骨セメント材およびそれにより形成された生物吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）硬化骨セメント複合材
【課題】向上した強度、優れた生体適合性、高い骨伝導率、適切かつ調節可能な生体内吸収効率を示すリン酸カルシウム−硫酸カルシウム複合材の提供。
【解決手段】粉成分および硬化液成分とを含む骨セメント材であって、前記粉成分が硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、前記硬化液成分が約０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が約０．５〜約２．５であり、さらに前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）、または無水硫酸カルシウムである、骨セメント材。
【解決手段】粉成分および硬化液成分とを含む骨セメント材であって、前記粉成分が硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、前記硬化液成分が約０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が約０．５〜約２．５であり、さらに前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）、または無水硫酸カルシウムである、骨セメント材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、薬剤に用いられる骨修復物質に関する。より詳細には、本発明の実施形態は、骨セメント材に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨セメント組成物は、損傷した自然骨を、結合、充填、および／または修復するために広く用いられている。骨セメントは、典型的に、整形外科、歯科的処置および／または他の医療用途に用いられている。しかし、優れた生体適合性、高い骨伝導性（osteoconductivity）および向上した機械的または物理的強度などの多くの利点を持ちながら、リン酸カルシウムの多くは臨床的には生体内吸収効率が低いとの欠点がある。一方で、硫酸カルシウム化合物はまた、高い溶解性を示し、多くの用途で、典型的に高い溶解性を示すため、新たな骨細胞が骨空洞の中で素早く成長することを促す。
【０００３】
硫酸カルシウムを含む複合材は、一般的に、リン酸カルシウムよりも低い機械的および／または物理的強度を有する。従来の骨セメントペーストは、硬化時間が長いため様々な用途に対する適用を妨げてしまうという他の問題がある。例えば、特許文献１に開示されているリン酸カルシウム（ＣＰＣ）ペーストは、長い硬化時間を要求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４６１２０５３号明細書
【発明の開示】
【０００５】
［発明が解決しようとする課題］
本発明の実施形態は、向上した強度、優れた生体適合性、高い骨伝導率、適切かつ調節可能な生体内吸収効率を示すリン酸カルシウム−硫酸カルシウム複合材を提供する方法を開示する。
【０００６】
かかる実施形態の他の目的は、骨セメント材、骨セメントペースト、ペーストから作製される硬化骨セメント複合材、ペーストから溶液部分をリークさせながらペーストを加圧することによって強度が向上した硬化骨セメント複合材およびペーストから作製される多孔性硬化骨セメント複合材を提供する。
【０００７】
本発明の実施形態は、骨セメント材、骨セメントペースト、硬化骨セメント複合材、向上した強度を有する硬化骨セメント複合材および多孔性硬化骨セメント複合材を提供する方法を提供する。
【０００８】
［課題を解決するための手段］
（１）粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材。
【０００９】
（２）前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（無水リン酸二カルシウム）（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）である、（１）に記載の骨セメント材。
【００１０】
（３）前記硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む、（１）または（２）に記載の骨セメント材。
【００１１】
（４）前記硬化液成分が、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１２】
（５）前記硬化液成分が、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である、（４）に記載の骨セメント材。
【００１３】
（６）前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡから構成される、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１４】
（７）前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１５】
（８）（１）〜（７）のいずれか１つに記載の骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；前記ペーストを金型で成型し；さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法。
【００１６】
（９）前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａである、（８）に記載の方法。
【００１７】
（１０）前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに、前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有する、（８）または（９）に記載の方法。
【００１８】
（１１）前記孔形成剤が、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群より選択される、（１０）に記載の方法。
【００１９】
（１２）前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水である、（１０）または（１１）に記載の方法。
【００２０】
（１３）含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有する、（８）〜（１２）のいずれか１つに記載の方法。
【００２１】
（１４）前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液である、（１３）に記載の方法。
【００２２】
（１５）前記ブロックまたは多孔性ブロックをペレット状に粉砕する(break up)ことをさらに有する、（８）〜（１４）のいずれか１つに記載の方法。
【００２３】
［発明の要旨］
本発明の実施形態は、処置を必要とする穴または空洞を治療したり硬化したりする際に用いる本発明の骨セメントペースを骨中の穴または空洞に充填する方法を提供する。本発明の他の実施形態は、処置中に硬化骨セメント複合材をインプラントする方法を提供する。
【００２４】
本発明の第１は、（１）粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％以下（好ましくは６５重量％未満）であり、前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材である。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、液体と粉との比が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇ（「ｃｃ」は「立方センチメートル」、「ｇ」は「グラム」）であり、好ましくは０．２５ｃｃ／ｇ〜０．４０ｃｃ／ｇであり、より好ましくは０．２５ｃｃ／ｇ〜０．３５ｃｃ／ｇである、粉成分と硬化液成分とを含む骨セメント材を提供する。
【００２６】
他の形態においては、粉成分は、硫酸カルシウム源とリン酸カルシウム源との総重量に対して、重量比６５％未満（より好ましくは重量比６５％以下）の硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源と、を含む。好ましくは、（６）前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡ（のみ）から構成される。硬化液成分は、他の形態においては、約０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、さらに好ましくは（３）硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む。他の形態においては、リン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを、第二リン酸カルシウムに対するリン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）のモル比として約０．５〜約２．５で含み、好ましくは約０．８〜２．０で含み、より好ましくは約１．０で含む。硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）、または、無水硫酸カルシウムであり、好ましくはＣＳＨである。
【００２７】
なお、異なる医学的適応においては、要求される再吸収率も異なることがある。そのようなものとして、より望ましいセメントは、主成分の製剤（primary formula）や、パフォーマンス（performance）や作業／硬化時間を実質的に変えることなく骨再吸収率の範囲を与えることができる。例えば、インプラントされた硬化セメント複合材の再吸収率は、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を共存させることによって調節可能である。我々の動物実験では、本発明の硬化された硫酸塩−リン酸塩セメント複合材の再吸収率は、硫酸塩／リン酸塩の比を調節することによって調節することができることを示している。
【００２８】
本発明の一形態においては、粉成分の硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム源とリン酸カルシウム源との粉の総重量に対して、５％よりも多く、好ましくは１０％〜５５％の範囲で含む。他の形態においては、リン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを含み、好ましくは、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）を含む。よって、（２）前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）であると好ましい。第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比は、約０．５〜２．５であり、約０．８〜２．０であり、好ましくは約１．０であり、硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、好ましくは、ＣＳＨである。
【００２９】
下記の実験では、ＴＴＣＰ、ＤＣＰＡおよびＣＳＨの組み合せは特に好ましい。ＴＴＣＰ、ＤＣＰＡおよびＣＳＨは、特定の重量比範囲で組合したり混合したりすることができるので、様々な特異的かつ置き換えることのできない結果を得ることができる。一方で、様々な、ＴＴＣＰ／ＣＳＨおよびＤＣＰＡ／ＣＳＨのような２つの混合物における実験では、満足な結果を得ることができなかった。
【００３０】
アンモニウムは、一般的にむしろ有毒成分であると考えられているが、後述の実験では、アンモニウムは、セメント材に対して細胞毒物学的に許容可能であることだけではなく、前例のないパフォーマンスを示すことが分かった。アンモニウムイオン濃度が非常に低いと、セメントペーストは、水または体液（つまり、血液など）のような液体と接触した瞬間に分散するか、あるいは、セメントペーストの早期破壊を引き起こしうる、セメントペーストを正常（integrity）状態に保つためには低すぎる初期機械的強度を有するか、のいずれかになる。一方で、アンモニウムイオン濃度が高すぎると、セメントペーストが毒性を帯びてインプラント（詰め物）としては使用できなくなる。
【００３１】
本発明の一形態において、硬化液成分は、好ましくは０．５Ｍ〜４．０Ｍ、より好ましくは０．５Ｍを超えて４．０Ｍ未満、さらに好ましくは約１．０Ｍ〜２．０Ｍ、さらにより好ましくは１．０Ｍ〜１．５Ｍ、特に好ましくは約１．２Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む。
【００３２】
ある例においては、（４）硬化液成分は、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である。好ましくは、硬化液成分は、水溶液である。より好ましくは（５）硬化液成分は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である。選択的に、硬化液成分は、さらにそれらに溶解したクエン酸または酒石酸のような有機酸を含むことができる。硬化液成分は、好ましくは、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。より好ましくは約７．５〜約８．５のｐＨを有する。
【００３３】
本発明の一形態においては、（７）粉成分は、前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む。好ましくは、（１１）かかる孔形成剤は、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される。孔形成剤の使用量は、硬化骨セメント複合材の空孔率に比例する。
【００３４】
本発明の一形態においては、リン酸カルシウム源は、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡの混合物である。他の形態においては、骨セメント材は、骨セメントペーストを所望の作業時間（Working time）および硬化時間を有するようにできるので、作業者は、ペーストが硬化する前に、穴または空洞にペーストを充填するための十分な時間を確保することができる。なお、充填されたペーストは、許容できる最短時間で、処置によって要求される最小強度を向上させることができる。
