非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍の治癒を促進させる組成物及び方法
非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍の治療用、並びに末梢神経障害の治療及び予防用組成物。本組成物は、主としてニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンの組み合わせを特徴とする。好ましい態様は、エモリエントクリーム、ミネラルオイル、及び酸化亜鉛を含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
先願への言及
本願は、２００４年１１月１７日（２００４．１１．１７）出願の米国出願第１０／９９２，６３６号、及び２００４年１１月１７日（２００４．１１．１７）出願の米国出願第１０／９９２，６２３号の一部継続出願であり、両出願に基づき３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１２０並びにパリ条約及び特許協力条約の規定に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、概して、皮膚状態を治療するための改良された組成物に関するものである。より詳細には、本発明は、糖尿病性潰瘍、うっ血性潰瘍、及び褥瘡性潰瘍を含めた一般的タイプの皮膚潰瘍を治療するための改良された組成物に関するものである。
【０００３】
２．背景情報
創傷治癒は、複数の因子や物質の複数の協調的相互作用を包含する非常に複雑な工程である。糖尿病患者、透析患者、老人ホームの高齢者、車イスに乗った麻痺／拘束患者、及びホスピス患者における創傷治癒不良は、循環障害及びその後遺症に関連していると考えられている。
【０００４】
広範囲の研究から、良好な創傷治癒に最も不可欠な要素は以下の通りであると考えられる：
１． 一酸化窒素；
２． 内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳ）（アルギニンからＮＯを産生するための酵素で、適切に機能する内皮では十分量であるが、糖尿病患者や易感染性患者では十分量でない）；
３． Ｌ−アルギニン（アルギニンは、ｅＮＯＳが作用してＮＯを産生すべき局部組織において十分量が必要とされるが、糖尿病や他の易感染性集団では不足していることが多い）；
４． ペプチド成長因子（特に形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β））；
５． 健常な血液供給（局部及び全身）；
６． 新たな血液供給を生ずる能力（血管新生）；
７． 感染／過剰炎症を引き起こす細菌の排除又は不在；
８． 十分量のマクロファージ；
９． 正常レベルのホモシステイン。
【０００５】
糖尿病患者、透析患者、拘束患者、及び慢性疾患高齢者のように非常に易感染性の集団では、これら必須要素の多くが不足しており、すなわち有害に欠乏している。
本発明者らは、上記要因の全てのバランスが適している場合に事実上の創傷清拭が起こり、新規細胞島マトリックスが増殖し、有害細菌が最小限に抑えられ、そして３段階の創傷治癒（健全量の炎症、増殖、及びリモデリング）が効果的且つ迅速に起こると考えている。
【０００６】
潰瘍型皮膚状態のさまざまな治療が当該技術分野において公知であるが、いずれの治療も、臨床的に「非治癒性」又は「治癒遅延性」の創傷及び潰瘍と表現されるものの治癒を適切且つ上首尾に促進するために必要とされる要因全体には取り組んでいない。
【０００７】
非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に関する事実及び統計、並びにその根底にある原因又は傾向にははっとさせられる。
ＩＩ型糖尿病はそのような原因の１つであり、糖尿病の最も一般的な形態であって、全糖尿病症例の９０〜９５％を占める。
【０００８】
世界中でＩＩ型糖尿病の発生は蔓延しつつある。現在の及び予想される糖尿病の傾向（並びにそれらによる有害な影響）を調べることは、本発明の多大な必要性を理解する上で有用である。
【０００９】
１例として、疾病管理センター（「ＣＤＣ」）は、１９９０年から２０００年のあいだに成人糖尿病と診断された症例が４９％増加したことを報告している。更に、ＣＤＣは、診断が確定したものと未確定のものを併せておよそ１７００万人の米国人（即ち米国人口のおよそ６．２％）が糖尿病に侵されていると概算している。
【００１０】
糖尿病は蔓延した疾患であり、国内的及び国際的に増え続ける公衆衛生の懸案事項である。世界保健機関は、およそ１億５０００万人が糖尿病に罹患していると概算している；そしてこの数字は悪化する一方であると予想している（２０１０年までに２億１５００万人が、２０２５年までに３億人が罹患すると概算されている）。世界的に見て糖尿病の死亡率は比較的高い。報道によれば、控えめなランキングかもしれないが、糖尿病は多くの国々において疾患による死因の上位５位に含まれる。それどころか、糖尿病は、死亡診断書についてしばしば報告されるよりもかなり致命的である。
【００１１】
本目的のために重要なことは、糖尿病の発症と、皮膚潰瘍並びに非治癒性の創傷及び潰瘍とは直接関係しているということである。したがって、糖尿病症例数の激増は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に侵される人数を増加させている。
【００１２】
１例として、糖尿病患者の生涯で足部潰瘍を発症する危険性は１５％である。足部潰瘍を発症している糖尿病患者のうち、およそ２０％は切断が必要であろう（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ８（４）、２００４年７月／８月、２６９）。こうした切断も驚くべき早さで増加している。１９９０年から２０００年のあいだに、足部潰瘍による切断数は２６％増加した。この傾向は持続するだけでなく今後も悪化すると予想される。足部潰瘍は、糖尿病による全下肢切断のおよそ８５％を引き起こす（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６（８）、２００４年８月、１４−２３）。こうした下肢切断（ＬＥＡ）数は、現在年間１００，０００件を越えている！
再発性足部潰瘍とそれにより起こり得る切断は、国内及び全世界的スケールで継続的な問題を提示する。潰瘍がうまく治療される事象では、どちらかといえば潰瘍が再発するであろう。糖尿病性足部潰瘍に関連した再発率及び結果として生ずるＬＥＡは、一般に、３〜５年の期間にわたって５０％〜７０％もの高率である。
【００１３】
創傷治療の分野に熟練した者は、認められたケア基準が簡単に作用しないことを理解している。最近の医薬や治療様式は全て、易感染性患者における創傷及び潰瘍の治癒に一般にほとんど失敗しており、そのため、感染及び壊疽のような合併症の予防に失敗している。
【００１４】
総合医療チームが最適管理をすると、全体的にみて、糖尿病性足部潰瘍を有する患者の５０〜８０％が６ヶ月以内に治癒するであろう（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６（８）、２００４年８月、１４−２３）。しかしながら、全ての非常に一般的な合併症は、入院、苦痛を伴う高価な手術、及び長期のリハビリテーション計画（仮にリハビリテーションが可能な場合）を必要とする。１つの潰瘍治癒の後に、７０％もの潰瘍再発率で新しい潰瘍がすぐに発生することが多い。
【００１５】
糖尿病性潰瘍単独の重大でしばしば克服できない結果を鑑みれば、そして他の易感染性患者集団における非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に取り組む必要性を更に鑑みれば、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍の改良された治療について大きな必要性が存在するが、それ以上のものがある。
【００１６】
非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に関して先に議論したのと同一の患者集団の多くを悩ます他の付随的な、関連さえする病態は、末梢神経障害の病態である。非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に寄与するのと同一の病態及び状況が、多くは末梢神経障害にも寄与し、これを引き起こし、又は悪化させる。
【００１７】
公知の治療計画は、創傷清拭や洗浄の利用に大きく依拠している（現在のケア基準に明確に含まれている）。実際に、創傷清拭や洗浄は典型的には瘢痕化、創傷の非閉鎖、及び／又は再発を生ずるが、利用可能な唯一慣用の創傷治療計画を用いると、こうした工程は必須である。
【００１８】
要約すれば、創傷ケアの現状は悲惨なほど不十分であり、多くの患者に絶え間のない苦痛、四肢の喪失、一般的障害、そして死さえもたらす。
発明の概要
