高成型性、高流動性低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれを含む固形製剤
【課題】成型性と流動性を改善し、添加量の制約を受けること無しに使用できる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを提供する。
【解決手段】アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程とを少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法等を提供する。
【解決手段】アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程とを少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法等を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び食品分野において、高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びこれを主体とした固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品又は食品分野においては高品質な製剤が求められている。特に医薬品分野では、新規に開発される薬物が不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる（特許文献１）。
【０００３】
医薬品又は食品分野で、固形製剤、特に錠剤を製造するには、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する直接打錠法と、薬物と添加剤の混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒法が挙げられる。前者は薬物や添加剤の流動性、成型性が不足する場合には、ロール成型（乾式造粒）後に解砕して、打錠する方法等が取られることがある。また、後者では撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。
【０００４】
湿式造粒法は、一般に結合剤を使用するため造粒操作により、粉体の持つ圧縮成型性そのものを大きく改善することができる。一方、直接打錠法では薬物と添加剤の圧縮成型性がそのまま反映されるため、薬物の配合比率と添加剤の性能によりその適用範囲が制限される。
【０００５】
直接打錠法は、工程がシンプルで工程管理が容易なため、近年、採用されるケースが増えてきているものの、一般に湿式造粒法と比較すると成型性を確保するためにより多くの添加剤が必要となる。高成型性の添加剤としては結晶セルロースが広く、錠剤の製造に使用されている。また、近年（特許文献２）に示されるように、より高成型性の結晶セルロースが開発されている。しかしながら、高成型とするために単位重量当たりの粒子の比表面積を増加させたため、かさ密度が低下している。このため、成型性を確保するために高成型グレードを多量に使用すると粉体の臼への充填性が低下し、錠剤重量のばらつき等の問題点があった。特許文献３に示されるようにかさ密度の低い高成型グレードとかさ密度の高い高流動グレードを組み合わせることで問題点を解決する方法が提案されている。その他の高成型の添加剤としては、スプレードライのリン酸カルシウムを用いる方法が提案されている（特許文献４）。しかしながら、リン酸塩は非イオン性の添加剤と比較して、薬物との配合性が悪く、その使用は制限される。同様に、スプレードライのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等も利用される。
【０００６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性で安定性に優れ、成型性も兼ね備えているため、好ましい添加剤であるが、従来市販されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、繊維状粒子を多く含み、流動性に欠けるもので、直接打錠法に適用するには流動性の良いその他の添加剤と併用する必要があり、また、その添加量にも制約があった。
【０００７】
これを改善した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、重質で流動性に富むものとして、特許文献５及び６に開示されているものの、圧縮成型性の点で結晶セルロース等と比較すると満足できるものではなかった。成型性の改善は、特許文献７に開示されるように、微粉化により比表面積を増加させることで達成される反面、微粉化により流動性が低下する問題があった。
【０００８】
特許文献８には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造過程で、反応後の溶解晶出工程でかさ密度と繊維状粒子の割合を制御し、流動性を改善する方法が開示されているが、特許文献９に開示されるように、中和し反応生成物を部分溶解することで、逆に成型性は低下してしまう。
【０００９】
特許文献１には、篩い分けで繊維状粒子を取り除くことで、流動性を改善する方法が開示されているが、篩い分けで取り除くことのできる繊維状粒子の割合には限りがあり、その改善効果も限定的であった。
【００１０】
流動性が低く、水に敏感な薬物の場合、乾式造粒を適用してから打錠するケースが多くみられる。その場合ロール成型後の解砕で微粉が発生してしまうと打錠障害が生じることが知られている。解砕後の微粉の発生を少なくする方法としては、ロール成型時のロール圧を高くするとことが考えられるが、あまり高くすると打錠時の圧縮成型性が低下し、必要な錠剤硬度が得られなくなる。これらの問題点を解決する方法としては、水分を調節（増加させた）したコメデンプンを用いる方法が特許文献９に開示されている。この方法では市販のコメデンプンをそのまま使うことができず煩雑である。また、高水分のコメデンプンの使用は、製剤の安定性の観点から好ましくない。
【００１１】
同様に微粉の発生を抑制する方法として、低融点の油脂類を用いる方法が特許文献１０に、更にロール成型時のロールへの付着を低減させる目的で、前記低融点の油脂類と軽質無水ケイ酸を組み合わせる方法が特許文献１１に開示されている。しかしながら、これらの低融点物質を用いる場合、組み合わせる添加剤の配合量によっては、崩壊遅延を起こす、あるいは安定性が低下する等の問題点が見られた。
【００１２】
このように低いロール圧でも微粉の発生を少なくするために、特許文献９及び１０では塑性変形性に富む添加剤が提案されている。
【００１３】
結晶セルロースは、塑性変形性に富む添加剤で低圧化でも塑性変形し、十分な強度のロール成型物が得られる反面、ロール成型後の粉末は、成型前の粉末と比べ、著しく塑性変形性が失われる。このため、ロール成型後の打錠では、直接打錠法に比べ、錠剤硬度は大きく低下する問題が見られた。
従来市販されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは結晶セルロースと比べ、塑性変形性が不足し、微粉の発生を抑制するためには多くの添加量が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平７-３２４１０１号公報
【特許文献２】国際公開第０２/００２６４３号パンフレット
【特許文献３】特開２００７-１８６４７０号公報
【特許文献４】特開２００６-３３５７７１号公報
【特許文献５】特開平１１-３２２８０２号公報
【特許文献６】特開２００１-１１４７０３号公報
【特許文献７】特開２００１-２００００１号公報
【特許文献８】特開平１０-３０５０８４号公報
【特許文献９】特開２００６-１７６４９６号公報
【特許文献１０】特開２００２-２３４８３２号公報
【特許文献１１】特開２００８-５０２６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、非イオン性で安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの成型性と流動性を改善し、添加量の制約を受けること無しに使用できることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプルピルセルロースの粉体物性について、成型性を犠牲とすることなく、流動性を改善する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程とを少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法が提供できる。
