過程において、pHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００６３】
また、感圧性粘着剤としてアクリル系粘着剤を用いる場合、アンフェナクナトリウムの経時的安定性向上の点から、粘着剤層中に酸化マグネシウムを加えることが好ましい。この場合、酸化マグネシウムの配合量はアンフェナクナトリウムの当量以下でよい。
【００６４】
本発明の貼付剤における感圧性粘着剤層の比率は、特に限定されるものではないが、貼付剤全量に対して、１〜70質量％が好ましく、10〜60質量％がより好ましく、25〜50質量％が特に好ましい。
【００６５】
感圧性粘着剤層中の成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)の好ましい含有量は、前述のとおりであり、感圧性粘着剤層中の感圧性粘着剤の含有量は、50〜99質量％が好ましく、60〜95質量％がより好ましく、70〜90質量％が特に好ましい。
【００６６】
〔液剤〕
本発明の外用剤の剤形が、例えば、液剤の場合、公知の方法に基づき、外用液剤として使用可能な溶媒を用いて製すればよい。溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール等の多価アルコール、水等から選ばれる１種又は２種以上に、本発明の必須成分を、所望により成分(C)、(D)及び(E)やpH調整剤、抗酸化剤、界面活性剤、紫外線吸収剤や経皮吸収促進剤等の添加物を適宜加え、溶解することにより製することができる。非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤がアンフェナクナトリウムの場合、このものは酸性条件下では不安定のため、液剤のpHを6.5〜８に調整するのが好ましい。
【００６７】
〔各成分の比率〕
本発明の外用剤において、成分(A)及び(B)、並びに所望成分(C)、(D)及び(E)のそれぞれの含有量は上述したとおりであるが、各成分の含有量相互の関係としては、上述した含有量の範囲内において、以下の比率となることが好ましい。
【００６８】
すなわち、成分(B)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜50質量部が好ましく、0.1〜25質量部がより好ましく、0.2〜10質量部が特に好ましい。
【００６９】
また、成分(C)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜20質量部が好ましく、0.1〜15質量部がより好ましく、１〜11質量部が特に好ましい。
更には、成分(D)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜10質量部が好ましく、0.1〜８質量部がより好ましく、0.25〜５質量部が特に好ましい。
また、成分(E)の含有量の成分(A)の含有量１質量部に対する比率は、0.01〜20質量部が好ましく、0.1〜15質量部がより好ましく、0.25〜10質量部が特に好ましい。
【実施例】
【００７０】
以下に実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるべきものではない。
【００７１】
実施例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）12.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ)3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７２】
実施例２ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）8.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７３】
実施例３ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）7.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７４】
実施例４ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）3.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７５】
実施例５ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をポリビニルピロリドン（コリドンK30：BASFジャパン(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７６】
実施例６ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をポリビニルピロリドン（コリドンK90：BASFジャパン(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７７】
実施例７ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒプロメロース（メトローズ90SH-400：信越化学工業（株），置換度タイプ：2208）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７８】
実施例８ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒプロメロース（メトローズ60SH-50：信越化学工業（株），置換度タイプ：2910）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００７９】
実施例９ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、実施例４と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８０】
参考例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８１】
比較例１ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８２】
比較例２ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８３】
比較例３ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをN-メチル-2-ピロリドン（Pharmasolve：アイエスピー・ジャパン(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８４】
比較例４ 貼付剤
ポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテルをモノラウリン酸ポリエチレングリコール（E.O.10）（MYL-10：日本サーファクタント工業(株)）に変更した以外は、参考例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８５】
比較例５ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.75ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをプロピレングリコール（プロピレングリコール：昭和電工(株)）1.25ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８６】
比較例６ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）20.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）23.4ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをトリエチレングリコール（トリエチレングリコール：丸善石油化学(株)）1.6ｇに加え、溶解を確認後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートしアンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００８７】
試験例１
実施例１〜９、参考例１及び比較例１〜６で調製した貼付剤の経皮吸収性を次法により測定した。
貼付剤をドナーとし、マクロゴール400／生理食塩水（５／５）＋ドデシル硫酸ナトリウム0.01％溶液をレセプター溶液とした。透過膜はWistar系ラット（雄性、８週齢）の腹部摘出皮膚を用いた。縦型拡散セル（Frantzセル）の透過部に、皮膚の角質面をドナー側にして固定し、ドナー側には貼付剤（２cmΦ）１枚を、レセプター側にはレセプター溶液31mLを満たした。縦型拡散セルを32℃に保ち、透過実験を実施した。実験中における製剤の剥離を防ぐ目的でスチールボール３号（７個：7.3ｇ）を重石として乗せた。また、実験中における水分等の蒸発を防ぐ目的で、サンプリング口をフィルム（PARAFILM；American National Can社製）で覆った。
開始２、４、６、８時間後に、サンプリング口からレセプター溶液を１mLサンプリングし、レセプター溶液中の薬物濃度を、ODSカラムを用いてHPLCにより定量した。その測定値から、単位面積あたりの薬物透過量（μg/cm2）を算出した。また、４〜８時間後の測定値より下記の式から透過係数（cm/h）を算出した。その結果を表１に示した。
【００８８】
（透過係数）＝傾き（４〜８時間後の測定値）／（製剤中のアンフェナクナトリウム濃度）
【００８９】
試験例２
実施例１〜９、参考例１及び比較例１〜６で得られた貼付剤の外観について、評価を行った。外観は、製造直後の膏体の色調について目視にて評価を行った。その結果を表１に示した。
【００９０】
【表１】
【００９１】
表１から明らかなように、本発明の外用剤は非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤の皮膚透過性が大幅に向上し、また美観に優れるものであることが判明した。
【００９２】
製造例１ 貼付剤
スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（クレイトン D-1161JP：クレイトンポリマージャパン(株)）30.0ｇ、テルペン樹脂（YSレジン PX1150N：ヤスハラケミカルズ(株)）24.0ｇ、ポリブテン（日石ポリブテン HV-300F：新日本石油(株)）3.0ｇ及び軽質流動パラフィン（CARNATION，J72：エクソンモービル(有)）15.0ｇを混合後、150℃にて溶解し、粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム1.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10ｇに加え、溶解を確認後、オレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。その後、更にポリビニルアルコール（部分けん化物）（クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え分散後、先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延し、膏体が冷めないうちに支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９３】
製造例２ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例１と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９４】
製造例３ 貼付剤
アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールTS-620：日本カーバイド工業(株)）固形分77.0ｇ当量に微量の水酸化ナトリウムを加えpH8.0に調整した。この溶液に更にポリビニルアルコール（部分けん化物）(クラレポバール217S：(株)クラレ）3.0ｇを加え、溶解し粘着剤相を得た。
アンフェナクナトリウム4.0ｇをポリオキシエチレン(2)ラウリルエーテル（NIKKOL BL-2：日本サーファクタント工業(株)）10.0ｇに加え、溶解を確認後、更にオレイルアルコール（NOVOL J：クローダジャパン(株)）5.0ｇ及びl-メントール（L-メントール：高砂香料工業(株)）4.0ｇを加え溶解した。この溶液に先に調製した粘着剤相を加え充分に混合し薬液を得た。
本薬液をプラスター製造装置によりシリコーン処理したPETフィルム上に展延・乾燥後、支持体（編物：TV-105：日本バイリーン(株)）とラミネートし、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【００９５】
製造例４ 貼付剤
ポリビニルアルコール（部分けん化物）をヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL：日本曹達(株)）に変更した以外は、製造例３と同様にして、アンフェナクナトリウム１質量％配合貼付剤を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ヒドロキシプロピルセルロース
【請求項２】
更に、(C)ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルを含有する請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
(C)ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルが、式(１)
Ｒ−Ｘ−Ｏ−(ＡＯ)n−Ｈ (１)
〔式中、Ｒは炭素数１〜22のアルキル基又は炭素数２〜22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２〜50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
で表されるものである請求項２記載の外用剤。
【請求項４】
式(１)におけるｎが２〜５である請求項３記載の外用剤。
【請求項５】
更に、(D)テルペン及び／又はテルペンを含む精油を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項６】
(D)テルペンが、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール及びリモネンからなる群より選ばれるものである請求項５記載の外用剤。
【請求項７】
(D)テルペンを含む精油が、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油及びローマカミツレ油からなる群より選ばれるものである請求項５記載の外用剤。
【請求項８】
更に、(E)高級アルコールを含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項９】
(E)高級アルコールが、炭素数８〜22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールである請求項８記載の外用剤。
【請求項１０】
(E)高級アルコールが、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコールからなる群より選ばれるものである請求項８記載の外用剤。
【請求項１１】
(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項１〜10のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項１２】
(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アンフェナク又はその塩である請求項１〜11のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項１３】
剤形が、外用液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤又はエアゾール剤である請求項１〜12のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項１】
次の成分(A)及び(B)を含有する外用剤。
(A) 非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤
(B) ヒドロキシプロピルセルロース
【請求項２】
更に、(C)ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及び／又はポリオキシアルキレンアルケニルエーテルを含有する請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
(C)ポリオキシアルキレンアルキルエーテル及びポリオキシアルキレンアルケニルエーテルが、式(１)
Ｒ−Ｘ−Ｏ−(ＡＯ)n−Ｈ (１)
〔式中、Ｒは炭素数１〜22のアルキル基又は炭素数２〜22のアルケニル基を示し、Ｘは単結合又はフェニレン基を示し、Ａはエチレン基又はプロピレン基を示し、ｎは２〜50の平均付加モル数を示す。ｎ個のＡはエチレン基、プロピレン基のいずれか１種でもそれらの組み合わせでもよい。〕
で表されるものである請求項２記載の外用剤。
【請求項４】
式(１)におけるｎが２〜５である請求項３記載の外用剤。
【請求項５】
更に、(D)テルペン及び／又はテルペンを含む精油を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項６】
(D)テルペンが、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サイメン、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シルベストレン、ツイルアルコール、ツヨン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール及びリモネンからなる群より選ばれるものである請求項５記載の外用剤。
【請求項７】
(D)テルペンを含む精油が、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油及びローマカミツレ油からなる群より選ばれるものである請求項５記載の外用剤。
【請求項８】
更に、(E)高級アルコールを含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項９】
(E)高級アルコールが、炭素数８〜22の飽和又は不飽和の脂肪族アルコールである請求項８記載の外用剤。
【請求項１０】
(E)高級アルコールが、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、ベヘニルアルコールからなる群より選ばれるものである請求項８記載の外用剤。
【請求項１１】
(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アクタリット、アセメタシン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、テノキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、メフェナム酸、メディコキシブ、メロキシカム、モフェゾラク、レフェコキシブ、ロキソプロフェン、ロベンザリット、ロルノキシカム、及びこれらの塩からなる群より選ばれるものである請求項１〜10のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項１２】
(A)非ステロイド性鎮痛・抗炎症剤が、アンフェナク又はその塩である請求項１〜11のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項１３】
剤形が、外用液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルクリーム剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、ローション剤、経皮吸収型製剤又はエアゾール剤である請求項１〜12のいずれか１項記載の外用剤。
【公開番号】特開２０１０−３７２６２（Ｐ２０１０−３７２６２Ａ）
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２０１３６４（Ｐ２００８−２０１３６４）
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月５日（２００８．８．５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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