非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体とその医療用途
本発明は、非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体とその医療用途に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対する強力な活性と低い細胞傷害性を有する式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；それぞれのＲ２は、独立して、−Ｒ３又は−ＯＲ３であり；それぞれのＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物に関する。さらに本発明は、式Ｉの化合物を製造するための方法、該化合物を含んでなる医薬組成物、及び該化合物の医療用途に関する。本発明の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対する活性と、良好な in vivo 挙動特性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対する強力な活性と低い細胞傷害性を有する非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、それを製造するための方法、及びＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染症のようなウイルス感染症の治療用医薬品製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎のようなウイルス性肝炎は、人々の生命及び健康の脅威となる重要で重大な疾患であり、Ｂ型肝炎の治療の基本アプローチは、抗ウイルス治療薬である。現在、Ｂ型肝炎ウイルスに対して臨床的に有効な薬物は、主にインターフェロンとラミブジンである。しかしながら、インターフェロン治療薬の有効率は、３０〜５０％にすぎず、用量依存性の毒性及び副作用がある。ラミブジンは、Ｂ型肝炎ウイルスに対して顕著な活性を有するものの、長期投与の間に薬剤耐性をもたらす場合がある。２年間の連続投与の後で、薬剤耐性の発生率は４０〜５０％までになり、それにより、肝炎の急性発症のような深刻な結果を招く。
【０００３】
ヌクレオチド類似体は、細胞中でリン酸化されないので、ラミブジンの薬剤耐性を克服することができて、それ自体では薬剤耐性を生じない。アデホビル・ジピボキシルは、代表的な薬物の１つとして、欧州及び米国での販売がすでに承認された。しかしながら、アデホビル・ジピボキシルもある種の細胞傷害性を有して、臨床使用の間に腎毒性をもたらす場合がある。加えて、ラミブジンと同様に、アデホビル・ジピボキシルの休薬の後では、Ｂ型肝炎ウイルスの複製リバウンドが生じて、Ｂ型肝炎の再発を引き起こす場合がある。
【０００４】
抗ＨＩＶ薬の研究における成功経験により、複数の薬物を組み合わせて使用するカクテル（COCKTAIL）治療は、効果的に、薬剤耐性を克服してウイルスのクリアランスを促進することができる。Ｂ型肝炎の感染者数は、ＨＩＶ感染者数の１０倍以上であるが、Ｂ型肝炎ウイルスに対して臨床的に有効な薬物は、ほとんどない。
【０００５】
欧州特許ＥＰ０７８５２０８は、以下の式：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１は、１回の出現につき、アルコキシ及びアルキルのような置換基を表し；Ｒ２は、水素又はアルキルを表し、Ｒ３とＲ４は、水素、及びアルキル、等を表す］
の一連の非環式ヌクレオシドホスホネート化合物を開示する。その中でも、化合物：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ホスホノメトキシ］プロピル］−プリン（ＭＣＣ−４７８，アラミフォビル）は、臨床的に研究されてきた。
【０００８】
【化２】
【０００９】
ＭＣＣ−４７８は、新たな構造のヌクレオチドであって、Ｂ型肝炎ウイルスに対する新たな薬物である。化学構造において、それは、抗Ｂ型肝炎薬として知られているヌクレオシドと異なる。ＭＣＣ−４７８分子は、修飾されたグリコシルを有して、ヌクレオシド塩基母核の６位がフェニルチオでさらに置換されている。薬剤特性でも、ＭＣＣ−４７８は、他の抗ＨＢＶ薬とは異なる特徴を明示するが、即ちそれは、タンパク合成の開始反応及び組立て反応を阻害することによって、ウイルスの複製を阻害する（Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）ので、それは、ＨＢＶに対して高い選択性と阻害効果を有し、その in vitro 活性は、ラミブジンのそれの２０〜８０倍で、アデフォビルのそれの１０〜２０倍である。しかしながら、それは、ＨＩＶ及びＨＳＶのような他のレトロウイルスに対して活性を有さない（Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus［Ｂ型肝炎ウイルスの特異的な新規阻害剤、ＭＣＣ−４７８の抗ウイルス活性］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872）ので、独自の薬理学的特性を明示し；ＭＣＣ−４７８はまた、ラミブジンへの耐性があるＨＢＶ株に対して阻害効果を有する（Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al. Novel Nucleoside analogue MCC-478 (LY582563) is effective against wild-type or lamivudine-resistant hepatitis B virus［新規ヌクレオシド類似体、ＭＣＣ−４７８（ＬＹ５８２５６３）は、野生型又はラミブジン耐性型のＢ型肝炎ウイルスに対して有効である］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2602-2605）。
【００１０】
ヌクレオチド類似体のプロドラッグとして、ＭＣＣ−４７８は、身体に入って加水分解された後で、遊離酸（６０２０７６）を放出してウイルスに対する効果をもたらすが、薬物動態の結果は、ＭＣＣ−４７８の人体中での主要な代謝産物がヌクレオチドモノエステル（６０２０７４）であって、遊離酸：６０２０７６の血中濃度は、このモノエステル：６０２０７４の１／１０にすぎない（Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）が、その一方で、このモノエステル：６０２０７４の細胞傷害性（ＣＣ５０＝５４８μＭ）は、ＭＣＣ−４７８や６０２０７６のそれ（いずれも１０００μＭより高いＣＣ５０を有する）より有意に高い（Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus［Ｂ型肝炎ウイルスの特異的な新規阻害剤、ＭＣＣ−４７８の抗ウイルス活性］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872）ことを示した。
【００１１】
現在、依然として、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対して有効であって、特に、高いバイオアベイラビリティを有する、臨床使用のための新規薬物を見出すニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０７８５２０８
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Clark Chan, et al., Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822
【非特許文献２】Kamiya N, et al., Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872
【非特許文献３】Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al., Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2602-2605
【非特許文献４】Clark Chan, et al., Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822
【発明の概要】
【００１４】
本発明の目的は、抗ウイルス活性、そして特に、高いバイオアベイラビリティを有する新規で強力な化合物を提供することである。本発明者は、構造的に新規な化合物の群を見出して、この化合物は、良好な抗ウイルス活性だけでなく、予想外の良好な in vivo 性能を有する。本発明は、上記の知見に基づいて達成された。
【００１５】
本発明の第一の側面は、式Ｉ：
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルより選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、−Ｒ３又は−ＯＲ３より選択され；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択される］
の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ１がＨである。
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ１がメチルである。
【００１９】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、２つのＲ２が同じである。
【００２０】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、２つのＲ２が異なる。
【００２１】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ２が−Ｒ３である。
【００２２】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ２が−ＯＲ３である。
【００２３】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、一方のＲ２が−Ｒ３であり、他方のＲ２が−ＯＲ３である。
【００２４】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される。
【００２５】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＣ４−Ｃ６シクロアルキルより選択される。
【００２６】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物において、アルキル（例、Ｃ１−Ｃ８アルキル）は、指定数の炭素を有する直鎖又は分岐鎖アルキル（例、１〜８の炭素原子を有するアルキル）である。
【００２７】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物において、シクロアルキル（例、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）は、指定数の炭素を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル（例、３〜８の炭素原子を有するシクロアルキル；又は、例えば、３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル又はシクロヘキシルメチル）である。
【００２８】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される。
【００２９】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される。
【００３０】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
からなる群より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）；
からなる群より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は、本出願の実施例の化合物より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明の第二の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を製造するための方法を提供することであって、該方法は、以下の工程：
（ｉ）式：
【００３４】
【化４】
【００３５】
の化合物を式：
【００３６】
【化５】
【００３７】
の化合物又は式：
【００３８】
【化６】
【００３９】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、好適な試薬（例、ＤＢＵ（即ち、二環式アミジン）、特に、Ｒ１が水素であるとき）又は炭酸カリウム（特に、Ｒ１がメチルであるとき）の存在下に、上昇温度（例、６０〜１４０℃、例えば８０〜１２０℃、又は例えば８０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩ：
【００４０】
【化７】
【００４１】
の化合物を入手する工程；
ｉｉ）式ＩＩの化合物を式：
【００４２】
【化８】
【００４３】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、有機塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に、上昇温度（例、５０〜１２０℃、例えば６０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【００４４】
【化９】
【００４５】
の化合物を入手する工程；
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物をアルキルハロシラン（例、トリメチルブロモシラン）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、以下の式ＩＶ：
【００４６】
【化１０】
【００４７】
の遊離酸化合物を入手する工程；
ｉｖ）式ＩＶの化合物をハロゲン化アルカノイルオキシメチル又はハロゲン化アルキルオキシカルボニルオキシメチル（例、
【００４８】
【化１１】
【００４９】
のような塩化物）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、式Ｉ：
【００５０】
【化１２】
【００５１】
の化合物を入手する工程；及び、任意選択的に、
ｖ）入手した式Ｉの化合物を分離、精製、又は医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の製剤化の工程へ処す工程；
を含んでなる［上記の諸式中、Ｒ１及びＲ２は、本発明の第一の側面のいずれの態様でも定義される意味を有する］。
【００５２】
本発明の第三の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物の治療及び／又は予防有効量を含み、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、溶液剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤であってよく；そしてこれらの医薬組成物は、注射経路又は経口経路によって投与することができる。本発明の第三の側面の１つの態様において、本発明の式Ｉの化合物又はその医薬組成物は、好ましくは、経口経路によって投与される。
【００５３】
本発明の第四の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は本発明の第三の側面のいずれの態様にもよる医薬組成物の、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防用医薬品の製造における使用を提供する。本発明の第四の側面のいずれの態様の使用によれば、ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスである。本発明の第四の側面のいずれの態様の使用によれば、ウイルス感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である。
【００５４】
本発明の第五の側面は、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療及び／又は予防のための方法を提供し、該方法は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は本発明の第三の側面のいずれの態様にもよる医薬組成物の治療及び／又は予防有効量を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含んでなる。本発明の第五の側面による１つの態様において、ウイルス感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の様々な側面及び特徴について、以下のようにさらに例解する。
すべての引用文献は、参照により本明細書に組み込まれて、この文献において表記される意味が本発明中のそれと一致しなければ、本発明の表記が優先されるべきである。加えて、本発明に使用される用語及び句は、その用語及び句が本発明においてさらに説明されて例解されなければ、当業者によってよく知られた一般的な意味を有する。言及される用語及び句が当該技術分野で知られたものと異なる意味を有するならば、本発明において定義される意味が優先されるべきである。
【００５６】
本明細書に使用する「ハロ」、「ハロゲン」、「ハル（Ｈａｌ）」又は「ハロゲン化」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素に関連する。
本明細書に使用する「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野でよく知られた一般的な意味を有し、即ち、それらは、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロペニル、プロピニル、等であり、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、まとめて、「ヒドロカルボニル」又は「脂肪族ヒドロカルボニル」と呼ばれる場合がある。
【００５７】
本明細書に使用する「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、所望数の炭素原子がある置換又は未置換アルキル基を意味し、その例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルが含まれる。
【００５８】
本明細書に使用する「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、所望数の炭素原子がある置換又は未置換シクロアルキルを意味する。
【００５９】
本発明の詳細な教示と当該技術分野での有機化合物の合成における一般的な知識に従って、当業者は、本発明の式Ｉの化合物を容易に合成することができる。
１つの態様において、Ｒ１＝Ｈであるとき、式Ｉの所望の化合物は、以下のように図解される例示の合成経路によって製造することができる：
【００６０】
【化１３】
【００６１】
この図解の合成工程は、２−アミノ−６−クロロ−プリンと塩化ビス−（イソプロピル）−ホスホロエチルをＤＭＦに溶かして、ＤＢＵの存在下に８０℃〜１００℃の温度で撹拌下に反応させて、中間体ＩＩを入手する工程；ＩＩとｐ−メトキシフェニルチオールをＤＭＦに溶かして、トリエチルアミンの存在下に６０℃〜１００℃の温度で撹拌下に反応させて、ｐ−メトキシフェニルチオ置換誘導体ＩＩＩを入手する工程；ＩＩＩをトリメチルブロモシランと室温で撹拌下に反応させてこのイソプロピルエステルを加水分解して、遊離酸ＩＶを入手する工程、及びＩＶを塩化アルカノイルオキシメチル又は塩化アルキルオキシカルボニルオキシメチルと室温で反応させて、所望の化合物Ｉを入手する工程を含む。