また、この方法で製造された、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を乾式造粒して造粒物を得る工程と、上記造粒物を乾式直接打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水に不溶で膨潤性を有する粉末であって、高成型性、高流動性を示すものである。この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、無水グルコース当たりの置換モル数が０．１〜０．４で、平均粒子径が２０〜５０μｍで９０％積算粒子径が５０〜１００μｍであり、かつ、９０％積算粒子径と平均粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下であることを特徴とする。ＢＥＴ法で測定した比表面積は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ以上であり、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の弾性回復率は、好ましくは７％以下であり、ゆるめ嵩密度は、好ましくは０．３〜０．４ｇ／ｍＬである。
また、本発明によれば、上記高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを好ましくは２０質量％以上含有し、保存安定性に優れる固形製剤を提供できる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、添加量の制約を受けること無く、使用できる利点を有する。このため、従来、流動性を改善するために併用された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の添加剤を排除でき、組成を単純化することができる。これにより、安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量の増加により、より安定性に優れる固形製剤を提供できる。また、崩壊性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量の増加により、溶出特性に優れる固形製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】粒度分布幅と錠剤質量バラツキの関係を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、高い流動性と成型性を有するため、高添加で固形製剤に使用できる。従来にない高添加とは、固形製剤組成中２０質量％以上を指す。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、高成型性を保持するために、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の範囲が好ましく、より好ましくは０．３を超えて０．４以下である。これは市販品の０．１〜０．３の範囲より高く、このため粒子の塑性変形性に優れる。また、０．４超過では製剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
【００２０】
一般的に同一粉体では、粉体の比表面積が高いほど、結合性が高い粉体となることが知られている。比表面積の分析は、粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法を用いることができる。例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ ＧＥＭＩＮＩ ２３７５（島津製作所社製）を用いて測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、比表面積は１．０ｍ２／ｇ以上が好ましく、これ以下では所望の成型性が得られない場合がある。
【００２１】
弾性回復率は、粉体の圧縮成型性を示す指標である。粉体を直径１１．３ｍｍで、接触面が平面である平杵を用いて、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型したときの錠剤厚みより、次式から求めることができる。
弾性回復率＝｛（３０秒後の錠剤厚み−最小錠剤厚み）／（最小錠剤厚み）｝×１００
ここで、「最小錠剤厚み」は、下杵が固定された平杵を用いて上杵にて粉体を圧縮したときの最下点、すなわち錠剤が最も圧縮されたときの厚みをいう。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の弾性回復率は、好ましくは７％以下であり、結合剤として汎用される結晶セルロースと類似の塑性変形体であり、緻密な成型体を形成することができる。
【００２２】
粉体の粒度分布は、粉体の流動性等の特性を決定する重要な指標である。粒度分布の測定には、様々な方法とその代表粒子径の選択により、その結果が大きく異なることが知られている。本発明では、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による体積平均径で記述している。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は高い成型性を保ちながら、高流動性を保持するために、平均粒子径の範囲は２０〜５０μｍが好ましい。平均粒子径が２０μｍ未満では、粉体の凝集性が増大し、粉体の流動性が低下する。また、５０μｍを超えると十分な比表面積が確保できず、成型性が低下してしまう。また、９０％積算粒子径は５０〜１００μｍの範囲が好ましく、さらに、９０％積算粒子径と平均粒子径の比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下が好ましい。この比が小さいほどシャープな粒度分布を示すもので、このように粒子径が揃っていると良好な流動性を示す。既存の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースでは、この比は２．５〜３．５の範囲にあり流動性が低く、製剤中に高添加で使用できない。即ち、既存の置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特公昭５７−５３１００号公報に記載されているようにエーテル化反応終了後に、反応触媒として用いられたアルカリを水中で部分的に中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを一部溶解させて、繊維質部分を調整している。また、特開平１０−３０５０８４号公報では粉砕はハンマーミル等の衝撃型粉砕機によって行われることが記載されている。このように方法で得られた粉体は、原料パルプ由来の繊維状形態とアルカリに溶解後、中和析出した球状の粉体との混合物で、粒子形状の異なる粒子の混合物であった。このような粉体を後述の気流分級装置を使用しても、粒度分布比の低い、流動性に優れる粉体を得ることは難しかった。本発明では、ロールやボール等の媒体を用いて粉体を圧密摩砕することにより、粉砕物は粒子形状が揃った粉体となる。このような粉砕物を後述の気流分級装置を用いることにより、粒度分布比が２．４以下で流動性に優れる粉体を得ることができる。
【００２３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度は、容量既知の容器に軽く充填した粉の重量を測定することにより算出できる。例えばパウダーテスター（ ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍの１００ｍｌの円筒容器（ ステンレス製）に試料をＪＩＳの２ ４ メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に軽く（タップすることなくの意味である）充填し、上面をすり切って質量を測定することにより測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度は、０．３〜０．５ｇ／ｍＬが好ましく、さらに好ましくは０．３〜０．４ｇ／ｍＬである。ゆるめ嵩密度が０．３ｇ／ｍＬ未満だと粉体の流動性は低下する恐れがある。特に高速打錠においては、臼への充填が追いつかなくなり、錠剤重量にばらつきが生じる恐れがある。また、０．５ｇ／ｍＬを超える場合には、成型性が低下する場合がある。