上記を鑑みると、本発明の一般目的は、以下に詳細に記載するが、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍、並びに末梢神経障害を治療するための比類無く効果的な組成物及び関連した方法を提供することであり、この組成物及び方法は、公知の組成物又は治療方法のいずれにも、単独でも組み合わせても、先行されておらず、自明でなく、示唆もされておらず、暗示されてさえいない。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、末梢神経障害を治療（又は予防）するための組成物及び方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、創傷及び潰瘍の治療における化合物及び関連したその使用方法を提供することであり、この組成物及びその使用は、創傷及び潰瘍の治療における創傷清拭の必要性を除去するものである。
【００２１】
本発明の他の目的は、これまでは非治癒性及び治癒遅延性であった創傷及び潰瘍に特に有効な、創傷及び潰瘍の治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、その他の非応答性の患者において、かつてないレベルまで創傷部位における血行の改善とそれに付随する治癒を達成することによって、少なくとも部分的に、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための組成物及び関連した方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、有害細菌の高度の根絶をもたらす、創傷清拭又は他の前投薬、創傷若しくは潰瘍の処置又は変性を要することなく非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、末梢神経の増殖及び再生を促進させる、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
本発明の更に他の目的は、アルギニン、ニトログリセリン、及びクルクミンの相乗作用をもたらし、これを利用する、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
【００２４】
これら及び他の関連する目的を充足させるために、本発明は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療し、循環障害に関連する末梢神経障害を改善又は予防するための組成物及び関連する治療方法を提供する。本発明は、新規組成物及びそれを投与する関連した方法により、他の公知の治療では単純には成し得ない成果をもたらす。
【００２５】
本発明の組成物は、主として、互いの吸収や分布を高めるために相乗的に作用してかつてない治療効果をもたらすことを本発明によって見出されたニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを活性成分として含む。しかしながら、更に他の成分（列挙された亜鉛及びアロエベラ成分など）も創傷及び潰瘍を治療する部位に薬剤を維持する上で役に立ち、最適治療効果が達成される。
【００２６】
本発明者らがじかに経験したいくつかの実例は、本発明の特異な恩恵を示すであろう。
患者Ｂは数年間糖尿病を患っており、この２年間は車イスに拘束されている。ここ１年、患者Ｂは臀部領域の非治癒性の褥瘡のために入院している。発症した潰瘍は全て途方もない痛みと苦痛を引き起こしている。また、これらの潰瘍は手術と高額医療費を必要としている。これらの潰瘍の合併症は骨盤骨まで広がり、骨の一部除去を必要としている。本発明の組成物を１日１回、３日間創傷に適用した。治療３日目までに、創傷の大きさがおよそ２５％減少した。また、創傷が急速に改善し、およそ３０％の創傷が新たな白色の粒状組織によって覆われ、潰瘍全体にわたって明らかに治癒した。次の３日間で１日２回組成物を適用した。合計６日間の治療後、元の創傷は新たな組織の増殖によって事実上覆われた。
【００２７】
本発明の組成物を適用する前、潰瘍及び血行不良のために患者Ｆは１本の指先を失っていた。彼女の手は全体に硬直し、むくんでいた。治療前、患者Ｆの指の何本かは切断の危機にあった。本発明の組成物の適用１週間後、彼女の手は柔らかくなり、動くようになり、血行が良くなり、痛みも軽減し、そして血流不足を特徴とする暗部領域が減少した。１つの病変が骨までむきだしであったが、治療３日後、この病変は、血液や膿が出る状態から完全にふさがった。標準治療プロトコールによれば、患者Ｆの病変は、更なる排液のために再度開かれるであろう。しかしながら、本発明の治療計画は、そのような必要性を回避する。
【００２８】
患者Ｆは、長さがおよそ２ｃｍの開口頭皮病変を有していた。治療の３日後（このあいだ、出願人の助言に反し、患者は創傷を洗浄し続けた）、病変は７０％まで減少した。４日目から６日目までは患者は創傷を洗浄しなかった。４日目の夜までに、病変は完全にふさがった。６日目までに、患者は、痛みが５０％軽減し、枕に頭をのせて眠ることができたと報告した。
【００２９】
患者Ｇは、臀部のあいだから病変が展開しており、モニリア性感染であると思われた。出願人は、覆っている酵母感染が本発明の組成物の侵入をブロックすることを恐れた。治療の２日後、病変はおよそ５０％改善した。治療の１週間後、病変は完全に治癒し、患者は、痛みと全体的な不快感の驚異的な減少を報告した。
【００３０】
好ましい形態では（先に考えられたように、関連する構成物質の変動も本発明の範囲に十分含まれるが）、本発明の組成物は：ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏、エモリエントクリーム基剤（ＰＣＣＡエモリエントクリーム製剤）、ミネラルオイル（ライト 粘度６５〜７５液）、クルクミン粉末９５％（又はクルクミン含有成分、例えば所望量のクルクミンを提供するのに十分量のターメリック、あるいは合成クルクミンでもよい）、アロエベラ（凍結乾燥された２００：１粉末）、酸化亜鉛ＵＳＰ、及びアルギニン（Ｌ）ＵＳＰ（ＨＣｌ粉末）を含む。この組成物を粉薬末として形成し、湿潤粉末をミネラルオイルと組み合わせ、次にエモリエントクリームと完全に混合し、所望量にする。
【００３１】
本発明の組成物に関連した適用は、一般に局所投与を特徴とする。しかしながら、前記組成物の注射による適用も、ある種の状況下では適切であるかもしれない。注射する場合、典型的には、特定病変の大きさや深さに応じた量の医薬を注射器で送達する。一般に、注射器は１／２ｃｃ〜２ｃｃで十分である。
【００３２】
治療プロトコールは、本質的に、自然に治癒するように創傷を放置することを包含する。即ち、創傷は干渉されるべきではなく、抗細菌又は抗微生物石けんの使用は回避すべきである。創傷清拭及び創傷の洗浄は回避すべきである（潰瘍の瘢痕化、非閉鎖、及び再発を促進することが見出されている）。組成物の適用後（通常１日２回）、創傷は典型的にはテフラパッド（tefla pad）（又は同等物）及び通気性テープで覆われる。これは、創傷をかなり乾燥したままにさせ（実質的に過度の水分がない）、周囲空気に対して開放する。
【００３３】
この治療プロトコールに独特の特徴は、最初は既存の先行技術に対してわずかな差異であるように思われるかもしれないが、ある時点で、これらの差異は、当該技術分野において公知のものとは異なる、予想外の（そして以前は達成できなかった）結果を生ずる治療計画を自己明示的にもたらす。例えば、本発明の方法は、神経への血流を増加させ、神経の成長を増加させる。これは、新たな島細胞の増殖を促進し、皮膚を定着させ、増殖させる。これが、創傷、潰瘍、又は神経障害の病態のための公知の治療計画では見られない改善された結果の主な理由であると考えられる。
【００３４】
更に、出願人は、血管機能障害患者の下層の毛細血管床を有効に血管拡張させる化合物を発明した。本発明は、薬剤として作用し、又は実際に有害細菌を根絶させながら創傷清拭の必要性を排除する。
【００３５】
３つの主成分の相乗作用は現段階で十分に理解されていないか又は説明されていないようであるが、ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンの個々の作用、並びにそれらの相補作用のある側面は、本発明者らの研究及び実験を通して少なくとも部分的に解明されている。
【００３６】
ニトログリセリン
ニトログリセリンは、１９３８年以降、血管を拡張させることがＦＤＡによって認可されている硝酸エステルである。狭心症の管理にしばしば用いられている。１８４６年に最初に合成され、１８７９年に医師によって心臓病治療に初めて用いられた。
【００３７】
ニトログリセリンは一酸化窒素（ＮＯ）ドナーである。ＮＯは、創傷治癒に極めて重要な小さなラジカルである。硝酸エステルは、弱った血管を選択的に拡張させる。ニトログリセリンは、一酸化窒素を提供することによって作用し、血管壁、特に、大きな微小血管壁を弛緩させる。
【００３８】
特に糖尿病患者及び透析患者における非治癒性創傷は、一酸化窒素、並びに一酸化窒素の局部産生に関与する特定の酵素及びＮＯを産生するために必要とされる基質（アミノ酸のＬ−アルギニン）が欠乏していることがよく知られている。
【００３９】
創傷部位での治癒促進に何故ＮＯが必要不可欠なのか？
１． ＮＯは血管新生を向上させる（血管新生とは、既存の血管から伸びることによって新規血管を形成するプロセスである）；
２． ＮＯは炎症を改善させる（正常な炎症は創傷治癒の一段階であるが、その後抑制される必要がある。ＮＯは炎症を増強させない）；
３． ＮＯは細胞増殖を促進させる；
４． ＮＯはマトリックス沈着を高める；
５． ＮＯはリモデリングの迅速化に役立つ；
６． ＮＯは、創傷の閉鎖を高める再上皮化を促進させる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年１２月；１１３（６）：１０９０−８）。