【００６２】
別の態様において、Ｒ１＝ＣＨ３であるとき、式Ｉの所望の化合物は、以下のように図解される例示の合成経路によって製造することができる：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
２−アミノ−６−クロロ−プリンとジイソプロピル（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エトキシ］メチル｝ホスホネートエステルをＤＭＦに溶かし、炭酸カリウムの存在下に８０℃〜１２０℃の温度で撹拌下に反応させて、中間体ＩＩを入手してから、後続の手順は、Ｒ１＝Ｈである場合の式Ｉの化合物について上記に記載した合成手順に従って実施してよい。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物の合成についての方法において、この反応に使用するすべての原材料は、当業者が当該技術分野の知識に従って製造及び入手しても、当該技術分野でよく知られた方法によって入手しても、市販品を入手してもよい。上記の反応スキームで使用される中間体、原材料、試薬、及び反応条件は、好適にも、当業者が当該技術分野の知識に従って変更してよい。あるいは、当業者はまた、具体的には本明細書に列挙されない他の式Ｉの化合物を本発明の第二の側面の方法に従って合成することができる。
【００６６】
本発明の式Ｉの化合物は、それ自体の形態で又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の形態で使用してよい。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機酸又は有機酸、又は無機アルカリ又は有機アルカリとともに生成される慣用の塩が含まれる。好適な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ヒドロキシ酢酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフチル−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ安息香酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸、等とともに生成される塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、その無機塩又は有機塩が含まれて、限定されないが、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、重リン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、エシレート、トシラート、パモ酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、及びアスコルビン酸塩、等が含まれる。好適なアルカリ付加塩の例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、等とともに生成される塩が含まれる。本発明の化合物について言及されるとき、それらには、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。本発明の化合物の遊離塩基型は、その塩より、いくつかの物理特性（例、極性溶媒中の溶解性）においてやや異なる場合があるが、本発明の目的では、それらの酸塩とそれらの遊離塩基形態は、等価である（例えば、参照によりその本文が組み込まれる、S. M. Berge, et al., 「Pharmaceutical Salts（製薬塩）」 J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977）を参照のこと)。本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、水和物、アルコール和物、等のような溶媒和物を生成することができる。
【００６７】
本発明によれば、本発明の式Ｉの化合物は、肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスのような）によって引き起こされる感染症の治療用医薬品の製造に使用することができる。
本明細書に使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含んでなる製品、及び指定量の指定成分とともに直接的又は間接的に形成されるあらゆる製品を意味する。本発明によれば、「組成物」は、「医薬組成物」を意味する。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は、その異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃縮生成品、溶媒和物、及びエステルをさらに含み、本発明の式Ｉの化合物とその異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃縮生成品、溶媒和物、及びエステルは、水和物、アルコール溶媒和物、等のような溶媒和物をさらに生成することができる。さらに本化合物は、プロドラッグであっても、有効成分を in vivo 代謝後に放出することが可能な形態であってもよい。当業者には、好適なプロドラッグ誘導体を選択して製造することが通常の知識である。一般に、本発明の目的では、水及びエタノールのような医薬的に許容される溶媒の溶媒和物は、溶媒和物の形態でないものと等価である。
【００６９】
本発明の医薬組成物における様々な有効成分の実際の用量レベルは、生じる活性化合物の量が特定の患者、剤形、及び投与経路において所望される治療応答をもたらすことができるように変動してよい。この用量レベルは、特定の化合物、投与経路、治療される疾患の重症度、並びに患者の状態と既往歴に従って決定されなければならない。しかしながら、当該技術分野での慣用法は、化合物の用量を所望の治療効果を達成するレベルより低いレベルから所望の治療効果を達成するのに十分なレベルまで徐々に高めることである。
【００７０】
上記の、又は他の治療及び／又は予防において使用されるとき、治療及び／又は予防有効量での本発明の化合物は、純粋な化合物の形態で、又は医薬的に許容されるエステル又はそのプロドラッグ（それらが存在するならば）の形態で使用してよい。あるいは、本化合物は、本化合物と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物によって投与されてよい。「治療及び／又は予防有効量」での本発明の化合物という用語は、該化合物が予防及び／又は治療上妥当な効果／リスク比をもたらすのに十分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の１日あたりの総量は、医師によって、信頼し得る医療決定の範囲内で決定されなければならない。どの特定の患者に関しても、特定の治療有効量は、治療される疾患とその重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び食事、使用される化合物の投与時間及び経路と排出速度、特定の化合物と組み合わせて、又は同時に投与される薬物（複数）、及び医療技術分野でよく知られた類似の要因が含まれる、様々な要因に基づいて決定されなければならない。例えば、当該技術分野では、化合物の用量を所望の治療効果を達成するレベルより低いレベルから所望の治療効果を達成するのに十分なレベルまで徐々に高めることが通例の方法である。一般に、哺乳動物、特にヒトに対する式Ｉの化合物の用量は、１日につき０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日につき０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）のように、１日につき０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。
【００７１】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物の形態で投与してよい。本発明の医薬組成物は、投与経路に従って製剤化される、様々な好適な剤形であってよい。賦形剤及び添加剤が含まれる、１以上の生理学的に許容される担体の使用は、活性化合物を加工して医薬的に許容される調製物を生成するのに有利である。好適な調製物の形態は、選択される投与経路に依存して、当該技術分他の知識に従って調製してよい。
【００７２】
従って、当業者によく知られた医薬的に許容される担体を使用することによって、本発明の化合物の有効量を含んでなる医薬組成物を調製することができる。さらに本発明は、１以上の無害な医薬的に許容される担体とともに製剤化される本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、具体的には、経口投与、非経口注射、又は直腸投与用に、固体又は液体形態で製剤化してよい。
【００７３】
投与の経路は、経口、非経口、又は局所投与、好ましくは、経口投与と注射投与であってよい。経口投与に適した医薬調製物は、カプセル剤と錠剤を含む。嚥下困難の患者では、舌下錠剤や他の非嚥下投与用の調製物を使用してよい。本発明の化合物は、非経口投与又は皮膚貫通投与又は経粘膜投与のために製剤化してよい。当業者は、本発明の化合物が好適な薬物送達系（ＤＤＳ）を使用して、より有利な効果をもたらすことが可能であることを理解されよう。
【００７４】
具体的には、本発明の医薬組成物は、ヒト又は他の哺乳動物へ経口、直腸、非経口、直腸、非経口、腔内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、又は滴剤によるように）、頬内に投与しても、経口スプレー又は経鼻スプレーとして投与してもよい。本文脈において、「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸腔内、皮下、及び関節内の注射又は輸注が含まれる投与方式に関連する。
【００７５】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性の溶媒、分散剤、懸濁剤、又は乳化剤、並びに無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤を再形成するための無菌分散剤を含むことができる。好適な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、植物油（オリーブ油のような）、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、及びこれらの好適な混合物が含まれる。
【００７６】
上記の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような賦形剤をさらに含むことができる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤（ニパギン、ナウチサン、フェノール、ソルビン酸、等のような）の使用は、微生物と戦う効果を確実にすることができる。また、糖類、塩化ナトリウム、等のような等張化剤を含むことが望まれる。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収遅延のための物質の使用は、注射可能な剤形の延長した吸収をもたらすことができる。
【００７７】
活性化合物以外に、懸濁液剤は、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタン、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、又はこれらの物質の混合物のような懸濁剤をさらに含むことができる。
【００７８】
ある事例では、薬物の効果を延ばすために、皮下又は筋肉内に投与される薬物の吸収速度を抑えることが望まれる。このことは、水溶性が乏しい結晶型又は非結晶型の液体懸濁液剤を使用することによって達成され得る。従って、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存するが、その溶解速度は、結晶の大きさ及び形態に依存する。あるいは、薬物の非経口投与における遅延吸収は、その薬物を油性媒体に溶かすか又は分散させることによって達成され得る。
【００７９】
薬物のマイクロカプセル基質をポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で形成することによって、注射可能デポー剤の剤形を調製することができる。薬物の放出速度は、薬物のポリマーに対する比と具体的に使用されるポリマーの性質に従って制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含む。注射可能デポー剤の剤形はまた、身体組織へ適合可能なリポソーム剤又はマイクロエマルジョン剤に薬物を埋め込むことによって製造することができる。
【００８０】
注射可能な調製物は、細菌フィルターを使用する濾過によって、又は滅菌剤を無菌の固体組成物の形態で取り込むことによって滅菌してよく、この固体組成物は、臨床適用の前に、無菌水又は他の無菌の注射可能媒体に溶かすか又は分散させてよい。
【００８１】
本発明の化合物又はその組成物は、経口又は非経口で投与してよい。経口投与用のものは、錠剤、カプセル剤、被覆剤形であってよく、非経口投与用の医薬調製物は、注射剤又は坐剤であってよい。これらの調製物は、当業者によく知られた方法に従って調製される。錠剤、カプセル剤、及び被覆剤形を製造するために、使用される賦形剤は、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、シリカ、ポリエチレングリコールのような通常使用される賦形剤であって、液体剤形に使用される溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、植物油（トウモロコシ油、落花生油、オリーブ油、等のような）である。本発明の化合物を含んでなる調製物は、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、調整剤（correctants）、及び着色剤、等のような他の賦形剤をさらに含むことができる。錠剤、カプセル剤、被覆剤形、注射剤、及び坐剤において、本発明の式Ｉの化合物の用量は、単位剤形中に存在する化合物の量で表される。単位剤形において、本発明の式Ｉの化合物の量は、通常１〜５０００ｍｇであり、好ましい単位剤形は、１０〜５００ｍｇを含有し、より好ましい単位剤形は、２０〜３００ｍｇを含有する。特に、本発明において提供されるような経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は以下の物質：ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及び珪酸のような充填剤又は増嵩剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴムのような結合剤；ｃ）グリセロールのような保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバデンプン、アルギン酸、いくらかの珪酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンワックスのような溶解ブロッキング剤；ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セタノール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；及びｉ）タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑沢剤とともに混合してよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝剤を含んでよい。
【００８２】
似た種類の固体組成物は、軟カプセル剤及び硬カプセル剤の充填剤としても使用することができる、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬調製物の技術分野でよく知られた、腸溶コーティング材料や他のコーティング材料のようなコーティング剤及び外殻（shell）材料とともに調製してよい。これらの固体剤形は、遮光剤を含んでもよくて、その組成物は、遅延されたやり方であってもなくても、腸管のある部位で、有効成分を単に、又は選好的に放出することを可能にし得る。埋込み組成物の例は、高分子材料とワックスを含む。活性化合物は、適宜、１以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル剤の形態で製剤化してよい。
【００８３】
経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容される乳化剤、溶媒、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物以外に、液体剤形は、水又は、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ジメチルホルムアミド、油剤（綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油のような）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物といった他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤のような、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤をさらに含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口投与用の組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、調整剤、及びフレーバー剤のような賦形剤をさらに含むことができる。
【００８４】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、坐剤である。坐剤は、本発明の化合物を、ココア脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって製造し得て、それらは、室温では固体であるが、体温では液体であり得るので、活性化合物を直腸管腔又は膣管において放出することができる。
【００８５】
本発明の化合物を局所投与に使用することも望ましい。本発明の化合物の局所投与用の剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、及び吸入剤を含む。活性化合物と医薬的に許容される担体は、無菌条件の下で、所望される保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合してよい。眼科用の調製物、眼軟膏剤、散剤、及び溶液剤は、いずれも本発明の範囲内にある。