【００２４】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤に添加量の制約無く使うことができる。特に、流動性と成型性が求められる直接打錠法又は乾式造粒法を併用して製される錠剤が好適である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製剤中の添加量は２０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは４０質量％以上である。２０質量％未満では成型性の低い薬物では実用的な硬度を有する錠剤が得られない場合がある。また、崩壊性、溶出性に優れる錠剤が得られない場合がある。上限については薬物の有効量等によって異なるが、好ましくは９９質量％以下、さらに好ましくは９５質量％以下である。
【００２５】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、粒子径が揃っているため、混合の均一性の点でも優れ、混合の均一性と混合粉体の流動性が求められるカプセル充填用途も好ましい適用分野である。
また、球形顆粒の製造において、糖等の核粒子に薬物と添加剤の混合物を散布し、結合剤溶液をスプレーしながら造粒するレイヤリングでは、既存の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末に比べて、粒子径が揃っているため、球形度の高い顆粒を製造することができる。
【００２６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特許文献９に記載されているような従来公知の方法を利用することにより製造できる。例えば、無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．１〜０．４である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法は、粉末化したパルプに無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３となる量で苛性ソーダ水溶液を添加混合してアルカリセルロースを製造する工程と、得られたアルカリセルロースのエーテル化反応を行って粗反応物を得る工程と、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する工程と、その後の洗浄・脱水工程と、乾燥工程とを含んでなる。中和工程は、好ましくは、粗反応物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する。
具体的には、原料パルプにＮａＯＨ水溶液を混合することにより、反応性に富むアルカリセルロースを作製し、次に反応器内部を不活性ガスと置換後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤を仕込み反応させ、反応後の粗反応品中に残存するＮａＯＨを酸により中和後、洗浄、乾燥する。
【００２７】
次に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの乾燥物をローラー、ボール、ビーズ、石臼等の媒体を有する粉砕機にて粉体を圧密後、粉砕するか又は圧密しながら粉砕する圧密摩砕を行う。この圧密粉砕には、ローラーミル、ボールミル、ビーズミル、石臼型粉砕機等の粉砕機が利用できる。ローラーミルは、ローラー又はボールが、その回転運動に伴う遠心力や重力荷重により、ミル壁の被粉砕物を圧縮・剪断しながら転がる粉砕機で、石川島播磨重工業社製ＩＳミル、栗本鐵工所社製ＶＸミル、増野製作所社製ＭＳローラーミル等が利用できる。ボールミルは、鋼球、磁性ボール、玉石及びその類似物を粉砕媒体とする粉砕機で、栗本鉄工社製ボールミル、大塚鉄工社製チューブミル、ＦＲＩＴＳＣＨ社製遊星ボールミル等が利用できる。ビーズミルはボールミルと類似するが、使われるボールの径が小さく、機器内部が高速回転することにより、ボールの加速度をより高めることができる点で異なり、例えばアシザワ製作所社製のビーズミルが利用できる。石臼型粉砕機は、石臼が狭いクリアランスで高速回転することにより粉体を摩砕することができる機械で、例えば増幸産業社製のセレンディピターが利用できる。特に金属異物の混入が少なく、設置面積が小さく、生産性の高いローラーミルが好ましい。
ここで、上記の様な圧密摩砕することにより、比表面積の増大と、塑性変形性が向上し、成型性が向上する。
【００２８】
しかし、上記粉砕機のみでは、得られた粉砕物の粒度分布幅が広い場合があり、流動性の高い粉体が得られない場合がある。そこで、本発明は、分級により、粒度分布幅を改善し、流動性を改良した。
その分級装置としては、気流分級装置が好適に使用できる。他の機械的篩通過品では粒度分布幅の狭い粉体は得られない。ここでいう気流分級装置は、気流を用いて粉体の粒度を調製するもので、粉体の浮遊速度の違いを利用して分級する装置である。
例えば、分級装置としては、日清エンジニアリング社製ターボクラシファイアー、日本ニューマチック工業社製高精度気流分級機ＵＦＣｔｙｐｅ、セイシン企業社製ファルマエアーセパレーター等が挙げられる。これらを用いて上記粉砕品を分級し、粒度分布幅の狭い粉体を調製することが可能である。製品の収率又は生産性を考慮して、上記記載の粉砕との組み合わせで使用することが好ましい。
例えば、ローラーミルの上部に気流分級機をセットし、粉砕物が所定の粒度になったものをバグフィルター等で回収する。所定粒度より大きいものはローラーミル内部に滞留し、新たな粉砕原料とともに粉砕を繰り返す。このような組み合わせにより、より効率的に所望の粒子径、粒度分布の粉体が得られる。
【００２９】
得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて製剤化する場合に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アンレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００３０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて製剤化する場合の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末添加量は、固形製剤中に、好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは２０〜８０質量％である。また、固形製剤中には、他に薬物に加えて、他の公知の製剤と同様に、乳糖、糖アルコール、コーンスターチ、微結晶セルロース等の賦型剤やステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加することができる。賦型剤の添加量は固形製剤中に、好ましくは１０〜５０質量％であり、滑沢剤の添加量は固形製剤中に、好ましくは０．１〜３質量％である。
【実施例】
【００３１】
以下に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
８．６ｋｇの粉末状のパルプ（無水換算８ｋｇ）を１３０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％苛性ソーダ３．５ｋｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１５１のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１．６８ｋｇ（セルロースに対して０．２１質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．３４のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
