高度にフッ素化されたフェノール誘導体およびその中間体
【課題】フルオラス合成で有用な高度にフッ素化されたパラアルコキシフェニル型保護基の導入試剤の提供。
【解決手段】式［Ｉ］
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような酸性や塩基性条件下、酸化や還元反応にも安定。
【解決手段】式［Ｉ］
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような酸性や塩基性条件下、酸化や還元反応にも安定。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高度にフッ素化されたフェノール誘導体に関する。さらに詳しくはフルオラス合成に使用する高度にフッ素化された基の導入試剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高度にフッ素化された化合物は、表面が高度にフッ素化されたシリカゲルや樹脂など、高度にフッ素化された固体に吸着されやすい。一方、高度にフッ素化されていない有機化合物はこのような高度にフッ素化された固体担体には吸着されにくい。このような性質を利用し、高度にフッ素化された有機化合物と高度にフッ素化さていない有機化合物との分離方法としてフルオラス固相抽出（F-SPE）法が開発された（非特許文献１）。現在Ｆ−ＳＰＥ法に用いる抽出担体として高度にフッ素化されたシリカゲル（フルオラスシリカゲル）が市販されている。更に、Ｆ−ＳＰＥ法に用いる高度にフッ素化された第３ブトキシカルボニル（Ｆ-Ｂｏｃ）基や高度にフッ素化されたベンジルオキシカルボニル（Ｆ-Ｃｂｚ）基、高度にフッ素化された４-メトキシベンジル（Ｆ-ＰＭＢ）基などの、高度にフッ素化された基の導入試剤が開発され、これらも現在市販され、保護基として使用されている。保護基とは有機化学反応でよく利用される、その単位プロセスで反応に係わらない官能基を保護するものである。
【０００３】
これまでに報告されている、高度にフッ素化された保護基の除去は、例えばＦ-Ｂｏｃ基やＦ-ＰＭＢ基は、その原型である第３ブトキシカルボニル基、４-メトキシベンジル基と同様トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）やトリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ−ＯＨ）のような酸性条件下で行われる。また、高度にフッ素化されたメチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｆ-Ｍｓｃ）基はピペリジンのような塩基性試薬により容易に除去され、Ｆ-Ｃｂｚ基も原型であるベンジルオキシカルボニル基の場合同様、接触還元により容易に除去される。
【０００４】
ところで、有機合成においては、その合成計画上、酸や塩基、酸化や還元条件下で安定であり、ある特定の条件下でのみ選択的に脱保護される保護基が必要となる場合がある。そのような保護基として４−メトキシフェニル基が挙げられる。水酸基の保護基である４−メトキシフェニル基は３Ｍ 塩酸水溶液１００℃のような強酸性条件、及び３Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液１００℃のような強塩基性条件下で安定であり、さらに接触還元、水素化アルミニウムリチウムのような還元反応やオゾンやジョーンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウムのような酸化反応にも安定であるが、アセトニトリルと水との混合溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で容易に除去できる（非特許文献１）。このように４−メトキシフェニル基はアシル型やベンジル型、シリル型など現在既知である大部分の保護基が分子内に存在していても選択的に脱保護できることから、有機合成においては非常に有用な保護基として用いられている（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
しかし、４−メトキシフェニル基を型とした高度にフッ素化された保護基はいまだ開発されていない。４−メトキシフェニル基を型とした高度にフッ素化された保護基が開発されれば、フルオラス合成を行うに際し、使用できる保護基の選択肢が増え、より合成計画を立てやすくなることが期待される。
【０００５】
【非特許文献１】Wei Zhang、Zhiyong Luo、Christine Hiu-Yung Chen、Dennis P. Curran著、「Solution-Phase preparation of a 560-Compound Library of Individual Pure Mappicine Analogues by Fluorous Mixture Synthesis」Journal of American Chemical Society誌、２００２年, 第１２４巻、p.10443-10450
【非特許文献２】Toru Fukuyama, Alison. A. Laud and Lia. M. Hotchkiss著,「p-ANISYL GROUP: A VERSATILE PROTECTING GROUP FOR PRIMARY ALCOHOLS」, Tetrahedron Letters誌, 1985年, 第26巻, p.6291−6292．
【非特許文献３】M. Petitou, P. Duchaussoy and J. Choay著,「p-ANISYL ETHERS IN CARBOHYDRATE CHEMISTRY: SELECTIVE PROTECTION OF THE PRIMARY ALCOHOL FUNCTION」, Tetrahedron Letters誌, 1988年, 第29巻, p.1389-1390.
