黒色腫の再発を予防するまたは遅らせるのに使用するためのビス（チオヒドラジドアミド）
本明細書に開示されるのは、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）より選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩を用いて、対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法、これらのビス（チオ−ヒドラジドアミド）を含む薬学的組成物、およびこれらのビス（チオヒドラジド）アミドと１種または複数種の抗癌剤とを含む組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年８月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／８３８，９８６号の優先権の恩典を主張するものであり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
米国では将来、男女５９人に１人がその生涯で皮膚黒色腫と診断されることになる。黒色腫症例の８０％は癌がまだ原発部位に限局しているうちに（限局期）診断される。１２％は癌が所属リンパ節に転移または原発部位外に直接転移した後で診断される。
【０００３】
黒色腫に対する最初の治療は、この癌を外科的に取り除くことである。多くの場合、特にＩＩおよびＩＩＩ期の黒色腫では、癌がすでに転移しており、後に体の他の部分で二次腫瘍として再発するため、外科手術は不適切である。転移性黒色腫を有する患者では予後が悪く、生存期間の中央値は通常６〜９か月である。
【０００４】
ＩＩおよびＩＩＩ期の黒色腫の患者には一般に、化学療法をおこなって疾患の再発を予防する。しかしながら、現行の治療では、化学療法をおこなっているにもかかわらず多くの患者で二次腫瘍が発達するため、こうした治療は不適切である。
【０００５】
このため、黒色腫の再発を予防する新たな方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
黒色腫における疾患の無増悪期間を長くする上で、現時点で利用可能な処置剤に比して特定のビス（チオヒドラジド）アミドが効果的であることが見いだされた。本明細書に開示の方法は、パクリタキセルのみの場合と比較して、パクリタキセルと化合物（１）とを併用して治療した黒色腫患者における疾患の無増悪期間の統計的に有意な延長を示すものである。これらの結果から、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている患者において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる上で、ビス（チオヒドラジドアミド）が効果的であることが分かる。
【０００７】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）を用いて、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において、黒色腫の再発を予防する、黒色腫の再発の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせる方法が開示される。この方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む。
【０００８】
Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、Ｙは、それが結合する両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。
【０００９】
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香環を形成する。
【００１０】
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基である。
【００１１】
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１２】
また、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）を用いて、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する方法も開示される。この方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】パクリタキセル＋化合物（１）対パクリタキセルのみについての研究における無増悪期間（癌増殖の再開）のカプラン・マイヤーグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、黒色腫を外科的に取り除くなど、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を以前に受けている対象において、黒色腫の再発を予防する、黒色腫の再発の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせることに関する。Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を以前に受けている対象において、黒色腫を予防する、黒色腫の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせることを、本明細書では単に「対象において黒色腫の再発を遅らせるまたは予防する」という。本発明はまた、対象においてＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を治療することにも関する。ここに開示の方法では、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）より選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）（もしくはこれらの構造式に包含される化合物）またはその薬学的に許容される塩、これらのビス（チオ−ヒドラジドアミド）を含む薬学的組成物、ならびにこれらのビス（チオヒドラジド）アミドと別の抗癌剤とを含む組成物を利用する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するもしくは遅らせるための薬物、またはＩ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療するための薬物の製造に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を使用することである。
【００１６】
皮膚癌は皮膚上層の細胞で初発する。皮膚癌には、扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫の３つの異なるタイプがある。
【００１７】
この３タイプの癌はいずれも、表皮すなわち皮膚上層の細胞で初発する。
【００１８】
黒色腫は極めてまれなタイプの皮膚癌であるが、最も重篤である。この癌はメラノサイトで初発する。あらゆる皮膚癌関連死の主因となるのが黒色腫である。
【００１９】
黒色腫は主に５つの病型に分けられる。
（ｉ）先天性母斑：先天的であって悪性ではない。
（ｉｉ）悪性黒子（ハッチンソン黒色斑）：高齢者世代に多い黒色腫の形態である。これらの病変は、これよりも悪性度の高い垂直増殖期に発展する前にインサイチューの腫瘍として何年もかけて発達することがある。このタイプの黒色腫は、顔面、耳、腕、および上幹の損傷皮膚に最も多く見られる。
（ｉｉｉ）表在拡大型悪性黒色腫：通常、診断された黒色腫の約６５％を占める最も一般的な形態である。この癌はおそらく、真皮結合部分の皮膚の一増殖巣で初発する。この癌は最初のうち、真皮結合部分に沿ってその上下で水平に増殖する。これは黒色腫の「水平」増殖期と呼ばれ、臨床的には黄斑状またはわずかに盛り上がっている程度である。この黒色腫は、さらに深部まで侵入する前にかなり長期間にわたって皮膚の最表層に沿って移動する。黒色腫は全身のほぼどこにでも見られるが、たいていは男性では胴、女性では脚、また男女とも上背に生じる。このタイプの黒色腫は主に、若い世代に多い。
（ｉｖ）末端黒子型悪性黒色腫：表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫と同様に、さらに深部まで侵入する前に表面を転移する。ただ、この黒色腫は爪の裏側または足底または手掌での黒や茶色の変色として表れるのが普通であるため、他の黒色腫とは大きく異なる。このタイプの黒色腫はアフリカ系アメリカ人とアジア人では最も一般的な黒色腫であり、コーカサス人種では極めてまれである。
（ｖ）結節性悪性黒色腫：それほど一般的ではない形態の黒色腫である。他のタイプとは違って、結節性黒色腫は通常、診断された時点で浸潤性である。しこりになると悪性度が分かる。この腫瘍では、おそらく水平増殖期がない。病変深度が患者の予後と相関しているようであり、結節性黒色腫は、表層部で転移する腫瘍よりも確定的治療になじみにくい。
【００２０】
本発明の方法は、上記にて定義した黒色腫のすべての病型の再発を治療する、予防する、または遅らせることを包含する。
【００２１】
黒色腫はさらに、疾患の進行度に応じて４つの異なる病期に分けられる。
【００２２】
Ｉ期
皮膚外層（表皮）および／または皮膚内層の上層部（真皮）に癌を認めるが、周辺リンパ節への転移を認めない。腫瘍の厚さが１．５ミリメートル（１／１６インチ）未満である。
【００２３】
ＩＩ期
腫瘍の厚さが１．５ミリメートルから４ミリメートル（１／６インチ未満）である。皮膚内層の下層部（真皮）への転移があるが、皮下組織や周辺リンパ節への転移を認めない。
【００２４】
ＩＩＩ期
以下のいずれかに該当する場合、その腫瘍はＩＩＩ期である。
腫瘍が厚さ４ミリメートル（約１／６インチ）を超える。
体の皮下組織への腫瘍転移を認める。
初発腫瘍の１インチ以内に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）がある。
周辺リンパ節への腫瘍転移または初発腫瘍とその領域のリンパ節との間に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）を認める。
【００２５】
ＩＶ期
初発腫瘍を越えて他の臓器またはリンパ節に腫瘍転移を認める。
【００２６】
一態様において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する、または対象において黒色腫の再発を予防するもしくは遅らせる方法である。
【００２７】
ここに開示の発明で用いるビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｉで表され、構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００２８】
一態様において、構造式ＩのＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−基であり、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉについて上述したとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンと組み合わせて薬学的に許容される塩の形である。薬学的に許容されるカチオンは、詳細について後述するようなものである。
【００２９】
特定の態様では、Ｙは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。この例では、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）が、構造式ＩＩで表される：
式中、
環Ａは置換または非置換であり、Ｖは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。構造式ＩＩの他の変数については、構造式ＩまたはＩＩＩａについて本明細書で説明するとおりである。
【００３０】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表される：
式中、
Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉについて上述したとおりである。
【００３１】
構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっているおよび／またはＲ３およびＲ４が同一または異なっており、好ましくは、Ｒ１とＲ２とが同一でありかつＲ３とＲ４とが同一である。構造式ＩおよびＩＩＩａでは、Ｚは好ましくはＯである。一般に構造式ＩおよびＩＩＩａでは、ＺはＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一である。一層好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一であり、Ｒ７とＲ８とが同一である。
【００３２】
他の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、一層好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチル基またはエチル基であり、Ｒ６は−Ｈであるか、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルである。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。
【００３３】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ５は−Ｈである。Ｒ６は、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ６で表される脂肪族基に適した置換基は、アリールおよび脂肪族基について後述するとおりである。
【００３４】
別の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、一層好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基であり、一層好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００３５】
あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はいずれも、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは脂肪族または置換脂肪族基である。一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４はいずれも、アルキル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。
【００３６】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂで表される：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＺは、構造式ＩＩＩａについて上記にて定義したとおりである。
【００３７】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶａで表される：
式中、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【００３８】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶｂで表される：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、構造式ＩＶａについて上記にて定義したとおりである。
【００３９】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｖで表される：
式中、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、かつＲ３およびＲ４はフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｎ−プロピルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−ニトロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｎ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−ニトロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フラニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３，６−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチル−５−ピリジルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；または、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｐ−ＣＦ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも構造式