７． ＮＯは血小板凝集を阻害することによって粘性を低下させる（糖尿病患者及び透析患者、そしてしばしば不健康な高齢者は、血小板が過剰に凝固しており、循環及び治癒が低下している）（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００３年８月；２６（８）：１１３５−４３）；そして
８． 硝酸エステルは、赤血球細胞（赤血球）変形能を増加させることによって循環を高める（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年７月；３６（７）：３９８−４０２）。
【００４０】
したがって、ニトログリセリンは：
１． ＮＯを提供することによって大きな微小血管における動脈及び静脈の血管拡張／循環を高める；
２． 赤血球変形能を高める（局部循環を高める）；
３． 血液の粘性を低下させる（局部循環を改善する）；そして
４． 組織酸素圧（ｔｃｐＯ２）を改善させる（全ての細胞にとって極めて重要な要素の循環及び分布を改善させる）。
【００４１】
過去において、ニトログリセリンの使用に関する問題は、かなりの数の患者に起こる頭痛の問題であった。他の多くの正の特質の中で、本発明の組成物はニトログリセリンを使用するが、頭痛に関する問題は報告されていない。これは、組成物中のクルクミンの存在が何らかの形で関係していると考えられる。
【００４２】
ニトログリセリンの他の特徴は、創傷ケアでの使用に関する事前調査を通して明らかにされたように、その生理的反応の速さと最終的な消散に関係する。この特徴は、簡単に言えば顕著に創傷治癒させるほど十分長くは周囲に留まらないため、単独使用された場合、創傷ケアにおけるニトログリセリンの有効性を大きく限定する。更に、ニトログリセリン単独使用や他の組み合わせの事前の試みは、薬物耐性を生ずる何人かの患者の傾向を露呈し、有効な結果が減少した（まず第一に限られた程度までしか達成されない）。
【００４３】
Ｌ−アルギニン及びクルクミンとニトログリセリンとの組み合わせは、後に詳述するように、より長く作用し、耐性の問題を克服し、頭痛の副作用も排除する治療用化合物を提供する。
【００４４】
クルクミン
クルクミン（ジフェルロイルメタン）は天然産物であり、植物のクルクマロンガ（ターメリック）から得られた最も活性な単離基質である。クルクミンは多くのメカニズムによって創傷治癒を促進させる。
【００４５】
クルクミンは、免疫組織化学によって実証されたように、ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β ｔＩＩｒｃの発現を高めるにつれて、正常な治癒創傷でも障害された治癒創傷でも創傷治癒を顕著に加速させる（Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ ２００２；１６（１−２）：２９−４３）。
【００４６】
クルクミンは、創傷内のｅＮｏｓ／ｉＮＯＳを増加させる。上で議論したように、ＮＯは創傷治癒において極めて重要な要素であり、その産生は誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）又は内皮ＮＯ（ｅＮＯＳ）とも呼ばれる酵素によって調節されている。正常な非易感染性患者では、皮膚の創傷修復のあいだにｉＮＯＳが多量に誘導される。循環の低下、栄養不足、局部酵素の欠乏、細胞内の糖過剰、不十分なアルギニンレベル、これらの全てはｉＮＯＳの誘導性を低下させる。機能的に活性なｉＮＯＳの存在は、創傷の正常な再上皮化に極めて重大な必要条件である（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年１２月；１１３（６）：１０９０−８）。
【００４７】
クルクミンはマクロファージ産生を高める（外来病原菌や細菌を取り込んで殺傷するために機能する白血球細胞）。
クルクミンは血管拡張を増加させる（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００３年８月；２６（８）：１１３５−４３）。
【００４８】
クルクミンは、炎症性メディエータに対し抗炎症作用を明示する（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５年６月；１２（６−７）：４４５−５２。精製クルクミン（ターメリック中の他のクルクミノイド：デメトキシクルクミン又はビスデメトキシクルクミンより多い）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究において炎症性メディエータを減少させることが発見されている。
【００４９】
実験動物では、クルクミンは、抗糖尿病性、抗炎症性、細胞障害性であり、抗酸化特性を有することが知られている（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、２００５年７月、１１（７）：ＢＲ２２８−２３４）。
【００５０】
クルクミンは、天然抗生物質として作用し、病原菌を撃退するのに役立つ。
クルクミンは、細菌、ウイルス、及び真菌に有効であることが発見されている。
クルクミンは、淋菌によって誘導されたＮＦ−κＢのシグナル伝達に由来する炎症性メディエータを減少させる。クルクミンは、感染において細胞への細菌の接着を無効にし、細胞障害性の副作用のない抗細菌性化合物としてのクルクミンの高い潜在的可能性を際立たせている（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年５月；３８６（５）：４８１−９０）。
【００５１】
クルクミンは抗細菌作用を有する（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年５月、１３；９９（１）：１４７−５１）（Ｌｅｔｔｅｒｓ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年；３９（５）：４０１−６）。
【００５２】
クルクミンは抗真菌特性を有する−Ｌｅｍｍａ ｍｉｎｏｒに対して１００％植物毒性（Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ、２００５年３月；７６（２）：２５４−７）。クルクミンは、抗炎症活性、抗酸化活性、抗発癌活性、抗ウイルス活性、及び抗感染活性を有する（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、２００４年；４４（２）：９７−１１１）。
【００５３】
クルクミンは、抗細菌活性、抗炎症活性、及び抗新生物活性を示す（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年５月：５５（５）：５９３−６０１）。研究は、ウィスターラットの経皮吸収によりｉｎ ｖｉｔｒｏでクルクミンを評価した。
【００５４】
クルクミンは血管新生を高める（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年３月；５６ Ｓｕｐｐｌ １：５１−６９。血管新生は創傷治癒の必須条件である。クルクミンは、血管新生を高める際のその役割に関して頻繁に研究されている）。
【００５５】
クルクミンは、さまざまな線量のγ線に曝露したマウスの全身において切除創傷の修復を加速することが多くの動物実験で示されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年７月；１２０（１）：１２７−３８。
【００５６】
放射は損傷に対する正常な反応を崩壊させ、正常な創傷治癒を阻害し、治癒期間を長くする。クルクミンで前処理した後に放射されたラットは、創傷縮小を高め、治癒期間を短縮し、コラーゲン、ヘキソサミン、ＤＮＡ、及びＮＯの合成を増加させ、線維芽細胞及び血管の密度を改善させた（Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年７月；１２０（１）：１２７−３８）。
【００５７】
局所クルクミンは、ラット及びモルモットにおいて皮膚の創傷治癒を高める。クルクミンは、糖尿病のラット及びマウスにおいて経口投与でも局所投与でも有効であった（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１９９８年３−４月；６（２）：１６７−７７。
【００５８】
クルクミンで処理した動物の創傷は、より早い再上皮化を示し、新血管形成を向上させ、皮膚筋線維芽細胞、線維芽細胞、及びマクロファージを含めたさまざまな細胞の創傷床への遊走を増加させ、コラーゲン含量がより高く、そしてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びレーザースキャンサイトメトリーで確認したところ形質転換成長因子−β１を増加させた。
【００５９】
形質転換成長因子−β１は創傷治癒を高め、クルクミンはこの成長因子のｍＲＮＡ転写物を増加させる。これは、クルクミンが身体自体によるこの成長因子の産生を自然に高め、それがクルクミンによって高まった創傷治癒の１つのメカニズムであり得ることを実証している（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１９９８年３−４月；６（２）：１６７−７７）。
【００６０】