次に、反応機に５０質量％の酢酸１１．８ｋｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて９０℃の熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
次に乾燥物をローラーミル石川島播磨重工業社製ＩＳ−２５０に日清エンジニアリング社製に気流分級機ターボクラシファイアＴＣ−１５Ｎを上部にセットした粉砕機を使用した。ローラー加圧力３ＭＰａ、テーブル回転数９０ｒｐｍ、ターボクラシファイアの回転数３５０ｒｐｍ、風量１０Ｎｍ３／分、供給時間５ｋｇ／時で粉砕を行い目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の平均粒子径、９０％積算粒子径、粒度分布幅（９０％積算粒子径／平均粒子径）、比表面積、弾性回復率、ゆるめ嵩密度を測定した結果を表１に示す。次に、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度、錠剤質量バラツキＲＳＤ（相対標準偏差）を評価した結果を表１に示す。なお、錠剤硬度は、ＥＲＷＥＫＡ ＴＢＨ−３０にて１ｍｍ／秒の圧縮速度で錠剤を圧縮したときの錠剤の破断強度を測定した。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ２０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製 １２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧：２．５ｋＮ、５．０ｋＮ、７．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ、６０ｒｐｍ
【００３２】
実施例２
プロピレンオキサイドの添加量を１．２８ｋｇ（セルロースに対して０．１６質量部）に変更した以外は、実施例１と同様にして無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
この粗反応物を、実施例１と同様にして、中和、洗浄及び乾燥した。
次に、この乾燥物を、ローラー加圧力４ＭＰａ、ターボクラシファイアの回転数２００ｒｐｍとした以外は実施例１と同様にして粉砕を行い、目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の測定結果、実施例１と同様に乾式直打法により打錠して得られた錠剤の評価結果を表１に示す。
【００３３】
実施例３
プロピレンオキサイドの添加量を０．８８ｋｇ（セルロースに対して０．１１質量部）に変更した以外は実施例１と同様にして、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
この粗反応物を、実施例１と同様にして、中和、洗浄及び乾燥した。
次に、この乾燥物を、ローラー加圧力６ＭＰａ、ターボクラシファイアの回転数４５０ｒｐｍとした以外は実施例１と同様にして粉砕を行い、目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の測定結果、実施例１と同様に乾式直打法により打錠して得られた錠剤の評価結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１から明らかなように、比表面積が大きく、弾性回復率が低い実施例１〜３の方が比較例１、２より、高い成型性を示した。さらに、粒度分布幅が狭い実施例１〜３では低置換度ヒドロキシプロピルセルロース含量が高い場合においても錠剤質量バラツキの少ない錠剤が製造可能であった。
この粒度分布幅と錠剤質量バラツキの関係を図１に示した。一般的に錠剤の質量バラツキは１％以下が好適と言われており、本発明の粒度分布幅２．４以下であれば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース高添加系で高速打錠時においても錠剤質量バラツキは１％以下となることが分かる。
【００３６】
実施例４
実施例１と同様の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度を測定した結果を表２に示す。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ８０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製 １２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１０ｍｍ−Ｒ
打錠圧：５．０ｋＮ、７．５ｋＮ、１０．０ｋＮ、１２．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ
【００３７】
実施例５
実施例１と同様の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度を測定した結果を表２に示す。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ６０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製１２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１０ｍｍ−Ｒ
打錠圧：５．０ｋＮ、７．５ｋＮ、１０．０ｋＮ、１２．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ
【００３８】
【表２】
【００３９】
表１から、比表面積が大きく、弾性回復率が低く成型性の高い実施例４、５の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは添加量２０質量％以上であれば、成型性の低い薬物においても錠剤を製造できることが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び食品分野において、高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びこれを主体とした固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品又は食品分野においては高品質な製剤が求められている。特に医薬品分野では、新規に開発される薬物が不安定なものが増え、利用できる添加物も相互作用の観点から制約されてきている。こうした中で低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性の崩壊剤、結合剤として幅広く使用されてきており、好ましい添加剤といえる（特許文献１）。
【０００３】
医薬品又は食品分野で、固形製剤、特に錠剤を製造するには、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する直接打錠法と、薬物と添加剤の混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒法が挙げられる。前者は薬物や添加剤の流動性、成型性が不足する場合には、ロール成型（乾式造粒）後に解砕して、打錠する方法等が取られることがある。また、後者では撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。
【０００４】
湿式造粒法は、一般に結合剤を使用するため造粒操作により、粉体の持つ圧縮成型性そのものを大きく改善することができる。一方、直接打錠法では薬物と添加剤の圧縮成型性がそのまま反映されるため、薬物の配合比率と添加剤の性能によりその適用範囲が制限される。
【０００５】
直接打錠法は、工程がシンプルで工程管理が容易なため、近年、採用されるケースが増えてきているものの、一般に湿式造粒法と比較すると成型性を確保するためにより多くの添加剤が必要となる。高成型性の添加剤としては結晶セルロースが広く、錠剤の製造に使用されている。また、近年（特許文献２）に示されるように、より高成型性の結晶セルロースが開発されている。しかしながら、高成型とするために単位重量当たりの粒子の比表面積を増加させたため、かさ密度が低下している。このため、成型性を確保するために高成型グレードを多量に使用すると粉体の臼への充填性が低下し、錠剤重量のばらつき等の問題点があった。特許文献３に示されるようにかさ密度の低い高成型グレードとかさ密度の高い高流動グレードを組み合わせることで問題点を解決する方法が提案されている。その他の高成型の添加剤としては、スプレードライのリン酸カルシウムを用いる方法が提案されている（特許文献４）。しかしながら、リン酸塩は非イオン性の添加剤と比較して、薬物との配合性が悪く、その使用は制限される。同様に、スプレードライのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等も利用される。