【００８６】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してよい。当該技術分野では、リポソームが通常はリン脂質又は他の脂質を使用することによって調製されることがよく知られている。リポソームは、水性媒体に分散される、単層又は多重層の水和液晶で形成される。リポソームを形成することが可能などの無害な生理学的に許容されて代謝可能な脂質も、使用可能であり得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定化剤、保存剤、賦形剤を含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、それらは、単独で又は一緒に使用してよい。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野でよく知られている。参考文献は、例えば、Prescott（監修）、「細胞生物学の方法（Methods in Cell Biology）」、ＸＩＶ巻、アカデミックプレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1976）、33 頁に見られる。
【００８７】
本発明者は、驚くべきことに、式Ｉの非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体が肝炎ウイルス（特に、Ｂ型肝炎ウイルス）のようなウイルスに対する良好な活性と、予想外の in vivo 性能を有することを見出した。
【実施例】
【００８８】
本発明を行うための実例モード
本発明を以下の実施例によりさらに例解するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されない。当業者は、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、本発明を変更又は修飾し得ることを理解されよう。
【００８９】
以下の実験に使用する材料及び実験法は、本発明において一般的及び／又は具体的に記載される。本発明の目的を達成するための材料及び手順のほとんどは、当該技術分野でよく知られているが、それらについても、可能な限り詳しく記載する。
【００９０】
実施例１：塩化２−（ジイソプロピル−ホスホノメトキシ）エチルの製造
合成スキームは、以下の通りである：
【００９１】
【化１５】
【００９２】
１５０ｍｌの３つ首ボトルにおいて、８４．６ｇ（７０．５ｍｌ，１．０５モル）の２−クロロエタノールと３１．６ｇ（１．０９モル）の粉砕化パラホルムアルデヒドを加えて、この混合物に乾燥塩化水素ガスを撹拌下に２４時間供給した。撹拌の終了後、この反応液体は２層へ分離して、下層を取り出して、塩化カルシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧での分留へ処して、８０〜８４℃／２８〜３０ｍｍＨｇの沸点範囲の画分を採取して、７４．３ｇのクロロメチル−２−クロロエチルエーテルを入手した。
【００９３】
３００ｍＬ反応ボトルにおいて、１８ｇ（０．３モル）のイソプロパノール、２３．７ｇ（０．３モル）のピリジン、及び１００ｍｌの石油エーテルを加えて、この混合物を氷浴に冷やした。激しい撹拌の下で、４０ｍｌ石油エーテル中１３．８ｇ（０．１モル）の三塩化リンの溶液を滴下した。滴下の終了後、この反応を５０℃の油浴において撹拌下に１時間実施してから、固形物を濾過して除き、濾液を減圧で蒸留して溶媒を除き、残渣を減圧で蒸留して、１０６〜１０８℃／６０ｍｍＨｇの画分を採取して、１５．８ｇの亜リン酸トリイソプロピルを入手した。
【００９４】
１００ｍｌの３つ首ボトルへ８．３ｇ（０．０６４モル）のロロメチル−２−クロロエチルエーテルを加えて、この混合物を９０℃の油浴において加熱して撹拌して、１５．８ｇ（０．０７６モル）の亜リン酸イソプロピルを滴下した。添加の終了後、この反応を１２５℃の油浴において撹拌下に４時間実施して、反応の完了をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は、酢酸エチルであった、Ｒｆ＝０．６）によって検出した。減圧での蒸留によって、１１８〜１２２℃／１．５ｍｍＨｇの画分を採取して、１３．５ｇの塩化２−（ジイソプロピル−ホスホノメトキシ）−エチルを入手した。
【００９５】
実施例２：（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝ホスホン酸ジイソプロピルの製造
合成スキームは、以下の通りである：
【００９６】
【化１６】
【００９７】
１０００ｍｌのボトルにおいて、２４．０ｇ（０．３１５モル）の（Ｒ）−１，２−プロピレングリコール、０．２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、３５０ｍｌのジクロロメタン、及び４６．０ｇ（０．４５モル）のトリエチルアミンを加えて、この混合物を氷浴に冷やして、磁気撹拌子で撹拌した。８８．７ｇ（０．３１５モル）のトリフェニルクロロメタンを約１時間以内に少量ずつ加え、１．５時間後に氷浴を外して、温度を室温へ上昇させて、ここでこの反応を約１５時間（トリフェニルクロロメタンがＴＬＣ検出によって消失するまで）実施した。蒸留水（１００ｍＬ）を加えて、反応の間に生成した塩酸トリエチルアミンを溶かしてから、この混合物を層形成のために分液漏斗へ移した。油相を５％重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）と蒸留水（１００ｍｌ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧で蒸留して溶媒を除いて、９６．６ｇの（Ｒ）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−１，２−プロピレングリコールを入手して、これを次の反応工程に直接使用した。
【００９８】
この９６．６ｇ（約０．３０モル）の（Ｒ）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−１，２−プロピレングリコール粗生成物を５００ｍｌの無水テトラヒドロフランへ加えて、この混合物を磁気撹拌子で撹拌して、氷浴に冷やした。１１．３ｇ（７０％、０．３３モル）の水素化ナトリウムを約４０分以内に分量で加えた。０．５時間後、氷浴を外してから、温度を室温へ高めて、ここで反応を約２時間実施してから、わずかに還流させながら約３時間加熱すると、ガスが発生しなくなった。温度を５℃未満に下げたとき、無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中１０６．２ｇ（０．３０モル）のｐ−トシルオキシメチルホスホン酸ジイソプロピルを約０．５時間以内に滴下し、１時間後に氷浴を外してから温度を室温へ高めて、ここで反応を約３０時間実施した。反応の終了の後で、溶媒を回転式の蒸発によって除去してから、すべての残留固形物が溶けるまで、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）を撹拌下に加えて、次いでこの混合物を層形成のために分液漏斗へ移した。水相を再び酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で抽出して、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液の溶媒を減圧での蒸留によって除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−［（２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエチルオキシ）−メチル］ホスホン酸ジイソプロピル（９０．６ｇ）を透明な黄色のオイルとして入手した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.22-7.48 (m, 15H), 4.51-4.67 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 3H), 2.99 (dd, 1H,), 2.92 (dd, 1H), 1.12-1.28 (m, 12H), 1.07 (d, 3H)。
【００９９】
透明な黄色のオイルとしての９０．６ｇ（０．１８２モル）の（Ｒ）−［（２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピルと８０％酢酸溶液（３８０ｍＬ）を撹拌して均質な溶液を生成して、これを８５℃の油浴に入れて、加熱した。反応を撹拌下に２０分間実施してから、氷浴に一晩入れて、副生成物のトリフェニルメタノールが十分に沈殿することを可能にした。濾過後、濾過ケークを８０％酢酸溶液（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄して濾液を合わせて、減圧で蒸留して、酢酸と水を除いた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）へ加えて、この混合物を飽和塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して油層を得て、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で蒸留して溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピル（２４．１ｇ）を透明な淡黄色のオイル生成物として得た。
【０１００】
２２．９ｇ（９０ミリモル）の（Ｒ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピルを１５０ｍｌのジクロロメタンへ加えて、この混合物に１８．４ｇ（１８０ミリモル）のトリエチルアミンを加え、磁気撹拌子で撹拌して、氷浴に冷やした。１２．６ｇ（０．１０８モル）の塩化スルホニルメチルを定圧漏斗で約１時間以内に滴下して、０．５時間後に氷浴を外し、温度を室温へ高めて、ここで反応を一晩実施した。蒸留水（７０ｍｌ）を加えて、この反応の間に生成した塩酸トリエチルアミンを溶かして、この溶液を層形成のために分液漏斗へ移した。水相をジクロロメタン（７０ｍｌ）で抽出して油相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で蒸留して溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝６０：１〜２０：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝−ホスホン酸ジイソプロピル（２７．１ｇ）を透明な淡橙色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ : 4.72-4.78 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73-3.90 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.33-1.37 (m, 12H), 1.24 (d, 3H)。
【０１０１】
実施例３：２−アミノ−６−クロロ−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（ＩＩ１）の製造
１２０ｍｌのＤＭＦに２９．３ｇのＤＢＵ、３２．４５ｇ（０．１９１モル）の２−アミノ−６−クロロプリンを加えて、８０℃で３０分間撹拌してから、５０ｇ（０．１９３モル）の塩化２−（ジイソプロピルオキシ−ホスホノメトキシ）−エチルを加えて、反応を１００℃で８時間実施し、冷やし、減圧で蒸留してＤＭＦを除去し、水と酢酸エチルを加え、層形成させ、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、４６ｇのＩＩ１を得た。
【０１０２】
実施例４：（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＩ２）の製造
５００ｍＬフラスコ（ＣａＣｌ２乾燥管を取り付けた）において、２６．６ｇ（８０．０ミリモル）の（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝ホスホン酸ジイソプロピル、２００ｍｌのジメチルホルムアミド、及び１６．８ｇ（９６．０ミリモル）の２−アミノ−６−クロロプリン、及び１６．８ｇ（１２０ミリモル）の無水炭酸カリウムを加えて、磁気撹拌子で撹拌し、反応を９５℃の油浴で実施した。この油浴を４時間後に外し、室温へ冷やした後で濾過を実施し、濾過ケークをジメチルホルムアミド（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターによって減圧（４５℃，２〜５ｍｍＨｇ）で蒸留して溶媒を除去し、残渣を冷やして、２５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの飽和塩水を加え、撹拌下に溶かし、層形成のために分液漏斗へ移してから、油層を飽和塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、この油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより減圧で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１〜１５：１であった）によって分離させ、このカラムクロマトグラフィーによって入手した生成物を酢酸エチル−石油エーテルでさらに再結晶させ、濾過し、乾燥させて、白色の固体生成物を入手した。母液をロータリーエバポレーターにより減圧で蒸留して乾燥させて、粗生成物を精製するための上記の方法によって、生成物の第二バッチを入手した。入手した生成物は、全量２７．１ｇ、融点：１３０〜１３２℃，比旋光度：［α］Ｄ２３＝−４４．０９（ジクロロメタン、ｃ＝１．００２）であった。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 7.95 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.64-4.75 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 1.12-1.23 (m, 15H)。
【０１０３】
実施例５：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−（２−ホスホノメトキシエチル）−プリン−（ＩＶ１）の製造
室温で、３０ｍｌのＤＭＦに、５ｇ（１２．８ミリモル）のＩＩ１、２．６ｇ（２５．６ミリモル）のトリエチルアミン、及び２．７ｇ（１９．２ミリモル）のｐ−メトキシチオフェノールを連続して加えて、反応を窒素ガスの防護下に７０℃で４時間実施し、冷やし、減圧で蒸留してＤＭＦを除去し、酢酸エチルと水を加え、撹拌し、層形成させ、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、３．９８ｇの２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（ＩＩＩ１）を粘稠な液体として得た。
【０１０４】
３．９８ｇ（８ミリモル）のＩＩＩ１を３０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、７．２５ｍｌ（４８ミリモル）のトリメチルブロモシランを室温で加え、反応を一晩実施してから、５．５ｍｌのエタノールを加え、２時間撹拌して淡黄色の固形物を沈殿させ、濾過し、真空下に乾燥させて、３．３ｇのＩＶ１を黄色の固形物として入手した。融点：８１．５〜８２．５℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 8.51 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.265 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.84 (3, 3H), 3.62 (d, 2H)。
【０１０５】
実施例６：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピル）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＶ２）の製造
実施例５の方法を参照することによって、ＩＩ１の代わりにＩＩ２を使用して、トリエチルアミンの存在下にメトキシチオフェノールと反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｒ−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＩＩ２）を入手した（収率６８％）。
【０１０６】
実施例５の方法を参照することによって、ＩＩＩ２をトリメチルブロモシランで脱保護化して、ＩＶ２を入手した（収率７３％）。融点：１７８℃（分解）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.08 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)。
【０１０７】
実施例７：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）の製造
０．４１ｇ（１ミリモル）のＩＶ１、５．０ｍｌの無水ＤＭＦ、及び０．２ｇ（２ミリモル）のトリエチルアミンをフラスコへ加え、窒素ガス防護下に室温で１０分間撹拌し、０．４６ｇ（４ミリモル）のプロピオン酸クロロメチルを加え、この反応を窒素防護下に室温で３５時間実施し、分液漏斗へ移し、水（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩水（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。この油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液をロータリーエバポレーターによって室温で真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝８０：１〜４０：１であった）によって分離させて、０．１８５ｇのＩ１を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.37 (q, 4H), 1.12 (t, 6H)。
【０１０８】
実施例８：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノ−メトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにイソ酪酸クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ２を入手した（収率３１％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.13 (d, 12H)。
【０１０９】
実施例９：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにピバル酸クロロメチル使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ３を入手した（収率３５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
【０１１０】
実施例１０：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにシクロヘキシルギ酸クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ４を入手した（収率３５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.66 (m,4H); 1.39-1.47 (m, 12H)。
【０１１１】
実施例１１：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）の製造