安全性に関してクルクミンは第１相臨床試験に用いられている。８，０００ｍｇ／日までは処理に関連した毒性はないが、それを越えると、唯一の現実問題は大容量が患者にとって容認できないということであった。クルクミンは経口摂取されていたが、本新規薬物は経皮摂取される。これは、全身曝露を顕著に減少させる（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年７−８月；２１（４Ｂ）：２８９５−９００）。
【００６１】
本発明の組成物の有効性に対するアルギニンの寄与については、アミノ酸のＬ−アルギニンの酸化を介してＮＯが局部内皮で産生される。これは、酵素ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳの作用によって起こる。
【００６２】
ＮＯは血管平滑筋を弛緩させて血管拡張を引き起こす。Ｌ−アルギニンは、ｅＮＯＳの基質であることに加え、２つの同一サブユニットの２量体化を促進し（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２００４年１月；２７（１）：２８４−５）、ホモダイマーを形成する。この酵素は２量体型でのみ活性である。適切な条件下で、何分かのうちに２量体化が迅速に起こる。いったん形成されると、２量体は安定である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、２７７：３１０２００−３１０１０）。
【００６３】
アルギニン
アルギニンはＮＯを産生するための基質であり、ＮＯは、いずれも創傷治癒が損なわれている糖尿病患者や透析患者のための使用では、１つにはそれらの病態の特徴であるような創傷部位における一酸化窒素の減少のために、格別の恩恵である。アミノ酸のＬ−アルギニンは一酸化窒素合成の唯一の基質である。
【００６４】
糖尿病マウスをＬ−アルギニン注射で処理することにより、創傷部液の亜硝酸／硝酸エステルレベルが顕著に増加した。データは、糖尿病ラットの損なわれた創傷治癒がＬ−アルギニンの補給により部分的に是正され得ること、この効果が創傷部の一酸化窒素合成促進に伴って起こることを実証している。Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２００３年５−６月；１１（３）：１９８−２０３）。
【００６５】
ＮＯは、一酸化窒素合成酵素の３つの異なるアイソフォームによって、アミノ酸のＬ−アルギニンから直接形成される小さなラジカルである。誘導性アイソフォーム（ｉＮＯＳ）は、創傷治癒の初期に、炎症性細胞、主にマクロファージによって合成される。クルクミンはこの産生を高める。
【００６６】
次の増殖期に、多くの細胞がＮＯ合成に関与する。
ｉＮＯＳを介して放出されたＮＯは、コラーゲン形成、細胞増殖（創傷を穴埋めするための細胞の新規増殖）、及び創傷縮小（治癒プロセスにおいて創傷が小さくなり始めること）を調節する。アルギニンをＮＯ及びクルクミンとともに投与することにより、創傷治癒のこのような状況を促進させる。
【００６７】
アルギニンは局所的に２量体化を調節し、齧歯類及びヒトにおいて創傷度（wound strength）及びコラーゲン沈着を高める（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２００３年５−６月；１１（３）：１９８−２０３）。
【００６８】
アルギニンとニトログリセリンとの相乗作用
アルギニンは小さな微小血管を拡張させる。１つには、ニトログリセリンは、最適用量のアルギニンよりも比較的大きな血管を急激に拡張させるが、アルギニンは創傷部位（又は投与した他の組織部位）により長く留まる傾向にあるため、Ｌ−アルギニンとニトログリセリンは互いに相補的であると考えられる。したがって、ニトログリセリンは、アルギニンが創傷治癒をもたらすことが必要な部位に達する「機会を与える」。その後、ニトログリセリン（及びその効果）が去ってもアルギニンは引き続き創傷治癒をもたらす。
【００６９】
好ましい態様の詳細な説明
好ましい態様の本発明の薬剤、及び関連する治療方法が基づく薬剤では、主な活性成分はニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンである。この好ましい態様では、ニトログリセリンは２％軟膏（ニトロビッド）の形態であり；アルギニンはアルギニン（Ｌ）ＵＳＰの形態であり、クルクミンは９５％粉末の形態である。
【００７０】
ニトログリセリン−アルギニン−クルクミンをベースとした本発明の好ましい組成物は、以下の開示及びプロトコールにしたがい、所望のスケールや産生に適した、医薬品産生の分野に熟練した者には明らかな改変を伴って調製することができる：
Ａ．皮膚の異常を改善するための組成物の好ましい態様の成分
【００７１】
【表１】
【００７２】
Ｂ．本発明の組成物の好ましい態様の一般的混合方法：
１． 粉末をすりつぶしてミネラルオイルで湿らせ、エモリエントクリームと完全に混合する。
２． 所望の容量にする。
【００７３】
次に、形成された組成物を、通常１日２回、（創傷清拭も洗浄もすることなく）いかなる創傷又は潰瘍にも局所投与することができる。処置された創傷の大部分を治癒させるには３〜１０日の治療期間で十分であると考えられる。現在のところ、極めて特定の用量が重要であるとは考えられず、一般に日焼け止めや他のローションを適用するような創傷部位の「通常の被覆」により、治療効果を生ずるであろう。
【００７４】
他の多成分組成物と同様に、本発明の組成物の治療効果に著しく影響することなく、列挙した構成成分の相対量をある程度まで変化させることができる。
例えば、現在の上記０．２％ニトログリセリン処方（薬剤１ｇあたり２ｍｇ）は最適であると考えられるが、０．１ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇも依然として安全（非毒性）且つ有効であると考えられ、たとえ最適でなくとも、アルギニン及びクルクミンと組み合わせて用いた場合は依然として本発明の範囲内である。
【００７５】
同様に、現在のアルギニンの処方（０．１％又は１０％で１００ｍｇ／ｇ）は、安全性及び有効性を保持しながら１ｍｇ／ｇ〜１０００ｍｇ／ｇのあいだで変動可能である。クルクミンは現在０．０８％強度（strength）(０．８ｍｇ／ｇ)で示されているが、０．１ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇの範囲の薬剤が有効且つ安全であると考えられる（上記のように他の活性成分とともに効果的に用いた場合は明らかに本発明の範囲内である）。
【００７６】
更に、現在得られる証拠で、相対成分の変動が有効性又は安全性を無効にすることを示すものはない。列挙した処方は有効な混合物のおおよその中心点であると思われるが、例えばニトログリセリンとアルギニンとの比が１：２であっても２：１であっても、現在のところ、本発明の組成物の本質的な治療効果を無効にしないと考えられる。
【００７７】
したがって、本発明は特定の態様を参照して記載されているが、この記載は、狭義に解釈されるべきことを意味するものではない。開示した態様のさまざまな改変型、及び本発明の代替態様が、本発明の記載を参照することにより、当該技術分野に熟練した者に明らかとなるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内に含まれるそのような改変型もカバーすることを意図するものである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
先願への言及
本願は、２００４年１１月１７日（２００４．１１．１７）出願の米国出願第１０／９９２，６３６号、及び２００４年１１月１７日（２００４．１１．１７）出願の米国出願第１０／９９２，６２３号の一部継続出願であり、両出願に基づき３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１２０並びにパリ条約及び特許協力条約の規定に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、概して、皮膚状態を治療するための改良された組成物に関するものである。より詳細には、本発明は、糖尿病性潰瘍、うっ血性潰瘍、及び褥瘡性潰瘍を含めた一般的タイプの皮膚潰瘍を治療するための改良された組成物に関するものである。
【０００３】
２．背景情報
創傷治癒は、複数の因子や物質の複数の協調的相互作用を包含する非常に複雑な工程である。糖尿病患者、透析患者、老人ホームの高齢者、車イスに乗った麻痺／拘束患者、及びホスピス患者における創傷治癒不良は、循環障害及びその後遺症に関連していると考えられている。
【０００４】
広範囲の研究から、良好な創傷治癒に最も不可欠な要素は以下の通りであると考えられる：
１． 一酸化窒素；
２． 内皮一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳ）（アルギニンからＮＯを産生するための酵素で、適切に機能する内皮では十分量であるが、糖尿病患者や易感染性患者では十分量でない）；
３． Ｌ−アルギニン（アルギニンは、ｅＮＯＳが作用してＮＯを産生すべき局部組織において十分量が必要とされるが、糖尿病や他の易感染性集団では不足していることが多い）；
４． ペプチド成長因子（特に形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β））；
５． 健常な血液供給（局部及び全身）；
６． 新たな血液供給を生ずる能力（血管新生）；
７． 感染／過剰炎症を引き起こす細菌の排除又は不在；
８． 十分量のマクロファージ；