【非特許文献４】Yuji Matsuzaki, Yukishige Ito, Yoshiaki Nakahara, and Tomoya Ogawa著,「SYNTHESIS OF BRANCHED POLY-N-ACETYL-LACTOSAMINE TYPE PENTAANTENNARY PENTACOSASACCHARIDE: GLYCAN PART OF A GLYCOSYL CERAMIDE FROM RABBIT ERYTHROCYTE MEMBRANE」, Tetrahedron Letters誌, 1993年, 第34巻, p.1061-1064.
【非特許文献５】Yukio Masaki, Kazuhiro Yoshizawa, and Akichika Itoh著,「Total Synthesis of Thromboxane B2 Starting from (R,R)-Tartaric Acid as a Chiral Pool」, Tetrahedron Letters誌, 1996年, 第37巻, p.9321-9324.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高度にフッ素化されたパラアルコキシフェニル型保護基の導入試剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本発明化合物を創出した。
すなわち、本発明は、式［I］
【化４】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体、および式［I I］
【化５】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリル基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする、高度にフッ素化されたフェノール誘導体を製造する際の中間体である。
【０００８】
また、複数のパーフルオロアルキル基を所有するものとして、例えば、式[III]
【化６】
（式中、Rzは、パーフルオロアルキル基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｋは１〜８の整数を、ｎは０〜１６の整数を、ｍは０〜８の整数を、ｐは1〜10の整数を、ｑは０〜８の整数を、ｔは１〜１０の整数を表す。Rz、ｍ 、ｐ、ｑ、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）のようなものが挙げられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物を用いて導入される高度にフッ素化されたパラアルコキシフェニル型保護基は、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような酸性や塩基性条件下、酸化や還元反応にも安定な、これまでにない性質の高度にフッ素化された保護基である。従って、これまでは使用できなかった反応条件下でもフルオラス合成法を展開することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
式[I]において、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基であるが、パーフルオロアルキル基としては、炭素数１から１６のパーフルオロアルキル基であり、炭素数４から１０のパーフルオロアルキル基が好ましい。またパーフルオロアルキル基を複数箇所有するＲｆとしては、例えば式[IＶ]、式[Ｖ]、式[ＶＩ]などが挙げられる。Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。ｎは０から１６であるが、好ましくは１から６の範囲である。
【化７】
【化８】
【化９】
【００１１】
式[IＩ]において、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。Ｒは、例えば炭素数１〜１６のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基などで、特にＲは第３ブチル基、もしくはＴｒｔ基が好ましい。
【００１２】
式[II]を製造するには有機溶媒中、塩基存在下、フェノール誘導体と高度にフッ素化された誘導体とを反応させる。
原料となるフェノール誘導体は式［ＶＩＩ］
【化１０】
（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で示されるフェノール誘導体を用いる。Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。Ｒは、例えば炭素数１〜１６のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基などで、特にＲは第３ブチル基、もしくはトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１３】
もうひとつの原料である高度にフッ素化された誘導体は式［VIII］
【化１１】
（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を、Ｚはアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、またはフッ素を除くハロゲンのいずれかを表す。）で示されるパーフルオロアルキル誘導体を使用できる。パーフルオロアルキル基としては周知のパーフルオロアルキル基を用いることができる。たとえば、パーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロテトラデシル基などを挙げることができる。パーフルオロアルキル基を複数箇所有する高度にフッ素化された基としては、例えば式[IＶ]、式[Ｖ]、式[ＶI]記載のような高度にフッ素化された基を挙げることができる。さらに、分岐構造や立体異性体の有無などを問わないことは言うまでもない。
【００１４】
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基としては周知のスルホニルオキシ基を使用できる。たとえば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を挙げることができる。また、フッ素を除くハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンを挙げることができる。
【００１５】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロヘキサン、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００１６】
塩基としては、何ら制限はない。たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの無機塩基あるいは、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物を挙げることができる。
【００１７】
用いる両原料、塩基の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。パーフルオロアルキル誘導体に１当量〜１５当量の範囲の塩基と式［ＶＩＩ］で表されるフェノール誘導体を用いる。
【００１８】
また、式[ＩＩ]で表される中間体は、有機溶媒中、ホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体を用いる光延反応により、式[ＶＩＩ]で表されるフェノール誘導体と式[ＩＸ]
【化１２】
（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を表す。）で示されるパーフルオロアルキル鎖を有するアルコールとを有機溶媒中で反応させて製造することも可能である。
【００１９】
使用するホスフィンとしては、周知のホスフィンを使用できる。たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ-ｎ-ブチルホスフィン、トリ-ｎ-オクチルホスフィン、トリ-ｎ-ヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、（4-ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル-2-ピリジルホスフィンなどを挙げることができる。また、これらのホスフィンを樹脂に固定化した試薬も使用できることは言うまでもない。