【００３５】
本発明の一形態においては、硬化骨セメント複合材は、毒性が低いので、患者に対して安全に適用することができ、なお、硬化骨セメントは、向上された生体吸収率（bioresorbable rate）を有する高い初期強度を有する特徴を有する。本発明の追加的な特徴や利益は、詳細な説明、請求の範囲などから明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
[詳細な説明]
本発明の実施形態は、薬剤に対して向上した生体吸収率（bioresorbable rate）を有する硬化骨セメント複合材を作製するための方法、材、システムおよび／または工程を含む。当業者であれば、下記の実施形態の詳細な説明は、説明にのみ用いられるものであり、これらに制限されるものではないということを理解できるであろう。“一形態”、“ある形態”、“実施例”、“様々な実施形態”、“実施形態”、“ある例”、“一態様”、“実施態様、“様々な形態”などは、本発明の実施形態を示すものであって、特異的特徴、構造などを含み、すべての実施形態が特異的特徴、構造を含むわけではない。
【００３７】
また、無論、本発明の目的を達成するために当業者であれば実施や多くの実施化のための特別な判断などを決定することができる。そして、これらの目的は実施化のために適宜変更することもできる。さらに本明細書に開示のない部分（本発明の特徴以外など）については当業者であれば明細書の開示の範囲から過度の実験なく適宜補うことによって実施することが出来る。
【００３８】
本発明の実施形態は、整形外科、脊髄麻酔（spinal）、および根管手術などの様々な医療分野に適用可能な生体吸収性骨セメントである。生体吸収性骨セメントまたは生体吸収性骨セメント材の特徴または特性は、使いやすい作業環境と硬化時間とを有するため、高い強度、優れた生体適合性および高い骨伝導率ならびに調節可能な（またはフレキシブルな）生体内吸収効率を有する硬化ブロックを形成することができる。
【００３９】
所望の強度および生物学的適合性を有する硬化骨セメント複合材を形成するための、フレキシブルで（または使いやすい）作業環境（または作業時間）および硬化時間の特性を有する生体吸収性骨セメントを調製または作製するために、本発明の他の実施形態は、下記で詳説する骨セメント材を開示する。他の形態においては、硬化骨セメント複合材を調製するための方法や工程は、骨セメントペーストを製造することを含み、ペーストを硬化（ｓｅｔ）することのできる環境にかかるペーストを配置する。
【００４０】
本発明の第２は、（８）上記で説明した骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；前記ペーストを金型で成型し；さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法である。硬化骨セメント複合材において、骨セメントペーストは上記で説明した骨セメント材を混合することによって調製することができる。
【００４１】
本発明の一形態において、骨セメントペーストを調製するための工程は、攪拌のような混合機構によって粉成分と、硬化液成分とを混合することを含む。かかる粉成分は、例えば、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源との混合物を含んでもよい。または、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源とは別の異なった粉にしてもよい。この場合、硬化液成分と混合する前に、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源とを最初に混ぜて粉混合物を作製してもよい。上記で説明したリン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）および／または無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）粉であってもよい。なお、ＴＴＣＰおよび／またはＤＣＰＡと化学的な特徴や特性が似ているものであれば他のタイプの「源」を用いることもできる。
【００４２】
本発明の一形態において、骨セメントペーストは、大気環境下あるいは血液のような体液の存在下、一定硬化時間で硬くなったり硬化したりする。手術中、処置者や医師は骨セメントペーストを、切れ目（incision）を通じて最適なツールによって損傷した骨の穴や空洞に配置する。例えば、整形外科、脊髄麻酔（spinal）あるいは、歯根管（root canal）処置のために、骨セメントペーストがその場（in-situ）で硬化骨セメント複合材に成ったり硬化したりする際に、一定の生体内吸収効率に応じて、徐々に、対象の生体によって吸収される。本発明の一形態においては，用途に応じて、骨セメントペースト、損傷した骨や歯などの部分を修復するために対象の生体にインプラントする前に、骨セメント複合材の剛ブロック（rigid block）またはセミ剛ブロック（semi rigid block）に成型することもできる。
【００４３】
本発明の一形態においては、米国特許７，３２５，７０２号明細書に記載されているような従来の医療機器のような整形外科用ペーストをデリバリーするツールを用いて骨セメントペーストを骨の穴または空洞に注入することができ、あるいは、金型で硬化骨セメント複合材のブロックを形成するペーストを成型することもできる。つまり、前記ペーストを金型で成型することができる。なお、整形外科のデリバリーツールは、空洞が満たされるまで骨空洞にかかるペーストを継続的にデリバリーすることができる。さらに、さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成することができる。
【００４４】
粉成分が適切な孔形成剤を含まない場合は、用途に応じて、密セメントブロックを形成することもできる。かかる密ブロックは、例えば、（９）ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、ペーストが硬化する前にペーストを金型中で加圧してペーストから液体部分を除去することによって形成してもよい。他の形態においては、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、約１ＭＰａ〜５００ＭＰａ、好ましくは１００ＭＰａ〜５００ＭＰａである。（９）前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａであると好ましい。
【００４５】
なお、この密ブロック（密セメントブロック）は、医療用インプラントとして使用できる高い圧縮強度を有する。さらになお、リン酸カルシウムセメントの剛ブロックまたは固体密ブロック（solid dense block）は、所定時間含浸液に含浸するので、結果として、含浸ブロックの全体的な（overall）圧縮強度は、かような含浸処置を施していないブロックと比較して向上する。よって、（１３）含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有すると特に好ましい。本発明の一形態において、含浸液は、リン酸塩含有溶液である。具体的な水溶液は、特に制限されないが、（ＮＨ４）３ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４またはＨ３ＰＯ４を含む。リン酸塩含有溶液は、約０．１Ｍ〜約６Ｍの濃度を有する。つまり、（１４）前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液であると好ましい。好ましくは約１Ｍ〜約３Ｍの濃度を有する。
【００４６】
また、骨セメント材の粉成分が孔形成剤を有する場合も好ましい。つまり、（１０）前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに、前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有することも好ましい。
【００４７】
骨セメント材の粉成分が孔形成剤を有する際、多孔性ブロックは組織工学によって作製された足場（骨格）（tissue-engineered scaffold）として用いることができる。浸漬液に（金型によって）成型されたブロックを浸漬することによって成型されたブロックから孔形成剤を除去することができるので、孔形成剤を浸漬液に溶解させる。かかる孔形成剤は、粉成分と硬化液成分とを混合する際に添加する、あるいは、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合することができる。浸漬液は、例えば、酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶媒または実質的に純水でありうる。本発明の一形態において、浸漬液は上記した含浸液と同様でありうる。なお、（１２）前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水であると好ましい。（１１）孔形成剤は、上記述べたように、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される。本発明の一形態において、浸漬液は、水でありうる。
【００４８】
孔形成剤の含量も特に制限はないが、骨セメント材（例えば、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ）と、孔形成剤（例えばＫＣｌ）との重量比は、骨セメント材を１としたときに、孔形成剤は０．５〜３程度が好ましい。他の形態においては、多孔性ブロックは、５０〜９０体積％の空孔率を有する。本発明の一形態においては、骨セメント材に対応するように調製する密ブロックまたは多孔性ブロックは、生体細胞の懸濁液または成長因子および／または薬剤の溶液にブロックを含浸することによって生体細胞、成長因子および／または薬剤をデポジット（deposite）することができる。（１５）本発明で調製されたこの密ブロックおよび多孔性ブロックはさらに他の医学用途のためにペレット状に粉砕することもできる。
【００４９】
下記の実施例は本発明の実施形態を説明するためだけのものであって本発明がかかる実施例に制限されるものではなく発明の説明または理解のためのみに用いられ、また、当業者であれば様々な改良や修飾が可能である。
【実施例】
【００５０】
＜実験手順＞
（略語）
ＴＴＣＰ：リン酸テトラカルシウム
ＤＣＰＡ：無水リン酸二カルシウム
ＣＳＨ：硫酸カルシウム０．５水和物
ＷＴ：作業時間（Working time）
ＳＴ：硬化時間
Ｌ／Ｐ比：液体／粉の比
ＣＳ：圧縮強度
（表中で使用されたシンボル）
＃：２分間、粉と液体とを混合することによってもペーストを形成できない。
【００５１】
＊：金型から取り出した後（粉と液体とを３０分混合）、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬すると、硬化セメントブロックは壊れて崩壊し、粉の形態となった。
【００５２】
※：Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬すると、硬化セメントブロックは壊れた（砕けた、または、割れ目が入ったが、粉の形態に分散はしなかった）。
【００５３】
（ＴＴＣＰ粉の調製）
ＴＴＣＰ粉は、Brown and Epstein [Journal of Research of the National Bureau of Standards- A Physics and Chemistry 6 (1965) 69A 12]が示唆している方法によってピロリン酸二カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）（Sigma Chem. Co., St. Louis, MO, USA）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（Katayama Chem. Co., 東京 日本）とを反応させることによってインハウスで（in-house）で作製した。
【００５４】
ＴＴＣＰ粉は、１２時間 Ｃａ２Ｐ２Ｏ７粉と、ＣａＣＯ３粉とを均一に混合することによって調製した。Ｃａ２Ｐ２Ｏ７粉と、ＣａＣＯ３粉との混合比は１：１．２７（重量比）であり、かかる粉混合物は、１４００℃で加熱し、２つの粉を反応させ、ＴＴＣＰを形成した。
【００５５】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合材ペーストの調製
適量のＴＴＣＰおよびＤＣＰＡを、均一にボールミル（ball miller）で混合し、次いで、均一に適量のＣＳＨ粉と混合した。結果、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨが混合された粉を所望のＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で所望の硬化溶液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合し、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
（複合材セメントの圧縮強度試験）
硬化セメントのＣＳを測定するために、１分混合後、セメントペーストを３０分間、１．４ＭＰａの圧力で直径６ｍｍ、深さ１２ｍｍの円筒状のステンレススチール金型に充填した。金型から取り出した後、３７℃に保持したＨａｎｋ生理溶液に、かかる硬化セメントサンプルを浸漬し、１日攪拌し、イオン濃度が均一になるようにした。浸漬後、硬化セメントサンプルを、かかる溶液をＣＳ試験のために取り出し、一方で硬化セメントサンプルは濡れ状態になるようにした（濡れている状態での試験）。かかるＣＳ試験は、desk-top mechanical tester (Shimadzu AG-10kNX, 東京 日本)を用いて１．０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で行った。この方法は、ＡＳＴＭ４５１−９９ａ法に準じて行った。
【００５８】
（作業時間（Working time）／硬化時間測定）
セメントペーストの作業時間（Working time）は、セメントペーストが機能できなくなったときを以って決定した。セメントペーストの硬化時間は、歯科用リン酸亜鉛セメントのためのＩＳＯ１５６６で説明されている標準方法に基づいて行った。セメントは、４００ｇの重量の加重で、直径１ｍｍのVicat needleがセメント表面に環状のくぼみ（circular indentation）を形成していることが確認できなくなったとき硬化したとみなした。