実施例７の方法を参照することによって、ピバル酸クロロメチルをＩＶ２と反応させて反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ５を入手した（収率３６．５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHZ) δH: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.69-3.96 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)。
【０１１２】
実施例１２：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）の製造
室温で、１２ｍｌのＮ−メチルピロリドンへ１．６４ｇ（４ミリモル）のＩＶ１、０．８ｇ（８ミリモル）のトリエチルアミンを加えて、３０分間撹拌してから、２．２ｇ（１６ミリモル）の炭酸エチルクロロメチルを加えて、反応を撹拌下に７０℃で２時間実施し、冷やし、３００ｍｌの１％クエン酸水溶液と５００ｍｌのジエチルエーテルを加え、撹拌し、層形成させ、水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって分離させて、０．９２ｇのＩ６を入手した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (s, 2H, NH2), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.24 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (m, 6H)。
【０１１３】
実施例１３：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸プロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ７を入手した（収率３２％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.22 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.62 (m, 4H), 0.98 (m, 6H)。
【０１１４】
実施例１４：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ８を入手した（収率２７％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (s, 2H, NH2), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)。
【０１１５】
実施例１５：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソブチルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ９を入手した（収率２０％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (d, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.87(m, 2H), 0.97(m, 12H)。
【０１１６】
実施例１６：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１０を入手した（収率１８％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 0.94 (s, 18H)。
【０１１７】
実施例１７：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸（３−ペンチル）クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１１を入手した（収率１５％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (m,2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 8H), 0.92 (t, 12H)。
【０１１８】
実施例１８：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸シクロヘキシルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１２を入手した（収率２４％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.52-4.61 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 12H)。
【０１１９】
実施例１９：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ２と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１３を入手した（収率１６％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85-4.06 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.07 (d, 3H)。
【０１２０】
実施例２０：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸シクロヘキシルクロロメチルを使用してＩＶ２と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１４を入手した（収率２１％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.02 (dd, 2H), 6 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.52-4.61 (m, 2H), 3.82-4.15 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 12H), 1.05 (d, 3H)。
【０１２１】
本発明、特に上記実施例の方法の教示と当該技術分野での知識、及び参考文献に照らして、当業者は、例示されない式Ｉの化合物をさらに合成することができて、特に、本文で言及されるような特定の化合物と特許請求項に収載されるような特定の化合物を合成することができる。
【０１２２】
実験実施例１：ＨＢＶに対するin vitro 活性の試験
Ｈｅｐ Ｇ ２．２．１５細胞を使用する in vitro 試験法によって、所望の化合物のＨＢＶ ＤＮＡに対する阻害効果と細胞傷害性を測定した。
【０１２３】
試験法
定量的でリアルタイムの蛍光ＰＣＲ法を使用することによって、所望の化合物のＨＢＶ ＤＮＡに対する阻害効果を測定した：１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培養基においてＨｅｐ Ｇ ２．２．１５細胞を培養し、５％ ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートしてから、この細胞を９６ウェルプレートに細胞数：３ｘ１０４で接種し、継続的に培養し、細胞密度が約８０％に達したとき、使用した培養基を捨てて、様々な薬物濃度の新しい培養基を加えて、ここで３つの並列ウェルを設定した；培養基は、３日ごとに交換した。薬物を使用して１０日目に、１００μｌの上清を取って、定量的ＰＣＲ法によってＨＢＶ ＤＮＡ含量を測定して決定して、５０％阻害濃度、即ちＩＣ５０値を計算した。
【０１２４】
ＭＴＴ法によって所望の化合物の細胞傷害性を測定した：１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培養基においてＨｅｐ Ｇ２細胞を培養し、５％ ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートしてから、この細胞を９６ウェルプレートに細胞数：５ｘ１０４で接種し、３日間継続的に培養し、様々な薬物濃度の新しい培養基を加えて、ここで３つの並列ウェルを設定した；薬物を加えて３日目にＭＴＴを７．５ｍｇ／ｍｌで加えて、培養をさらに２時間維持して、上清を捨て、１０％ Ｔｗｅｅｎ Ｘ−１００含有イソプロパノールを１２０μｌ／ウェルで加えてから、再び０．４μｌ／ウェルを加え、酵素結合計器（enzyme-linked meter）を使用して５４０ｎｍでの吸収を測定し、５０％阻害濃度、即ちＣＣ５０値を計算した。この結果を表１に示す：
表１：本発明のいくつかの例示化合物のＩＣ５０値とＣＣ５０値
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
本発明の他の実施例の化合物、本発明において上記に言及した特定の化合物、及び付帯の特許請求項に収載されるような特定の化合物も、表１に示すような本発明の実施例の化合物のＩＣ５０値とＣＣ５０値と実質的に同一の結果をもたらすことができる。
【０１２７】
実験実施例２：経口投与のバイオアベイラビリティの比較
ＳＤ雄性ラット（体重１８０〜２２０ｇ，各群３匹のラット）のすべての動物を１２時間絶食させた後で、薬物を投与した。試験する試料は、１％ナトリウムカルボキシメチルセルロースの１０ｍｇ／ｍｌ懸濁溶液へ製剤化して、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−（２−ホスホノメトキシエチル）−プリン（ＩＶ１，６０２０７６）に対して２０ｍｇ／ｋｇに等しい用量で胃内投与した。また、６０２０７６は、１０ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水溶液）となるように製剤化し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で注射によって尾静脈より投与した。投与前と投与後０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、６．０、１２．０、２４．０時間で０．５ｍｌ量の血液試料をラットの眼底静脈叢より採取して、参考文献（Clark Chan, et al. Clinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）の方法を使用して、異なる時点で採取した血液試料中の６０２０７６の濃度を定量した。
【０１２８】
血中薬物濃度−時間のデータをコンピュータへ入力し、非空洞モデル（non-ventricle）法を使用することによって薬物動態の諸変数を計算し、台形法によってＡＵＣ０−\値を計算して、試験試料の経口投与と６０２０７６の静脈内投与へ別々に処した試験ラットで決定されるような、６０２０７６の平均的な血中薬物濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を使用することによって、様々なプロドラッグ化合物のラットへの経口投与後の活性代謝産物：６０２０７６の絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を計算した。
【０１２９】
Ｆ＝ＡＵＣ０−∞（経口投与）／ＡＵＣ０−∞（静脈内注射）ｘ１００％ｘ２
表２：本発明のいくつかの例示化合物の、ラットへの経口投与のバイオアベイラビリティ（６０２０７６で表す）の比較
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
本発明の他の実施例の化合物、本発明において上記に言及した特定の化合物、及び付帯の特許請求項に収載されるような特定の化合物も、表２に示すような本発明の実施例の化合物のバイオアベイラビリティ値と実質的に同一の結果をもたらすことができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対する強力な活性と低い細胞傷害性を有する非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、それを製造するための方法、及びＢ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染症のようなウイルス感染症の治療用医薬品製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂ型肝炎のようなウイルス性肝炎は、人々の生命及び健康の脅威となる重要で重大な疾患であり、Ｂ型肝炎の治療の基本アプローチは、抗ウイルス治療薬である。現在、Ｂ型肝炎ウイルスに対して臨床的に有効な薬物は、主にインターフェロンとラミブジンである。しかしながら、インターフェロン治療薬の有効率は、３０〜５０％にすぎず、用量依存性の毒性及び副作用がある。ラミブジンは、Ｂ型肝炎ウイルスに対して顕著な活性を有するものの、長期投与の間に薬剤耐性をもたらす場合がある。２年間の連続投与の後で、薬剤耐性の発生率は４０〜５０％までになり、それにより、肝炎の急性発症のような深刻な結果を招く。
【０００３】
ヌクレオチド類似体は、細胞中でリン酸化されないので、ラミブジンの薬剤耐性を克服することができて、それ自体では薬剤耐性を生じない。アデホビル・ジピボキシルは、代表的な薬物の１つとして、欧州及び米国での販売がすでに承認された。しかしながら、アデホビル・ジピボキシルもある種の細胞傷害性を有して、臨床使用の間に腎毒性をもたらす場合がある。加えて、ラミブジンと同様に、アデホビル・ジピボキシルの休薬の後では、Ｂ型肝炎ウイルスの複製リバウンドが生じて、Ｂ型肝炎の再発を引き起こす場合がある。
【０００４】
抗ＨＩＶ薬の研究における成功経験により、複数の薬物を組み合わせて使用するカクテル（COCKTAIL）治療は、効果的に、薬剤耐性を克服してウイルスのクリアランスを促進することができる。Ｂ型肝炎の感染者数は、ＨＩＶ感染者数の１０倍以上であるが、Ｂ型肝炎ウイルスに対して臨床的に有効な薬物は、ほとんどない。
【０００５】
欧州特許ＥＰ０７８５２０８は、以下の式：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、Ｒ１は、１回の出現につき、アルコキシ及びアルキルのような置換基を表し；Ｒ２は、水素又はアルキルを表し、Ｒ３とＲ４は、水素、及びアルキル、等を表す］
の一連の非環式ヌクレオシドホスホネート化合物を開示する。その中でも、化合物：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−［２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）ホスホノメトキシ］プロピル］−プリン（ＭＣＣ−４７８，アラミフォビル）は、臨床的に研究されてきた。
【０００８】
【化２】
【０００９】
ＭＣＣ−４７８は、新たな構造のヌクレオチドであって、Ｂ型肝炎ウイルスに対する新たな薬物である。化学構造において、それは、抗Ｂ型肝炎薬として知られているヌクレオシドと異なる。ＭＣＣ−４７８分子は、修飾されたグリコシルを有して、ヌクレオシド塩基母核の６位がフェニルチオでさらに置換されている。薬剤特性でも、ＭＣＣ−４７８は、他の抗ＨＢＶ薬とは異なる特徴を明示するが、即ちそれは、タンパク合成の開始反応及び組立て反応を阻害することによって、ウイルスの複製を阻害する（Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）ので、それは、ＨＢＶに対して高い選択性と阻害効果を有し、その in vitro 活性は、ラミブジンのそれの２０〜８０倍で、アデフォビルのそれの１０〜２０倍である。しかしながら、それは、ＨＩＶ及びＨＳＶのような他のレトロウイルスに対して活性を有さない（Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus［Ｂ型肝炎ウイルスの特異的な新規阻害剤、ＭＣＣ−４７８の抗ウイルス活性］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872）ので、独自の薬理学的特性を明示し；ＭＣＣ−４７８はまた、ラミブジンへの耐性があるＨＢＶ株に対して阻害効果を有する（Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al. Novel Nucleoside analogue MCC-478 (LY582563) is effective against wild-type or lamivudine-resistant hepatitis B virus［新規ヌクレオシド類似体、ＭＣＣ−４７８（ＬＹ５８２５６３）は、野生型又はラミブジン耐性型のＢ型肝炎ウイルスに対して有効である］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2602-2605）。
【００１０】
ヌクレオチド類似体のプロドラッグとして、ＭＣＣ−４７８は、身体に入って加水分解された後で、遊離酸（６０２０７６）を放出してウイルスに対する効果をもたらすが、薬物動態の結果は、ＭＣＣ−４７８の人体中での主要な代謝産物がヌクレオチドモノエステル（６０２０７４）であって、遊離酸：６０２０７６の血中濃度は、このモノエステル：６０２０７４の１／１０にすぎない（Clark Chan, et al. Clinical Pharmacokinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）が、その一方で、このモノエステル：６０２０７４の細胞傷害性（ＣＣ５０＝５４８μＭ）は、ＭＣＣ−４７８や６０２０７６のそれ（いずれも１０００μＭより高いＣＣ５０を有する）より有意に高い（Kamiya N, et al. Antiviral activities of MCC-478, a novel and specific inhibitor of hepatitis B Virus［Ｂ型肝炎ウイルスの特異的な新規阻害剤、ＭＣＣ−４７８の抗ウイルス活性］, Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872）ことを示した。
【００１１】
現在、依然として、Ｂ型肝炎ウイルスのようなウイルスに対して有効であって、特に、高いバイオアベイラビリティを有する、臨床使用のための新規薬物を見出すニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許ＥＰ０７８５２０８
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Clark Chan, et al., Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822
【非特許文献２】Kamiya N, et al., Antimicrob Agents Chemother 2002; 46(9): 2872
【非特許文献３】Suzane Kioko Ono-Nita, Ono-Nita SK, et al., Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2602-2605
【非特許文献４】Clark Chan, et al., Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822
【発明の概要】
【００１４】
本発明の目的は、抗ウイルス活性、そして特に、高いバイオアベイラビリティを有する新規で強力な化合物を提供することである。本発明者は、構造的に新規な化合物の群を見出して、この化合物は、良好な抗ウイルス活性だけでなく、予想外の良好な in vivo 性能を有する。本発明は、上記の知見に基づいて達成された。
【００１５】
本発明の第一の側面は、式Ｉ：
【００１６】
【化３】
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルより選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、−Ｒ３又は−ＯＲ３より選択され；そして
それぞれのＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択される］
の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ１がＨである。
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ１がメチルである。
【００１９】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、２つのＲ２が同じである。
【００２０】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、２つのＲ２が異なる。
【００２１】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ２が−Ｒ３である。
【００２２】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、Ｒ２が−ＯＲ３である。
【００２３】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、一方のＲ２が−Ｒ３であり、他方のＲ２が−ＯＲ３である。
【００２４】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される。
【００２５】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＣ４−Ｃ６シクロアルキルより選択される。
【００２６】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物において、アルキル（例、Ｃ１−Ｃ８アルキル）は、指定数の炭素を有する直鎖又は分岐鎖アルキル（例、１〜８の炭素原子を有するアルキル）である。
【００２７】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物において、シクロアルキル（例、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）は、指定数の炭素を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル（例、３〜８の炭素原子を有するシクロアルキル；又は、例えば、３〜８の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル、例えば、シクロプロピルメチル又はシクロヘキシルメチル）である。
【００２８】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される。
【００２９】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物では、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される。
【００３０】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
からなる群より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３１】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は：
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）；
からなる群より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明の第一の側面のいずれの態様にもより、本発明は、本出願の実施例の化合物より選択される非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明の第二の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を製造するための方法を提供することであって、該方法は、以下の工程：
（ｉ）式：
【００３４】
【化４】
【００３５】
の化合物を式：
【００３６】
【化５】
【００３７】
の化合物又は式：
【００３８】
【化６】
【００３９】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、好適な試薬（例、ＤＢＵ（即ち、二環式アミジン）、特に、Ｒ１が水素であるとき）又は炭酸カリウム（特に、Ｒ１がメチルであるとき）の存在下に、上昇温度（例、６０〜１４０℃、例えば８０〜１２０℃、又は例えば８０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩ：
【００４０】
【化７】
【００４１】
の化合物を入手する工程；
ｉｉ）式ＩＩの化合物を式：
【００４２】
【化８】
【００４３】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、有機塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に、上昇温度（例、５０〜１２０℃、例えば６０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【００４４】
【化９】
【００４５】
の化合物を入手する工程；
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物をアルキルハロシラン（例、トリメチルブロモシラン）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、以下の式ＩＶ：
【００４６】
【化１０】
【００４７】
の遊離酸化合物を入手する工程；
ｉｖ）式ＩＶの化合物をハロゲン化アルカノイルオキシメチル又はハロゲン化アルキルオキシカルボニルオキシメチル（例、
【００４８】
【化１１】
【００４９】
のような塩化物）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、式Ｉ：
【００５０】
【化１２】
【００５１】
の化合物を入手する工程；及び、任意選択的に、
ｖ）入手した式Ｉの化合物を分離、精製、又は医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の製剤化の工程へ処す工程；
を含んでなる［上記の諸式中、Ｒ１及びＲ２は、本発明の第一の側面のいずれの態様でも定義される意味を有する］。
【００５２】
本発明の第三の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物の治療及び／又は予防有効量を含み、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、溶液剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤であってよく；そしてこれらの医薬組成物は、注射経路又は経口経路によって投与することができる。本発明の第三の側面の１つの態様において、本発明の式Ｉの化合物又はその医薬組成物は、好ましくは、経口経路によって投与される。
【００５３】
本発明の第四の側面は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は本発明の第三の側面のいずれの態様にもよる医薬組成物の、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防用医薬品の製造における使用を提供する。本発明の第四の側面のいずれの態様の使用によれば、ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスである。本発明の第四の側面のいずれの態様の使用によれば、ウイルス感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である。
【００５４】
本発明の第五の側面は、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療及び／又は予防のための方法を提供し、該方法は、本発明の第一の側面のいずれの態様にもよる非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は本発明の第三の側面のいずれの態様にもよる医薬組成物の治療及び／又は予防有効量を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含んでなる。本発明の第五の側面による１つの態様において、ウイルス感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の様々な側面及び特徴について、以下のようにさらに例解する。
すべての引用文献は、参照により本明細書に組み込まれて、この文献において表記される意味が本発明中のそれと一致しなければ、本発明の表記が優先されるべきである。加えて、本発明に使用される用語及び句は、その用語及び句が本発明においてさらに説明されて例解されなければ、当業者によってよく知られた一般的な意味を有する。言及される用語及び句が当該技術分野で知られたものと異なる意味を有するならば、本発明において定義される意味が優先されるべきである。
【００５６】
本明細書に使用する「ハロ」、「ハロゲン」、「ハル（Ｈａｌ）」又は「ハロゲン化」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素に関連する。
本明細書に使用する「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当該技術分野でよく知られた一般的な意味を有し、即ち、それらは、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、プロペニル、プロピニル、等であり、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、まとめて、「ヒドロカルボニル」又は「脂肪族ヒドロカルボニル」と呼ばれる場合がある。
【００５７】
本明細書に使用する「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、所望数の炭素原子がある置換又は未置換アルキル基を意味し、その例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルが含まれる。
【００５８】
本明細書に使用する「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、所望数の炭素原子がある置換又は未置換シクロアルキルを意味する。
【００５９】
本発明の詳細な教示と当該技術分野での有機化合物の合成における一般的な知識に従って、当業者は、本発明の式Ｉの化合物を容易に合成することができる。
１つの態様において、Ｒ１＝Ｈであるとき、式Ｉの所望の化合物は、以下のように図解される例示の合成経路によって製造することができる：
【００６０】
【化１３】
【００６１】
この図解の合成工程は、２−アミノ−６−クロロ−プリンと塩化ビス−（イソプロピル）−ホスホロエチルをＤＭＦに溶かして、ＤＢＵの存在下に８０℃〜１００℃の温度で撹拌下に反応させて、中間体ＩＩを入手する工程；ＩＩとｐ−メトキシフェニルチオールをＤＭＦに溶かして、トリエチルアミンの存在下に６０℃〜１００℃の温度で撹拌下に反応させて、ｐ−メトキシフェニルチオ置換誘導体ＩＩＩを入手する工程；ＩＩＩをトリメチルブロモシランと室温で撹拌下に反応させてこのイソプロピルエステルを加水分解して、遊離酸ＩＶを入手する工程、及びＩＶを塩化アルカノイルオキシメチル又は塩化アルキルオキシカルボニルオキシメチルと室温で反応させて、所望の化合物Ｉを入手する工程を含む。
【００６２】
別の態様において、Ｒ１＝ＣＨ３であるとき、式Ｉの所望の化合物は、以下のように図解される例示の合成経路によって製造することができる：
【００６３】
【化１４】
【００６４】
２−アミノ−６−クロロ−プリンとジイソプロピル（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エトキシ］メチル｝ホスホネートエステルをＤＭＦに溶かし、炭酸カリウムの存在下に８０℃〜１２０℃の温度で撹拌下に反応させて、中間体ＩＩを入手してから、後続の手順は、Ｒ１＝Ｈである場合の式Ｉの化合物について上記に記載した合成手順に従って実施してよい。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物の合成についての方法において、この反応に使用するすべての原材料は、当業者が当該技術分野の知識に従って製造及び入手しても、当該技術分野でよく知られた方法によって入手しても、市販品を入手してもよい。上記の反応スキームで使用される中間体、原材料、試薬、及び反応条件は、好適にも、当業者が当該技術分野の知識に従って変更してよい。あるいは、当業者はまた、具体的には本明細書に列挙されない他の式Ｉの化合物を本発明の第二の側面の方法に従って合成することができる。
【００６６】
本発明の式Ｉの化合物は、それ自体の形態で又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の形態で使用してよい。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機酸又は有機酸、又は無機アルカリ又は有機アルカリとともに生成される慣用の塩が含まれる。好適な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ヒドロキシ酢酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフチル−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ安息香酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸、等とともに生成される塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、その無機塩又は有機塩が含まれて、限定されないが、ヨウ化水素酸塩、重硫酸塩、重リン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、エシレート、トシラート、パモ酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、及びアスコルビン酸塩、等が含まれる。好適なアルカリ付加塩の例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、等とともに生成される塩が含まれる。本発明の化合物について言及されるとき、それらには、式Ｉの化合物とその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。本発明の化合物の遊離塩基型は、その塩より、いくつかの物理特性（例、極性溶媒中の溶解性）においてやや異なる場合があるが、本発明の目的では、それらの酸塩とそれらの遊離塩基形態は、等価である（例えば、参照によりその本文が組み込まれる、S. M. Berge, et al., 「Pharmaceutical Salts（製薬塩）」 J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977）を参照のこと)。本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、水和物、アルコール和物、等のような溶媒和物を生成することができる。
【００６７】
本発明によれば、本発明の式Ｉの化合物は、肝炎ウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスのような）によって引き起こされる感染症の治療用医薬品の製造に使用することができる。
本明細書に使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含んでなる製品、及び指定量の指定成分とともに直接的又は間接的に形成されるあらゆる製品を意味する。本発明によれば、「組成物」は、「医薬組成物」を意味する。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は、その異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃縮生成品、溶媒和物、及びエステルをさらに含み、本発明の式Ｉの化合物とその異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー濃縮生成品、溶媒和物、及びエステルは、水和物、アルコール溶媒和物、等のような溶媒和物をさらに生成することができる。さらに本化合物は、プロドラッグであっても、有効成分を in vivo 代謝後に放出することが可能な形態であってもよい。当業者には、好適なプロドラッグ誘導体を選択して製造することが通常の知識である。一般に、本発明の目的では、水及びエタノールのような医薬的に許容される溶媒の溶媒和物は、溶媒和物の形態でないものと等価である。
【００６９】
本発明の医薬組成物における様々な有効成分の実際の用量レベルは、生じる活性化合物の量が特定の患者、剤形、及び投与経路において所望される治療応答をもたらすことができるように変動してよい。この用量レベルは、特定の化合物、投与経路、治療される疾患の重症度、並びに患者の状態と既往歴に従って決定されなければならない。しかしながら、当該技術分野での慣用法は、化合物の用量を所望の治療効果を達成するレベルより低いレベルから所望の治療効果を達成するのに十分なレベルまで徐々に高めることである。
【００７０】
上記の、又は他の治療及び／又は予防において使用されるとき、治療及び／又は予防有効量での本発明の化合物は、純粋な化合物の形態で、又は医薬的に許容されるエステル又はそのプロドラッグ（それらが存在するならば）の形態で使用してよい。あるいは、本化合物は、本化合物と１以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物によって投与されてよい。「治療及び／又は予防有効量」での本発明の化合物という用語は、該化合物が予防及び／又は治療上妥当な効果／リスク比をもたらすのに十分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の１日あたりの総量は、医師によって、信頼し得る医療決定の範囲内で決定されなければならない。どの特定の患者に関しても、特定の治療有効量は、治療される疾患とその重症度、使用される特定化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び食事、使用される化合物の投与時間及び経路と排出速度、特定の化合物と組み合わせて、又は同時に投与される薬物（複数）、及び医療技術分野でよく知られた類似の要因が含まれる、様々な要因に基づいて決定されなければならない。例えば、当該技術分野では、化合物の用量を所望の治療効果を達成するレベルより低いレベルから所望の治療効果を達成するのに十分なレベルまで徐々に高めることが通例の方法である。一般に、哺乳動物、特にヒトに対する式Ｉの化合物の用量は、１日につき０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、１日につき０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）のように、１日につき０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。