【００２０】
使用するジアゾカルボン酸誘導体としては、周知のジアゾカルボン酸誘導体を使用できる。たとえば、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジメチルアゾジカルボキシレート、１，１'-（ジアゾカルボニル）ジピペリジン、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキシアミドなどを挙げることができる。また、これらのアゾジカルボン酸誘導体を樹脂に固定化した試薬も使用できることは言うまでもない。
【００２１】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロヘキサン、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００２２】
用いる両原料、ホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。式[ＩＸ]（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を表す。）で示されるパーフルオロアルキル鎖を有するアルコールに、１当量〜１５当量の範囲のホスフィンと１当量〜１５当量の範囲のジアゾカルボン酸誘導体、または１当量〜１５当量の範囲のホスホラン誘導体と、式[ＶＩＩ]（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されるフェノール誘導体を用いる。
【００２３】
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、またホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体、ホスホラン誘導体や溶媒によっても異なるが、通常、室温から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。
【００２４】
次に式[ＩＩ]で示される中間体から本発明化合物である式[Ｉ]で示される高度にフッ素化されたフェノール誘導体の製造法について述べる。有機溶媒中、式［ＩＩ］（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）を、式［ＩＩ］中のＲの除去試薬存在下で反応させる。
【００２５】
Ｒの除去試薬としては、除去するＲの種類に依存するが、水酸基の保護基としてのＲを脱保護できる試薬であれば何ら制限はない。例えばＲがトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基や第３ブチル基である場合は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などを挙げることができ、Ｒがベンジル基である場合はパラジウム系触媒存在下での接触還元、液体アンモニア―金属ナトリウム、四塩化スズ等を挙げることができる。
【００２６】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００２７】
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、また、酸化剤や溶媒によっても異なるが、通常、−１００℃から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。
【００２８】
本発明化合物であるフェノール誘導体はフルオラス合成に於ける目的化合物あるいは材料表面のカルボキシル基やアルコールなどの官能基に高度にフッ素化された保護基として導入できる。その導入は通常の４−アルコキシフェニル化の方法が適用できることは言うまでもない。本フェノール誘導体が導入された化合物はパーフルオロカーボン層へ抽出されやすくなり、精製操作が容易になる。しかも、脱保護された後に本発明化合物もしくはその誘導体はパーフルオロカーボン層へ容易に抽出されるため、回収、再利用ができ、環境に優しい製造システムを確立できる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、何ら制限を受けるものではない。
【００３０】
[実施例１]
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-トリデカフルオロ-1-ヨードノナン（1; 2.00ｇ, 4.10mmol）と４-tert-ブトキシフェノール（1.02g, 6.14mmol）をアセトニトリル20ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（1.70g, 12.3mmol）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=20:1)にて精製し、式［ＩＩ］（但し、ＲｆはＣ6Ｆ13を、Ｘは水素を、Ｒは第３ブチル基を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール中間体２を白色粉末で2.04ｇ（95％）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=1.30 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H)
【化１３】
【００３１】
[実施例２]
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-ヘプタデカフルオロ-1-ウンデカノール（3; 507mg, 1.06mmol）と４-tert-ブトキシフェノール（1.02g, 6.14mmol）、トリフェニルホスフィン（４１９mg, 1.60mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶解させた後、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.84mL, 1.60mmol）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=20:1)にて精製し式［ＩＩ］（但し、ＲｆはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、Ｒは第３ブチル基を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール中間体４を白色粉末で557mg(87%)得た。
【化１４】
【００３２】
[実施例３]
実施例２で得た高度にフッ素化されたフェノール中間体４(686mg, 1.01mmol)を９５％トリフルオロ酢酸水溶液（10mL）に溶解させ、室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=5:1)にて精製し、式［Ｉ］（但し、ＲｆはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール誘導体５を白色固体で595mｇ（95％）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.05-2.09 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 3.98 (dd, J=5.50 Hz, 6.2 Hz, 2H), 4.45 (br, s, 1H), 6.76-6.79 (m, 4H)
【化１５】
【００３３】
[実施例４]
化合物６（特願２００５−３４７７１７号）（133mg, 67μmol）と４-tert-ブトキシフェノール（67mg, 400μmol）、トリフェニルホスフィン（88mg, 335μmol）をテトラヒドロフラン（2mL）とノベックTMＨＦＥ７２００（0.5mL）に溶解させた後、室温で４％ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（152μL, 334μmol）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をフロリナートTMＦＣ７２とメタノールで分配抽出し、FC-72層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=3:1)にて精製し、化合物７をシロップ状で92mg(64%)得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C59H44F68NaO6 (M+Na+):2162.99、Found:2162.65.