で表され、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−ブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−ペンチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−ピリジルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２，６−ジクロロフェニルであるか；Ｒ１〜Ｒ４はすべてメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもエチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルである。
【００４０】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例としては、以下の化合物（１）〜（１８）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物があげられる。
。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」という用語および本発明の構造式への参照は、これらの化合物ならびに構造式の薬学的に許容される塩および溶媒和物も含む。許容される塩および溶媒和物の例は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ） Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書（それぞれの開示内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００４２】
これらの化合物は、好適な有機塩基または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成可能な１つまたは複数の十分に酸性のプロトンを含むことがある。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩基付加塩、アルコキシド、アルキルアミド、アルキル、およびアリールアミンなどの有機塩基に由来する塩基付加塩があげられる。このため、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【００４３】
たとえば、本明細書で用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドの薬学的に許容される塩（構造式Ｉ−ＶＩで表されるもの、化合物１〜１８など）は、この化合物を１当量の好適な塩基と反応させて一価の塩（すなわち、化合物が、一価のカチオンなどの薬学的に許容される対カチオンと釣り合う１個の負電荷を有する）を形成するか、２当量の好適な塩基と反応させて二価の塩（化合物が、２個の薬学的に許容される対カチオン、たとえば薬学的に許容される一価のカチオン２個または薬学的に許容される二価のカチオン１個と釣り合う電子２個の負電荷を有するなど）を形成して得られる塩である。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価の塩が好ましい。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象に投与するのに適していることを意味する。一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、またはアンモニウムアルキル基など）、または置換されていてもよいアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する。通常、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり、より一般的には、塩は二ナトリウム塩または二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００４４】
アミンなど十分に塩基性の基を有する、本明細書において用いられるビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することができる。塩基性の基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがあげられる。
【００４５】
開示されるビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性体の形態を取るものであってもよい。一例として、二塩の互変異性体の形態の１つとして、以下の構造式があげられる。
【００４６】
Ｙは、共有結合または置換または非置換の直鎖状ヒドロカルビル基である。Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成する。Ｚは、−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンであり、Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。
【００４７】
一態様では、構造式（ＶＩ）の変数を以下のとおり定義する。
【００４８】
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換または非置換の脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、またはアンモニウムアルキル基など）、または置換もしくは非置換のアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい置換または非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニン、またはリシンである。一層好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がなお一層好ましい。
【００４９】
Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）で表される二塩化合物の一例としての互変異性体の形態を以下にあげておく。
。
【００５０】
化合物（１）の二塩の代表的な互変異性体構造を以下に示す。
【００５１】
本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下のとおりである。
。
【００５２】
２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）について上述したとおりである。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは２Ｍ＋であり、この場合のＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。なお一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【００５３】
本明細書に開示の化合物の互変異性体の一形態が構造的に示されている場合、他の互変異性体の形態も包含されることが理解できよう。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）として得られることがある。本発明は、本明細書に開示の化合物のすべての異性体形態およびラセミ混合物、ならびにその純粋な異性体および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィーなどの好適な方法を用いて分離および単離可能なものである。
【００５５】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の鎖式または環式飽和炭化水素基である。一般に、直鎖アルキル基または分枝アルキル基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。アルキル基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチルなどであるか、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８の環状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基に適した置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。好適な置換基は、脂肪族基について後述するとおりである。アルキル基での好ましい置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、および−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）があげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシがあげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシがあげられる。
【００５６】
「直鎖状ヒドロカルビル基」は、結合基で置換されていてもよいアルキレン基すなわち、１つまたは複数の（好ましくは１つの）内部メチレン基を有する−（ＣＨ２）ｙ−である。ｙは、正の整数（１から１０など）であり、好ましくは１から６、一層好ましくは１または２である。「結合基」とは、直鎖状ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基を示す。好適な結合基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、またはアミン（−Ｎ（Ｒａ）−）があげられ、Ｒａについては下記に定義する。好ましい結合基は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５およびＲ６は上記にて定義したとおりである。アルキレン基およびヒドロカルビル基に好適な置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。Ｒ５およびＲ６は、Ｙで表されるアルキレンまたはヒドロカルビル基に好ましい置換基である。
【００５７】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、未飽和の１つまたは複数の単位を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖脂肪族基または分枝脂肪族基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチル、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基などである。Ｃ１〜Ｃ８直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８環状アルキル基も「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００５８】
「芳香族基」という用語は、「アリール」、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」、および「芳香族基」と同義に用いられる。芳香族基には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ（ｐｙｒｉｍｉｄｙ）、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル、テトラゾールなどのヘテロアリール基が含まれる。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」と同義に用いられる。ヘテロアリール基は、環構造中に、硫黄、酸素、および窒素などの１個または複数個のヘテロ原子を含む芳香族基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。
【００５９】
また、芳香族基は、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環式芳香環系が含まれる。一例として、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリルがあげられる。
【００６０】
非芳香族複素環は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を環中に１個または複数個含む非芳香環である。環は、５、６、７、または８員環であり得る。好ましくは、複素環基は、１から約４個のヘテロ原子を含む。一例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルがあげられる。
【００６１】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル基、またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）での好適な置換基としては、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものがあげられる。置換基を有する化合物において、置換基を有さない化合物に比して抗癌活性が約５０％よりも減少するのであれば、その置換基は実質的に抗癌活性に対して干渉する。好適な置換基の例としては、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａがあげられる。
【００６２】
Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。好ましくはＲａ〜Ｒｄは非置換である。
【００６３】
Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【００６４】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。任意で、基−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であるが、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基の好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮがあげられる。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基に一層好ましいものとして、Ｒ１およびＲ２があげられ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基を含むシクロアルキル基に好ましい置換基は、メチル基またはエチル基などのアルキル基である。
【００６６】
本発明の一態様では、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、薬学的組成物の形で対象に投与することができる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「薬学的組成物」は、対象に投与するのに適した形態で本明細書に開示の化合物を含有する製剤であればよい。薬学的組成物は、原末であっても単位剤形であってもよい。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶ袋、錠剤、エアロゾル吸入器の単段ポンプ、またはバイアルをはじめとする多種多様な形態のいずれであってもよい。組成物の単位用量における活性成分（すなわち、本明細書に開示の化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であればよく、治療ごとに変更可能である。患者の年齢および症状に応じて薬用量を日常的に変更しなければならない可能性があるのは言うまでもない。この薬用量は、投与経路に左右されることもある。好適な薬用量の例については、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載されている量があり、その内容を本明細書に援用する。局所投与、経口投与、肺投与、直腸投与、膣投与、非経口投与（経皮投与を含む）、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与、および鼻腔内投与をはじめとして、多種多様な経路が企図される。
【００６８】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬中にて薬学的に許容される担体または希釈剤と併用可能である。薬学的に許容される好適な担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液があげられる。これらの化合物は、本明細書の記載の範囲で所望の薬用量を得るのに十分な量で当該薬学的組成物中に含み得るものである。本明細書に開示の本発明による化合物の処方および投与方法については、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９９５）に記載されている。本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【００６９】