９． 正常レベルのホモシステイン。
【０００５】
糖尿病患者、透析患者、拘束患者、及び慢性疾患高齢者のように非常に易感染性の集団では、これら必須要素の多くが不足しており、すなわち有害に欠乏している。
本発明者らは、上記要因の全てのバランスが適している場合に事実上の創傷清拭が起こり、新規細胞島マトリックスが増殖し、有害細菌が最小限に抑えられ、そして３段階の創傷治癒（健全量の炎症、増殖、及びリモデリング）が効果的且つ迅速に起こると考えている。
【０００６】
潰瘍型皮膚状態のさまざまな治療が当該技術分野において公知であるが、いずれの治療も、臨床的に「非治癒性」又は「治癒遅延性」の創傷及び潰瘍と表現されるものの治癒を適切且つ上首尾に促進するために必要とされる要因全体には取り組んでいない。
【０００７】
非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に関する事実及び統計、並びにその根底にある原因又は傾向にははっとさせられる。
ＩＩ型糖尿病はそのような原因の１つであり、糖尿病の最も一般的な形態であって、全糖尿病症例の９０〜９５％を占める。
【０００８】
世界中でＩＩ型糖尿病の発生は蔓延しつつある。現在の及び予想される糖尿病の傾向（並びにそれらによる有害な影響）を調べることは、本発明の多大な必要性を理解する上で有用である。
【０００９】
１例として、疾病管理センター（「ＣＤＣ」）は、１９９０年から２０００年のあいだに成人糖尿病と診断された症例が４９％増加したことを報告している。更に、ＣＤＣは、診断が確定したものと未確定のものを併せておよそ１７００万人の米国人（即ち米国人口のおよそ６．２％）が糖尿病に侵されていると概算している。
【００１０】
糖尿病は蔓延した疾患であり、国内的及び国際的に増え続ける公衆衛生の懸案事項である。世界保健機関は、およそ１億５０００万人が糖尿病に罹患していると概算している；そしてこの数字は悪化する一方であると予想している（２０１０年までに２億１５００万人が、２０２５年までに３億人が罹患すると概算されている）。世界的に見て糖尿病の死亡率は比較的高い。報道によれば、控えめなランキングかもしれないが、糖尿病は多くの国々において疾患による死因の上位５位に含まれる。それどころか、糖尿病は、死亡診断書についてしばしば報告されるよりもかなり致命的である。
【００１１】
本目的のために重要なことは、糖尿病の発症と、皮膚潰瘍並びに非治癒性の創傷及び潰瘍とは直接関係しているということである。したがって、糖尿病症例数の激増は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に侵される人数を増加させている。
【００１２】
１例として、糖尿病患者の生涯で足部潰瘍を発症する危険性は１５％である。足部潰瘍を発症している糖尿病患者のうち、およそ２０％は切断が必要であろう（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ８（４）、２００４年７月／８月、２６９）。こうした切断も驚くべき早さで増加している。１９９０年から２０００年のあいだに、足部潰瘍による切断数は２６％増加した。この傾向は持続するだけでなく今後も悪化すると予想される。足部潰瘍は、糖尿病による全下肢切断のおよそ８５％を引き起こす（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６（８）、２００４年８月、１４−２３）。こうした下肢切断（ＬＥＡ）数は、現在年間１００，０００件を越えている！
再発性足部潰瘍とそれにより起こり得る切断は、国内及び全世界的スケールで継続的な問題を提示する。潰瘍がうまく治療される事象では、どちらかといえば潰瘍が再発するであろう。糖尿病性足部潰瘍に関連した再発率及び結果として生ずるＬＥＡは、一般に、３〜５年の期間にわたって５０％〜７０％もの高率である。
【００１３】
創傷治療の分野に熟練した者は、認められたケア基準が簡単に作用しないことを理解している。最近の医薬や治療様式は全て、易感染性患者における創傷及び潰瘍の治癒に一般にほとんど失敗しており、そのため、感染及び壊疽のような合併症の予防に失敗している。
【００１４】
総合医療チームが最適管理をすると、全体的にみて、糖尿病性足部潰瘍を有する患者の５０〜８０％が６ヶ月以内に治癒するであろう（Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６（８）、２００４年８月、１４−２３）。しかしながら、全ての非常に一般的な合併症は、入院、苦痛を伴う高価な手術、及び長期のリハビリテーション計画（仮にリハビリテーションが可能な場合）を必要とする。１つの潰瘍治癒の後に、７０％もの潰瘍再発率で新しい潰瘍がすぐに発生することが多い。
【００１５】
糖尿病性潰瘍単独の重大でしばしば克服できない結果を鑑みれば、そして他の易感染性患者集団における非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に取り組む必要性を更に鑑みれば、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍の改良された治療について大きな必要性が存在するが、それ以上のものがある。
【００１６】
非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に関して先に議論したのと同一の患者集団の多くを悩ます他の付随的な、関連さえする病態は、末梢神経障害の病態である。非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍に寄与するのと同一の病態及び状況が、多くは末梢神経障害にも寄与し、これを引き起こし、又は悪化させる。
【００１７】
公知の治療計画は、創傷清拭や洗浄の利用に大きく依拠している（現在のケア基準に明確に含まれている）。実際に、創傷清拭や洗浄は典型的には瘢痕化、創傷の非閉鎖、及び／又は再発を生ずるが、利用可能な唯一慣用の創傷治療計画を用いると、こうした工程は必須である。
【００１８】
要約すれば、創傷ケアの現状は悲惨なほど不十分であり、多くの患者に絶え間のない苦痛、四肢の喪失、一般的障害、そして死さえもたらす。
発明の概要
上記を鑑みると、本発明の一般目的は、以下に詳細に記載するが、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍、並びに末梢神経障害を治療するための比類無く効果的な組成物及び関連した方法を提供することであり、この組成物及び方法は、公知の組成物又は治療方法のいずれにも、単独でも組み合わせても、先行されておらず、自明でなく、示唆もされておらず、暗示されてさえいない。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、末梢神経障害を治療（又は予防）するための組成物及び方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、創傷及び潰瘍の治療における化合物及び関連したその使用方法を提供することであり、この組成物及びその使用は、創傷及び潰瘍の治療における創傷清拭の必要性を除去するものである。
【００２１】
本発明の他の目的は、これまでは非治癒性及び治癒遅延性であった創傷及び潰瘍に特に有効な、創傷及び潰瘍の治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、その他の非応答性の患者において、かつてないレベルまで創傷部位における血行の改善とそれに付随する治癒を達成することによって、少なくとも部分的に、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための組成物及び関連した方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、有害細菌の高度の根絶をもたらす、創傷清拭又は他の前投薬、創傷若しくは潰瘍の処置又は変性を要することなく非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、末梢神経の増殖及び再生を促進させる、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
本発明の更に他の目的は、アルギニン、ニトログリセリン、及びクルクミンの相乗作用をもたらし、これを利用する、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療するための改良された組成物を提供することである。
【００２４】
これら及び他の関連する目的を充足させるために、本発明は、非治癒性及び治癒遅延性の創傷及び潰瘍を治療し、循環障害に関連する末梢神経障害を改善又は予防するための組成物及び関連する治療方法を提供する。本発明は、新規組成物及びそれを投与する関連した方法により、他の公知の治療では単純には成し得ない成果をもたらす。
【００２５】
本発明の組成物は、主として、互いの吸収や分布を高めるために相乗的に作用してかつてない治療効果をもたらすことを本発明によって見出されたニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを活性成分として含む。しかしながら、更に他の成分（列挙された亜鉛及びアロエベラ成分など）も創傷及び潰瘍を治療する部位に薬剤を維持する上で役に立ち、最適治療効果が達成される。
【００２６】
本発明者らがじかに経験したいくつかの実例は、本発明の特異な恩恵を示すであろう。