【０００６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性で安定性に優れ、成型性も兼ね備えているため、好ましい添加剤であるが、従来市販されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、繊維状粒子を多く含み、流動性に欠けるもので、直接打錠法に適用するには流動性の良いその他の添加剤と併用する必要があり、また、その添加量にも制約があった。
【０００７】
これを改善した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、重質で流動性に富むものとして、特許文献５及び６に開示されているものの、圧縮成型性の点で結晶セルロース等と比較すると満足できるものではなかった。成型性の改善は、特許文献７に開示されるように、微粉化により比表面積を増加させることで達成される反面、微粉化により流動性が低下する問題があった。
【０００８】
特許文献８には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造過程で、反応後の溶解晶出工程でかさ密度と繊維状粒子の割合を制御し、流動性を改善する方法が開示されているが、特許文献９に開示されるように、中和し反応生成物を部分溶解することで、逆に成型性は低下してしまう。
【０００９】
特許文献１には、篩い分けで繊維状粒子を取り除くことで、流動性を改善する方法が開示されているが、篩い分けで取り除くことのできる繊維状粒子の割合には限りがあり、その改善効果も限定的であった。
【００１０】
流動性が低く、水に敏感な薬物の場合、乾式造粒を適用してから打錠するケースが多くみられる。その場合ロール成型後の解砕で微粉が発生してしまうと打錠障害が生じることが知られている。解砕後の微粉の発生を少なくする方法としては、ロール成型時のロール圧を高くするとことが考えられるが、あまり高くすると打錠時の圧縮成型性が低下し、必要な錠剤硬度が得られなくなる。これらの問題点を解決する方法としては、水分を調節（増加させた）したコメデンプンを用いる方法が特許文献９に開示されている。この方法では市販のコメデンプンをそのまま使うことができず煩雑である。また、高水分のコメデンプンの使用は、製剤の安定性の観点から好ましくない。
【００１１】
同様に微粉の発生を抑制する方法として、低融点の油脂類を用いる方法が特許文献１０に、更にロール成型時のロールへの付着を低減させる目的で、前記低融点の油脂類と軽質無水ケイ酸を組み合わせる方法が特許文献１１に開示されている。しかしながら、これらの低融点物質を用いる場合、組み合わせる添加剤の配合量によっては、崩壊遅延を起こす、あるいは安定性が低下する等の問題点が見られた。
【００１２】
このように低いロール圧でも微粉の発生を少なくするために、特許文献９及び１０では塑性変形性に富む添加剤が提案されている。
【００１３】
結晶セルロースは、塑性変形性に富む添加剤で低圧化でも塑性変形し、十分な強度のロール成型物が得られる反面、ロール成型後の粉末は、成型前の粉末と比べ、著しく塑性変形性が失われる。このため、ロール成型後の打錠では、直接打錠法に比べ、錠剤硬度は大きく低下する問題が見られた。
従来市販されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは結晶セルロースと比べ、塑性変形性が不足し、微粉の発生を抑制するためには多くの添加量が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特開平７-３２４１０１号公報
【特許文献２】国際公開第０２/００２６４３号パンフレット
【特許文献３】特開２００７-１８６４７０号公報
【特許文献４】特開２００６-３３５７７１号公報
【特許文献５】特開平１１-３２２８０２号公報
【特許文献６】特開２００１-１１４７０３号公報
【特許文献７】特開２００１-２００００１号公報
【特許文献８】特開平１０-３０５０８４号公報
【特許文献９】特開２００６-１７６４９６号公報
【特許文献１０】特開２００２-２３４８３２号公報
【特許文献１１】特開２００８-５０２６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、上記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、非イオン性で安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの成型性と流動性を改善し、添加量の制約を受けること無しに使用できることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプルピルセルロースの粉体物性について、成型性を犠牲とすることなく、流動性を改善する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程とを少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法が提供できる。
また、この方法で製造された、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を乾式造粒して造粒物を得る工程と、上記造粒物を乾式直接打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水に不溶で膨潤性を有する粉末であって、高成型性、高流動性を示すものである。この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、無水グルコース当たりの置換モル数が０．１〜０．４で、平均粒子径が２０〜５０μｍで９０％積算粒子径が５０〜１００μｍであり、かつ、９０％積算粒子径と平均粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下であることを特徴とする。ＢＥＴ法で測定した比表面積は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ以上であり、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の弾性回復率は、好ましくは７％以下であり、ゆるめ嵩密度は、好ましくは０．３〜０．４ｇ／ｍＬである。
また、本発明によれば、上記高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを好ましくは２０質量％以上含有し、保存安定性に優れる固形製剤を提供できる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、添加量の制約を受けること無く、使用できる利点を有する。このため、従来、流動性を改善するために併用された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース以外の添加剤を排除でき、組成を単純化することができる。これにより、安定性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量の増加により、より安定性に優れる固形製剤を提供できる。また、崩壊性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量の増加により、溶出特性に優れる固形製剤を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】粒度分布幅と錠剤質量バラツキの関係を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の高成型性、高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、高い流動性と成型性を有するため、高添加で固形製剤に使用できる。従来にない高添加とは、固形製剤組成中２０質量％以上を指す。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、高成型性を保持するために、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の範囲が好ましく、より好ましくは０．３を超えて０．４以下である。これは市販品の０．１〜０．３の範囲より高く、このため粒子の塑性変形性に優れる。また、０．４超過では製剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