【化１６】
【００３４】
[実施例５]
実施例４で得た高度にフッ素化されたフェノール誘導体７(92mg, 43μmol)を95%トリフルオロ酢酸水溶液（5mL）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=4:1)にて精製し、式［III］（但し式中、RzはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、ｋは1、ｍは３、ｎは１、ｐは１、ｑは０、ｔは３を示す。）で表される化合物８をシロップ状で83mg (92%)得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C55H36F68NaO6 (M+Na+):2107.13、Found:2107.03.
【化１７】
【００３５】
[実施例６]（使用例）
実施例３で得た高度にフッ素化されたフェノール誘導体５（161mg, 0.28mmol）とガラクトースのトリクロロアセトイミデート体９（290mg, 0.42mmol）をジクロロメタン（5ｍL）に溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａ(１ｇ)加えて室温で１時間攪拌した。トリメチルシリルトリフレート（26μL, 0.28mmol）を加え、室温で一晩攪拌した後、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（100μL）を加えて反応を停止させた。反応溶液をセライト上でろ過し、濾液に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=2:1)にて精製し、ガラクトースの還元末端に高度にフッ素化されたフェノール誘導体を導入した化合物１０を白色固体で214mg（84%）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 5H), 4.14-4.17 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.92 (d, J=7.56 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=3.44 Hz, 10.31 Hz, 1H), 5.44-5.48 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H)
【化１８】
【００３６】
[実施例７] （使用例）
実施例６で得た化合物１０（118mg, 0.13mmol）をアセトニトリル（10mL）と水(2.5mL)の混合溶液に溶解させ、硝酸第二セリウムアンモニウム（240mg, 0.44mmol）を加え室温で２時間半攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=3:4)にて精製し、還元末端が遊離のガラクトース誘導体11を白色固体で36mg（78%）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.00-2.15 (m, 12H)
【化１９】
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明化合物は、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような反応条件下では安定である保護基であることから、従来は使用が制限されていた反応条件下でもフルオラス合成法を展開することが可能である。また、本発明化合物を用いるフルオラス合成が、医薬や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子材料モノマー、機能性材料、医療材料などのファインケミカルズの製造、ペプチド、糖鎖、核酸などの複雑な天然物やそのアナローグの製造を容易にすることは確実であり、本発明化合物の工業的価値や波及効果は極めて大である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は高度にフッ素化されたフェノール誘導体に関する。さらに詳しくはフルオラス合成に使用する高度にフッ素化された基の導入試剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高度にフッ素化された化合物は、表面が高度にフッ素化されたシリカゲルや樹脂など、高度にフッ素化された固体に吸着されやすい。一方、高度にフッ素化されていない有機化合物はこのような高度にフッ素化された固体担体には吸着されにくい。このような性質を利用し、高度にフッ素化された有機化合物と高度にフッ素化さていない有機化合物との分離方法としてフルオラス固相抽出（F-SPE）法が開発された（非特許文献１）。現在Ｆ−ＳＰＥ法に用いる抽出担体として高度にフッ素化されたシリカゲル（フルオラスシリカゲル）が市販されている。更に、Ｆ−ＳＰＥ法に用いる高度にフッ素化された第３ブトキシカルボニル（Ｆ-Ｂｏｃ）基や高度にフッ素化されたベンジルオキシカルボニル（Ｆ-Ｃｂｚ）基、高度にフッ素化された４-メトキシベンジル（Ｆ-ＰＭＢ）基などの、高度にフッ素化された基の導入試剤が開発され、これらも現在市販され、保護基として使用されている。保護基とは有機化学反応でよく利用される、その単位プロセスで反応に係わらない官能基を保護するものである。
【０００３】
これまでに報告されている、高度にフッ素化された保護基の除去は、例えばＦ-Ｂｏｃ基やＦ-ＰＭＢ基は、その原型である第３ブトキシカルボニル基、４-メトキシベンジル基と同様トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）やトリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｆ−ＯＨ）のような酸性条件下で行われる。また、高度にフッ素化されたメチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｆ-Ｍｓｃ）基はピペリジンのような塩基性試薬により容易に除去され、Ｆ-Ｃｂｚ基も原型であるベンジルオキシカルボニル基の場合同様、接触還元により容易に除去される。
【０００４】
ところで、有機合成においては、その合成計画上、酸や塩基、酸化や還元条件下で安定であり、ある特定の条件下でのみ選択的に脱保護される保護基が必要となる場合がある。そのような保護基として４−メトキシフェニル基が挙げられる。水酸基の保護基である４−メトキシフェニル基は３Ｍ 塩酸水溶液１００℃のような強酸性条件、及び３Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液１００℃のような強塩基性条件下で安定であり、さらに接触還元、水素化アルミニウムリチウムのような還元反応やオゾンやジョーンズ試薬、クロロクロム酸ピリジニウムのような酸化反応にも安定であるが、アセトニトリルと水との混合溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で容易に除去できる（非特許文献１）。このように４−メトキシフェニル基はアシル型やベンジル型、シリル型など現在既知である大部分の保護基が分子内に存在していても選択的に脱保護できることから、有機合成においては非常に有用な保護基として用いられている（例えば、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