【００７１】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物の形態で投与してよい。本発明の医薬組成物は、投与経路に従って製剤化される、様々な好適な剤形であってよい。賦形剤及び添加剤が含まれる、１以上の生理学的に許容される担体の使用は、活性化合物を加工して医薬的に許容される調製物を生成するのに有利である。好適な調製物の形態は、選択される投与経路に依存して、当該技術分他の知識に従って調製してよい。
【００７２】
従って、当業者によく知られた医薬的に許容される担体を使用することによって、本発明の化合物の有効量を含んでなる医薬組成物を調製することができる。さらに本発明は、１以上の無害な医薬的に許容される担体とともに製剤化される本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、具体的には、経口投与、非経口注射、又は直腸投与用に、固体又は液体形態で製剤化してよい。
【００７３】
投与の経路は、経口、非経口、又は局所投与、好ましくは、経口投与と注射投与であってよい。経口投与に適した医薬調製物は、カプセル剤と錠剤を含む。嚥下困難の患者では、舌下錠剤や他の非嚥下投与用の調製物を使用してよい。本発明の化合物は、非経口投与又は皮膚貫通投与又は経粘膜投与のために製剤化してよい。当業者は、本発明の化合物が好適な薬物送達系（ＤＤＳ）を使用して、より有利な効果をもたらすことが可能であることを理解されよう。
【００７４】
具体的には、本発明の医薬組成物は、ヒト又は他の哺乳動物へ経口、直腸、非経口、直腸、非経口、腔内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、又は滴剤によるように）、頬内に投与しても、経口スプレー又は経鼻スプレーとして投与してもよい。本文脈において、「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸腔内、皮下、及び関節内の注射又は輸注が含まれる投与方式に関連する。
【００７５】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性の溶媒、分散剤、懸濁剤、又は乳化剤、並びに無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤を再形成するための無菌分散剤を含むことができる。好適な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、等）、植物油（オリーブ油のような）、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル、及びこれらの好適な混合物が含まれる。
【００７６】
上記の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような賦形剤をさらに含むことができる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤（ニパギン、ナウチサン、フェノール、ソルビン酸、等のような）の使用は、微生物と戦う効果を確実にすることができる。また、糖類、塩化ナトリウム、等のような等張化剤を含むことが望まれる。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収遅延のための物質の使用は、注射可能な剤形の延長した吸収をもたらすことができる。
【００７７】
活性化合物以外に、懸濁液剤は、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタン、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、又はこれらの物質の混合物のような懸濁剤をさらに含むことができる。
【００７８】
ある事例では、薬物の効果を延ばすために、皮下又は筋肉内に投与される薬物の吸収速度を抑えることが望まれる。このことは、水溶性が乏しい結晶型又は非結晶型の液体懸濁液剤を使用することによって達成され得る。従って、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存するが、その溶解速度は、結晶の大きさ及び形態に依存する。あるいは、薬物の非経口投与における遅延吸収は、その薬物を油性媒体に溶かすか又は分散させることによって達成され得る。
【００７９】
薬物のマイクロカプセル基質をポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で形成することによって、注射可能デポー剤の剤形を調製することができる。薬物の放出速度は、薬物のポリマーに対する比と具体的に使用されるポリマーの性質に従って制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含む。注射可能デポー剤の剤形はまた、身体組織へ適合可能なリポソーム剤又はマイクロエマルジョン剤に薬物を埋め込むことによって製造することができる。
【００８０】
注射可能な調製物は、細菌フィルターを使用する濾過によって、又は滅菌剤を無菌の固体組成物の形態で取り込むことによって滅菌してよく、この固体組成物は、臨床適用の前に、無菌水又は他の無菌の注射可能媒体に溶かすか又は分散させてよい。
【００８１】
本発明の化合物又はその組成物は、経口又は非経口で投与してよい。経口投与用のものは、錠剤、カプセル剤、被覆剤形であってよく、非経口投与用の医薬調製物は、注射剤又は坐剤であってよい。これらの調製物は、当業者によく知られた方法に従って調製される。錠剤、カプセル剤、及び被覆剤形を製造するために、使用される賦形剤は、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、シリカ、ポリエチレングリコールのような通常使用される賦形剤であって、液体剤形に使用される溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、植物油（トウモロコシ油、落花生油、オリーブ油、等のような）である。本発明の化合物を含んでなる調製物は、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、調整剤（correctants）、及び着色剤、等のような他の賦形剤をさらに含むことができる。錠剤、カプセル剤、被覆剤形、注射剤、及び坐剤において、本発明の式Ｉの化合物の用量は、単位剤形中に存在する化合物の量で表される。単位剤形において、本発明の式Ｉの化合物の量は、通常１〜５０００ｍｇであり、好ましい単位剤形は、１０〜５００ｍｇを含有し、より好ましい単位剤形は、２０〜３００ｍｇを含有する。特に、本発明において提供されるような経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤又は担体、及び／又は以下の物質：ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及び珪酸のような充填剤又は増嵩剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴムのような結合剤；ｃ）グリセロールのような保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバデンプン、アルギン酸、いくらかの珪酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；ｅ）パラフィンワックスのような溶解ブロッキング剤；ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；ｇ）セタノール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；及びｉ）タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑沢剤とともに混合してよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝剤を含んでよい。
【００８２】
似た種類の固体組成物は、軟カプセル剤及び硬カプセル剤の充填剤としても使用することができる、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、医薬調製物の技術分野でよく知られた、腸溶コーティング材料や他のコーティング材料のようなコーティング剤及び外殻（shell）材料とともに調製してよい。これらの固体剤形は、遮光剤を含んでもよくて、その組成物は、遅延されたやり方であってもなくても、腸管のある部位で、有効成分を単に、又は選好的に放出することを可能にし得る。埋込み組成物の例は、高分子材料とワックスを含む。活性化合物は、適宜、１以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル剤の形態で製剤化してよい。
【００８３】
経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容される乳化剤、溶媒、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物以外に、液体剤形は、水又は、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ジメチルホルムアミド、油剤（綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油のような）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物といった他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤のような、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤をさらに含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口投与用の組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、調整剤、及びフレーバー剤のような賦形剤をさらに含むことができる。
【００８４】
直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは、坐剤である。坐剤は、本発明の化合物を、ココア脂、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスのような好適な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって製造し得て、それらは、室温では固体であるが、体温では液体であり得るので、活性化合物を直腸管腔又は膣管において放出することができる。
【００８５】
本発明の化合物を局所投与に使用することも望ましい。本発明の化合物の局所投与用の剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、及び吸入剤を含む。活性化合物と医薬的に許容される担体は、無菌条件の下で、所望される保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合してよい。眼科用の調製物、眼軟膏剤、散剤、及び溶液剤は、いずれも本発明の範囲内にある。
【００８６】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してよい。当該技術分野では、リポソームが通常はリン脂質又は他の脂質を使用することによって調製されることがよく知られている。リポソームは、水性媒体に分散される、単層又は多重層の水和液晶で形成される。リポソームを形成することが可能などの無害な生理学的に許容されて代謝可能な脂質も、使用可能であり得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定化剤、保存剤、賦形剤を含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、それらは、単独で又は一緒に使用してよい。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野でよく知られている。参考文献は、例えば、Prescott（監修）、「細胞生物学の方法（Methods in Cell Biology）」、ＸＩＶ巻、アカデミックプレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1976）、33 頁に見られる。
【００８７】
本発明者は、驚くべきことに、式Ｉの非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体が肝炎ウイルス（特に、Ｂ型肝炎ウイルス）のようなウイルスに対する良好な活性と、予想外の in vivo 性能を有することを見出した。
【実施例】
【００８８】
本発明を行うための実例モード
本発明を以下の実施例によりさらに例解するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されない。当業者は、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、本発明を変更又は修飾し得ることを理解されよう。
【００８９】
以下の実験に使用する材料及び実験法は、本発明において一般的及び／又は具体的に記載される。本発明の目的を達成するための材料及び手順のほとんどは、当該技術分野でよく知られているが、それらについても、可能な限り詳しく記載する。
【００９０】
実施例１：塩化２−（ジイソプロピル−ホスホノメトキシ）エチルの製造
合成スキームは、以下の通りである：
【００９１】
【化１５】
【００９２】
１５０ｍｌの３つ首ボトルにおいて、８４．６ｇ（７０．５ｍｌ，１．０５モル）の２−クロロエタノールと３１．６ｇ（１．０９モル）の粉砕化パラホルムアルデヒドを加えて、この混合物に乾燥塩化水素ガスを撹拌下に２４時間供給した。撹拌の終了後、この反応液体は２層へ分離して、下層を取り出して、塩化カルシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧での分留へ処して、８０〜８４℃／２８〜３０ｍｍＨｇの沸点範囲の画分を採取して、７４．３ｇのクロロメチル−２−クロロエチルエーテルを入手した。
【００９３】
３００ｍＬ反応ボトルにおいて、１８ｇ（０．３モル）のイソプロパノール、２３．７ｇ（０．３モル）のピリジン、及び１００ｍｌの石油エーテルを加えて、この混合物を氷浴に冷やした。激しい撹拌の下で、４０ｍｌ石油エーテル中１３．８ｇ（０．１モル）の三塩化リンの溶液を滴下した。滴下の終了後、この反応を５０℃の油浴において撹拌下に１時間実施してから、固形物を濾過して除き、濾液を減圧で蒸留して溶媒を除き、残渣を減圧で蒸留して、１０６〜１０８℃／６０ｍｍＨｇの画分を採取して、１５．８ｇの亜リン酸トリイソプロピルを入手した。
【００９４】
１００ｍｌの３つ首ボトルへ８．３ｇ（０．０６４モル）のロロメチル−２−クロロエチルエーテルを加えて、この混合物を９０℃の油浴において加熱して撹拌して、１５．８ｇ（０．０７６モル）の亜リン酸イソプロピルを滴下した。添加の終了後、この反応を１２５℃の油浴において撹拌下に４時間実施して、反応の完了をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は、酢酸エチルであった、Ｒｆ＝０．６）によって検出した。減圧での蒸留によって、１１８〜１２２℃／１．５ｍｍＨｇの画分を採取して、１３．５ｇの塩化２−（ジイソプロピル−ホスホノメトキシ）−エチルを入手した。
【００９５】
実施例２：（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝ホスホン酸ジイソプロピルの製造
合成スキームは、以下の通りである：
【００９６】
【化１６】
【００９７】
１０００ｍｌのボトルにおいて、２４．０ｇ（０．３１５モル）の（Ｒ）−１，２−プロピレングリコール、０．２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、３５０ｍｌのジクロロメタン、及び４６．０ｇ（０．４５モル）のトリエチルアミンを加えて、この混合物を氷浴に冷やして、磁気撹拌子で撹拌した。８８．７ｇ（０．３１５モル）のトリフェニルクロロメタンを約１時間以内に少量ずつ加え、１．５時間後に氷浴を外して、温度を室温へ上昇させて、ここでこの反応を約１５時間（トリフェニルクロロメタンがＴＬＣ検出によって消失するまで）実施した。蒸留水（１００ｍＬ）を加えて、反応の間に生成した塩酸トリエチルアミンを溶かしてから、この混合物を層形成のために分液漏斗へ移した。油相を５％重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）と蒸留水（１００ｍｌ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧で蒸留して溶媒を除いて、９６．６ｇの（Ｒ）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−１，２−プロピレングリコールを入手して、これを次の反応工程に直接使用した。
【００９８】
この９６．６ｇ（約０．３０モル）の（Ｒ）−１−Ｏ−トリフェニルメチル−１，２−プロピレングリコール粗生成物を５００ｍｌの無水テトラヒドロフランへ加えて、この混合物を磁気撹拌子で撹拌して、氷浴に冷やした。１１．３ｇ（７０％、０．３３モル）の水素化ナトリウムを約４０分以内に分量で加えた。０．５時間後、氷浴を外してから、温度を室温へ高めて、ここで反応を約２時間実施してから、わずかに還流させながら約３時間加熱すると、ガスが発生しなくなった。温度を５℃未満に下げたとき、無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中１０６．２ｇ（０．３０モル）のｐ−トシルオキシメチルホスホン酸ジイソプロピルを約０．５時間以内に滴下し、１時間後に氷浴を外してから温度を室温へ高めて、ここで反応を約３０時間実施した。反応の終了の後で、溶媒を回転式の蒸発によって除去してから、すべての残留固形物が溶けるまで、酢酸エチル（２５０ｍｌ）と蒸留水（２００ｍｌ）を撹拌下に加えて、次いでこの混合物を層形成のために分液漏斗へ移した。水相を再び酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で抽出して、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液の溶媒を減圧での蒸留によって除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−［（２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエチルオキシ）−メチル］ホスホン酸ジイソプロピル（９０．６ｇ）を透明な黄色のオイルとして入手した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.22-7.48 (m, 15H), 4.51-4.67 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 3H), 2.99 (dd, 1H,), 2.92 (dd, 1H), 1.12-1.28 (m, 12H), 1.07 (d, 3H)。
【００９９】
透明な黄色のオイルとしての９０．６ｇ（０．１８２モル）の（Ｒ）−［（２−トリフェニルメトキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピルと８０％酢酸溶液（３８０ｍＬ）を撹拌して均質な溶液を生成して、これを８５℃の油浴に入れて、加熱した。反応を撹拌下に２０分間実施してから、氷浴に一晩入れて、副生成物のトリフェニルメタノールが十分に沈殿することを可能にした。濾過後、濾過ケークを８０％酢酸溶液（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄して濾液を合わせて、減圧で蒸留して、酢酸と水を除いた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）へ加えて、この混合物を飽和塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して油層を得て、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で蒸留して溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピル（２４．１ｇ）を透明な淡黄色のオイル生成物として得た。