一態様では、タキソールをクレモフォール（登録商標）に入れた溶液に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を加える。一態様において、クレモフォール（登録商標）溶液中に、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ、ビス（チオヒドラジドアミド）（化合物（１））が１６ｍｇ／Ｌなどである。任意で、この溶液を食塩溶液で希釈してもよい。具体的には、静脈投与の場合：輸液前にタキソールを希釈する。たとえば、最終濃度が０．３から１．２ｍｇ／ｍＬになるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰまたはリンゲル注射液中５％デキストロースでタキソールを希釈する。
【００７０】
経口投与の場合、本明細書に開示の化合物またはその塩を、好適な固体担体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００７１】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１から約９９重量パーセントの活性成分と、トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの補形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および／またはスクロース、乳糖、もしくはサッカリンなどの甘味料を含み得る。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００７２】
コーティングとして、または薬用単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）の物理形状を変更する目的で、さまざまな他の材料を含有させることができる。たとえば、セラック、糖、またはその両方で錠剤を被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤に、活性成分だけでなく、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料およびサクランボまたはオレンジの風味などの香味料といったものを含むようにしてもよい。
【００７３】
非経口投与の場合、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを滅菌水溶液または有機媒体と併用して、注射溶液または懸濁液を形成することが可能である。たとえば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液、ならびに上記化合物の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液を用いることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物の油中分散液を調製することも可能である。通常の保管条件および使用条件下であれば、これらの調製物には微生物の成長を防止するための保存料が含まれる。
【００７４】
上述した製剤に加えて、これらの化合物をデポー製剤として処方してもよい。このタイプの好適な製剤としては、架橋させたまたは非水溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを用いる生体適合性かつ生分解性のポリマー系ヒドロゲル製剤があげられる。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下投与または筋肉内投与）、筋肉注射または経皮パッチで投与できるものである。一般に、これらの製剤は羅患臓器または組織の微小環境に移植可能または適用可能であり、たとえば、本明細書に開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷による外傷に適用することができる。よって、たとえば、これらの化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と一緒に、たとえば、許容可能な油中もしくはイオン交換樹脂でのエマルションとして、または難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方すればよい。
【００７５】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性オイル、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体担体を含んでもよい。このような製剤は羅患組織に直接塗布して投与できるものであり、たとえば、結膜組織感染を治療するための液体製剤を対象の目に滴下投与可能であり、クリーム製剤を創傷部位に塗ることが可能であり、または包帯に製剤を含浸させるなどしてもよい。
【００７６】
直腸投与の場合、好適な薬学的組成物は、たとえば、局所製剤、坐薬、または浣腸液である。
【００７７】
膣投与の場合、好適な薬学的組成物は、たとえば、局所製剤、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーである。
【００７８】
また、たとえば、手作業でのポンプ式スプレー、ネブライザ、または加圧定量噴霧式吸入器を使用して活性剤を含有するエアロゾル製剤を投与するなど、肺投与で活性剤を送達するように化合物を処方してもよい。このタイプに適した製剤に、本明細書に開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持するための帯電防止剤などの他の作用剤を含有させてもよい。
【００７９】
「肺」という用語は、本明細書で使用する場合、主な機能が患者の体内と外部環境とのガス交換すなわち、Ｏ２／ＣＯ２交換である部分、組織、または臓器を示す。「肺」とは一般に呼吸器の組織を示す。よって、「肺投与」という表現は、主な機能が外部環境とのガス交換である部分、組織、または臓器（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞など）に本明細書に記載の製剤を投与することを示す。本発明の目的で、「肺」とは、呼吸器、特に、洞に付随する組織または腔も含むものとする。
【００８０】
エアロゾル送達用の薬剤送達装置には、上述したような医療用エアロゾル製剤の入った計量弁と、キャニスタを保持して薬剤送達を行うことができるアクチュエータハウジングとを有する好適なエアロゾルキャニスタを含み得る。薬剤送達装置のキャニスタには、キャニスタの総容積の約１５％よりも大きいヘッドスペースがある。多くの場合、肺投与を意図したポリマーは、溶剤、界面活性剤、および噴霧剤の混合物中に、溶解、懸濁、またはこの中で乳化される。この混合物を、計量弁で封止したキャニスタ内で加圧下に維持する。
【００８１】
経鼻投与の場合、固体または液体のいずれかの担体を用いることができる。固体担体は、粒度がたとえば約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、このような製剤は鼻腔経由での急速吸引（ｒａｐｉｄ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）で投与される。液体担体を用いるのであれば、点鼻薬または液滴として製剤を投与すればよく、活性成分の油または水溶液を含んでもよい。
【００８２】
上述した製剤に加えて、この製剤に１種もしくは複数種の別の薬剤を含むか、またはこの製剤を１種もしくは複数種の別の薬剤と同時投与するようにしてもよい。また、この製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤、および甘味剤を含んでもよい。
【００８３】
「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの、獣医師による処置を必要とする動物であってもよい。
【００８４】
実施例１の結果から、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている患者での黒色腫の再発率を低減する上で、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）が効果的であることが分かる。しかしながら、予防的な治療がすべての患者で常に効果的であるとはかぎらないことは癌治療の技術分野において周知である。このため、「黒色腫の再発を予防する」という表現を本明細書で使用する場合、再発の部分的な予防または抑制など、ビス（チオヒドラジドアミド）で治療した場合にビス（チオヒドラジドアミド）での治療をしない場合と比べて黒色腫が再発しにくい（少なくとも１０％、２０％、３０％ ４０％、または５０％再発しにくいなど）ことを意味する。それ自体、本明細書に開示の治療は、黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発尤度を低減し、黒色腫の治療を受けている患者の個体群で概して再発率を低減する。
【００８５】
上述したように、本発明の一態様は、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療することに関する。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療すること」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む。癌転移を含む癌の再発を部分的または完全に抑制する、遅らせる、または予防すること。癌の再発尤度を低減するまたは癌の発症または発達を部分的または完全に予防すること（化学予防）。癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または羅患部位数の低減など）。癌増殖率の抑制および癌に関連する臨床症状または指標の寛解または改善。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する」とは、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を単剤で用いることだけでなく、ビス（チオヒドラジドアミド）と、外科手術、放射線、および他の薬剤での化学療法をはじめとして黒色腫で一般に用いられている他の治療法とを組み合わせることも含む点を理解されたい。
【００８６】
一般に、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象については、まずは癌を外科的に除去した上で、再発を予防するための化学療法剤を投与して治療する。それ自体、ここに開示のビス（チオヒドラジドアミド）は、たとえば外科手術または他の手段によって初発腫瘍を除去した後に、対象における再発予防または再発尤度の低減に最も一般的に用いられる。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象」は、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の腫瘍が、たとえば外科的にまたは他の手段で除去された対象である。
【００８７】
「有効量」という表現は、癌を有する対象に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、癌の再発の予防、抑制、またはこれを遅らせること、腫瘤の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減、および／または対象の寿命延長を含む。対象に投与される化合物（または他の抗癌剤）の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤、ならびに全身健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度、およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示の化合物の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。他の抗癌剤と同時投与するのであれば、第２の抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、対象の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の量に応じて調節可能である。
【００８８】
タキサンと併用する場合の本明細書に開示の化合物の具体的な投与計画例については後述する。免疫治療剤と併用する場合には、有効量の免疫治療剤も用いることが理解できよう。
【００８９】
ある１つの投与計画では、約２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の量のタキサン（たとえば、パクリタキセル約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２に相当）と、約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の量のビス（チオヒドラジドアミド）（構造式Ｉで表されるものなど）（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）を３〜５週間にわたって対象に同時投与するステップを含む。
【００９０】
別の他の投与計画では、タキサンおよびビス（チオ−ヒドラジド）アミドを各々、４週間の期間のうちの３週間、同じ１週間用量で３回投与することが可能である。好ましい態様では、癌が寛解するまで４週間の投与期間を繰り返すことが可能である。タキサンは、本明細書で定義するどのタキサンであってもよい。特定の態様では、タキサンは、１週間用量約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与されるパクリタキセルである。一般に、ビス（チオヒドラジドアミド）は、１週間用量約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２、またはより一般的には１週間用量約５３２μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能なものである。
【００９１】
他の投与計画としては、４週間の期間で、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセルと、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを同じ１週間用量で３回、対象に静脈内投与することがあげられる。
【００９２】
別の投与計画では、ビス（チオヒドラジドアミド）約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、通常は約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、一般には約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）または特定の態様では、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３５０ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２６６ｍｇ／ｍ２など）の量である。
【００９３】
別の投与計画では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。いくつかの態様では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。特定の態様では、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。
【００９４】
一態様では、パクリタキセルなどのタキサンと、化合物（１）などのビス（チオヒドラジドアミド）を、単一の薬学的組成物で一緒に投与することが可能である。
【００９５】
一態様では、本発明の方法は、独立して、または、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（パクリタキセル約１７５ｍｇ／ｍ２など）の量のタキサンと、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）の量の構造式Ｉで表されるビス（チオヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との併用で、３週間に一度、対象を治療する段階を含む。一般に、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）については、一般に約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３００〜４００ｍｇ／ｍ２など）、いくつかの態様では約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（約３５０ｍｇ／ｍ２）の間で静脈内投与される化合物（１）であればよい。
【００９６】