しかし、４−メトキシフェニル基を型とした高度にフッ素化された保護基はいまだ開発されていない。４−メトキシフェニル基を型とした高度にフッ素化された保護基が開発されれば、フルオラス合成を行うに際し、使用できる保護基の選択肢が増え、より合成計画を立てやすくなることが期待される。
【０００５】
【非特許文献１】Wei Zhang、Zhiyong Luo、Christine Hiu-Yung Chen、Dennis P. Curran著、「Solution-Phase preparation of a 560-Compound Library of Individual Pure Mappicine Analogues by Fluorous Mixture Synthesis」Journal of American Chemical Society誌、２００２年, 第１２４巻、p.10443-10450
【非特許文献２】Toru Fukuyama, Alison. A. Laud and Lia. M. Hotchkiss著,「p-ANISYL GROUP: A VERSATILE PROTECTING GROUP FOR PRIMARY ALCOHOLS」, Tetrahedron Letters誌, 1985年, 第26巻, p.6291−6292．
【非特許文献３】M. Petitou, P. Duchaussoy and J. Choay著,「p-ANISYL ETHERS IN CARBOHYDRATE CHEMISTRY: SELECTIVE PROTECTION OF THE PRIMARY ALCOHOL FUNCTION」, Tetrahedron Letters誌, 1988年, 第29巻, p.1389-1390.
【非特許文献４】Yuji Matsuzaki, Yukishige Ito, Yoshiaki Nakahara, and Tomoya Ogawa著,「SYNTHESIS OF BRANCHED POLY-N-ACETYL-LACTOSAMINE TYPE PENTAANTENNARY PENTACOSASACCHARIDE: GLYCAN PART OF A GLYCOSYL CERAMIDE FROM RABBIT ERYTHROCYTE MEMBRANE」, Tetrahedron Letters誌, 1993年, 第34巻, p.1061-1064.
【非特許文献５】Yukio Masaki, Kazuhiro Yoshizawa, and Akichika Itoh著,「Total Synthesis of Thromboxane B2 Starting from (R,R)-Tartaric Acid as a Chiral Pool」, Tetrahedron Letters誌, 1996年, 第37巻, p.9321-9324.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、高度にフッ素化されたパラアルコキシフェニル型保護基の導入試剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討した結果、本発明化合物を創出した。
すなわち、本発明は、式［I］
【化４】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体、および式［I I］
【化５】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリル基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする、高度にフッ素化されたフェノール誘導体を製造する際の中間体である。
【０００８】
また、複数のパーフルオロアルキル基を所有するものとして、例えば、式[III]
【化６】
（式中、Rzは、パーフルオロアルキル基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｋは１〜８の整数を、ｎは０〜１６の整数を、ｍは０〜８の整数を、ｐは1〜10の整数を、ｑは０〜８の整数を、ｔは１〜１０の整数を表す。Rz、ｍ 、ｐ、ｑ、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）のようなものが挙げられる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明化合物を用いて導入される高度にフッ素化されたパラアルコキシフェニル型保護基は、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような酸性や塩基性条件下、酸化や還元反応にも安定な、これまでにない性質の高度にフッ素化された保護基である。従って、これまでは使用できなかった反応条件下でもフルオラス合成法を展開することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
式[I]において、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基であるが、パーフルオロアルキル基としては、炭素数１から１６のパーフルオロアルキル基であり、炭素数４から１０のパーフルオロアルキル基が好ましい。またパーフルオロアルキル基を複数箇所有するＲｆとしては、例えば式[IＶ]、式[Ｖ]、式[ＶＩ]などが挙げられる。Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。ｎは０から１６であるが、好ましくは１から６の範囲である。
【化７】
【化８】
【化９】
【００１１】
式[IＩ]において、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。Ｒは、例えば炭素数１〜１６のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基などで、特にＲは第３ブチル基、もしくはＴｒｔ基が好ましい。
【００１２】
式[II]を製造するには有機溶媒中、塩基存在下、フェノール誘導体と高度にフッ素化された誘導体とを反応させる。
原料となるフェノール誘導体は式［ＶＩＩ］
【化１０】