【００５９】
（ｐＨ測定）
初期段階（硬化工程中）のｐＨ変化は、粉および硬化液体を混合した直後、セメントペーストに埋めたｐＨメータ（Suntex Instruments SP2000, Taipei, Taiwan）を用いて測定した。最初の測定は混合して混合後１分で行った。かかる測定は、ペーストが殆ど硬化するまで継続した。測定は混合後３０分までは３０秒毎で行った。その後は、６０秒毎に行った。
【００６０】
セメントペーストサンプルを浸漬するＨａｎｋ溶液のｐＨ値の変化は、同じｐＨメータを用いてモニターした。粉と硬化溶液とを５分混合した後、２ｇのセメントペーストを取り、試験のための７．０５のｐＨ値を有する２０ｍｌのＨａｎｋ溶液に浸漬した。溶液を試験中３７℃に保持し、継続的に攪拌し溶液のイオン濃度を均一に保持した。
【００６１】
（細胞毒性テスト）
細胞毒性テストは、ＩＳＯ１０９９３−５に従って行った。この抽出方法を用いた。ＮＩＨ／３Ｔ３線維芽細胞（播種密度（seeding density）５０００個／ウェル）をウシ血清（１０％）とＰＳＦ（１％）とが添加されたダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s modified essential medium）（ＤＭＥＭ）で２４時間予備培養した。抽出物は、２４時間３７℃で０．１（ｇ／ｍｌ）の割合で培地中に硬化セメントペーストを浸漬した後、遠心分離によって液体を回収することによって準備した。この抽出物を９６ウェル マイクロプレート（１ウェル当たり、１００μｌ）に添加し、５％ ＣＯ２の湿気のある環境中で３７℃でインベキュートした。２４時間後、抽出物を吸出し、培地（１００μｌ）とＷＳＴ−１（１０μｌ）との混合物をウェルに添加し、３７℃、１時間インベキュートした。細胞の生存率（Cell viability）は、ＷＳＴ−１アッセイを使って測定した。これは、４５０ｎｍでの吸収が細胞中のデヒドロゲナーゼ活性に比例するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性（mitochondrial dehydrogenase activity）の比色分析である。１時間のインキュベーションの後、培地とＷＳＴ−１との混合物を９６ウェル マイクロプレートに移し、４５０ｎｍでの吸収をELISA readerで測定した。Ａｌ２Ｏ３粉をまたコントロールとして分析した。それぞれのサンプルについて４連で測定した（ｎ＝４）。
【００６２】
【表２】
【００６３】
コントロール１：ＴＴＣＰ／ＣＳＨセメントおよび（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液
【００６４】
【表３】
【００６５】
表１に示すように、０．２５Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４でペーストを調製した場合には、Ｈａｎｋ溶液に浸漬する場合、成型した塊（ｍｏｌｄｅｄ ｌｕｍｐ）は壊れて崩壊した（＊）、あるいは、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬した後の圧縮強度が測定できなかった（※）。より高濃度の（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液で調製したペーストについては、硬化セメントブロックは、表１に示すようにＨａｎｋ溶液に１日浸漬した（１ｄ−ＣＳ）後に非常に低い圧縮強度を示す。一見して、ＴＴＣＰおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００６６】
コントロール２：ＴＴＣＰ／ＣＳＨセメントおよびＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液
【００６７】
【表４】
【００６８】
表２は、コントロール２で使用したＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液は、作業／硬化時間および１ｄ−ＣＳについては、コントロール１で使用した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液を向上できていないことを示している。一見して、ＴＴＣＰおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００６９】
コントロール３：ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントおよび（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液
【００７０】
【表５】
【００７１】
表３に示すように、Ｈａｎｋ溶液に浸漬する場合、ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントで成型した塊は、壊れて崩壊した（＊）、またはＨａｎｋ溶液に１日浸漬した後の圧縮強度が測定できない（※）。一見して、ＤＣＰＡおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００７２】
コントロール４：ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントおよびＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液
【００７３】
【表６】
【００７４】
表４に示すように、ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントで成型した塊の圧縮強度は、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬した後には測定できない（※）。一見して、ＤＣＰＡおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００７５】
【表７】
【００７６】
（実施例１）
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ）／ＣＳＨセメントおよび様々な硬化溶液
【００７７】
【表８】
【００７８】
表５に示されるデータは以下のようにまとめることができる：
１．Ｋ２ＨＰＯ４で得られた硬化セメント複合材は非常に短いＷＴ／ＳＴおよび低いＣＳを示す。
【００７９】
２．（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４で得られた硬化セメント複合材は、妥当なＷＴ／ＳＴを示すが、Ｈａｎｋ溶液に浸漬させた後は分散する。
【００８０】
３．ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏで得られた硬化セメント複合材は、妥当なＷＴ／ＳＴを示すが、酸性が強すぎ、強度が低い。
【００８１】
４．試験した全硬化溶液中、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４は最も高いＣＳを与えている。
【００８２】
５．全ての（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度中、０．６Ｍが最も高いＣＳ（４１ＭＰａ）を与えている。
【００８３】
（実施例２）
０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００８４】
【表９】
【００８５】
表６（０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ）に示される結果をまとめる：
（１）ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメント粉中のＣＳＨ含有量が約６５重量％よりも高い場合には、ＣＳ値は非常に低くなる（＜１５ＭＰａ）。したがって、試験条件における適当なＣＳＨ含有量は、約６５重量％よりも低い必要がある。より高強度（ＣＳ＞３０ＭＰａ）を得るには、ＣＳＨ含有量は約３５重量％よりも低い必要がある。
【００８６】
（２）硬化溶液として０．６０Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４を使用した場合に、全ＣＳＨ含有量（約１０重量％〜約９０重量％）において、全細胞毒性値は、８０％を超え許容可能である。
【００８７】
（実施例３）
０．２０〜３．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００８８】
【表１０】
【００８９】
表７に示される結果（０．２０〜３．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝９０：１０））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【００９０】
（２）アンモニウムは寿命の維持には決定的な要素であるが、細胞毒性レベルを減少させるために、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は高すぎてはいけない（本試験条件において２Ｍ以上）。
【００９１】
（３）適当な（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は、０．２５Ｍ〜２．０Ｍの範囲でなければならず、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍである（または、ＮＨ４＋イオン濃度が０．５０Ｍ〜４．０Ｍの範囲であり、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍの範囲である）。
【００９２】
（実施例４）
０．２０〜３．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００９３】
【表１１】
【００９４】
表８に示される結果（０．２０〜３．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝７５：２５））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【００９５】
（２）アンモニウムは寿命の維持には決定的な要素であるが、細胞毒性レベルを減少させるために、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は高すぎてはいけない（本試験条件において＞２Ｍ）。
【００９６】
（３）適当な（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は０．２５Ｍ〜２．０Ｍの範囲でなければならず、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍ（または、ＮＨ４＋イオン濃度が０．５０Ｍ〜４．０Ｍの範囲であり、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍの範囲である）。
【００９７】
（実施例５）
０．２５〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００９８】
【表１２】
【００９９】
表９に示される結果（０．２５〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝６５：３５））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【０１００】
（２）いくつかの例外を除いて、１−ｄＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、特定の条件下では、３０ＭＰａより高い。
【０１０１】
（実施例６）
０．４０〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】
表１０に示される結果（０．４０〜１．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝５５：４５））をまとめる：
（１）１−ｄ ＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、特定の条件下では、３０ＭＰａより高い。
【０１０４】
（２）より高濃度（１．０Ｍ）およびより低Ｌ／Ｐ値（０．３３ｃｃ／ｇ未満）では、ＷＴ／ＳＴは少々短すぎる。
【０１０５】
（実施例７）
０．４０〜０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【０１０６】
【表１４】
【０１０７】
表１１に示される結果（０．４０〜０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝４５：５５））をまとめる：
（１）全１−ｄ ＣＳ値は２０ＭＰａより高い。
【０１０８】
（２）全試験条件において、作業時間（Working time）は５．５分より長く、硬化時間は７．５分より長い。
【０１０９】
【表１５】
【０１１０】
表１２に示される結果をまとめる：
（１）“５５：４５”複合材を除いて、４２ｄ−ＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、４２日間Ｈａｎｋ溶液に浸漬した後でさえ強度の低下は緩やかである。ＣＳＨ含有量を４５重量％に増加した場合にも、複合材のＣＳ値は著しく減少する。
【０１１１】
（実施例８）
１．０Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨへの有機酸の添加の効果
【０１１２】
【表１６】
【０１１３】
表１３に示される結果の要約：
（１）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液にリンゴ酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が減少する。
【０１１４】
（２）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液にクエン酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が（約２８ＭＰａから約３２ＭＰａに）増加する。
【０１１５】
（３）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液に酒石酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が（約２８ＭＰａから約３５ＭＰａに）増加する。