特定の態様では、本発明の方法は、一用量すなわち約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルと、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、３週間の期間ごとに対象に静脈内投与するものである。
【００９７】
個々の製剤、薬用量および投与形式については、各々の内容全体を本明細書に援用する）米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載のとおりである。
【００９８】
ビス（チオヒドラジドアミド）は、抗癌剤／薬、生物処置剤（免疫治療剤の薬剤など）、放射線処置剤、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤、またはホルモン処置剤より選択される有効量の抗癌処置剤との併用で投与可能である。
【００９９】
一態様において、本発明は、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）と一緒に１種または複数種の別の抗癌薬の有効量を投与する段階を含む、対象の黒色腫の再発を治療する、予防する、または遅らせる方法である。抗癌薬の例については後述する。好ましくは、同時投与対象となる抗癌薬は、タキソール（登録商標）またはタキソール（登録商標）類似体などの微小管を安定させる作用剤である。
【０１００】
一態様では、抗癌剤／薬剤は、たとえば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβＩａ；インターフェロンγＩｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンである。
【０１０１】
他の抗癌剤／薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした処置剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子処置剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１０２】
使用可能な治療用抗体の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な作用剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモンがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）、または生物学的応答調節物質（インターフェロンαなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用でき、本発明の組成物と併用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）があげられる。
【０１０４】
一態様では、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）との併用で本発明の方法に微小管安定剤を使用することができる。本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤／薬剤を意味する。微小管安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体があげられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬および開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマリド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマリド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管アセンブリを抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬および開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても周知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても周知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても周知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても周知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても周知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても周知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても周知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても周知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても周知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても周知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても周知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても周知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても周知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても周知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても周知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても周知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても周知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール；インダノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても周知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても周知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、およびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても周知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても周知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても周知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（國家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０６】
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（登録商標）は、微小管形成を促進および安定化することで作用する周知の抗癌薬である。タキソテールをはじめとして、タキソール（登録商標）の多くの類似体も知られている。タキソテールは、「ドセタキセル」とも呼ばれる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造を以下（および、内容全体を本明細書に援用する米国特許出願公開第２００６／０１３５５９５号明細書）に示す。
。
【０１０７】
これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によるＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが示されている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾することができる。また、タキソール（登録商標）類似体の０個、１個、または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（Ｘ）に示す。
【０１０８】
構造式（Ｘ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示されるように、１つまたは両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。タキソール（登録商標）類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式（Ｘ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシ、または別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「タキソール類似体」という表現は、本明細書では、タキソール型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達する必要がなくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたタキソール（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるＡＢＩ−００７がある。
【０１０９】
一般に、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される。
【０１１０】
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９である。
【０１１１】
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基である。
【０１１２】
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【０１１３】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−である。
【０１１４】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合である。
【０１１５】
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
【０１１６】
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１１７】
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルである。
【０１１８】
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環である。
【０１１９】
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
【０１２０】
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【０１２１】
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【０１２２】
好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の変数は、以下に定義するとおりである。Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルである。Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルである。Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノである。Ｒ１３はメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−である。
【０１２３】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−である。
【０１２４】
Ｒ１６はフェニルである。Ｒ１７は−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である。
【０１２５】
Ｒ１８は−Ｈである。Ｒ２０は−Ｈまたは−Ｆである。Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２６】
タキソール（登録商標）類似体をポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合し、このポリマーからぶら下げる（ｐｅｎｄｅｎｔ）ことが可能である。このタイプのポリマーの一例が米国特許出願第／１１／１５７，２２１３号明細書に記載されている。「タキソール類似体」という表現は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【０１２７】
いくつかの態様では、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個、または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含んでもよい。
【０１２８】
ヘンネンフェント（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ）ら（２００６）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １７：７３５〜７４９；グラジシャ（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ）（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；アッタード（Ａｔｔａｒｄ）ら（２００６）Ｐａｔｈｏｌ Ｂｉｏｌ ５４（２）：７２〜８４；シュトラウビンガー（Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ）ら（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；テン・ティジェ（Ｔｅｎ Ｔｉｊｅ）ら（２００３）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；およびニュイジェン（Ｎｕｉｊｅｎ）ら（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（それぞれの教示内容を本明細書に援用する）に、さまざまなタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）製剤について記載されている。
【０１２９】
本発明の特定の態様では、対象に、有効量の微小管安定剤（タキソールまたはタキソテールなど）および本明細書に記載の有効量の別の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３０】
特定の態様では、有効量のタキソール（登録商標）またはタキソテールと、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチンソラフェニブ、およびブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、カルボプラチン、タモキシフェン、およびノルバデックスからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、およびナベルビンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンとＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンとソラフェニブより選択される薬剤の組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンと顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンとソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチン シスプラチンおよびタモキシフェンまたはシスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンより選択される薬剤の組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３１】
本発明の特定の態様では、対象に、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、抗癌剤は、ソラフェニブ、カルボプラチン、タモキシフェン、ノルバデックスビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、およびナベルビンからなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の方法の別の態様では、たとえば、ダカルバジン、カルムスチン シスプラチンおよびタモキシフェン、シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンまたはナベルビンおよびノルバデックス、および任意で微小管安定剤の有効量の組み合わせと一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３３】