（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で示されるフェノール誘導体を用いる。Ｘは塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンや水素、アルキル基で、特に水素やメチル基、エチル基が好ましい。Ｒは、例えば炭素数１〜１６のアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アリル基、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基などで、特にＲは第３ブチル基、もしくはトリフェニルメチル基が好ましい。
【００１３】
もうひとつの原料である高度にフッ素化された誘導体は式［VIII］
【化１１】
（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を、Ｚはアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、またはフッ素を除くハロゲンのいずれかを表す。）で示されるパーフルオロアルキル誘導体を使用できる。パーフルオロアルキル基としては周知のパーフルオロアルキル基を用いることができる。たとえば、パーフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロテトラデシル基などを挙げることができる。パーフルオロアルキル基を複数箇所有する高度にフッ素化された基としては、例えば式[IＶ]、式[Ｖ]、式[ＶI]記載のような高度にフッ素化された基を挙げることができる。さらに、分岐構造や立体異性体の有無などを問わないことは言うまでもない。
【００１４】
アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基としては周知のスルホニルオキシ基を使用できる。たとえば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基を挙げることができる。また、フッ素を除くハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素など周知のハロゲンを挙げることができる。
【００１５】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロヘキサン、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００１６】
塩基としては、何ら制限はない。たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの無機塩基あるいは、ブチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物を挙げることができる。
【００１７】
用いる両原料、塩基の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。パーフルオロアルキル誘導体に１当量〜１５当量の範囲の塩基と式［ＶＩＩ］で表されるフェノール誘導体を用いる。
【００１８】
また、式[ＩＩ]で表される中間体は、有機溶媒中、ホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体を用いる光延反応により、式[ＶＩＩ]で表されるフェノール誘導体と式[ＩＸ]
【化１２】
（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を表す。）で示されるパーフルオロアルキル鎖を有するアルコールとを有機溶媒中で反応させて製造することも可能である。
【００１９】
使用するホスフィンとしては、周知のホスフィンを使用できる。たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ-ｎ-ブチルホスフィン、トリ-ｎ-オクチルホスフィン、トリ-ｎ-ヘキシルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、（4-ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、ジフェニル-2-ピリジルホスフィンなどを挙げることができる。また、これらのホスフィンを樹脂に固定化した試薬も使用できることは言うまでもない。
【００２０】
使用するジアゾカルボン酸誘導体としては、周知のジアゾカルボン酸誘導体を使用できる。たとえば、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジメチルアゾジカルボキシレート、１，１'-（ジアゾカルボニル）ジピペリジン、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキシアミドなどを挙げることができる。また、これらのアゾジカルボン酸誘導体を樹脂に固定化した試薬も使用できることは言うまでもない。
【００２１】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロヘキサン、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００２２】
用いる両原料、ホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体の当量数にも何ら制限はない。いずれか１成分か２成分を過剰に用いることもできる。式[ＩＸ]（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、ｎは０〜１６の整数を表す。）で示されるパーフルオロアルキル鎖を有するアルコールに、１当量〜１５当量の範囲のホスフィンと１当量〜１５当量の範囲のジアゾカルボン酸誘導体、または１当量〜１５当量の範囲のホスホラン誘導体と、式[ＶＩＩ]（式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されるフェノール誘導体を用いる。
【００２３】
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、またホスフィンとジアゾカルボン酸誘導体、ホスホラン誘導体や溶媒によっても異なるが、通常、室温から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。
【００２４】
次に式[ＩＩ]で示される中間体から本発明化合物である式[Ｉ]で示される高度にフッ素化されたフェノール誘導体の製造法について述べる。有機溶媒中、式［ＩＩ］（式中、Ｒｆは、パーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリール基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）を、式［ＩＩ］中のＲの除去試薬存在下で反応させる。
【００２５】
Ｒの除去試薬としては、除去するＲの種類に依存するが、水酸基の保護基としてのＲを脱保護できる試薬であれば何ら制限はない。例えばＲがトリフェニルメチル（Ｔｒｔ）基や第３ブチル基である場合は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などを挙げることができ、Ｒがベンジル基である場合はパラジウム系触媒存在下での接触還元、液体アンモニア―金属ナトリウム、四塩化スズ等を挙げることができる。