【０１１６】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合高密度ブロックの調製）
適当量のＴＴＣＰ及びＤＣＰＡ粉末をボールミルで均一に混合した後、適当量のＣＳＨ粉末と均一に混合した。得られたＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ混合粉末を、望ましいＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で望ましい硬化液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【０１１７】
十分硬化する前に、このペーストを、望ましい圧力（最大圧力１５０、３００、または４５０Ｋｇｆ）下で金型に仕込み、加圧し、ペーストから液体部分を搾り出した(squeeze)。金型から取り除いた後、硬化複合サンプルの１グループを防湿容器に１日入れた。他のグループのサンプルを、望ましい温度（３７℃）で１日間、含浸液（例えば、１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４または１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４）中にさらに含浸した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。
【０１１８】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロックの調製）
適当量のＴＴＣＰ及びＤＣＰＡ粉末をボールミルで均一に混合した後、適当量のＣＳＨ粉末と均一に混合した。得られたＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ混合粉末を、望ましいＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で望ましい硬化液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【０１１９】
次に、この複合ペーストを、孔形成剤（例えば、ＫＣｌ粒子）と望ましい重量比（例えば、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１または１：２）で均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌペーストを形成した。
【０１２０】
十分硬化する前に、この複合ペーストを、望ましい圧力（最大圧力４５０Ｋｇｆ）下で金型に仕込み、加圧し、ペーストから液体部分を搾り出した(squeeze)。金型から取り除いた後、硬化複合ブロックの１グループを、３７℃で３日間、脱イオン水に浸漬して、ＫＣｌ粒子を溶出させ、多孔性複合ブロックを形成した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。他のグループのサンプルを、望ましい温度（３７℃）で１日間、含浸液（例えば、１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４または１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４）中にさらに含浸して、多孔性ブロックの強度を向上した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。孔内から残った含浸液を除去するために、含浸した多孔性サンプルを、３７℃で３日間、脱イオン水でさらに洗浄した。
【０１２１】
（空隙率の測定）
様々なサンプルの空隙率を、ＡＳＴＭ Ｃ８３０−００（２００６）法、"Standard Test Methods for Apparent Porosity, Liquid Absorption, Apparent Specific Gravity, and Bulk Density of Refractory Shapes by Vacuum Pressure"に従って測定した。
【０１２２】
（実施例９）
高密度ブロック
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】
表１４に示される結果の要約（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合高密度ブロックの圧縮強度）：
（１）含浸処理したサンプルが、すべての条件下でＣＳ値が有意により高い。
（２）ＣＳ値が、すべての条件下で成型圧の増加に従って有意に増加する。
【０１２５】
（実施例１０）
多孔性ブロック
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
表１５に示される結果の要約（０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌ（孔形成剤）混合粉末から調製したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロック）：
（１）空隙率の値は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で４６〜６３％であり、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で８１〜８９％であり、これは組織工学によって作製された足場（骨格）(tissue-engineered scaffold)として使用される際に理想的である。
（２）空隙率の値は、一般的に、複合材中のＣＳＨ含有量の増加に従って増加する。
【０１２８】
【表１９】
【０１２９】
表１６に示される結果の要約（０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌ（孔形成剤）混合粉末から調製したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロック）：
（１）多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、すべての試験条件下で複合材中のＣＳＨ含有量の増加に従って減少する。
【０１３０】
（２）ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌから調製された多孔性ブロック（含浸処理なし）の圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で約２〜５ＭＰａであり、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．４〜０．９ＭＰａである。
【０１３１】
（３）含浸処理は、多孔性ブロックの強度を有意に向上する。（ＮＨ４）２ＨＰＯ４で含浸した多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で約４．０〜８．４ＭＰａに、およびＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．７〜１．６ＭＰａに有意に増加する。Ｋ２ＨＰＯ４で含浸した多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で４．８〜８．８ＭＰａに、およびＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．６〜１．５ＭＰａに有意に増加する。
【０１３２】
（実施例１１）
複合材移植片の吸収率(resorption ratio)の動物研究および測定
国立成功大学 メディカルカレッジアニマルセンター、台南市、台湾(National Cheng-Kung University, Medical College Animal Center, Tainan, Taiwan)で、動物研究を行った。成体（体重２．８〜３．５ｋｇ）の健常なオスのニュージーランド白ウサギを実験動物として使用した。ウサギを、ステンレススチールのケージに個別に飼育し、エサと水を自由に与えた。動物を受け取ってから研究を開始するまで、最低７日間の順応期間をとった。注入部位の毛を剃り、７０％エタノールおよびベタダイン（商標）(ＢｅｔａｄｉｎｅＴＭ)（ポビドンヨード１０％）で洗浄した。すべての動物を通常の麻酔をかけて手術した。ペントバルビタールナトリウム（０．１ｍｌ／１００ｇ、東京化成工業株式会社、東京、日本）を通常の麻酔薬として使用し、キシロカイン（藤沢薬品工業株式会社（現：アステラス製薬株式会社）を局所麻酔薬として使用した。セメントペーストを大腿骨の骨顆(medial condyle)に移植するために、大腿骨の前面を縦方向に切開した。ウサギの膝関節の内側を切開して、大腿骨を暴露した。大腿骨を暴露した後、骨膜を出し(reflected)、２ｍｍのパイロット穴をドリルで開けた。最終的な直径が５ｍｍになるまで、ドリルのサイズを大きくしながら、この穴を徐々に広げた。特別な５ｍｍ直径ドリルバー(drill burr)を用いて、１０ｍｍの深さにリングを挿入して、適当な長さ（１０ｍｍ）のドリル穴を確保した。
【０１３３】
２種類のリン酸カルシウム／硫酸カルシウム複合セメントペースト（９０重量％ ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：１０重量％ ＣＳＨ（以下、「９０／１０サンプル」と称する）および５５重量％ ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：４５重量％ ＣＳＨ（以下、「５５／４５サンプル」と称する）を、上記のようにして作製した骨の空洞部分に移植した。ペーストを充填した後、皮下組織及び皮膚を絹糸で１層ごとに閉じた。手術前後の感染(peri-operative infection)の危険をおさえるために、ウサギに、４０ｍｇ／ｋｇの投与量で抗生物質を皮下注射した。この動物を手術後１２週間で剖検した。
【０１３４】
動物を剖検した後、大腿骨部分をすばやく切開し、過剰の組織を除いた。一眼レフカメラおよび画像分析システムによるスライスの写真を用いて、残った移植片の面積を算出した。移植片の吸収率を下記式によって測定した。
【０１３５】
【数１】
【０１３６】
要約：
「９０／１０サンプル」および「５５／４５サンプル」の残った移植片の平均割合は、上記したような写真で観察した結果、それぞれ、８１．１％（吸収率＝１８．９％）および６７．７％（吸収率＝３２．３％）である。これは、「５５／４５サンプル」の移植片の治癒速度が、「９０／１０サンプル」の移植片の治癒速度に比べて、約７０％早いことを意味する。
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、薬剤に用いられる骨修復物質に関する。より詳細には、本発明の実施形態は、骨セメント材に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨セメント組成物は、損傷した自然骨を、結合、充填、および／または修復するために広く用いられている。骨セメントは、典型的に、整形外科、歯科的処置および／または他の医療用途に用いられている。しかし、優れた生体適合性、高い骨伝導性（osteoconductivity）および向上した機械的または物理的強度などの多くの利点を持ちながら、リン酸カルシウムの多くは臨床的には生体内吸収効率が低いとの欠点がある。一方で、硫酸カルシウム化合物はまた、高い溶解性を示し、多くの用途で、典型的に高い溶解性を示すため、新たな骨細胞が骨空洞の中で素早く成長することを促す。
【０００３】
硫酸カルシウムを含む複合材は、一般的に、リン酸カルシウムよりも低い機械的および／または物理的強度を有する。従来の骨セメントペーストは、硬化時間が長いため様々な用途に対する適用を妨げてしまうという他の問題がある。例えば、特許文献１に開示されているリン酸カルシウム（ＣＰＣ）ペーストは、長い硬化時間を要求している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４６１２０５３号明細書
【発明の開示】
【０００５】
［発明が解決しようとする課題］
本発明の実施形態は、向上した強度、優れた生体適合性、高い骨伝導率、適切かつ調節可能な生体内吸収効率を示すリン酸カルシウム−硫酸カルシウム複合材を提供する方法を開示する。
【０００６】
かかる実施形態の他の目的は、骨セメント材、骨セメントペースト、ペーストから作製される硬化骨セメント複合材、ペーストから溶液部分をリークさせながらペーストを加圧することによって強度が向上した硬化骨セメント複合材およびペーストから作製される多孔性硬化骨セメント複合材を提供する。
【０００７】
本発明の実施形態は、骨セメント材、骨セメントペースト、硬化骨セメント複合材、向上した強度を有する硬化骨セメント複合材および多孔性硬化骨セメント複合材を提供する方法を提供する。
【０００８】
［課題を解決するための手段］
（１）粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材。
【０００９】
（２）前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（無水リン酸二カルシウム）（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）である、（１）に記載の骨セメント材。
【００１０】
（３）前記硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む、（１）または（２）に記載の骨セメント材。
【００１１】
（４）前記硬化液成分が、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１２】
（５）前記硬化液成分が、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である、（４）に記載の骨セメント材。
【００１３】
（６）前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡから構成される、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１４】
（７）前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の骨セメント材。
【００１５】
（８）（１）〜（７）のいずれか１つに記載の骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；前記ペーストを金型で成型し；さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法。