【００２０】
一般的に同一粉体では、粉体の比表面積が高いほど、結合性が高い粉体となることが知られている。比表面積の分析は、粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法を用いることができる。例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ ＧＥＭＩＮＩ ２３７５（島津製作所社製）を用いて測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、比表面積は１．０ｍ２／ｇ以上が好ましく、これ以下では所望の成型性が得られない場合がある。
【００２１】
弾性回復率は、粉体の圧縮成型性を示す指標である。粉体を直径１１．３ｍｍで、接触面が平面である平杵を用いて、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型したときの錠剤厚みより、次式から求めることができる。
弾性回復率＝｛（３０秒後の錠剤厚み−最小錠剤厚み）／（最小錠剤厚み）｝×１００
ここで、「最小錠剤厚み」は、下杵が固定された平杵を用いて上杵にて粉体を圧縮したときの最下点、すなわち錠剤が最も圧縮されたときの厚みをいう。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の弾性回復率は、好ましくは７％以下であり、結合剤として汎用される結晶セルロースと類似の塑性変形体であり、緻密な成型体を形成することができる。
【００２２】
粉体の粒度分布は、粉体の流動性等の特性を決定する重要な指標である。粒度分布の測定には、様々な方法とその代表粒子径の選択により、その結果が大きく異なることが知られている。本発明では、レーザー回折法を用いた粉体粒子径測定方法による体積平均径で記述している。例えば、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（日本レーザー社製）を用いて測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は高い成型性を保ちながら、高流動性を保持するために、平均粒子径の範囲は２０〜５０μｍが好ましい。平均粒子径が２０μｍ未満では、粉体の凝集性が増大し、粉体の流動性が低下する。また、５０μｍを超えると十分な比表面積が確保できず、成型性が低下してしまう。また、９０％積算粒子径は５０〜１００μｍの範囲が好ましく、さらに、９０％積算粒子径と平均粒子径の比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下が好ましい。この比が小さいほどシャープな粒度分布を示すもので、このように粒子径が揃っていると良好な流動性を示す。既存の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースでは、この比は２．５〜３．５の範囲にあり流動性が低く、製剤中に高添加で使用できない。即ち、既存の置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特公昭５７−５３１００号公報に記載されているようにエーテル化反応終了後に、反応触媒として用いられたアルカリを水中で部分的に中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを一部溶解させて、繊維質部分を調整している。また、特開平１０−３０５０８４号公報では粉砕はハンマーミル等の衝撃型粉砕機によって行われることが記載されている。このように方法で得られた粉体は、原料パルプ由来の繊維状形態とアルカリに溶解後、中和析出した球状の粉体との混合物で、粒子形状の異なる粒子の混合物であった。このような粉体を後述の気流分級装置を使用しても、粒度分布比の低い、流動性に優れる粉体を得ることは難しかった。本発明では、ロールやボール等の媒体を用いて粉体を圧密摩砕することにより、粉砕物は粒子形状が揃った粉体となる。このような粉砕物を後述の気流分級装置を用いることにより、粒度分布比が２．４以下で流動性に優れる粉体を得ることができる。
【００２３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度は、容量既知の容器に軽く充填した粉の重量を測定することにより算出できる。例えばパウダーテスター（ ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍの１００ｍｌの円筒容器（ ステンレス製）に試料をＪＩＳの２ ４ メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に軽く（タップすることなくの意味である）充填し、上面をすり切って質量を測定することにより測定できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度は、０．３〜０．５ｇ／ｍＬが好ましく、さらに好ましくは０．３〜０．４ｇ／ｍＬである。ゆるめ嵩密度が０．３ｇ／ｍＬ未満だと粉体の流動性は低下する恐れがある。特に高速打錠においては、臼への充填が追いつかなくなり、錠剤重量にばらつきが生じる恐れがある。また、０．５ｇ／ｍＬを超える場合には、成型性が低下する場合がある。
【００２４】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤に添加量の制約無く使うことができる。特に、流動性と成型性が求められる直接打錠法又は乾式造粒法を併用して製される錠剤が好適である。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製剤中の添加量は２０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは４０質量％以上である。２０質量％未満では成型性の低い薬物では実用的な硬度を有する錠剤が得られない場合がある。また、崩壊性、溶出性に優れる錠剤が得られない場合がある。上限については薬物の有効量等によって異なるが、好ましくは９９質量％以下、さらに好ましくは９５質量％以下である。
【００２５】
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、粒子径が揃っているため、混合の均一性の点でも優れ、混合の均一性と混合粉体の流動性が求められるカプセル充填用途も好ましい適用分野である。
また、球形顆粒の製造において、糖等の核粒子に薬物と添加剤の混合物を散布し、結合剤溶液をスプレーしながら造粒するレイヤリングでは、既存の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末に比べて、粒子径が揃っているため、球形度の高い顆粒を製造することができる。
【００２６】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特許文献９に記載されているような従来公知の方法を利用することにより製造できる。例えば、無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．１〜０．４である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法は、粉末化したパルプに無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３となる量で苛性ソーダ水溶液を添加混合してアルカリセルロースを製造する工程と、得られたアルカリセルロースのエーテル化反応を行って粗反応物を得る工程と、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する工程と、その後の洗浄・脱水工程と、乾燥工程とを含んでなる。中和工程は、好ましくは、粗反応物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する。