【００２６】
有機溶媒としては、周知の溶媒を使用できる。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、フルオロカーボン（たとえば、ノベックTMＨＦＥ７２００）、パーフルオロカーボン（たとえば、フロリナートTMＦＣ７２）などを挙げることができる。また、これらの混合物や含水物、あるいは、不均一系での反応ができることは言うまでもない。
【００２７】
反応時間、反応温度にも何ら制限はない。いずれも個々の誘導体によって異なり、また、酸化剤や溶媒によっても異なるが、通常、−１００℃から溶媒の沸点までの範囲で、１時間から７日間の範囲である。
【００２８】
本発明化合物であるフェノール誘導体はフルオラス合成に於ける目的化合物あるいは材料表面のカルボキシル基やアルコールなどの官能基に高度にフッ素化された保護基として導入できる。その導入は通常の４−アルコキシフェニル化の方法が適用できることは言うまでもない。本フェノール誘導体が導入された化合物はパーフルオロカーボン層へ抽出されやすくなり、精製操作が容易になる。しかも、脱保護された後に本発明化合物もしくはその誘導体はパーフルオロカーボン層へ容易に抽出されるため、回収、再利用ができ、環境に優しい製造システムを確立できる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その要旨を超えない限り、何ら制限を受けるものではない。
【００３０】
[実施例１]
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-トリデカフルオロ-1-ヨードノナン（1; 2.00ｇ, 4.10mmol）と４-tert-ブトキシフェノール（1.02g, 6.14mmol）をアセトニトリル20ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（1.70g, 12.3mmol）を加え、加熱還流下で３時間攪拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=20:1)にて精製し、式［ＩＩ］（但し、ＲｆはＣ6Ｆ13を、Ｘは水素を、Ｒは第３ブチル基を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール中間体２を白色粉末で2.04ｇ（95％）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=1.30 (s, 9H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H), 4.00 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 2H)
【化１３】
【００３１】
[実施例２]
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-ヘプタデカフルオロ-1-ウンデカノール（3; 507mg, 1.06mmol）と４-tert-ブトキシフェノール（1.02g, 6.14mmol）、トリフェニルホスフィン（４１９mg, 1.60mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶解させた後、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（0.84mL, 1.60mmol）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=20:1)にて精製し式［ＩＩ］（但し、ＲｆはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、Ｒは第３ブチル基を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール中間体４を白色粉末で557mg(87%)得た。
【化１４】
【００３２】
[実施例３]
実施例２で得た高度にフッ素化されたフェノール中間体４(686mg, 1.01mmol)を９５％トリフルオロ酢酸水溶液（10mL）に溶解させ、室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=5:1)にて精製し、式［Ｉ］（但し、ＲｆはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、ｎは３を示す。）で表される高度にフッ素化されたフェノール誘導体５を白色固体で595mｇ（95％）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.05-2.09 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 3.98 (dd, J=5.50 Hz, 6.2 Hz, 2H), 4.45 (br, s, 1H), 6.76-6.79 (m, 4H)
【化１５】
【００３３】
[実施例４]
化合物６（特願２００５−３４７７１７号）（133mg, 67μmol）と４-tert-ブトキシフェノール（67mg, 400μmol）、トリフェニルホスフィン（88mg, 335μmol）をテトラヒドロフラン（2mL）とノベックTMＨＦＥ７２００（0.5mL）に溶解させた後、室温で４％ジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（152μL, 334μmol）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をフロリナートTMＦＣ７２とメタノールで分配抽出し、FC-72層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=3:1)にて精製し、化合物７をシロップ状で92mg(64%)得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C59H44F68NaO6 (M+Na+):2162.99、Found:2162.65.
【化１６】
【００３４】
[実施例５]
実施例４で得た高度にフッ素化されたフェノール誘導体７(92mg, 43μmol)を95%トリフルオロ酢酸水溶液（5mL）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=4:1)にて精製し、式［III］（但し式中、RzはＣ8Ｆ17を、Ｘは水素を、ｋは1、ｍは３、ｎは１、ｐは１、ｑは０、ｔは３を示す。）で表される化合物８をシロップ状で83mg (92%)得た。
MALDI-TOF MASS：Calcd for C55H36F68NaO6 (M+Na+):2107.13、Found:2107.03.