【００１６】
（９）前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａである、（８）に記載の方法。
【００１７】
（１０）前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに、前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有する、（８）または（９）に記載の方法。
【００１８】
（１１）前記孔形成剤が、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群より選択される、（１０）に記載の方法。
【００１９】
（１２）前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水である、（１０）または（１１）に記載の方法。
【００２０】
（１３）含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有する、（８）〜（１２）のいずれか１つに記載の方法。
【００２１】
（１４）前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液である、（１３）に記載の方法。
【００２２】
（１５）前記ブロックまたは多孔性ブロックをペレット状に粉砕する(break up)ことをさらに有する、（８）〜（１４）のいずれか１つに記載の方法。
【００２３】
［発明の要旨］
本発明の実施形態は、処置を必要とする穴または空洞を治療したり硬化したりする際に用いる本発明の骨セメントペースを骨中の穴または空洞に充填する方法を提供する。本発明の他の実施形態は、処置中に硬化骨セメント複合材をインプラントする方法を提供する。
【００２４】
本発明の第１は、（１）粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％以下（好ましくは６５重量％未満）であり、前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材である。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、液体と粉との比が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇ（「ｃｃ」は「立方センチメートル」、「ｇ」は「グラム」）であり、好ましくは０．２５ｃｃ／ｇ〜０．４０ｃｃ／ｇであり、より好ましくは０．２５ｃｃ／ｇ〜０．３５ｃｃ／ｇである、粉成分と硬化液成分とを含む骨セメント材を提供する。
【００２６】
他の形態においては、粉成分は、硫酸カルシウム源とリン酸カルシウム源との総重量に対して、重量比６５％未満（より好ましくは重量比６５％以下）の硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源と、を含む。好ましくは、（６）前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡ（のみ）から構成される。硬化液成分は、他の形態においては、約０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、さらに好ましくは（３）硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む。他の形態においては、リン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを、第二リン酸カルシウムに対するリン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）のモル比として約０．５〜約２．５で含み、好ましくは約０．８〜２．０で含み、より好ましくは約１．０で含む。硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）、または、無水硫酸カルシウムであり、好ましくはＣＳＨである。
【００２７】
なお、異なる医学的適応においては、要求される再吸収率も異なることがある。そのようなものとして、より望ましいセメントは、主成分の製剤（primary formula）や、パフォーマンス（performance）や作業／硬化時間を実質的に変えることなく骨再吸収率の範囲を与えることができる。例えば、インプラントされた硬化セメント複合材の再吸収率は、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を共存させることによって調節可能である。我々の動物実験では、本発明の硬化された硫酸塩−リン酸塩セメント複合材の再吸収率は、硫酸塩／リン酸塩の比を調節することによって調節することができることを示している。
【００２８】
本発明の一形態においては、粉成分の硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム源とリン酸カルシウム源との粉の総重量に対して、５％よりも多く、好ましくは１０％〜５５％の範囲で含む。他の形態においては、リン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）と第二リン酸カルシウムとを含み、好ましくは、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）を含む。よって、（２）前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）であると好ましい。第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比は、約０．５〜２．５であり、約０．８〜２．０であり、好ましくは約１．０であり、硫酸カルシウム源は、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、好ましくは、ＣＳＨである。
【００２９】
下記の実験では、ＴＴＣＰ、ＤＣＰＡおよびＣＳＨの組み合せは特に好ましい。ＴＴＣＰ、ＤＣＰＡおよびＣＳＨは、特定の重量比範囲で組合したり混合したりすることができるので、様々な特異的かつ置き換えることのできない結果を得ることができる。一方で、様々な、ＴＴＣＰ／ＣＳＨおよびＤＣＰＡ／ＣＳＨのような２つの混合物における実験では、満足な結果を得ることができなかった。
【００３０】
アンモニウムは、一般的にむしろ有毒成分であると考えられているが、後述の実験では、アンモニウムは、セメント材に対して細胞毒物学的に許容可能であることだけではなく、前例のないパフォーマンスを示すことが分かった。アンモニウムイオン濃度が非常に低いと、セメントペーストは、水または体液（つまり、血液など）のような液体と接触した瞬間に分散するか、あるいは、セメントペーストの早期破壊を引き起こしうる、セメントペーストを正常（integrity）状態に保つためには低すぎる初期機械的強度を有するか、のいずれかになる。一方で、アンモニウムイオン濃度が高すぎると、セメントペーストが毒性を帯びてインプラント（詰め物）としては使用できなくなる。
【００３１】
本発明の一形態において、硬化液成分は、好ましくは０．５Ｍ〜４．０Ｍ、より好ましくは０．５Ｍを超えて４．０Ｍ未満、さらに好ましくは約１．０Ｍ〜２．０Ｍ、さらにより好ましくは１．０Ｍ〜１．５Ｍ、特に好ましくは約１．２Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む。
【００３２】
ある例においては、（４）硬化液成分は、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である。好ましくは、硬化液成分は、水溶液である。より好ましくは（５）硬化液成分は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である。選択的に、硬化液成分は、さらにそれらに溶解したクエン酸または酒石酸のような有機酸を含むことができる。硬化液成分は、好ましくは、約７．０〜約９．０のｐＨを有する。より好ましくは約７．５〜約８．５のｐＨを有する。
【００３３】
本発明の一形態においては、（７）粉成分は、前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む。好ましくは、（１１）かかる孔形成剤は、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される。孔形成剤の使用量は、硬化骨セメント複合材の空孔率に比例する。
【００３４】
本発明の一形態においては、リン酸カルシウム源は、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡの混合物である。他の形態においては、骨セメント材は、骨セメントペーストを所望の作業時間（Working time）および硬化時間を有するようにできるので、作業者は、ペーストが硬化する前に、穴または空洞にペーストを充填するための十分な時間を確保することができる。なお、充填されたペーストは、許容できる最短時間で、処置によって要求される最小強度を向上させることができる。
【００３５】
本発明の一形態においては、硬化骨セメント複合材は、毒性が低いので、患者に対して安全に適用することができ、なお、硬化骨セメントは、向上された生体吸収率（bioresorbable rate）を有する高い初期強度を有する特徴を有する。本発明の追加的な特徴や利益は、詳細な説明、請求の範囲などから明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
[詳細な説明]
本発明の実施形態は、薬剤に対して向上した生体吸収率（bioresorbable rate）を有する硬化骨セメント複合材を作製するための方法、材、システムおよび／または工程を含む。当業者であれば、下記の実施形態の詳細な説明は、説明にのみ用いられるものであり、これらに制限されるものではないということを理解できるであろう。“一形態”、“ある形態”、“実施例”、“様々な実施形態”、“実施形態”、“ある例”、“一態様”、“実施態様、“様々な形態”などは、本発明の実施形態を示すものであって、特異的特徴、構造などを含み、すべての実施形態が特異的特徴、構造を含むわけではない。
【００３７】
また、無論、本発明の目的を達成するために当業者であれば実施や多くの実施化のための特別な判断などを決定することができる。そして、これらの目的は実施化のために適宜変更することもできる。さらに本明細書に開示のない部分（本発明の特徴以外など）については当業者であれば明細書の開示の範囲から過度の実験なく適宜補うことによって実施することが出来る。
【００３８】
本発明の実施形態は、整形外科、脊髄麻酔（spinal）、および根管手術などの様々な医療分野に適用可能な生体吸収性骨セメントである。生体吸収性骨セメントまたは生体吸収性骨セメント材の特徴または特性は、使いやすい作業環境と硬化時間とを有するため、高い強度、優れた生体適合性および高い骨伝導率ならびに調節可能な（またはフレキシブルな）生体内吸収効率を有する硬化ブロックを形成することができる。
【００３９】
所望の強度および生物学的適合性を有する硬化骨セメント複合材を形成するための、フレキシブルで（または使いやすい）作業環境（または作業時間）および硬化時間の特性を有する生体吸収性骨セメントを調製または作製するために、本発明の他の実施形態は、下記で詳説する骨セメント材を開示する。他の形態においては、硬化骨セメント複合材を調製するための方法や工程は、骨セメントペーストを製造することを含み、ペーストを硬化（ｓｅｔ）することのできる環境にかかるペーストを配置する。
【００４０】
本発明の第２は、（８）上記で説明した骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；前記ペーストを金型で成型し；さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法である。硬化骨セメント複合材において、骨セメントペーストは上記で説明した骨セメント材を混合することによって調製することができる。
【００４１】
本発明の一形態において、骨セメントペーストを調製するための工程は、攪拌のような混合機構によって粉成分と、硬化液成分とを混合することを含む。かかる粉成分は、例えば、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源との混合物を含んでもよい。または、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源とは別の異なった粉にしてもよい。この場合、硬化液成分と混合する前に、硫酸カルシウム源と、リン酸カルシウム源とを最初に混ぜて粉混合物を作製してもよい。上記で説明したリン酸カルシウム源は、リン酸テトラカルシウム（ＴＴＣＰ）および／または無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）粉であってもよい。なお、ＴＴＣＰおよび／またはＤＣＰＡと化学的な特徴や特性が似ているものであれば他のタイプの「源」を用いることもできる。
【００４２】
本発明の一形態において、骨セメントペーストは、大気環境下あるいは血液のような体液の存在下、一定硬化時間で硬くなったり硬化したりする。手術中、処置者や医師は骨セメントペーストを、切れ目（incision）を通じて最適なツールによって損傷した骨の穴や空洞に配置する。例えば、整形外科、脊髄麻酔（spinal）あるいは、歯根管（root canal）処置のために、骨セメントペーストがその場（in-situ）で硬化骨セメント複合材に成ったり硬化したりする際に、一定の生体内吸収効率に応じて、徐々に、対象の生体によって吸収される。本発明の一形態においては，用途に応じて、骨セメントペースト、損傷した骨や歯などの部分を修復するために対象の生体にインプラントする前に、骨セメント複合材の剛ブロック（rigid block）またはセミ剛ブロック（semi rigid block）に成型することもできる。
【００４３】
本発明の一形態においては、米国特許７，３２５，７０２号明細書に記載されているような従来の医療機器のような整形外科用ペーストをデリバリーするツールを用いて骨セメントペーストを骨の穴または空洞に注入することができ、あるいは、金型で硬化骨セメント複合材のブロックを形成するペーストを成型することもできる。つまり、前記ペーストを金型で成型することができる。なお、整形外科のデリバリーツールは、空洞が満たされるまで骨空洞にかかるペーストを継続的にデリバリーすることができる。さらに、さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成することができる。