患者Ｂは数年間糖尿病を患っており、この２年間は車イスに拘束されている。ここ１年、患者Ｂは臀部領域の非治癒性の褥瘡のために入院している。発症した潰瘍は全て途方もない痛みと苦痛を引き起こしている。また、これらの潰瘍は手術と高額医療費を必要としている。これらの潰瘍の合併症は骨盤骨まで広がり、骨の一部除去を必要としている。本発明の組成物を１日１回、３日間創傷に適用した。治療３日目までに、創傷の大きさがおよそ２５％減少した。また、創傷が急速に改善し、およそ３０％の創傷が新たな白色の粒状組織によって覆われ、潰瘍全体にわたって明らかに治癒した。次の３日間で１日２回組成物を適用した。合計６日間の治療後、元の創傷は新たな組織の増殖によって事実上覆われた。
【００２７】
本発明の組成物を適用する前、潰瘍及び血行不良のために患者Ｆは１本の指先を失っていた。彼女の手は全体に硬直し、むくんでいた。治療前、患者Ｆの指の何本かは切断の危機にあった。本発明の組成物の適用１週間後、彼女の手は柔らかくなり、動くようになり、血行が良くなり、痛みも軽減し、そして血流不足を特徴とする暗部領域が減少した。１つの病変が骨までむきだしであったが、治療３日後、この病変は、血液や膿が出る状態から完全にふさがった。標準治療プロトコールによれば、患者Ｆの病変は、更なる排液のために再度開かれるであろう。しかしながら、本発明の治療計画は、そのような必要性を回避する。
【００２８】
患者Ｆは、長さがおよそ２ｃｍの開口頭皮病変を有していた。治療の３日後（このあいだ、出願人の助言に反し、患者は創傷を洗浄し続けた）、病変は７０％まで減少した。４日目から６日目までは患者は創傷を洗浄しなかった。４日目の夜までに、病変は完全にふさがった。６日目までに、患者は、痛みが５０％軽減し、枕に頭をのせて眠ることができたと報告した。
【００２９】
患者Ｇは、臀部のあいだから病変が展開しており、モニリア性感染であると思われた。出願人は、覆っている酵母感染が本発明の組成物の侵入をブロックすることを恐れた。治療の２日後、病変はおよそ５０％改善した。治療の１週間後、病変は完全に治癒し、患者は、痛みと全体的な不快感の驚異的な減少を報告した。
【００３０】
好ましい形態では（先に考えられたように、関連する構成物質の変動も本発明の範囲に十分含まれるが）、本発明の組成物は：ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏、エモリエントクリーム基剤（ＰＣＣＡエモリエントクリーム製剤）、ミネラルオイル（ライト 粘度６５〜７５液）、クルクミン粉末９５％（又はクルクミン含有成分、例えば所望量のクルクミンを提供するのに十分量のターメリック、あるいは合成クルクミンでもよい）、アロエベラ（凍結乾燥された２００：１粉末）、酸化亜鉛ＵＳＰ、及びアルギニン（Ｌ）ＵＳＰ（ＨＣｌ粉末）を含む。この組成物を粉薬末として形成し、湿潤粉末をミネラルオイルと組み合わせ、次にエモリエントクリームと完全に混合し、所望量にする。
【００３１】
本発明の組成物に関連した適用は、一般に局所投与を特徴とする。しかしながら、前記組成物の注射による適用も、ある種の状況下では適切であるかもしれない。注射する場合、典型的には、特定病変の大きさや深さに応じた量の医薬を注射器で送達する。一般に、注射器は１／２ｃｃ〜２ｃｃで十分である。
【００３２】
治療プロトコールは、本質的に、自然に治癒するように創傷を放置することを包含する。即ち、創傷は干渉されるべきではなく、抗細菌又は抗微生物石けんの使用は回避すべきである。創傷清拭及び創傷の洗浄は回避すべきである（潰瘍の瘢痕化、非閉鎖、及び再発を促進することが見出されている）。組成物の適用後（通常１日２回）、創傷は典型的にはテフラパッド（tefla pad）（又は同等物）及び通気性テープで覆われる。これは、創傷をかなり乾燥したままにさせ（実質的に過度の水分がない）、周囲空気に対して開放する。
【００３３】
この治療プロトコールに独特の特徴は、最初は既存の先行技術に対してわずかな差異であるように思われるかもしれないが、ある時点で、これらの差異は、当該技術分野において公知のものとは異なる、予想外の（そして以前は達成できなかった）結果を生ずる治療計画を自己明示的にもたらす。例えば、本発明の方法は、神経への血流を増加させ、神経の成長を増加させる。これは、新たな島細胞の増殖を促進し、皮膚を定着させ、増殖させる。これが、創傷、潰瘍、又は神経障害の病態のための公知の治療計画では見られない改善された結果の主な理由であると考えられる。
【００３４】
更に、出願人は、血管機能障害患者の下層の毛細血管床を有効に血管拡張させる化合物を発明した。本発明は、薬剤として作用し、又は実際に有害細菌を根絶させながら創傷清拭の必要性を排除する。
【００３５】
３つの主成分の相乗作用は現段階で十分に理解されていないか又は説明されていないようであるが、ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンの個々の作用、並びにそれらの相補作用のある側面は、本発明者らの研究及び実験を通して少なくとも部分的に解明されている。
【００３６】
ニトログリセリン
ニトログリセリンは、１９３８年以降、血管を拡張させることがＦＤＡによって認可されている硝酸エステルである。狭心症の管理にしばしば用いられている。１８４６年に最初に合成され、１８７９年に医師によって心臓病治療に初めて用いられた。
【００３７】
ニトログリセリンは一酸化窒素（ＮＯ）ドナーである。ＮＯは、創傷治癒に極めて重要な小さなラジカルである。硝酸エステルは、弱った血管を選択的に拡張させる。ニトログリセリンは、一酸化窒素を提供することによって作用し、血管壁、特に、大きな微小血管壁を弛緩させる。
【００３８】
特に糖尿病患者及び透析患者における非治癒性創傷は、一酸化窒素、並びに一酸化窒素の局部産生に関与する特定の酵素及びＮＯを産生するために必要とされる基質（アミノ酸のＬ−アルギニン）が欠乏していることがよく知られている。
【００３９】
創傷部位での治癒促進に何故ＮＯが必要不可欠なのか？
１． ＮＯは血管新生を向上させる（血管新生とは、既存の血管から伸びることによって新規血管を形成するプロセスである）；
２． ＮＯは炎症を改善させる（正常な炎症は創傷治癒の一段階であるが、その後抑制される必要がある。ＮＯは炎症を増強させない）；
３． ＮＯは細胞増殖を促進させる；
４． ＮＯはマトリックス沈着を高める；
５． ＮＯはリモデリングの迅速化に役立つ；
６． ＮＯは、創傷の閉鎖を高める再上皮化を促進させる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年１２月；１１３（６）：１０９０−８）。
７． ＮＯは血小板凝集を阻害することによって粘性を低下させる（糖尿病患者及び透析患者、そしてしばしば不健康な高齢者は、血小板が過剰に凝固しており、循環及び治癒が低下している）（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ２００３年８月；２６（８）：１１３５−４３）；そして
８． 硝酸エステルは、赤血球細胞（赤血球）変形能を増加させることによって循環を高める（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年７月；３６（７）：３９８−４０２）。
【００４０】
したがって、ニトログリセリンは：
１． ＮＯを提供することによって大きな微小血管における動脈及び静脈の血管拡張／循環を高める；
２． 赤血球変形能を高める（局部循環を高める）；
３． 血液の粘性を低下させる（局部循環を改善する）；そして
４． 組織酸素圧（ｔｃｐＯ２）を改善させる（全ての細胞にとって極めて重要な要素の循環及び分布を改善させる）。
【００４１】
過去において、ニトログリセリンの使用に関する問題は、かなりの数の患者に起こる頭痛の問題であった。他の多くの正の特質の中で、本発明の組成物はニトログリセリンを使用するが、頭痛に関する問題は報告されていない。これは、組成物中のクルクミンの存在が何らかの形で関係していると考えられる。
【００４２】
ニトログリセリンの他の特徴は、創傷ケアでの使用に関する事前調査を通して明らかにされたように、その生理的反応の速さと最終的な消散に関係する。この特徴は、簡単に言えば顕著に創傷治癒させるほど十分長くは周囲に留まらないため、単独使用された場合、創傷ケアにおけるニトログリセリンの有効性を大きく限定する。更に、ニトログリセリン単独使用や他の組み合わせの事前の試みは、薬物耐性を生ずる何人かの患者の傾向を露呈し、有効な結果が減少した（まず第一に限られた程度までしか達成されない）。
【００４３】
Ｌ−アルギニン及びクルクミンとニトログリセリンとの組み合わせは、後に詳述するように、より長く作用し、耐性の問題を克服し、頭痛の副作用も排除する治療用化合物を提供する。
【００４４】
クルクミン
クルクミン（ジフェルロイルメタン）は天然産物であり、植物のクルクマロンガ（ターメリック）から得られた最も活性な単離基質である。クルクミンは多くのメカニズムによって創傷治癒を促進させる。
【００４５】
クルクミンは、免疫組織化学によって実証されたように、ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β ｔＩＩｒｃの発現を高めるにつれて、正常な治癒創傷でも障害された治癒創傷でも創傷治癒を顕著に加速させる（Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ ２００２；１６（１−２）：２９−４３）。