【化１７】
【００３５】
[実施例６]（使用例）
実施例３で得た高度にフッ素化されたフェノール誘導体５（161mg, 0.28mmol）とガラクトースのトリクロロアセトイミデート体９（290mg, 0.42mmol）をジクロロメタン（5ｍL）に溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａ(１ｇ)加えて室温で１時間攪拌した。トリメチルシリルトリフレート（26μL, 0.28mmol）を加え、室温で一晩攪拌した後、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（100μL）を加えて反応を停止させた。反応溶液をセライト上でろ過し、濾液に酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=2:1)にて精製し、ガラクトースの還元末端に高度にフッ素化されたフェノール誘導体を導入した化合物１０を白色固体で214mg（84%）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.07-2.11 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 5H), 4.14-4.17 (m, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.92 (d, J=7.56 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=3.44 Hz, 10.31 Hz, 1H), 5.44-5.48 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 6.94-6.97 (m, 2H)
【化１８】
【００３６】
[実施例７] （使用例）
実施例６で得た化合物１０（118mg, 0.13mmol）をアセトニトリル（10mL）と水(2.5mL)の混合溶液に溶解させ、硝酸第二セリウムアンモニウム（240mg, 0.44mmol）を加え室温で２時間半攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane:AcOEt=3:4)にて精製し、還元末端が遊離のガラクトース誘導体11を白色固体で36mg（78%）得た。
1H-NMR (CDCl3 ):δ=2.00-2.15 (m, 12H)
【化１９】
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明化合物は、硝酸第二セリウムアンモニウム存在下で選択的に脱保護され、さらに、従来の高度にフッ素化された保護基が除去されてしまうような反応条件下では安定である保護基であることから、従来は使用が制限されていた反応条件下でもフルオラス合成法を展開することが可能である。また、本発明化合物を用いるフルオラス合成が、医薬や食品添加物、化粧品、液晶、電子材料、高分子材料モノマー、機能性材料、医療材料などのファインケミカルズの製造、ペプチド、糖鎖、核酸などの複雑な天然物やそのアナローグの製造を容易にすることは確実であり、本発明化合物の工業的価値や波及効果は極めて大である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I]
【化１】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項２】
式[II]
【化２】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリル基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする、請求項１に記載される高度にフッ素化されたフェノール誘導体を製造する際の中間体。
【請求項３】
下記式[III]
【化３】
（式中、Rzは、パーフルオロアルキル基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｋは１〜８の整数を、ｎは０〜１６の整数を、ｍは０〜８の整数を、ｐは1〜10の整数を、ｑは０〜８の整数を、ｔは１〜１０の整数を表す。Rz、ｍ 、ｐ、ｑ、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項４】
Ｒｆが炭素数１〜１６のパーフルオロアルキル基、Ｘが水素であることを特徴とする請求項１記載の高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項５】
Ｒzが炭素数４〜１０のパーフルオロアルキル基、Ｘが水素、ｋが１、ｎが１〜８、ｍが１〜４、ｐが１、ｑが０、ｔが１〜８の整数であることを特徴とする請求項３記載の高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項１】
式[I]
【化１】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項２】
式[II]
【化２】
（式中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を１つまたは複数箇所有する高度にフッ素化された基を、Ｒはアルキル基、アラルキル基、アリル基のいずれかを、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｎは０〜１６の整数を表し、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする、請求項１に記載される高度にフッ素化されたフェノール誘導体を製造する際の中間体。
【請求項３】
下記式[III]
【化３】
（式中、Rzは、パーフルオロアルキル基を、Ｘは水素、アルキル基、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかを、ｋは１〜８の整数を、ｎは０〜１６の整数を、ｍは０〜８の整数を、ｐは1〜10の整数を、ｑは０〜８の整数を、ｔは１〜１０の整数を表す。Rz、ｍ 、ｐ、ｑ、Ｘはその表示各位において同一である必要はない。）で表されることを特徴とする高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項４】
Ｒｆが炭素数１〜１６のパーフルオロアルキル基、Ｘが水素であることを特徴とする請求項１記載の高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【請求項５】
Ｒzが炭素数４〜１０のパーフルオロアルキル基、Ｘが水素、ｋが１、ｎが１〜８、ｍが１〜４、ｐが１、ｑが０、ｔが１〜８の整数であることを特徴とする請求項３記載の高度にフッ素化されたフェノール誘導体。
【公開番号】特開２００７−１５３７６０（Ｐ２００７−１５３７６０Ａ）
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３４７８３８（Ｐ２００５−３４７８３８）
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（０００１７３９２４）財団法人野口研究所 (108)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（０００１７３９２４）財団法人野口研究所 (108)
【Ｆターム（参考）】
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