【０１００】
２２．９ｇ（９０ミリモル）の（Ｒ）−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルオキシ）メチル］ホスホン酸ジイソプロピルを１５０ｍｌのジクロロメタンへ加えて、この混合物に１８．４ｇ（１８０ミリモル）のトリエチルアミンを加え、磁気撹拌子で撹拌して、氷浴に冷やした。１２．６ｇ（０．１０８モル）の塩化スルホニルメチルを定圧漏斗で約１時間以内に滴下して、０．５時間後に氷浴を外し、温度を室温へ高めて、ここで反応を一晩実施した。蒸留水（７０ｍｌ）を加えて、この反応の間に生成した塩酸トリエチルアミンを溶かして、この溶液を層形成のために分液漏斗へ移した。水相をジクロロメタン（７０ｍｌ）で抽出して油相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を減圧で蒸留して溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝６０：１〜２０：１であった）によって分離させて、（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝−ホスホン酸ジイソプロピル（２７．１ｇ）を透明な淡橙色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ : 4.72-4.78 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73-3.90 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.33-1.37 (m, 12H), 1.24 (d, 3H)。
【０１０１】
実施例３：２−アミノ−６−クロロ−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（ＩＩ１）の製造
１２０ｍｌのＤＭＦに２９．３ｇのＤＢＵ、３２．４５ｇ（０．１９１モル）の２−アミノ−６−クロロプリンを加えて、８０℃で３０分間撹拌してから、５０ｇ（０．１９３モル）の塩化２−（ジイソプロピルオキシ−ホスホノメトキシ）−エチルを加えて、反応を１００℃で８時間実施し、冷やし、減圧で蒸留してＤＭＦを除去し、水と酢酸エチルを加え、層形成させ、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、４６ｇのＩＩ１を得た。
【０１０２】
実施例４：（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＩ２）の製造
５００ｍＬフラスコ（ＣａＣｌ２乾燥管を取り付けた）において、２６．６ｇ（８０．０ミリモル）の（Ｒ）−｛１−メチル−２−［（１−メチルスルホニルオキシ）エチルオキシ］メチル｝ホスホン酸ジイソプロピル、２００ｍｌのジメチルホルムアミド、及び１６．８ｇ（９６．０ミリモル）の２−アミノ−６−クロロプリン、及び１６．８ｇ（１２０ミリモル）の無水炭酸カリウムを加えて、磁気撹拌子で撹拌し、反応を９５℃の油浴で実施した。この油浴を４時間後に外し、室温へ冷やした後で濾過を実施し、濾過ケークをジメチルホルムアミド（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターによって減圧（４５℃，２〜５ｍｍＨｇ）で蒸留して溶媒を除去し、残渣を冷やして、２５０ｍｌの酢酸エチルと１００ｍｌの飽和塩水を加え、撹拌下に溶かし、層形成のために分液漏斗へ移してから、油層を飽和塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、この油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより減圧で蒸留して溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１〜１５：１であった）によって分離させ、このカラムクロマトグラフィーによって入手した生成物を酢酸エチル−石油エーテルでさらに再結晶させ、濾過し、乾燥させて、白色の固体生成物を入手した。母液をロータリーエバポレーターにより減圧で蒸留して乾燥させて、粗生成物を精製するための上記の方法によって、生成物の第二バッチを入手した。入手した生成物は、全量２７．１ｇ、融点：１３０〜１３２℃，比旋光度：［α］Ｄ２３＝−４４．０９（ジクロロメタン、ｃ＝１．００２）であった。1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 7.95 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.64-4.75 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 1.12-1.23 (m, 15H)。
【０１０３】
実施例５：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−（２−ホスホノメトキシエチル）−プリン−（ＩＶ１）の製造
室温で、３０ｍｌのＤＭＦに、５ｇ（１２．８ミリモル）のＩＩ１、２．６ｇ（２５．６ミリモル）のトリエチルアミン、及び２．７ｇ（１９．２ミリモル）のｐ−メトキシチオフェノールを連続して加えて、反応を窒素ガスの防護下に７０℃で４時間実施し、冷やし、減圧で蒸留してＤＭＦを除去し、酢酸エチルと水を加え、撹拌し、層形成させ、水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、３．９８ｇの２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（ＩＩＩ１）を粘稠な液体として得た。
【０１０４】
３．９８ｇ（８ミリモル）のＩＩＩ１を３０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、７．２５ｍｌ（４８ミリモル）のトリメチルブロモシランを室温で加え、反応を一晩実施してから、５．５ｍｌのエタノールを加え、２時間撹拌して淡黄色の固形物を沈殿させ、濾過し、真空下に乾燥させて、３．３ｇのＩＶ１を黄色の固形物として入手した。融点：８１．５〜８２．５℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 8.51 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.265 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.84 (3, 3H), 3.62 (d, 2H)。
【０１０５】
実施例６：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピル）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＶ２）の製造
実施例５の方法を参照することによって、ＩＩ１の代わりにＩＩ２を使用して、トリエチルアミンの存在下にメトキシチオフェノールと反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｒ−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（ＩＩＩ２）を入手した（収率６８％）。
【０１０６】
実施例５の方法を参照することによって、ＩＩＩ２をトリメチルブロモシランで脱保護化して、ＩＶ２を入手した（収率７３％）。融点：１７８℃（分解）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.08 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 2H), 1.05 (d, 3H)。
【０１０７】
実施例７：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）の製造
０．４１ｇ（１ミリモル）のＩＶ１、５．０ｍｌの無水ＤＭＦ、及び０．２ｇ（２ミリモル）のトリエチルアミンをフラスコへ加え、窒素ガス防護下に室温で１０分間撹拌し、０．４６ｇ（４ミリモル）のプロピオン酸クロロメチルを加え、この反応を窒素防護下に室温で３５時間実施し、分液漏斗へ移し、水（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和塩水（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。この油層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液をロータリーエバポレーターによって室温で真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー条件：シリカゲル２００〜３００メッシュ；溶出剤は、ジクロロメタン：メタノール＝８０：１〜４０：１であった）によって分離させて、０．１８５ｇのＩ１を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54(dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.37 (q, 4H), 1.12 (t, 6H)。
【０１０８】
実施例８：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノ−メトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにイソ酪酸クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ２を入手した（収率３１％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.13 (d, 12H)。
【０１０９】
実施例９：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにピバル酸クロロメチル使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ３を入手した（収率３５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28(t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
【０１１０】
実施例１０：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）の製造
実施例７の方法を参照することによって、プロピオン酸クロロメチルの代わりにシクロヘキシルギ酸クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ４を入手した（収率３５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.66 (m,4H); 1.39-1.47 (m, 12H)。
【０１１１】
実施例１１：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）の製造
実施例７の方法を参照することによって、ピバル酸クロロメチルをＩＶ２と反応させて反応生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ５を入手した（収率３６．５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHZ) δH: 7.78 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 6.96 (dd, 2H), 5.65-5.70 (m, 4H), 4.84 (br s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.69-3.96 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.22 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)。
【０１１２】
実施例１２：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）の製造
室温で、１２ｍｌのＮ−メチルピロリドンへ１．６４ｇ（４ミリモル）のＩＶ１、０．８ｇ（８ミリモル）のトリエチルアミンを加えて、３０分間撹拌してから、２．２ｇ（１６ミリモル）の炭酸エチルクロロメチルを加えて、反応を撹拌下に７０℃で２時間実施し、冷やし、３００ｍｌの１％クエン酸水溶液と５００ｍｌのジエチルエーテルを加え、撹拌し、層形成させ、水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３０で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって分離させて、０．９２ｇのＩ６を入手した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (s, 2H, NH2), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.24 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.30 (m, 6H)。
【０１１３】
実施例１３：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸プロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ７を入手した（収率３２％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.22 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.62 (m, 4H), 0.98 (m, 6H)。
【０１１４】
実施例１４：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ８を入手した（収率２７％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (s, 2H, NH2), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 6H)。
【０１１５】
実施例１５：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソブチルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ９を入手した（収率２０％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (d, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.87(m, 2H), 0.97(m, 12H)。
【０１１６】
実施例１６：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１０を入手した（収率１８％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.13 (s, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 0.94 (s, 18H)。
【０１１７】
実施例１７：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸（３−ペンチル）クロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１１を入手した（収率１５％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.28 (t, 2H), 4.11 (m,2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 1.52-1.62 (m, 8H), 0.92 (t, 12H)。
【０１１８】
実施例１８：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸エチルクロロメチルの代わりに炭酸シクロヘキシルクロロメチルを使用してＩＶ１と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１２を入手した（収率２４％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.52-4.61 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m,2H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 12H)。
【０１１９】
実施例１９：（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸イソプロピルクロロメチルを使用してＩＶ２と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１３を入手した（収率１６％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.30 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.85-4.06 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.07 (d, 3H)。
【０１２０】
実施例２０：２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）の製造
実施例１２の方法を参照することによって、炭酸シクロヘキシルクロロメチルを使用してＩＶ２と反応させ、反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させて、Ｉ１４を入手した（収率２１％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.83 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.02 (dd, 2H), 6 (br s, 2H), 5.47-5.78 (m, 4H), 4.52-4.61 (m, 2H), 3.82-4.15 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.15-1.50 (m, 12H), 1.05 (d, 3H)。
【０１２１】
本発明、特に上記実施例の方法の教示と当該技術分野での知識、及び参考文献に照らして、当業者は、例示されない式Ｉの化合物をさらに合成することができて、特に、本文で言及されるような特定の化合物と特許請求項に収載されるような特定の化合物を合成することができる。
【０１２２】
実験実施例１：ＨＢＶに対するin vitro 活性の試験
Ｈｅｐ Ｇ ２．２．１５細胞を使用する in vitro 試験法によって、所望の化合物のＨＢＶ ＤＮＡに対する阻害効果と細胞傷害性を測定した。
【０１２３】
試験法