【００４４】
粉成分が適切な孔形成剤を含まない場合は、用途に応じて、密セメントブロックを形成することもできる。かかる密ブロックは、例えば、（９）ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、ペーストが硬化する前にペーストを金型中で加圧してペーストから液体部分を除去することによって形成してもよい。他の形態においては、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、約１ＭＰａ〜５００ＭＰａ、好ましくは１００ＭＰａ〜５００ＭＰａである。（９）前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａであると好ましい。
【００４５】
なお、この密ブロック（密セメントブロック）は、医療用インプラントとして使用できる高い圧縮強度を有する。さらになお、リン酸カルシウムセメントの剛ブロックまたは固体密ブロック（solid dense block）は、所定時間含浸液に含浸するので、結果として、含浸ブロックの全体的な（overall）圧縮強度は、かような含浸処置を施していないブロックと比較して向上する。よって、（１３）含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有すると特に好ましい。本発明の一形態において、含浸液は、リン酸塩含有溶液である。具体的な水溶液は、特に制限されないが、（ＮＨ４）３ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４またはＨ３ＰＯ４を含む。リン酸塩含有溶液は、約０．１Ｍ〜約６Ｍの濃度を有する。つまり、（１４）前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液であると好ましい。好ましくは約１Ｍ〜約３Ｍの濃度を有する。
【００４６】
また、骨セメント材の粉成分が孔形成剤を有する場合も好ましい。つまり、（１０）前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに、前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有することも好ましい。
【００４７】
骨セメント材の粉成分が孔形成剤を有する際、多孔性ブロックは組織工学によって作製された足場（骨格）（tissue-engineered scaffold）として用いることができる。浸漬液に（金型によって）成型されたブロックを浸漬することによって成型されたブロックから孔形成剤を除去することができるので、孔形成剤を浸漬液に溶解させる。かかる孔形成剤は、粉成分と硬化液成分とを混合する際に添加する、あるいは、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合することができる。浸漬液は、例えば、酸性水溶液、塩基性水溶液、生理溶液、有機溶媒または実質的に純水でありうる。本発明の一形態において、浸漬液は上記した含浸液と同様でありうる。なお、（１２）前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水であると好ましい。（１１）孔形成剤は、上記述べたように、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールよりなる群から選択される。本発明の一形態において、浸漬液は、水でありうる。
【００４８】
孔形成剤の含量も特に制限はないが、骨セメント材（例えば、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ）と、孔形成剤（例えばＫＣｌ）との重量比は、骨セメント材を１としたときに、孔形成剤は０．５〜３程度が好ましい。他の形態においては、多孔性ブロックは、５０〜９０体積％の空孔率を有する。本発明の一形態においては、骨セメント材に対応するように調製する密ブロックまたは多孔性ブロックは、生体細胞の懸濁液または成長因子および／または薬剤の溶液にブロックを含浸することによって生体細胞、成長因子および／または薬剤をデポジット（deposite）することができる。（１５）本発明で調製されたこの密ブロックおよび多孔性ブロックはさらに他の医学用途のためにペレット状に粉砕することもできる。
【００４９】
下記の実施例は本発明の実施形態を説明するためだけのものであって本発明がかかる実施例に制限されるものではなく発明の説明または理解のためのみに用いられ、また、当業者であれば様々な改良や修飾が可能である。
【実施例】
【００５０】
＜実験手順＞
（略語）
ＴＴＣＰ：リン酸テトラカルシウム
ＤＣＰＡ：無水リン酸二カルシウム
ＣＳＨ：硫酸カルシウム０．５水和物
ＷＴ：作業時間（Working time）
ＳＴ：硬化時間
Ｌ／Ｐ比：液体／粉の比
ＣＳ：圧縮強度
（表中で使用されたシンボル）
＃：２分間、粉と液体とを混合することによってもペーストを形成できない。
【００５１】
＊：金型から取り出した後（粉と液体とを３０分混合）、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬すると、硬化セメントブロックは壊れて崩壊し、粉の形態となった。
【００５２】
※：Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬すると、硬化セメントブロックは壊れた（砕けた、または、割れ目が入ったが、粉の形態に分散はしなかった）。
【００５３】
（ＴＴＣＰ粉の調製）
ＴＴＣＰ粉は、Brown and Epstein [Journal of Research of the National Bureau of Standards- A Physics and Chemistry 6 (1965) 69A 12]が示唆している方法によってピロリン酸二カルシウム（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）（Sigma Chem. Co., St. Louis, MO, USA）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（Katayama Chem. Co., 東京 日本）とを反応させることによってインハウスで（in-house）で作製した。
【００５４】
ＴＴＣＰ粉は、１２時間 Ｃａ２Ｐ２Ｏ７粉と、ＣａＣＯ３粉とを均一に混合することによって調製した。Ｃａ２Ｐ２Ｏ７粉と、ＣａＣＯ３粉との混合比は１：１．２７（重量比）であり、かかる粉混合物は、１４００℃で加熱し、２つの粉を反応させ、ＴＴＣＰを形成した。
【００５５】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合材ペーストの調製
適量のＴＴＣＰおよびＤＣＰＡを、均一にボールミル（ball miller）で混合し、次いで、均一に適量のＣＳＨ粉と混合した。結果、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨが混合された粉を所望のＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で所望の硬化溶液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合し、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
（複合材セメントの圧縮強度試験）
硬化セメントのＣＳを測定するために、１分混合後、セメントペーストを３０分間、１．４ＭＰａの圧力で直径６ｍｍ、深さ１２ｍｍの円筒状のステンレススチール金型に充填した。金型から取り出した後、３７℃に保持したＨａｎｋ生理溶液に、かかる硬化セメントサンプルを浸漬し、１日攪拌し、イオン濃度が均一になるようにした。浸漬後、硬化セメントサンプルを、かかる溶液をＣＳ試験のために取り出し、一方で硬化セメントサンプルは濡れ状態になるようにした（濡れている状態での試験）。かかるＣＳ試験は、desk-top mechanical tester (Shimadzu AG-10kNX, 東京 日本)を用いて１．０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で行った。この方法は、ＡＳＴＭ４５１−９９ａ法に準じて行った。
【００５８】
（作業時間（Working time）／硬化時間測定）
セメントペーストの作業時間（Working time）は、セメントペーストが機能できなくなったときを以って決定した。セメントペーストの硬化時間は、歯科用リン酸亜鉛セメントのためのＩＳＯ１５６６で説明されている標準方法に基づいて行った。セメントは、４００ｇの重量の加重で、直径１ｍｍのVicat needleがセメント表面に環状のくぼみ（circular indentation）を形成していることが確認できなくなったとき硬化したとみなした。
【００５９】
（ｐＨ測定）
初期段階（硬化工程中）のｐＨ変化は、粉および硬化液体を混合した直後、セメントペーストに埋めたｐＨメータ（Suntex Instruments SP2000, Taipei, Taiwan）を用いて測定した。最初の測定は混合して混合後１分で行った。かかる測定は、ペーストが殆ど硬化するまで継続した。測定は混合後３０分までは３０秒毎で行った。その後は、６０秒毎に行った。
【００６０】
セメントペーストサンプルを浸漬するＨａｎｋ溶液のｐＨ値の変化は、同じｐＨメータを用いてモニターした。粉と硬化溶液とを５分混合した後、２ｇのセメントペーストを取り、試験のための７．０５のｐＨ値を有する２０ｍｌのＨａｎｋ溶液に浸漬した。溶液を試験中３７℃に保持し、継続的に攪拌し溶液のイオン濃度を均一に保持した。
【００６１】
（細胞毒性テスト）
細胞毒性テストは、ＩＳＯ１０９９３−５に従って行った。この抽出方法を用いた。ＮＩＨ／３Ｔ３線維芽細胞（播種密度（seeding density）５０００個／ウェル）をウシ血清（１０％）とＰＳＦ（１％）とが添加されたダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s modified essential medium）（ＤＭＥＭ）で２４時間予備培養した。抽出物は、２４時間３７℃で０．１（ｇ／ｍｌ）の割合で培地中に硬化セメントペーストを浸漬した後、遠心分離によって液体を回収することによって準備した。この抽出物を９６ウェル マイクロプレート（１ウェル当たり、１００μｌ）に添加し、５％ ＣＯ２の湿気のある環境中で３７℃でインベキュートした。２４時間後、抽出物を吸出し、培地（１００μｌ）とＷＳＴ−１（１０μｌ）との混合物をウェルに添加し、３７℃、１時間インベキュートした。細胞の生存率（Cell viability）は、ＷＳＴ−１アッセイを使って測定した。これは、４５０ｎｍでの吸収が細胞中のデヒドロゲナーゼ活性に比例するミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性（mitochondrial dehydrogenase activity）の比色分析である。１時間のインキュベーションの後、培地とＷＳＴ−１との混合物を９６ウェル マイクロプレートに移し、４５０ｎｍでの吸収をELISA readerで測定した。Ａｌ２Ｏ３粉をまたコントロールとして分析した。それぞれのサンプルについて４連で測定した（ｎ＝４）。
【００６２】
【表２】
【００６３】
コントロール１：ＴＴＣＰ／ＣＳＨセメントおよび（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液
【００６４】
【表３】
【００６５】
表１に示すように、０．２５Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４でペーストを調製した場合には、Ｈａｎｋ溶液に浸漬する場合、成型した塊（ｍｏｌｄｅｄ ｌｕｍｐ）は壊れて崩壊した（＊）、あるいは、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬した後の圧縮強度が測定できなかった（※）。より高濃度の（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液で調製したペーストについては、硬化セメントブロックは、表１に示すようにＨａｎｋ溶液に１日浸漬した（１ｄ−ＣＳ）後に非常に低い圧縮強度を示す。一見して、ＴＴＣＰおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００６６】
コントロール２：ＴＴＣＰ／ＣＳＨセメントおよびＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液
【００６７】
【表４】
【００６８】
表２は、コントロール２で使用したＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液は、作業／硬化時間および１ｄ−ＣＳについては、コントロール１で使用した（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液を向上できていないことを示している。一見して、ＴＴＣＰおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００６９】
コントロール３：ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントおよび（ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化溶液
【００７０】
【表５】
【００７１】
表３に示すように、Ｈａｎｋ溶液に浸漬する場合、ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントで成型した塊は、壊れて崩壊した（＊）、またはＨａｎｋ溶液に１日浸漬した後の圧縮強度が測定できない（※）。一見して、ＤＣＰＡおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００７２】
コントロール４：ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントおよびＮＨ４Ｈ２ＰＯ４硬化溶液
【００７３】
【表６】
【００７４】
表４に示すように、ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメントで成型した塊の圧縮強度は、Ｈａｎｋ溶液に１日浸漬した後には測定できない（※）。一見して、ＤＣＰＡおよびＣＳＨ相のみを有する粉成分は十分な結果を与えていない。