特定の態様では、インターフェロン、インターロイキン、生化学的処置剤、ワクチン処置剤、および抗体ベースの処置剤、ならびに任意で微小管安定剤より選択される生物処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３４】
特定の態様では、サリドマイド、エンドスタチン、およびインターフェロン、またはインターフェロンとサリドマイドおよびエンドスタチンなどの他の血管形成インヒビター、ならびに任意で微小管安定剤との組み合わせからなる群より選択される抗血管形成処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３５】
好ましい態様では、免疫治療剤と組み合わせて、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。免疫治療剤（生物学的応答調節処置剤、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）処置剤、生処置剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫処置剤、または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）処置剤とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫治療剤は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、または癌細胞に対する応答を亢進する。免疫治療剤には、能動免疫治療剤と受動免疫治療剤がある。能動免疫治療剤が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫治療剤は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【０１３６】
能動免疫治療剤の例としては、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家もしくは同種）、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）もしくはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンをはじめとするワクチンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３７】
受動免疫治療剤の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤があげられるが、これに限定されるものではない。モノクローナル抗体としては、裸抗体およびコンジュゲート抗体（タグ抗体、標識抗体、またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）があげられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、コンジュゲートしたモノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）と結合されている。
【０１３８】
本発明の特定の態様では、裸のモノクローナル抗体薬剤などの受動免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例としては、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌などの治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）などの治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌などの治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、たとえば化学処置剤との併用で、転移性結腸直腸癌などの治療に用いられる抗血管形成処置剤であるベバシズマブ（アバスチン）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３９】
使用可能な治療用抗体のさらに別の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の特定の態様では、コンジュゲートモノクローナル抗体などの受動免疫治療剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらのコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、放射能を直接に癌性Ｂリンパ球に送達し、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、特定のタイプの非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）があげられるが、これに限定されるものではない。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病などを治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、白血病、リンパ腫、および脳腫瘍などを治療するための免疫毒素、結腸直腸および卵巣癌などのためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔといった放射性標識抗体、前立腺癌などのためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔである。
【０１４１】
本発明の特定の態様では、毒素含有標的処置剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、癌を治療することができる。毒素含有標的処置剤は、成長因子と結合した毒素であり、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との併用で皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）などの治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）などの抗体を含まない。
【０１４２】
本発明はまた、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて、アジュバント免疫治療剤を使用することも含み、このようなアジュバント免疫治療剤としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにたとえばインターロイキン（ＩＬ−２など）と他のサイトカイン（ＩＦＮ−αなど）との組み合わせなど、これらの組み合わせがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の特定の態様では、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、ＭＤＸ ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、もしくはノルバデックスより選択される処置剤、または
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
より選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４４】
本発明の特定の態様では、タキソールまたはタキソテールと、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤、ＭＤＸ ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、もしくはノルバデックスより選択される処置剤、または以下の群すなわち、
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
より選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４５】
別の好ましい態様では、免疫治療剤およびタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４６】
本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、同第２００３／００４５５１８号明細書および同第２００３／０１１９９１４号明細書、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、また、発明の名称「癌の治療法（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＣＡＮＣＥＲＳ）」での米国特許出願公開第２００４／０２２５０１６ Ａ１号明細書に記載された方法でも調製可能である。これらの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０１４７】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１４８】
実施例１、無増悪期間に基づいてパクリタキセルのみの場合と比較した、ＩＶ期の転移性黒色腫患者における、化合物（１）およびパクリタキセルの組み合わせの１週間ごとの治療計画
ＩＶ期の黒色腫に羅患した患者合計８１名を、化合物（１）＋パクリタキセル（５３名）：パクリタキセルのみ（２８名）の２：１の比で無作為化試験にて試験した。投与した薬用量は化合物（１）が２１３ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ２であり、投与計画は４週間のサイクルごとに１週間用量を３回とした。疾患が進行するまで患者を治療した。パクリタキセルのみで進行した患者には、化合物（１）＋パクリタキセルとのクロスオーバーの選択肢を与え、進行するまで治療した。基線、サイクル２、その後の他のサイクルすべてにおいて腫瘍を評価した。
【０１４９】
患者の転移性疾患の基線グレードを以下に示す。
【０１５０】
パクリタキセルのみでの処置群では大多数の患者がＭ１ｃであったが、Ｍグレードの影響についての分析では、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用は認められなかった（ｐ値＝０．５３６８）。患者が受けた実際の治療には、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用があった（ｐ値＝０．０２８１）。
【０１５１】
潜在的な予後の範囲（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）の確率値を最良から最悪までの４つのシナリオに分けた。
（ｉ）逆転または同じ結果；
（ｉｉ）４７８３ より良い ｐ＞０．２；
（ｉｉｉ）良好０．０５＜ｐ＜０．２〜；かつ
（ｉｖ）良好ｐ＜０．０５。
【０１５２】
表１は、疾患の無増悪期間のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌｉｅｒ Ｍｅｙｅｒ）推定値を示す（有効性サンプル）。
【表１】
ｐ値についてはログランク検定で得る。
【０１５３】
上記の４つのシナリオに照らすと、研究結果は考えられる４つのシナリオのうち最適なものと一致する。
【０１５４】
表２に、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）による最良総合効果を示す（有効性サンプル）。
【表２】
【０１５５】
表２から明らかなように、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して有意な改善が認められる。特に、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、１名の患者で完全奏功、５０％を超える患者で疾患が安定したのに対し、パクリタキセルのみの場合では疾患が安定したのは３７％の患者にすぎなかった。
【０１５６】
表３および表４に、化合物（１）をパクリタキセルと併用した場合とパクリタキセルのみの場合、さらには現時点で黒色腫の治療に用いられている他の治療薬について、相対的な治療結果を示す。表３および表４から明らかなように、化合物（１）をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して疾患が進行するまでの日数が大幅に長くなる。また、無増悪期間の恩恵については、どの処置剤単剤の場合よりもずっと良好であり、現在用いられている併用剤１つを除いてずっと良好である。
【０１５７】
シスプラチン ビンブラスチン ダカルバジン ＩＬ−２およびＩＦＮを併用すると、化合物（１）をパクリタキセルと組み合わせる場合よりも無増悪期間が長いが、しかしながら、副作用が強いため、この組み合わせで投与するのであれば患者は入院する必要がある。逆に、化合物（１）をパクリタキセルと併用しても副作用はパクリタキセルのみの場合と比べて若干強くなる程度であった。いずれの副作用も、試験時に化合物（１）とパクリタキセルとを併用した治療を中止しなければならないほど重篤なものではなかった。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
以上、本発明の好ましい態様を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年８月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／８３８，９８６号の優先権の恩典を主張するものであり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
米国では将来、男女５９人に１人がその生涯で皮膚黒色腫と診断されることになる。黒色腫症例の８０％は癌がまだ原発部位に限局しているうちに（限局期）診断される。１２％は癌が所属リンパ節に転移または原発部位外に直接転移した後で診断される。
【０００３】
黒色腫に対する最初の治療は、この癌を外科的に取り除くことである。多くの場合、特にＩＩおよびＩＩＩ期の黒色腫では、癌がすでに転移しており、後に体の他の部分で二次腫瘍として再発するため、外科手術は不適切である。転移性黒色腫を有する患者では予後が悪く、生存期間の中央値は通常６〜９か月である。
【０００４】
ＩＩおよびＩＩＩ期の黒色腫の患者には一般に、化学療法をおこなって疾患の再発を予防する。しかしながら、現行の治療では、化学療法をおこなっているにもかかわらず多くの患者で二次腫瘍が発達するため、こうした治療は不適切である。
【０００５】
このため、黒色腫の再発を予防する新たな方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
黒色腫における疾患の無増悪期間を長くする上で、現時点で利用可能な処置剤に比して特定のビス（チオヒドラジド）アミドが効果的であることが見いだされた。本明細書に開示の方法は、パクリタキセルのみの場合と比較して、パクリタキセルと化合物（１）とを併用して治療した黒色腫患者における疾患の無増悪期間の統計的に有意な延長を示すものである。これらの結果から、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている患者において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる上で、ビス（チオヒドラジドアミド）が効果的であることが分かる。
【０００７】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）を用いて、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において、黒色腫の再発を予防する、黒色腫の再発の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせる方法が開示される。この方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む。
【０００８】
Ｙは、共有結合または置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、Ｙは、それが結合する両方の＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。
【０００９】
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香環を形成する。
【００１０】
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基である。
【００１１】
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１２】