【００４６】
クルクミンは、創傷内のｅＮｏｓ／ｉＮＯＳを増加させる。上で議論したように、ＮＯは創傷治癒において極めて重要な要素であり、その産生は誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）又は内皮ＮＯ（ｅＮＯＳ）とも呼ばれる酵素によって調節されている。正常な非易感染性患者では、皮膚の創傷修復のあいだにｉＮＯＳが多量に誘導される。循環の低下、栄養不足、局部酵素の欠乏、細胞内の糖過剰、不十分なアルギニンレベル、これらの全てはｉＮＯＳの誘導性を低下させる。機能的に活性なｉＮＯＳの存在は、創傷の正常な再上皮化に極めて重大な必要条件である（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年１２月；１１３（６）：１０９０−８）。
【００４７】
クルクミンはマクロファージ産生を高める（外来病原菌や細菌を取り込んで殺傷するために機能する白血球細胞）。
クルクミンは血管拡張を増加させる（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００３年８月；２６（８）：１１３５−４３）。
【００４８】
クルクミンは、炎症性メディエータに対し抗炎症作用を明示する（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５年６月；１２（６−７）：４４５−５２。精製クルクミン（ターメリック中の他のクルクミノイド：デメトキシクルクミン又はビスデメトキシクルクミンより多い）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究において炎症性メディエータを減少させることが発見されている。
【００４９】
実験動物では、クルクミンは、抗糖尿病性、抗炎症性、細胞障害性であり、抗酸化特性を有することが知られている（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ、２００５年７月、１１（７）：ＢＲ２２８−２３４）。
【００５０】
クルクミンは、天然抗生物質として作用し、病原菌を撃退するのに役立つ。
クルクミンは、細菌、ウイルス、及び真菌に有効であることが発見されている。
クルクミンは、淋菌によって誘導されたＮＦ−κＢのシグナル伝達に由来する炎症性メディエータを減少させる。クルクミンは、感染において細胞への細菌の接着を無効にし、細胞障害性の副作用のない抗細菌性化合物としてのクルクミンの高い潜在的可能性を際立たせている（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年５月；３８６（５）：４８１−９０）。
【００５１】
クルクミンは抗細菌作用を有する（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年５月、１３；９９（１）：１４７−５１）（Ｌｅｔｔｅｒｓ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年；３９（５）：４０１−６）。
【００５２】
クルクミンは抗真菌特性を有する−Ｌｅｍｍａ ｍｉｎｏｒに対して１００％植物毒性（Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ、２００５年３月；７６（２）：２５４−７）。クルクミンは、抗炎症活性、抗酸化活性、抗発癌活性、抗ウイルス活性、及び抗感染活性を有する（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、２００４年；４４（２）：９７−１１１）。
【００５３】
クルクミンは、抗細菌活性、抗炎症活性、及び抗新生物活性を示す（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年５月：５５（５）：５９３−６０１）。研究は、ウィスターラットの経皮吸収によりｉｎ ｖｉｔｒｏでクルクミンを評価した。
【００５４】
クルクミンは血管新生を高める（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年３月；５６ Ｓｕｐｐｌ １：５１−６９。血管新生は創傷治癒の必須条件である。クルクミンは、血管新生を高める際のその役割に関して頻繁に研究されている）。
【００５５】
クルクミンは、さまざまな線量のγ線に曝露したマウスの全身において切除創傷の修復を加速することが多くの動物実験で示されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年７月；１２０（１）：１２７−３８。
【００５６】
放射は損傷に対する正常な反応を崩壊させ、正常な創傷治癒を阻害し、治癒期間を長くする。クルクミンで前処理した後に放射されたラットは、創傷縮小を高め、治癒期間を短縮し、コラーゲン、ヘキソサミン、ＤＮＡ、及びＮＯの合成を増加させ、線維芽細胞及び血管の密度を改善させた（Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４年７月；１２０（１）：１２７−３８）。
【００５７】
局所クルクミンは、ラット及びモルモットにおいて皮膚の創傷治癒を高める。クルクミンは、糖尿病のラット及びマウスにおいて経口投与でも局所投与でも有効であった（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１９９８年３−４月；６（２）：１６７−７７。
【００５８】
クルクミンで処理した動物の創傷は、より早い再上皮化を示し、新血管形成を向上させ、皮膚筋線維芽細胞、線維芽細胞、及びマクロファージを含めたさまざまな細胞の創傷床への遊走を増加させ、コラーゲン含量がより高く、そしてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション及びレーザースキャンサイトメトリーで確認したところ形質転換成長因子−β１を増加させた。
【００５９】
形質転換成長因子−β１は創傷治癒を高め、クルクミンはこの成長因子のｍＲＮＡ転写物を増加させる。これは、クルクミンが身体自体によるこの成長因子の産生を自然に高め、それがクルクミンによって高まった創傷治癒の１つのメカニズムであり得ることを実証している（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、１９９８年３−４月；６（２）：１６７−７７）。
【００６０】
安全性に関してクルクミンは第１相臨床試験に用いられている。８，０００ｍｇ／日までは処理に関連した毒性はないが、それを越えると、唯一の現実問題は大容量が患者にとって容認できないということであった。クルクミンは経口摂取されていたが、本新規薬物は経皮摂取される。これは、全身曝露を顕著に減少させる（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年７−８月；２１（４Ｂ）：２８９５−９００）。
【００６１】
本発明の組成物の有効性に対するアルギニンの寄与については、アミノ酸のＬ−アルギニンの酸化を介してＮＯが局部内皮で産生される。これは、酵素ｅＮＯＳ／ｉＮＯＳの作用によって起こる。
【００６２】
ＮＯは血管平滑筋を弛緩させて血管拡張を引き起こす。Ｌ−アルギニンは、ｅＮＯＳの基質であることに加え、２つの同一サブユニットの２量体化を促進し（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．２００４年１月；２７（１）：２８４−５）、ホモダイマーを形成する。この酵素は２量体型でのみ活性である。適切な条件下で、何分かのうちに２量体化が迅速に起こる。いったん形成されると、２量体は安定である（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、２７７：３１０２００−３１０１０）。
【００６３】
アルギニン
アルギニンはＮＯを産生するための基質であり、ＮＯは、いずれも創傷治癒が損なわれている糖尿病患者や透析患者のための使用では、１つにはそれらの病態の特徴であるような創傷部位における一酸化窒素の減少のために、格別の恩恵である。アミノ酸のＬ−アルギニンは一酸化窒素合成の唯一の基質である。
【００６４】
糖尿病マウスをＬ−アルギニン注射で処理することにより、創傷部液の亜硝酸／硝酸エステルレベルが顕著に増加した。データは、糖尿病ラットの損なわれた創傷治癒がＬ−アルギニンの補給により部分的に是正され得ること、この効果が創傷部の一酸化窒素合成促進に伴って起こることを実証している。Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２００３年５−６月；１１（３）：１９８−２０３）。
【００６５】
ＮＯは、一酸化窒素合成酵素の３つの異なるアイソフォームによって、アミノ酸のＬ−アルギニンから直接形成される小さなラジカルである。誘導性アイソフォーム（ｉＮＯＳ）は、創傷治癒の初期に、炎症性細胞、主にマクロファージによって合成される。クルクミンはこの産生を高める。
【００６６】
次の増殖期に、多くの細胞がＮＯ合成に関与する。
ｉＮＯＳを介して放出されたＮＯは、コラーゲン形成、細胞増殖（創傷を穴埋めするための細胞の新規増殖）、及び創傷縮小（治癒プロセスにおいて創傷が小さくなり始めること）を調節する。アルギニンをＮＯ及びクルクミンとともに投与することにより、創傷治癒のこのような状況を促進させる。
【００６７】