具体的には、原料パルプにＮａＯＨ水溶液を混合することにより、反応性に富むアルカリセルロースを作製し、次に反応器内部を不活性ガスと置換後、プロピレンオキサイド等のエーテル化剤を仕込み反応させ、反応後の粗反応品中に残存するＮａＯＨを酸により中和後、洗浄、乾燥する。
【００２７】
次に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの乾燥物をローラー、ボール、ビーズ、石臼等の媒体を有する粉砕機にて粉体を圧密後、粉砕するか又は圧密しながら粉砕する圧密摩砕を行う。この圧密粉砕には、ローラーミル、ボールミル、ビーズミル、石臼型粉砕機等の粉砕機が利用できる。ローラーミルは、ローラー又はボールが、その回転運動に伴う遠心力や重力荷重により、ミル壁の被粉砕物を圧縮・剪断しながら転がる粉砕機で、石川島播磨重工業社製ＩＳミル、栗本鐵工所社製ＶＸミル、増野製作所社製ＭＳローラーミル等が利用できる。ボールミルは、鋼球、磁性ボール、玉石及びその類似物を粉砕媒体とする粉砕機で、栗本鉄工社製ボールミル、大塚鉄工社製チューブミル、ＦＲＩＴＳＣＨ社製遊星ボールミル等が利用できる。ビーズミルはボールミルと類似するが、使われるボールの径が小さく、機器内部が高速回転することにより、ボールの加速度をより高めることができる点で異なり、例えばアシザワ製作所社製のビーズミルが利用できる。石臼型粉砕機は、石臼が狭いクリアランスで高速回転することにより粉体を摩砕することができる機械で、例えば増幸産業社製のセレンディピターが利用できる。特に金属異物の混入が少なく、設置面積が小さく、生産性の高いローラーミルが好ましい。
ここで、上記の様な圧密摩砕することにより、比表面積の増大と、塑性変形性が向上し、成型性が向上する。
【００２８】
しかし、上記粉砕機のみでは、得られた粉砕物の粒度分布幅が広い場合があり、流動性の高い粉体が得られない場合がある。そこで、本発明は、分級により、粒度分布幅を改善し、流動性を改良した。
その分級装置としては、気流分級装置が好適に使用できる。他の機械的篩通過品では粒度分布幅の狭い粉体は得られない。ここでいう気流分級装置は、気流を用いて粉体の粒度を調製するもので、粉体の浮遊速度の違いを利用して分級する装置である。
例えば、分級装置としては、日清エンジニアリング社製ターボクラシファイアー、日本ニューマチック工業社製高精度気流分級機ＵＦＣｔｙｐｅ、セイシン企業社製ファルマエアーセパレーター等が挙げられる。これらを用いて上記粉砕品を分級し、粒度分布幅の狭い粉体を調製することが可能である。製品の収率又は生産性を考慮して、上記記載の粉砕との組み合わせで使用することが好ましい。
例えば、ローラーミルの上部に気流分級機をセットし、粉砕物が所定の粒度になったものをバグフィルター等で回収する。所定粒度より大きいものはローラーミル内部に滞留し、新たな粉砕原料とともに粉砕を繰り返す。このような組み合わせにより、より効率的に所望の粒子径、粒度分布の粉体が得られる。
【００２９】
得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて製剤化する場合に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アンレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。
【００３０】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて製剤化する場合の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末添加量は、固形製剤中に、好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは２０〜８０質量％である。また、固形製剤中には、他に薬物に加えて、他の公知の製剤と同様に、乳糖、糖アルコール、コーンスターチ、微結晶セルロース等の賦型剤やステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加することができる。賦型剤の添加量は固形製剤中に、好ましくは１０〜５０質量％であり、滑沢剤の添加量は固形製剤中に、好ましくは０．１〜３質量％である。
【実施例】
【００３１】
以下に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
８．６ｋｇの粉末状のパルプ（無水換算８ｋｇ）を１３０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％苛性ソーダ３．５ｋｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１５１のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１．６８ｋｇ（セルロースに対して０．２１質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．３４のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
次に、反応機に５０質量％の酢酸１１．８ｋｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機にて９０℃の熱水で洗浄を行った。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。
次に乾燥物をローラーミル石川島播磨重工業社製ＩＳ−２５０に日清エンジニアリング社製に気流分級機ターボクラシファイアＴＣ−１５Ｎを上部にセットした粉砕機を使用した。ローラー加圧力３ＭＰａ、テーブル回転数９０ｒｐｍ、ターボクラシファイアの回転数３５０ｒｐｍ、風量１０Ｎｍ３／分、供給時間５ｋｇ／時で粉砕を行い目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の平均粒子径、９０％積算粒子径、粒度分布幅（９０％積算粒子径／平均粒子径）、比表面積、弾性回復率、ゆるめ嵩密度を測定した結果を表１に示す。次に、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度、錠剤質量バラツキＲＳＤ（相対標準偏差）を評価した結果を表１に示す。なお、錠剤硬度は、ＥＲＷＥＫＡ ＴＢＨ−３０にて１ｍｍ／秒の圧縮速度で錠剤を圧縮したときの錠剤の破断強度を測定した。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ２０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製 １２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧：２．５ｋＮ、５．０ｋＮ、７．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ、６０ｒｐｍ
【００３２】
実施例２
プロピレンオキサイドの添加量を１．２８ｋｇ（セルロースに対して０．１６質量部）に変更した以外は、実施例１と同様にして無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２５のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
この粗反応物を、実施例１と同様にして、中和、洗浄及び乾燥した。
次に、この乾燥物を、ローラー加圧力４ＭＰａ、ターボクラシファイアの回転数２００ｒｐｍとした以外は実施例１と同様にして粉砕を行い、目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の測定結果、実施例１と同様に乾式直打法により打錠して得られた錠剤の評価結果を表１に示す。
【００３３】
実施例３