定量的でリアルタイムの蛍光ＰＣＲ法を使用することによって、所望の化合物のＨＢＶ ＤＮＡに対する阻害効果を測定した：１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培養基においてＨｅｐ Ｇ ２．２．１５細胞を培養し、５％ ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートしてから、この細胞を９６ウェルプレートに細胞数：３ｘ１０４で接種し、継続的に培養し、細胞密度が約８０％に達したとき、使用した培養基を捨てて、様々な薬物濃度の新しい培養基を加えて、ここで３つの並列ウェルを設定した；培養基は、３日ごとに交換した。薬物を使用して１０日目に、１００μｌの上清を取って、定量的ＰＣＲ法によってＨＢＶ ＤＮＡ含量を測定して決定して、５０％阻害濃度、即ちＩＣ５０値を計算した。
【０１２４】
ＭＴＴ法によって所望の化合物の細胞傷害性を測定した：１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ培養基においてＨｅｐ Ｇ２細胞を培養し、５％ ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートしてから、この細胞を９６ウェルプレートに細胞数：５ｘ１０４で接種し、３日間継続的に培養し、様々な薬物濃度の新しい培養基を加えて、ここで３つの並列ウェルを設定した；薬物を加えて３日目にＭＴＴを７．５ｍｇ／ｍｌで加えて、培養をさらに２時間維持して、上清を捨て、１０％ Ｔｗｅｅｎ Ｘ−１００含有イソプロパノールを１２０μｌ／ウェルで加えてから、再び０．４μｌ／ウェルを加え、酵素結合計器（enzyme-linked meter）を使用して５４０ｎｍでの吸収を測定し、５０％阻害濃度、即ちＣＣ５０値を計算した。この結果を表１に示す：
表１：本発明のいくつかの例示化合物のＩＣ５０値とＣＣ５０値
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
本発明の他の実施例の化合物、本発明において上記に言及した特定の化合物、及び付帯の特許請求項に収載されるような特定の化合物も、表１に示すような本発明の実施例の化合物のＩＣ５０値とＣＣ５０値と実質的に同一の結果をもたらすことができる。
【０１２７】
実験実施例２：経口投与のバイオアベイラビリティの比較
ＳＤ雄性ラット（体重１８０〜２２０ｇ，各群３匹のラット）のすべての動物を１２時間絶食させた後で、薬物を投与した。試験する試料は、１％ナトリウムカルボキシメチルセルロースの１０ｍｇ／ｍｌ懸濁溶液へ製剤化して、２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−（２−ホスホノメトキシエチル）−プリン（ＩＶ１，６０２０７６）に対して２０ｍｇ／ｋｇに等しい用量で胃内投与した。また、６０２０７６は、１０ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水溶液）となるように製剤化し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で注射によって尾静脈より投与した。投与前と投与後０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．５、２．０、３．０、６．０、１２．０、２４．０時間で０．５ｍｌ量の血液試料をラットの眼底静脈叢より採取して、参考文献（Clark Chan, et al. Clinical Pharmaco-kinetics of Alamifovir and Its Metabolites［アラミフォビルとその代謝産物の臨床薬物動態］, Antivicrob Agents Chemother, 2005, 49(5): 1813-1822）の方法を使用して、異なる時点で採取した血液試料中の６０２０７６の濃度を定量した。
【０１２８】
血中薬物濃度−時間のデータをコンピュータへ入力し、非空洞モデル（non-ventricle）法を使用することによって薬物動態の諸変数を計算し、台形法によってＡＵＣ０−\値を計算して、試験試料の経口投与と６０２０７６の静脈内投与へ別々に処した試験ラットで決定されるような、６０２０７６の平均的な血中薬物濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）を使用することによって、様々なプロドラッグ化合物のラットへの経口投与後の活性代謝産物：６０２０７６の絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を計算した。
【０１２９】
Ｆ＝ＡＵＣ０−∞（経口投与）／ＡＵＣ０−∞（静脈内注射）ｘ１００％ｘ２
表２：本発明のいくつかの例示化合物の、ラットへの経口投与のバイオアベイラビリティ（６０２０７６で表す）の比較
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
本発明の他の実施例の化合物、本発明において上記に言及した特定の化合物、及び付帯の特許請求項に収載されるような特定の化合物も、表２に示すような本発明の実施例の化合物のバイオアベイラビリティ値と実質的に同一の結果をもたらすことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルより選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、−Ｒ３又は−ＯＲ３より選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択される］
の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２】
２つのＲ２が同じである；又は２つのＲ２が異なる、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
以下：
ｉ）Ｒ２が−Ｒ３である；
ｉｉ）Ｒ２が−ＯＲ３である；
ｉｉｉ）一方のＲ２が−Ｒ３であり、他方のＲ２が−ＯＲ３である；
のいずれか１つ以上を有する、請求項１又は２に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される；好ましくは、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＣ４−Ｃ６シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される；好ましくは、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項７】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）；
からなる群より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を製造するための方法であって、以下の工程：
（ｉ）式：
【化２】
の化合物を式：
【化３】
の化合物又は式：
【化４】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、好適な試薬（例、ＤＢＵ（即ち、二環式アミジン）、特に、Ｒ１が水素であるとき）又は炭酸カリウム（特に、Ｒ１がメチルであるとき）の存在下に、上昇温度（例、６０〜１４０℃、例えば８０〜１２０℃、又は例えば８０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩ：
【化５】
の化合物を入手する工程；
ｉｉ）式ＩＩの化合物を式：
【化６】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、有機塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に、上昇温度（例、５０〜１２０℃、例えば６０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【化７】
の化合物を入手する工程；
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物をアルキルハロシラン（例、トリメチルブロモシラン）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、以下の式ＩＶ：
【化８】
の遊離酸化合物を入手する工程；
ｉｖ）式ＩＶの化合物をハロゲン化アルカノイルオキシメチル又はハロゲン化アルキルオキシカルボニルオキシメチル（例、
【化９】
のような塩化物）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、式Ｉ：
【化１０】
の化合物を入手する工程；及び、任意選択的に、
ｖ）入手した式Ｉの化合物を分離、精製、又は医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の製剤化の工程へ処す工程；
を含む、前記方法［上記の諸式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に引用した定義を有する］。
【請求項９】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物の治療及び／又は予防有効量を含み、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は請求項９の医薬組成物の、ウイルスによって引き起こされる感染症に関連した疾患（好ましくは、該ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスであり；好ましくは、ウイルスによって引き起こされる感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である）の治療及び／又は予防用医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は請求項９に記載の医薬組成物の治療及び／又は予防有効量を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物である、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防のための化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はメチルより選択され；
それぞれのＲ２は、独立して、−Ｒ３又は−ＯＲ３より選択され；
それぞれのＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択される］
の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項２】
２つのＲ２が同じである；又は２つのＲ２が異なる、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
以下：
ｉ）Ｒ２が−Ｒ３である；
ｉｉ）Ｒ２が−ＯＲ３である；
ｉｉｉ）一方のＲ２が−Ｒ３であり、他方のＲ２が−ＯＲ３である；
のいずれか１つ以上を有する、請求項１又は２に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される；好ましくは、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、Ｃ２−Ｃ６アルキル又はＣ４−Ｃ６シクロアルキルより選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される；好ましくは、それぞれのＲ３が、それぞれの出現につき独立して、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、等より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（アセトキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン；
からなる群より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項７】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピオニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブタノイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ２）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ３）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルホルミルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ４）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ５）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（エチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ６）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（プロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ７）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ８）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソブチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ９）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ネオペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１０）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（ペンチル−３−オキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１１）；
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−エチル｝−プリン（Ｉ１２）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１３）；及び
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−｛２−［ビス（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシ）ホスホノメトキシ］−プロピル｝−プリン（Ｉ１４）；
からなる群より選択される、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物を製造するための方法であって、以下の工程：
（ｉ）式：
【化２】
の化合物を式：
【化３】
の化合物又は式：
【化４】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、好適な試薬（例、ＤＢＵ（即ち、二環式アミジン）、特に、Ｒ１が水素であるとき）又は炭酸カリウム（特に、Ｒ１がメチルであるとき）の存在下に、上昇温度（例、６０〜１４０℃、例えば８０〜１２０℃、又は例えば８０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩ：
【化５】
の化合物を入手する工程；
ｉｉ）式ＩＩの化合物を式：
【化６】
の化合物と、好適な溶媒（例、ＤＭＦ）において、有機塩基（例、トリエチルアミン）の存在下に、上昇温度（例、５０〜１２０℃、例えば６０〜１００℃）で反応させて、以下の式ＩＩＩ：
【化７】
の化合物を入手する工程；
ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物をアルキルハロシラン（例、トリメチルブロモシラン）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、以下の式ＩＶ：
【化８】
の遊離酸化合物を入手する工程；
ｉｖ）式ＩＶの化合物をハロゲン化アルカノイルオキシメチル又はハロゲン化アルキルオキシカルボニルオキシメチル（例、
【化９】
のような塩化物）と１０〜４０℃の温度（例、室温）で反応させて、式Ｉ：
【化１０】
の化合物を入手する工程；及び、任意選択的に、
ｖ）入手した式Ｉの化合物を分離、精製、又は医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の製剤化の工程へ処す工程；
を含む、前記方法［上記の諸式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に引用した定義を有する］。
【請求項９】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物の治療及び／又は予防有効量を含み、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は請求項９の医薬組成物の、ウイルスによって引き起こされる感染症に関連した疾患（好ましくは、該ウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルスのような肝炎ウイルスであり；好ましくは、ウイルスによって引き起こされる感染症に関連した疾患は、Ｂ型肝炎のような肝炎である）の治療及び／又は予防用医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物、又は請求項９に記載の医薬組成物の治療及び／又は予防有効量を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体又はその医薬的に許容される塩、異性体、水和物、又は溶媒和物である、ウイルス感染症に関連した疾患の治療及び／又は予防のための化合物。
【公表番号】特表２０１３−５１３５５２（Ｐ２０１３−５１３５５２Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２３３９（Ｐ２０１２−５４２３３９）
【出願日】平成２２年６月２１日（２０１０．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０００９０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６９３２２
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４１０１０６１）インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２１日（２０１０．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０００９０２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６９３２２
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０４１０１０６１）インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トクシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンス、 ピー．エル．エー．チャイナ (3)
【Ｆターム（参考）】
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