【００７５】
【表７】
【００７６】
（実施例１）
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ）／ＣＳＨセメントおよび様々な硬化溶液
【００７７】
【表８】
【００７８】
表５に示されるデータは以下のようにまとめることができる：
１．Ｋ２ＨＰＯ４で得られた硬化セメント複合材は非常に短いＷＴ／ＳＴおよび低いＣＳを示す。
【００７９】
２．（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４で得られた硬化セメント複合材は、妥当なＷＴ／ＳＴを示すが、Ｈａｎｋ溶液に浸漬させた後は分散する。
【００８０】
３．ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏで得られた硬化セメント複合材は、妥当なＷＴ／ＳＴを示すが、酸性が強すぎ、強度が低い。
【００８１】
４．試験した全硬化溶液中、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４は最も高いＣＳを与えている。
【００８２】
５．全ての（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度中、０．６Ｍが最も高いＣＳ（４１ＭＰａ）を与えている。
【００８３】
（実施例２）
０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００８４】
【表９】
【００８５】
表６（０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ）に示される結果をまとめる：
（１）ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨセメント粉中のＣＳＨ含有量が約６５重量％よりも高い場合には、ＣＳ値は非常に低くなる（＜１５ＭＰａ）。したがって、試験条件における適当なＣＳＨ含有量は、約６５重量％よりも低い必要がある。より高強度（ＣＳ＞３０ＭＰａ）を得るには、ＣＳＨ含有量は約３５重量％よりも低い必要がある。
【００８６】
（２）硬化溶液として０．６０Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４を使用した場合に、全ＣＳＨ含有量（約１０重量％〜約９０重量％）において、全細胞毒性値は、８０％を超え許容可能である。
【００８７】
（実施例３）
０．２０〜３．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００８８】
【表１０】
【００８９】
表７に示される結果（０．２０〜３．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝９０：１０））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【００９０】
（２）アンモニウムは寿命の維持には決定的な要素であるが、細胞毒性レベルを減少させるために、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は高すぎてはいけない（本試験条件において２Ｍ以上）。
【００９１】
（３）適当な（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は、０．２５Ｍ〜２．０Ｍの範囲でなければならず、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍである（または、ＮＨ４＋イオン濃度が０．５０Ｍ〜４．０Ｍの範囲であり、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍの範囲である）。
【００９２】
（実施例４）
０．２０〜３．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００９３】
【表１１】
【００９４】
表８に示される結果（０．２０〜３．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝７５：２５））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【００９５】
（２）アンモニウムは寿命の維持には決定的な要素であるが、細胞毒性レベルを減少させるために、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は高すぎてはいけない（本試験条件において＞２Ｍ）。
【００９６】
（３）適当な（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度は０．２５Ｍ〜２．０Ｍの範囲でなければならず、好ましくは０．５Ｍ〜１．０Ｍ（または、ＮＨ４＋イオン濃度が０．５０Ｍ〜４．０Ｍの範囲であり、好ましくは１．０Ｍ〜２．０Ｍの範囲である）。
【００９７】
（実施例５）
０．２５〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【００９８】
【表１２】
【００９９】
表９に示される結果（０．２５〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝６５：３５））をまとめる：
（１）（ＮＨ４）２ＨＰＯ４濃度が低すぎる（本試験条件において０．２５Ｍ以下）場合には、硬化ペーストはＨａｎｋ溶液への浸漬によって分散しその強度は測定できない。
【０１００】
（２）いくつかの例外を除いて、１−ｄＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、特定の条件下では、３０ＭＰａより高い。
【０１０１】
（実施例６）
０．４０〜１．０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【０１０２】
【表１３】
【０１０３】
表１０に示される結果（０．４０〜１．００Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝５５：４５））をまとめる：
（１）１−ｄ ＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、特定の条件下では、３０ＭＰａより高い。
【０１０４】
（２）より高濃度（１．０Ｍ）およびより低Ｌ／Ｐ値（０．３３ｃｃ／ｇ未満）では、ＷＴ／ＳＴは少々短すぎる。
【０１０５】
（実施例７）
０．４０〜０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ
【０１０６】
【表１４】
【０１０７】
表１１に示される結果（０．４０〜０．６０Ｍ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４を混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：ＣＳＨ＝４５：５５））をまとめる：
（１）全１−ｄ ＣＳ値は２０ＭＰａより高い。
【０１０８】
（２）全試験条件において、作業時間（Working time）は５．５分より長く、硬化時間は７．５分より長い。
【０１０９】
【表１５】
【０１１０】
表１２に示される結果をまとめる：
（１）“５５：４５”複合材を除いて、４２ｄ−ＣＳ値は全て２０ＭＰａより高く、４２日間Ｈａｎｋ溶液に浸漬した後でさえ強度の低下は緩やかである。ＣＳＨ含有量を４５重量％に増加した場合にも、複合材のＣＳ値は著しく減少する。
【０１１１】
（実施例８）
１．０Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨへの有機酸の添加の効果
【０１１２】
【表１６】
【０１１３】
表１３に示される結果の要約：
（１）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液にリンゴ酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が減少する。
【０１１４】
（２）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液にクエン酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が（約２８ＭＰａから約３２ＭＰａに）増加する。
【０１１５】
（３）１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４硬化液に酒石酸を添加すると、硬化複合セメントのＣＳ値が（約２８ＭＰａから約３５ＭＰａに）増加する。
【０１１６】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合高密度ブロックの調製）
適当量のＴＴＣＰ及びＤＣＰＡ粉末をボールミルで均一に混合した後、適当量のＣＳＨ粉末と均一に混合した。得られたＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ混合粉末を、望ましいＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で望ましい硬化液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【０１１７】
十分硬化する前に、このペーストを、望ましい圧力（最大圧力１５０、３００、または４５０Ｋｇｆ）下で金型に仕込み、加圧し、ペーストから液体部分を搾り出した(squeeze)。金型から取り除いた後、硬化複合サンプルの１グループを防湿容器に１日入れた。他のグループのサンプルを、望ましい温度（３７℃）で１日間、含浸液（例えば、１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４または１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４）中にさらに含浸した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。
【０１１８】
（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロックの調製）
適当量のＴＴＣＰ及びＤＣＰＡ粉末をボールミルで均一に混合した後、適当量のＣＳＨ粉末と均一に混合した。得られたＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ混合粉末を、望ましいＬ／Ｐ比（例えば、０．２８ｃｃ／ｇ）で望ましい硬化液（例えば、０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４）と均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨペーストを形成した。
【０１１９】
次に、この複合ペーストを、孔形成剤（例えば、ＫＣｌ粒子）と望ましい重量比（例えば、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１または１：２）で均一に混合して、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌペーストを形成した。
【０１２０】
十分硬化する前に、この複合ペーストを、望ましい圧力（最大圧力４５０Ｋｇｆ）下で金型に仕込み、加圧し、ペーストから液体部分を搾り出した(squeeze)。金型から取り除いた後、硬化複合ブロックの１グループを、３７℃で３日間、脱イオン水に浸漬して、ＫＣｌ粒子を溶出させ、多孔性複合ブロックを形成した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。他のグループのサンプルを、望ましい温度（３７℃）で１日間、含浸液（例えば、１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４または１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４）中にさらに含浸して、多孔性ブロックの強度を向上した後、５０℃で１日間、オーブンで乾燥した。孔内から残った含浸液を除去するために、含浸した多孔性サンプルを、３７℃で３日間、脱イオン水でさらに洗浄した。
【０１２１】
（空隙率の測定）
様々なサンプルの空隙率を、ＡＳＴＭ Ｃ８３０−００（２００６）法、"Standard Test Methods for Apparent Porosity, Liquid Absorption, Apparent Specific Gravity, and Bulk Density of Refractory Shapes by Vacuum Pressure"に従って測定した。
【０１２２】
（実施例９）
高密度ブロック
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】
表１４に示される結果の要約（ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合高密度ブロックの圧縮強度）：
（１）含浸処理したサンプルが、すべての条件下でＣＳ値が有意により高い。
（２）ＣＳ値が、すべての条件下で成型圧の増加に従って有意に増加する。
【０１２５】
（実施例１０）
多孔性ブロック
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
表１５に示される結果の要約（０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌ（孔形成剤）混合粉末から調製したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロック）：
（１）空隙率の値は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で４６〜６３％であり、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で８１〜８９％であり、これは組織工学によって作製された足場（骨格）(tissue-engineered scaffold)として使用される際に理想的である。
（２）空隙率の値は、一般的に、複合材中のＣＳＨ含有量の増加に従って増加する。
【０１２８】
【表１９】
【０１２９】
表１６に示される結果の要約（０．６Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４と混合したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌ（孔形成剤）混合粉末から調製したＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ複合多孔性ブロック）：