アルギニンは局所的に２量体化を調節し、齧歯類及びヒトにおいて創傷度（wound strength）及びコラーゲン沈着を高める（Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、２００３年５−６月；１１（３）：１９８−２０３）。
【００６８】
アルギニンとニトログリセリンとの相乗作用
アルギニンは小さな微小血管を拡張させる。１つには、ニトログリセリンは、最適用量のアルギニンよりも比較的大きな血管を急激に拡張させるが、アルギニンは創傷部位（又は投与した他の組織部位）により長く留まる傾向にあるため、Ｌ−アルギニンとニトログリセリンは互いに相補的であると考えられる。したがって、ニトログリセリンは、アルギニンが創傷治癒をもたらすことが必要な部位に達する「機会を与える」。その後、ニトログリセリン（及びその効果）が去ってもアルギニンは引き続き創傷治癒をもたらす。
【００６９】
好ましい態様の詳細な説明
好ましい態様の本発明の薬剤、及び関連する治療方法が基づく薬剤では、主な活性成分はニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンである。この好ましい態様では、ニトログリセリンは２％軟膏（ニトロビッド）の形態であり；アルギニンはアルギニン（Ｌ）ＵＳＰの形態であり、クルクミンは９５％粉末の形態である。
【００７０】
ニトログリセリン−アルギニン−クルクミンをベースとした本発明の好ましい組成物は、以下の開示及びプロトコールにしたがい、所望のスケールや産生に適した、医薬品産生の分野に熟練した者には明らかな改変を伴って調製することができる：
Ａ．皮膚の異常を改善するための組成物の好ましい態様の成分
【００７１】
【表１】
【００７２】
Ｂ．本発明の組成物の好ましい態様の一般的混合方法：
１． 粉末をすりつぶしてミネラルオイルで湿らせ、エモリエントクリームと完全に混合する。
２． 所望の容量にする。
【００７３】
次に、形成された組成物を、通常１日２回、（創傷清拭も洗浄もすることなく）いかなる創傷又は潰瘍にも局所投与することができる。処置された創傷の大部分を治癒させるには３〜１０日の治療期間で十分であると考えられる。現在のところ、極めて特定の用量が重要であるとは考えられず、一般に日焼け止めや他のローションを適用するような創傷部位の「通常の被覆」により、治療効果を生ずるであろう。
【００７４】
他の多成分組成物と同様に、本発明の組成物の治療効果に著しく影響することなく、列挙した構成成分の相対量をある程度まで変化させることができる。
例えば、現在の上記０．２％ニトログリセリン処方（薬剤１ｇあたり２ｍｇ）は最適であると考えられるが、０．１ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇも依然として安全（非毒性）且つ有効であると考えられ、たとえ最適でなくとも、アルギニン及びクルクミンと組み合わせて用いた場合は依然として本発明の範囲内である。
【００７５】
同様に、現在のアルギニンの処方（０．１％又は１０％で１００ｍｇ／ｇ）は、安全性及び有効性を保持しながら１ｍｇ／ｇ〜１０００ｍｇ／ｇのあいだで変動可能である。クルクミンは現在０．０８％強度（strength）(０．８ｍｇ／ｇ)で示されているが、０．１ｍｇ／ｇ〜５０ｍｇ／ｇの範囲の薬剤が有効且つ安全であると考えられる（上記のように他の活性成分とともに効果的に用いた場合は明らかに本発明の範囲内である）。
【００７６】
更に、現在得られる証拠で、相対成分の変動が有効性又は安全性を無効にすることを示すものはない。列挙した処方は有効な混合物のおおよその中心点であると思われるが、例えばニトログリセリンとアルギニンとの比が１：２であっても２：１であっても、現在のところ、本発明の組成物の本質的な治療効果を無効にしないと考えられる。
【００７７】
したがって、本発明は特定の態様を参照して記載されているが、この記載は、狭義に解釈されるべきことを意味するものではない。開示した態様のさまざまな改変型、及び本発明の代替態様が、本発明の記載を参照することにより、当該技術分野に熟練した者に明らかとなるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内に含まれるそのような改変型もカバーすることを意図するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニトログリセリン及びアルギニンを含む、局所用薬剤組成物。
【請求項２】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを含む、局所用薬剤組成物。
【請求項３】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを含む、創傷及び潰瘍に局所投与するための局所用粘性薬剤であって、ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンが粘性担体媒質中に懸濁されている、前記薬剤。
【請求項４】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンが、ニトログリセリンおよそ１０部、アルギニンおよそ１０部、及びクルクミンおよそ１部で存在する、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
粘性担体媒質がエモリエントクリーム及び亜鉛含有成分を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
粘性担体媒質がエモリエントクリーム及び一定量のミネラルオイルを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏；
アルギニン（Ｌ）ＨＣｌ粉末；
エモリエントクリーム基剤；
一定量のオイル；
クルクミン粉末；
一定量のアロエベラ おおよそ量；及び
亜鉛をベースとする化合物、
を含む、創傷及び潰瘍の治療のための局所用薬剤。
【請求項８】
ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏 およそ２０重量部；
アルギニン（Ｌ）ＨＣｌ粉末 およそ２０重量部；
エモリエントクリーム基剤；
一定量のオイル；
クルクミン粉末 およそ２重量部；
一定量のアロエベラ およそ１重量部；及び
亜鉛をベースとする化合物 およそ２重量部、
を含む、創傷及び潰瘍の治療のための局所用薬剤。
【請求項１】
ニトログリセリン及びアルギニンを含む、局所用薬剤組成物。
【請求項２】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを含む、局所用薬剤組成物。
【請求項３】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンを含む、創傷及び潰瘍に局所投与するための局所用粘性薬剤であって、ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンが粘性担体媒質中に懸濁されている、前記薬剤。
【請求項４】
ニトログリセリン、アルギニン、及びクルクミンが、ニトログリセリンおよそ１０部、アルギニンおよそ１０部、及びクルクミンおよそ１部で存在する、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
粘性担体媒質がエモリエントクリーム及び亜鉛含有成分を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
粘性担体媒質がエモリエントクリーム及び一定量のミネラルオイルを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏；
アルギニン（Ｌ）ＨＣｌ粉末；
エモリエントクリーム基剤；
一定量のオイル；
クルクミン粉末；
一定量のアロエベラ おおよそ量；及び
亜鉛をベースとする化合物、
を含む、創傷及び潰瘍の治療のための局所用薬剤。
【請求項８】
ニトログリセリン（ニトロビッド）２％軟膏 およそ２０重量部；
アルギニン（Ｌ）ＨＣｌ粉末 およそ２０重量部；
エモリエントクリーム基剤；
一定量のオイル；
クルクミン粉末 およそ２重量部；
一定量のアロエベラ およそ１重量部；及び
亜鉛をベースとする化合物 およそ２重量部、
を含む、創傷及び潰瘍の治療のための局所用薬剤。
【公表番号】特表２００８−５２０６９４（Ｐ２００８−５２０６９４Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３２４４（Ｐ２００７−５４３２４４）
【出願日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５７２６
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０７１６１４５５）
【出願人】（５０７１６１４４４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４１７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５５７２６
【国際公開日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【出願人】（５０７１６１４５５）
【出願人】（５０７１６１４４４）
【Ｆターム（参考）】
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