また、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）を用いて、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する方法も開示される。この方法は、構造式Ｉで表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】パクリタキセル＋化合物（１）対パクリタキセルのみについての研究における無増悪期間（癌増殖の再開）のカプラン・マイヤーグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、黒色腫を外科的に取り除くなど、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を以前に受けている対象において、黒色腫の再発を予防する、黒色腫の再発の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせることに関する。Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を以前に受けている対象において、黒色腫を予防する、黒色腫の尤度を低減するまたは黒色腫の再発を遅らせることを、本明細書では単に「対象において黒色腫の再発を遅らせるまたは予防する」という。本発明はまた、対象においてＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を治療することにも関する。ここに開示の方法では、構造式（Ｉ）〜（ＩＸ）より選択される式で表されるビス（チオ−ヒドラジドアミド）（もしくはこれらの構造式に包含される化合物）またはその薬学的に許容される塩、これらのビス（チオ−ヒドラジドアミド）を含む薬学的組成物、ならびにこれらのビス（チオヒドラジド）アミドと別の抗癌剤とを含む組成物を利用する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するもしくは遅らせるための薬物、またはＩ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療するための薬物の製造に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を使用することである。
【００１６】
皮膚癌は皮膚上層の細胞で初発する。皮膚癌には、扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫の３つの異なるタイプがある。
【００１７】
この３タイプの癌はいずれも、表皮すなわち皮膚上層の細胞で初発する。
【００１８】
黒色腫は極めてまれなタイプの皮膚癌であるが、最も重篤である。この癌はメラノサイトで初発する。あらゆる皮膚癌関連死の主因となるのが黒色腫である。
【００１９】
黒色腫は主に５つの病型に分けられる。
（ｉ）先天性母斑：先天的であって悪性ではない。
（ｉｉ）悪性黒子（ハッチンソン黒色斑）：高齢者世代に多い黒色腫の形態である。これらの病変は、これよりも悪性度の高い垂直増殖期に発展する前にインサイチューの腫瘍として何年もかけて発達することがある。このタイプの黒色腫は、顔面、耳、腕、および上幹の損傷皮膚に最も多く見られる。
（ｉｉｉ）表在拡大型悪性黒色腫：通常、診断された黒色腫の約６５％を占める最も一般的な形態である。この癌はおそらく、真皮結合部分の皮膚の一増殖巣で初発する。この癌は最初のうち、真皮結合部分に沿ってその上下で水平に増殖する。これは黒色腫の「水平」増殖期と呼ばれ、臨床的には黄斑状またはわずかに盛り上がっている程度である。この黒色腫は、さらに深部まで侵入する前にかなり長期間にわたって皮膚の最表層に沿って移動する。黒色腫は全身のほぼどこにでも見られるが、たいていは男性では胴、女性では脚、また男女とも上背に生じる。このタイプの黒色腫は主に、若い世代に多い。
（ｉｖ）末端黒子型悪性黒色腫：表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫と同様に、さらに深部まで侵入する前に表面を転移する。ただ、この黒色腫は爪の裏側または足底または手掌での黒や茶色の変色として表れるのが普通であるため、他の黒色腫とは大きく異なる。このタイプの黒色腫はアフリカ系アメリカ人とアジア人では最も一般的な黒色腫であり、コーカサス人種では極めてまれである。
（ｖ）結節性悪性黒色腫：それほど一般的ではない形態の黒色腫である。他のタイプとは違って、結節性黒色腫は通常、診断された時点で浸潤性である。しこりになると悪性度が分かる。この腫瘍では、おそらく水平増殖期がない。病変深度が患者の予後と相関しているようであり、結節性黒色腫は、表層部で転移する腫瘍よりも確定的治療になじみにくい。
【００２０】
本発明の方法は、上記にて定義した黒色腫のすべての病型の再発を治療する、予防する、または遅らせることを包含する。
【００２１】
黒色腫はさらに、疾患の進行度に応じて４つの異なる病期に分けられる。
【００２２】
Ｉ期
皮膚外層（表皮）および／または皮膚内層の上層部（真皮）に癌を認めるが、周辺リンパ節への転移を認めない。腫瘍の厚さが１．５ミリメートル（１／１６インチ）未満である。
【００２３】
ＩＩ期
腫瘍の厚さが１．５ミリメートルから４ミリメートル（１／６インチ未満）である。皮膚内層の下層部（真皮）への転移があるが、皮下組織や周辺リンパ節への転移を認めない。
【００２４】
ＩＩＩ期
以下のいずれかに該当する場合、その腫瘍はＩＩＩ期である。
腫瘍が厚さ４ミリメートル（約１／６インチ）を超える。
体の皮下組織への腫瘍転移を認める。
初発腫瘍の１インチ以内に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）がある。
周辺リンパ節への腫瘍転移または初発腫瘍とその領域のリンパ節との間に別の腫瘍増殖（サテライト腫瘍）を認める。
【００２５】
ＩＶ期
初発腫瘍を越えて他の臓器またはリンパ節に腫瘍転移を認める。
【００２６】
一態様において、本発明は、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）の有効量を対象に投与する段階を含む、Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する、または対象において黒色腫の再発を予防するもしくは遅らせる方法である。
【００２７】
ここに開示の発明で用いるビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式Ｉで表され、構造式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００２８】
一態様において、構造式ＩのＹは、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−基であり、好ましくは−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である。Ｒ１〜Ｒ４は、構造式Ｉについて上述したとおりである。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形である。一態様において、構造式Ｉの化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるカチオンと組み合わせて薬学的に許容される塩の形である。薬学的に許容されるカチオンは、詳細について後述するようなものである。
【００２９】
特定の態様では、Ｙは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基である。この例では、特定のビス（チオ−ヒドラジドアミド）が、構造式ＩＩで表される：
式中、
環Ａは置換または非置換であり、Ｖは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。構造式ＩＩの他の変数については、構造式ＩまたはＩＩＩａについて本明細書で説明するとおりである。
【００３０】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表される：
式中、
Ｒ１〜Ｒ８は、構造式Ｉについて上述したとおりである。
【００３１】
構造式Ｉ〜ＩＩＩａにおいて、Ｒ１およびＲ２が同一または異なっているおよび／またはＲ３およびＲ４が同一または異なっており、好ましくは、Ｒ１とＲ２とが同一でありかつＲ３とＲ４とが同一である。構造式ＩおよびＩＩＩａでは、Ｚは好ましくはＯである。一般に構造式ＩおよびＩＩＩａでは、ＺはＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一である。一層好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、Ｒ３とＲ４とが同一であり、Ｒ７とＲ８とが同一である。
【００３２】
他の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、一層好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいメチル基またはエチル基であり、Ｒ６は−Ｈであるか、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルである。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。
【００３３】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ５は−Ｈである。Ｒ６は、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいアリール基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２は各々、置換されていてもよいフェニル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である。Ｒ３およびＲ４は各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ６で表される脂肪族基に適した置換基は、アリールおよび脂肪族基について後述するとおりである。
【００３４】
別の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基であり、好ましくは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、一層好ましくは、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５およびＲ６は上述のとおりであるが、Ｒ５は好ましくは−Ｈであり、Ｒ６は、好ましくは−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基であり、一層好ましくは−Ｈまたはメチルである。
【００３５】
あるいは、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式ＩＩＩａで表され、この場合のＲ１およびＲ２は各々、置換されていてもよい脂肪族基である。Ｒ３およびＲ４は、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはいずれも置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はいずれも、構造式Ｉについて上述したとおりであり、好ましくはアルキル基である。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたは脂肪族または置換脂肪族基である。一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。Ｒ３およびＲ４はいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。なお一層好ましくは、Ｒ１およびＲ２はいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである。Ｒ３およびＲ４はいずれも、アルキル基であり、好ましくは、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである。Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。
【００３６】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＩＩｂで表される：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＺは、構造式ＩＩＩａについて上記にて定義したとおりである。
【００３７】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶａで表される：
式中、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか；または、Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【００３８】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、構造式ＩＶｂで表される：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、構造式ＩＶａについて上記にて定義したとおりである。
【００３９】
特定の態様では、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）は構造式Ｖで表される：
式中、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｏ−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、かつＲ３およびＲ４はフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｎ−プロピルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−ニトロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｎ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｐ−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−ニトロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フラニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メトキシ−５−クロロフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも３，６−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチル−５−ピリジルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；または、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２，５−ジメトキシフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｐ−ＣＦ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｏ−ＣＨ３−フェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも−（ＣＨ２）３ＣＯＯＨであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも構造式
で表され、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−ブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−ペンチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−ピリジルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２−エチルフェニルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれも２，６−ジクロロフェニルであるか；Ｒ１〜Ｒ４はすべてメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもエチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもエチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルであるか；Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｒ２はフェニルであり、かつＲ３およびＲ４はいずれもメチルである。
【００４０】
ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の好ましい例としては、以下の化合物（１）〜（１８）ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物があげられる。
。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）」という用語および本発明の構造式への参照は、これらの化合物ならびに構造式の薬学的に許容される塩および溶媒和物も含む。許容される塩および溶媒和物の例は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ） Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書（それぞれの開示内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【００４２】
これらの化合物は、好適な有機塩基または無機塩基と反応して、塩基付加塩を形成可能な１つまたは複数の十分に酸性のプロトンを含むことがある。塩基付加塩としては、水酸化アンモニウム、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来する塩基付加塩、アルコキシド、アルキルアミド、アルキル、およびアリールアミンなどの有機塩基に由来する塩基付加塩があげられる。このため、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが含まれる。
【００４３】
たとえば、本明細書で用いるビス（チオ−ヒドラジド）アミドの薬学的に許容される塩（構造式Ｉ−ＶＩで表されるもの、化合物１〜１８など）は、この化合物を１当量の好適な塩基と反応させて一価の塩（すなわち、化合物が、一価のカチオンなどの薬学的に許容される対カチオンと釣り合う１個の負電荷を有する）を形成するか、２当量の好適な塩基と反応させて二価の塩（化合物が、２個の薬学的に許容される対カチオン、たとえば薬学的に許容される一価のカチオン２個または薬学的に許容される二価のカチオン１個と釣り合う電子２個の負電荷を有するなど）を形成して得られる塩である。ビス（チオ−ヒドラジドアミド）の二価の塩が好ましい。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象に投与するのに適していることを意味する。一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、またはアンモニウムアルキル基など）、または置換されていてもよいアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい、置換されていてもよい非芳香族複素環を形成する。通常、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋であり、より一般的には、塩は二ナトリウム塩または二カリウム塩、好ましくは二ナトリウム塩である。
【００４４】
アミンなど十分に塩基性の基を有する、本明細書において用いられるビス（チオ−ヒドラジド）アミドは、有機酸または無機酸と反応して、酸付加塩を形成することができる。塩基性の基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがあげられる。
【００４５】
開示されるビス（チオヒドラジドアミド）の塩は、互変異性体の形態を取るものであってもよい。一例として、二塩の互変異性体の形態の１つとして、以下の構造式があげられる。
【００４６】
Ｙは、共有結合または置換または非置換の直鎖状ヒドロカルビル基である。Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、または置換アリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成する。Ｚは、−Ｏまたは−Ｓである。Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンであり、Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。
【００４７】
一態様では、構造式（ＶＩ）の変数を以下のとおり定義する。
【００４８】
Ｍ＋は、薬学的に許容される一価のカチオンである。Ｍ２＋は、薬学的に許容される二価のカチオンである。「薬学的に許容される」とは、そのカチオンが対象への投与に適していることを意味する。Ｍ＋またはＭ２＋の一例として、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、およびＮＲ４＋があげられるが、各Ｒは独立して、水素、置換または非置換の脂肪族基（ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、またはアンモニウムアルキル基など）、または置換もしくは非置換のアリール基であるか、２個のＲ基が一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい置換または非置換の非芳香族複素環を形成する。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、Ｎ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、アルギニン、またはリシンである。一層好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは、Ｎａ＋またはＫ＋である。Ｎａ＋がなお一層好ましい。
【００４９】
Ｙが−ＣＨ２−である構造式（ＶＩ）で表される二塩化合物の一例としての互変異性体の形態を以下にあげておく。
。
【００５０】
化合物（１）の二塩の代表的な互変異性体構造を以下に示す。
【００５１】
本発明のビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の好ましい例は以下のとおりである。
。
【００５２】
２Ｍ＋およびＭ２＋は、構造式（ＶＩ）について上述したとおりである。好ましくは、薬学的に許容されるカチオンは２Ｍ＋であり、この場合のＭ＋は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋、またはＮ（ＣＨ３）３（Ｃ２Ｈ５ＯＨ）＋である。一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋またはＫ＋である。なお一層好ましくは、Ｍ＋はＮａ＋である。
【００５３】
本明細書に開示の化合物の互変異性体の一形態が構造的に示されている場合、他の互変異性体の形態も包含されることが理解できよう。
【００５４】
本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーなど）として得られることがある。本発明は、本明細書に開示の化合物のすべての異性体形態およびラセミ混合物、ならびにその純粋な異性体および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方で対象を治療する方法を含む。立体異性体は、クロマトグラフィーなどの好適な方法を用いて分離および単離可能なものである。
【００５５】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖の鎖式または環式飽和炭化水素基である。一般に、直鎖アルキル基または分枝アルキル基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状アルキル基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。アルキル基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチルなどであるか、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８の環状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。アルキル基に適した置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。好適な置換基は、脂肪族基について後述するとおりである。アルキル基での好ましい置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、および−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）があげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびＣ１〜Ｃ８アルコキシがあげられる。アルキル基での一層好ましい置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシがあげられる。
【００５６】
「直鎖状ヒドロカルビル基」は、結合基で置換されていてもよいアルキレン基すなわち、１つまたは複数の（好ましくは１つの）内部メチレン基を有する−（ＣＨ２）ｙ−である。ｙは、正の整数（１から１０など）であり、好ましくは１から６、一層好ましくは１または２である。「結合基」とは、直鎖状ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基を示す。好適な結合基の例としては、ケトン（−Ｃ（Ｏ）−）、アルケン、アルキン、フェニレン、エーテル（−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、またはアミン（−Ｎ（Ｒａ）−）があげられ、Ｒａについては下記に定義する。好ましい結合基は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５およびＲ６は上記にて定義したとおりである。アルキレン基およびヒドロカルビル基に好適な置換基は、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものである。Ｒ５およびＲ６は、Ｙで表されるアルキレンまたはヒドロカルビル基に好ましい置換基である。
【００５７】
脂肪族基は、完全に飽和しているか、未飽和の１つまたは複数の単位を含む直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素である。一般に、直鎖脂肪族基または分枝脂肪族基は、１から約２０個、好ましくは１から約１０個の炭素原子を有し、環状脂肪族基は、３から約１０個、好ましくは３から約８個の炭素原子を有する。脂肪族基は、好ましくは直鎖アルキル基または分枝アルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、またはオクチル、３から約８個の炭素原子を有するシクロアルキル基などである。Ｃ１〜Ｃ８直鎖アルキル基または分枝アルキル基またはＣ３〜Ｃ８環状アルキル基も「低級アルキル」基と呼ばれる。
【００５８】
「芳香族基」という用語は、「アリール」、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」、および「芳香族基」と同義に用いられる。芳香族基には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ（ｐｙｒｉｍｉｄｙ）、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル、テトラゾールなどのヘテロアリール基が含まれる。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香環」、「複素芳香族基」と同義に用いられる。ヘテロアリール基は、環構造中に、硫黄、酸素、および窒素などの１個または複数個のヘテロ原子を含む芳香族基である。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。
【００５９】
また、芳香族基は、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が１つまたは複数の他のヘテロアリール環に縮合している縮合多環式芳香環系が含まれる。一例として、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリルがあげられる。
【００６０】
非芳香族複素環は、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を環中に１個または複数個含む非芳香環である。環は、５、６、７、または８員環であり得る。好ましくは、複素環基は、１から約４個のヘテロ原子を含む。一例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒロチオフェニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチアゾリジニルがあげられる。
【００６１】
脂肪族基（アルキレン基を含む）、非芳香族複素環基、ベンジル基、またはアリール基（炭素環およびヘテロアリール）での好適な置換基としては、本明細書に開示の化合物の抗癌活性に実質的に干渉しないものがあげられる。置換基を有する化合物において、置換基を有さない化合物に比して抗癌活性が約５０％よりも減少するのであれば、その置換基は実質的に抗癌活性に対して干渉する。好適な置換基の例としては、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａがあげられる。
【００６２】
Ｒａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、非芳香族複素環基を形成する。Ｒａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基は各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。好ましくはＲａ〜Ｒｄは非置換である。
【００６３】
Ｒ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２である。
【００６４】
Ｒ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、Ｒ＋は非置換である。任意で、基−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であるが、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基の好ましい置換基としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮがあげられる。Ｒ１〜Ｒ４で表されるフェニル基を含むフェニル基に一層好ましいものとして、Ｒ１およびＲ２があげられ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基を含むシクロアルキル基に好ましい置換基は、メチル基またはエチル基などのアルキル基である。
【００６６】
本発明の一態様では、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を、薬学的組成物の形で対象に投与することができる。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「薬学的組成物」は、対象に投与するのに適した形態で本明細書に開示の化合物を含有する製剤であればよい。薬学的組成物は、原末であっても単位剤形であってもよい。単位剤形は、たとえば、カプセル、ＩＶ袋、錠剤、エアロゾル吸入器の単段ポンプ、またはバイアルをはじめとする多種多様な形態のいずれであってもよい。組成物の単位用量における活性成分（すなわち、本明細書に開示の化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であればよく、治療ごとに変更可能である。患者の年齢および症状に応じて薬用量を日常的に変更しなければならない可能性があるのは言うまでもない。この薬用量は、投与経路に左右されることもある。好適な薬用量の例については、発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載されている量があり、その内容を本明細書に援用する。局所投与、経口投与、肺投与、直腸投与、膣投与、非経口投与（経皮投与を含む）、皮下投与、静脈投与、筋肉内投与、腹腔内投与、および鼻腔内投与をはじめとして、多種多様な経路が企図される。
【００６８】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬中にて薬学的に許容される担体または希釈剤と併用可能である。薬学的に許容される好適な担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液があげられる。これらの化合物は、本明細書の記載の範囲で所望の薬用量を得るのに十分な量で当該薬学的組成物中に含み得るものである。本明細書に開示の本発明による化合物の処方および投与方法については、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９９５）に記載されている。本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、その教示内容全体を本明細書に援用する。
【００６９】