（１）多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、すべての試験条件下で複合材中のＣＳＨ含有量の増加に従って減少する。
【０１３０】
（２）ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ／ＫＣｌから調製された多孔性ブロック（含浸処理なし）の圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で約２〜５ＭＰａであり、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．４〜０．９ＭＰａである。
【０１３１】
（３）含浸処理は、多孔性ブロックの強度を有意に向上する。（ＮＨ４）２ＨＰＯ４で含浸した多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で約４．０〜８．４ＭＰａに、およびＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．７〜１．６ＭＰａに有意に増加する。Ｋ２ＨＰＯ４で含浸した多孔性ブロックの圧縮強度（ＣＳ値）は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：１で４．８〜８．８ＭＰａに、およびＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ／ＣＳＨ：ＫＣｌ＝１：２で約０．６〜１．５ＭＰａに有意に増加する。
【０１３２】
（実施例１１）
複合材移植片の吸収率(resorption ratio)の動物研究および測定
国立成功大学 メディカルカレッジアニマルセンター、台南市、台湾(National Cheng-Kung University, Medical College Animal Center, Tainan, Taiwan)で、動物研究を行った。成体（体重２．８〜３．５ｋｇ）の健常なオスのニュージーランド白ウサギを実験動物として使用した。ウサギを、ステンレススチールのケージに個別に飼育し、エサと水を自由に与えた。動物を受け取ってから研究を開始するまで、最低７日間の順応期間をとった。注入部位の毛を剃り、７０％エタノールおよびベタダイン（商標）(ＢｅｔａｄｉｎｅＴＭ)（ポビドンヨード１０％）で洗浄した。すべての動物を通常の麻酔をかけて手術した。ペントバルビタールナトリウム（０．１ｍｌ／１００ｇ、東京化成工業株式会社、東京、日本）を通常の麻酔薬として使用し、キシロカイン（藤沢薬品工業株式会社（現：アステラス製薬株式会社）を局所麻酔薬として使用した。セメントペーストを大腿骨の骨顆(medial condyle)に移植するために、大腿骨の前面を縦方向に切開した。ウサギの膝関節の内側を切開して、大腿骨を暴露した。大腿骨を暴露した後、骨膜を出し(reflected)、２ｍｍのパイロット穴をドリルで開けた。最終的な直径が５ｍｍになるまで、ドリルのサイズを大きくしながら、この穴を徐々に広げた。特別な５ｍｍ直径ドリルバー(drill burr)を用いて、１０ｍｍの深さにリングを挿入して、適当な長さ（１０ｍｍ）のドリル穴を確保した。
【０１３３】
２種類のリン酸カルシウム／硫酸カルシウム複合セメントペースト（９０重量％ ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：１０重量％ ＣＳＨ（以下、「９０／１０サンプル」と称する）および５５重量％ ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ：４５重量％ ＣＳＨ（以下、「５５／４５サンプル」と称する）を、上記のようにして作製した骨の空洞部分に移植した。ペーストを充填した後、皮下組織及び皮膚を絹糸で１層ごとに閉じた。手術前後の感染(peri-operative infection)の危険をおさえるために、ウサギに、４０ｍｇ／ｋｇの投与量で抗生物質を皮下注射した。この動物を手術後１２週間で剖検した。
【０１３４】
動物を剖検した後、大腿骨部分をすばやく切開し、過剰の組織を除いた。一眼レフカメラおよび画像分析システムによるスライスの写真を用いて、残った移植片の面積を算出した。移植片の吸収率を下記式によって測定した。
【０１３５】
【数１】
【０１３６】
要約：
「９０／１０サンプル」および「５５／４５サンプル」の残った移植片の平均割合は、上記したような写真で観察した結果、それぞれ、８１．１％（吸収率＝１８．９％）および６７．７％（吸収率＝３２．３％）である。これは、「５５／４５サンプル」の移植片の治癒速度が、「９０／１０サンプル」の移植片の治癒速度に比べて、約７０％早いことを意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、
前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、
前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、
前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、
前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（calcium sulfate dihydrate）（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、
前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材。
【請求項２】
前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）である、請求項１に記載の骨セメント材。
【請求項３】
前記硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む、請求項１または２に記載の骨セメント材。
【請求項４】
前記硬化液成分が、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項５】
前記硬化液成分が、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である、請求項４に記載の骨セメント材。
【請求項６】
前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡから構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項７】
前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；
前記ペーストを金型で成型し；
さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；
ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法。
【請求項９】
前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに
前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記孔形成剤が、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブロックまたは多孔性ブロックをペレット状に粉砕する(break up)ことをさらに有する、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
粉成分と、硬化液成分（setting liquid component）とを、粉に対する液体の割合が０．２０ｃｃ／ｇ〜０．５０ｃｃ／ｇとなるように含む、骨セメント材(bone cement formula)であって、
前記粉成分が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源を含み、この際、前記硫酸カルシウム源の重量比が、前記硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源の合計重量に対して、６５重量％未満であり、
前記硬化液成分が、０．５Ｍ〜４Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含み、
前記リン酸カルシウム源が、リン酸テトラカルシウム（tetracalcium phosphate）（ＴＴＣＰ）と、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）とを、含み、この際、第二リン酸カルシウムに対するＴＴＣＰのモル比が、０．５〜２．５であり、さらに、
前記硫酸カルシウム源が、硫酸カルシウム０．５水和物（ＣＳＨ）、硫酸カルシウム２水和物（calcium sulfate dihydrate）（ＣＳＤ）または無水硫酸カルシウムであり、
前記粉成分の硫酸カルシウム源の含有量が、硫酸カルシウム源およびリン酸カルシウム源粉末の合計重量に対して、５重量％を超える、骨セメント材。
【請求項２】
前記第二リン酸カルシウムが、無水第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous）（ＤＣＰＡ）である、請求項１に記載の骨セメント材。
【請求項３】
前記硬化液成分が、１．０Ｍ〜２．０Ｍの濃度でアンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含む、請求項１または２に記載の骨セメント材。
【請求項４】
前記硬化液成分が、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４もしくは（ＮＨ４）３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏまたはこれらの混合物の溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項５】
前記硬化液成分が、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液である、請求項４に記載の骨セメント材。
【請求項６】
前記リン酸カルシウム源が、ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡから構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項７】
前記骨セメント材から調製される硬化骨セメント複合材を溶液に浸漬すると、溶液中に溶解する孔形成剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の骨セメント材。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の骨セメント材を混合することによって、骨セメントペーストを調製し；
前記ペーストを金型で成型し；
さらに前記金型を取り除いて、硬化骨セメント複合材のブロックを形成する；
ことを有する、硬化骨セメント複合材の調製方法。
【請求項９】
前記ペーストの粉に対する液体の割合が減少するように、前記ペーストが硬化する前に前記ペーストを前記金型中で加圧して前記ペーストから液体部分を除去することをさらに有し、この際、金型中で前記ペーストに加えられる圧力が、１ＭＰａ〜５００ＭＰａである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨セメント材の粉成分が孔形成剤を含む、または孔形成剤を前記混合工程中に添加する、または前記ペーストを金型で成型する前に孔形成剤をペーストと混合し、さらに
前記硬化骨セメント複合材のブロックを浸漬液(immersing liquid)に浸漬して(immerse)、前記孔形成剤を前記浸漬液中に溶解させ、多孔性ブロックが形成されるように、孔をブロック中に形成することをさらに有する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記孔形成剤が、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＮａＩＯ３、ＫＩ、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、グルコース、多糖、脂肪酸のナトリウム塩、脂肪酸のカリウム塩、酒石酸水素カリウム（ＫＨＣ４Ｈ４Ｏ６）、炭酸カリウム、グルコン酸カリウム（ＫＣ６Ｈ１１Ｏ７）、酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記浸漬液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍであるリン酸塩含有溶液、または水である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
含浸液(impregnating liquid)から除かれた含浸ブロックまたは含浸多孔性ブロックの圧縮強度が、含浸処理されない前記ブロックまたは多孔性ブロックに比べて、増加するように、前記ブロックまたは多孔性ブロックに含浸液を所定時間含浸させる(impregnate)ことをさらに有する、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記含浸液が、リン酸塩濃度が、０．１Ｍ〜６Ｍ、であるリン酸塩含有溶液である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ブロックまたは多孔性ブロックをペレット状に粉砕する(break up)ことをさらに有する、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【公開番号】特開２０１２−８５９９１（Ｐ２０１２−８５９９１Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５０１２０（Ｐ２０１０−２５０１２０）
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【出願人】（５０３１１５５４８）国立成功大學 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【出願人】（５０３１１５５４８）国立成功大學 (2)
【Ｆターム（参考）】
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