プロピレンオキサイドの添加量を０．８８ｋｇ（セルロースに対して０．１１質量部）に変更した以外は実施例１と同様にして、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．１８のヒドキシプロピルセルロース粗反応物を得た。
この粗反応物を、実施例１と同様にして、中和、洗浄及び乾燥した。
次に、この乾燥物を、ローラー加圧力６ＭＰａ、ターボクラシファイアの回転数４５０ｒｐｍとした以外は実施例１と同様にして粉砕を行い、目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得た。この粉体の測定結果、実施例１と同様に乾式直打法により打錠して得られた錠剤の評価結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
表１から明らかなように、比表面積が大きく、弾性回復率が低い実施例１〜３の方が比較例１、２より、高い成型性を示した。さらに、粒度分布幅が狭い実施例１〜３では低置換度ヒドロキシプロピルセルロース含量が高い場合においても錠剤質量バラツキの少ない錠剤が製造可能であった。
この粒度分布幅と錠剤質量バラツキの関係を図１に示した。一般的に錠剤の質量バラツキは１％以下が好適と言われており、本発明の粒度分布幅２．４以下であれば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース高添加系で高速打錠時においても錠剤質量バラツキは１％以下となることが分かる。
【００３６】
実施例４
実施例１と同様の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度を測定した結果を表２に示す。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ８０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製 １２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１０ｍｍ−Ｒ
打錠圧：５．０ｋＮ、７．５ｋＮ、１０．０ｋＮ、１２．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ
【００３７】
実施例５
実施例１と同様の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、下記組成および打錠条件で乾式直打法により、錠剤を作製した。その錠剤硬度を測定した結果を表２に示す。
錠剤組成 (質量部)
アセトアミノフェン微粉タイプ ６０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４０
ステアリン酸マグネシウム ０．５
打錠条件
打錠機：ロータリー打錠機 菊水製作所社製１２本立て
錠剤サイズ：２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１０ｍｍ−Ｒ
打錠圧：５．０ｋＮ、７．５ｋＮ、１０．０ｋＮ、１２．５ｋＮ
打錠速度：２０ｒｐｍ
【００３８】
【表２】
【００３９】
表１から、比表面積が大きく、弾性回復率が低く成型性の高い実施例４、５の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは添加量２０質量％以上であれば、成型性の低い薬物においても錠剤を製造できることが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、
圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程と、
を少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法で製造された、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、乾式直打による又は乾式造粒して得られた造粒物を乾式打錠による固形製剤の製造方法。
【請求項３】
上記造粒物を得る工程において、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末が、上記固形製剤中に２０質量％以上含まれるように添加される請求項２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項４】
平均粒子径が２０〜５０μｍであり、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍで、かつ平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末。
【請求項５】
ＢＥＴ法で測定した比表面積が１．０ｍ２／ｇ以上であり、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の弾性回復率が７％以下であり、ゆるめ嵩密度が０．３０〜０．４０ｇ／ｍＬである請求項４に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末。
【請求項６】
請求項４又は請求項５に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を２０質量％以上含んでなる固形製剤。
【請求項１】
アルカリセルロースをエーテル化して得られる、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを圧密摩砕する工程と、
圧密摩砕された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを気流分級装置で処理して、平均粒子径が２０〜５０μｍ、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍ、及び平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得る分級工程と、
を少なくとも含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法で製造された、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて、乾式直打による又は乾式造粒して得られた造粒物を乾式打錠による固形製剤の製造方法。
【請求項３】
上記造粒物を得る工程において、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末が、上記固形製剤中に２０質量％以上含まれるように添加される請求項２に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項４】
平均粒子径が２０〜５０μｍであり、９０％積算粒子径が５０〜１００μｍで、かつ平均粒子径と９０％積算粒子径との比（９０％積算粒子径／平均粒子径）が２．４以下である、無水グルコース単位当たりの置換モル数が０．１〜０．４の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末。
【請求項５】
ＢＥＴ法で測定した比表面積が１．０ｍ２／ｇ以上であり、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の弾性回復率が７％以下であり、ゆるめ嵩密度が０．３０〜０．４０ｇ／ｍＬである請求項４に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末。
【請求項６】
請求項４又は請求項５に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を２０質量％以上含んでなる固形製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２５４７５６（Ｐ２０１０−２５４７５６Ａ）
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０３８７１（Ｐ２００９−１０３８７１）
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２２日（２００９．４．２２）
【出願人】（０００００２０６０）信越化学工業株式会社 (3,361)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]