一態様では、タキソールをクレモフォール（登録商標）に入れた溶液に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を加える。一態様において、クレモフォール（登録商標）溶液中に、タキソールが６ｍｇ／ｍＬ、ビス（チオヒドラジドアミド）（化合物（１））が１６ｍｇ／Ｌなどである。任意で、この溶液を食塩溶液で希釈してもよい。具体的には、静脈投与の場合：輸液前にタキソールを希釈する。たとえば、最終濃度が０．３から１．２ｍｇ／ｍＬになるように、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰまたはリンゲル注射液中５％デキストロースでタキソールを希釈する。
【００７０】
経口投与の場合、本明細書に開示の化合物またはその塩を、好適な固体担体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００７１】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１から約９９重量パーセントの活性成分と、トラガントガム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの補形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および／またはスクロース、乳糖、もしくはサッカリンなどの甘味料を含み得る。単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００７２】
コーティングとして、または薬用単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）の物理形状を変更する目的で、さまざまな他の材料を含有させることができる。たとえば、セラック、糖、またはその両方で錠剤を被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤に、活性成分だけでなく、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料およびサクランボまたはオレンジの風味などの香味料といったものを含むようにしてもよい。
【００７３】
非経口投与の場合、ビス（チオ−ヒドラジド）アミドを滅菌水溶液または有機媒体と併用して、注射溶液または懸濁液を形成することが可能である。たとえば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールなどの溶液、ならびに上記化合物の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液を用いることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物の油中分散液を調製することも可能である。通常の保管条件および使用条件下であれば、これらの調製物には微生物の成長を防止するための保存料が含まれる。
【００７４】
上述した製剤に加えて、これらの化合物をデポー製剤として処方してもよい。このタイプの好適な製剤としては、架橋させたまたは非水溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを用いる生体適合性かつ生分解性のポリマー系ヒドロゲル製剤があげられる。このような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下投与または筋肉内投与）、筋肉注射または経皮パッチで投与できるものである。一般に、これらの製剤は羅患臓器または組織の微小環境に移植可能または適用可能であり、たとえば、本明細書に開示の化合物を含浸させた膜を開放創または火傷による外傷に適用することができる。よって、たとえば、これらの化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と一緒に、たとえば、許容可能な油中もしくはイオン交換樹脂でのエマルションとして、または難溶性誘導体、たとえば、難溶性塩として処方すればよい。
【００７５】
局所投与の場合、好適な製剤は、生体適合性オイル、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、または他の液体もしくは固体担体を含んでもよい。このような製剤は羅患組織に直接塗布して投与できるものであり、たとえば、結膜組織感染を治療するための液体製剤を対象の目に滴下投与可能であり、クリーム製剤を創傷部位に塗ることが可能であり、または包帯に製剤を含浸させるなどしてもよい。
【００７６】
直腸投与の場合、好適な薬学的組成物は、たとえば、局所製剤、坐薬、または浣腸液である。
【００７７】
膣投与の場合、好適な薬学的組成物は、たとえば、局所製剤、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーである。
【００７８】
また、たとえば、手作業でのポンプ式スプレー、ネブライザ、または加圧定量噴霧式吸入器を使用して活性剤を含有するエアロゾル製剤を投与するなど、肺投与で活性剤を送達するように化合物を処方してもよい。このタイプに適した製剤に、本明細書に開示の化合物を効果的なエアロゾルとして維持するための帯電防止剤などの他の作用剤を含有させてもよい。
【００７９】
「肺」という用語は、本明細書で使用する場合、主な機能が患者の体内と外部環境とのガス交換すなわち、Ｏ２／ＣＯ２交換である部分、組織、または臓器を示す。「肺」とは一般に呼吸器の組織を示す。よって、「肺投与」という表現は、主な機能が外部環境とのガス交換である部分、組織、または臓器（口、鼻、咽頭、中咽頭、咽頭喉頭部、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、細気管支、肺胞など）に本明細書に記載の製剤を投与することを示す。本発明の目的で、「肺」とは、呼吸器、特に、洞に付随する組織または腔も含むものとする。
【００８０】
エアロゾル送達用の薬剤送達装置には、上述したような医療用エアロゾル製剤の入った計量弁と、キャニスタを保持して薬剤送達を行うことができるアクチュエータハウジングとを有する好適なエアロゾルキャニスタを含み得る。薬剤送達装置のキャニスタには、キャニスタの総容積の約１５％よりも大きいヘッドスペースがある。多くの場合、肺投与を意図したポリマーは、溶剤、界面活性剤、および噴霧剤の混合物中に、溶解、懸濁、またはこの中で乳化される。この混合物を、計量弁で封止したキャニスタ内で加圧下に維持する。
【００８１】
経鼻投与の場合、固体または液体のいずれかの担体を用いることができる。固体担体は、粒度がたとえば約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含み、このような製剤は鼻腔経由での急速吸引（ｒａｐｉｄ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）で投与される。液体担体を用いるのであれば、点鼻薬または液滴として製剤を投与すればよく、活性成分の油または水溶液を含んでもよい。
【００８２】
上述した製剤に加えて、この製剤に１種もしくは複数種の別の薬剤を含むか、またはこの製剤を１種もしくは複数種の別の薬剤と同時投与するようにしてもよい。また、この製剤は、保存剤、可溶化剤、化学緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、着色剤、着臭剤、および甘味剤を含んでもよい。
【００８３】
「対象」とは、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）などの、獣医師による処置を必要とする動物であってもよい。
【００８４】
実施例１の結果から、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている患者での黒色腫の再発率を低減する上で、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）が効果的であることが分かる。しかしながら、予防的な治療がすべての患者で常に効果的であるとはかぎらないことは癌治療の技術分野において周知である。このため、「黒色腫の再発を予防する」という表現を本明細書で使用する場合、再発の部分的な予防または抑制など、ビス（チオヒドラジドアミド）で治療した場合にビス（チオヒドラジドアミド）での治療をしない場合と比べて黒色腫が再発しにくい（少なくとも１０％、２０％、３０％ ４０％、または５０％再発しにくいなど）ことを意味する。それ自体、本明細書に開示の治療は、黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発尤度を低減し、黒色腫の治療を受けている患者の個体群で概して再発率を低減する。
【００８５】
上述したように、本発明の一態様は、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療することに関する。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療すること」とは、部分的または実質的に、以下の結果のうちの１つまたは複数を達成することを含む。癌転移を含む癌の再発を部分的または完全に抑制する、遅らせる、または予防すること。癌の再発尤度を低減するまたは癌の発症または発達を部分的または完全に予防すること（化学予防）。癌の増殖または転移の抑止、癌の度合いの軽減（腫瘍サイズの縮小または羅患部位数の低減など）。癌増殖率の抑制および癌に関連する臨床症状または指標の寛解または改善。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象を治療する」とは、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を単剤で用いることだけでなく、ビス（チオヒドラジドアミド）と、外科手術、放射線、および他の薬剤での化学療法をはじめとして黒色腫で一般に用いられている他の治療法とを組み合わせることも含む点を理解されたい。
【００８６】
一般に、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象については、まずは癌を外科的に除去した上で、再発を予防するための化学療法剤を投与して治療する。それ自体、ここに開示のビス（チオヒドラジドアミド）は、たとえば外科手術または他の手段によって初発腫瘍を除去した後に、対象における再発予防または再発尤度の低減に最も一般的に用いられる。「Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象」は、Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の腫瘍が、たとえば外科的にまたは他の手段で除去された対象である。
【００８７】
「有効量」という表現は、癌を有する対象に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。「有益な臨床転帰」とは、何ら治療をしない場合との比較で、癌の再発の予防、抑制、またはこれを遅らせること、腫瘤の低減、転移の低減、癌関連の症状の重篤度の低減、および／または対象の寿命延長を含む。対象に投与される化合物（または他の抗癌剤）の厳密な量は、疾患または症状のタイプおよび重篤、ならびに全身健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性などの対象の特徴によって左右されることになる。また、癌の程度、重篤度、およびタイプによっても変わる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適切な薬用量を判断することができよう。本明細書に開示の化合物の有効量は一般に、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２から１日あたり約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２から約５グラム／ｍｍ２の範囲である。他の抗癌剤と同時投与するのであれば、第２の抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに左右される。認可された抗癌剤については好適な薬用量が周知であり、当業者であれば、対象の症状、治療対象となる癌のタイプ、使用するビス（チオ−ヒドラジドアミド）二塩の量に応じて調節可能である。
【００８８】
タキサンと併用する場合の本明細書に開示の化合物の具体的な投与計画例については後述する。免疫治療剤と併用する場合には、有効量の免疫治療剤も用いることが理解できよう。
【００８９】
ある１つの投与計画では、約２４３μｍｏｌ／ｍ２〜３１５μｍｏｌ／ｍ２の量のタキサン（たとえば、パクリタキセル約２１０〜２７０ｍｇ／ｍ２に相当）と、約１４７３μｍｏｌ／ｍ２〜約１７２２μｍｏｌ／ｍ２の量のビス（チオヒドラジドアミド）（構造式Ｉで表されるものなど）（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）を３〜５週間にわたって対象に同時投与するステップを含む。
【００９０】
別の他の投与計画では、タキサンおよびビス（チオ−ヒドラジド）アミドを各々、４週間の期間のうちの３週間、同じ１週間用量で３回投与することが可能である。好ましい態様では、癌が寛解するまで４週間の投与期間を繰り返すことが可能である。タキサンは、本明細書で定義するどのタキサンであってもよい。特定の態様では、タキサンは、１週間用量約９４μｍｏｌ／ｍ２（８０ｍｇ／ｍ２）で静脈内投与されるパクリタキセルである。一般に、ビス（チオヒドラジドアミド）は、１週間用量約５００μｍｏｌ／ｍ２〜約５６２μｍｏｌ／ｍ２、またはより一般的には１週間用量約５３２μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約５９０〜６９０ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能なものである。
【００９１】
他の投与計画としては、４週間の期間で、約９４μｍｏｌ／ｍ２の量のパクリタキセルと、約５３２μｍｏｌ／ｍ２の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを同じ１週間用量で３回、対象に静脈内投与することがあげられる。
【００９２】
別の投与計画では、ビス（チオヒドラジドアミド）約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、通常は約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、一般には約６２４μｍｏｌ／ｍ２〜約１１２４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２５０〜４５０ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）または特定の態様では、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３５０ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）約５８２μｍｏｌ／ｍ２〜約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２３３〜２６６ｍｇ／ｍ２など）を３週間に一度、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は約６６４μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約２６６ｍｇ／ｍ２など）の量である。
【００９３】
別の投与計画では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２６３μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。いくつかの態様では、約２００μｍｏｌ／ｍ２〜約２３４μｍｏｌ／ｍ２のタキサンをパクリタキセルとして３週間に一度（パクリタキセル約１７５〜２００ｍｇ／ｍ２など）、対象に静脈内投与することが可能である。特定の態様では、約２３４μｍｏｌ／ｍ２（２００ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。特定の態様では、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量でパクリタキセルを投与する。
【００９４】
一態様では、パクリタキセルなどのタキサンと、化合物（１）などのビス（チオヒドラジドアミド）を、単一の薬学的組成物で一緒に投与することが可能である。
【００９５】
一態様では、本発明の方法は、独立して、または、約２０５μｍｏｌ／ｍ２（パクリタキセル約１７５ｍｇ／ｍ２など）の量のタキサンと、約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１３１０μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜５２５ｍｇ／ｍ２など）の量の構造式Ｉで表されるビス（チオヒドラジドアミド）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との併用で、３週間に一度、対象を治療する段階を含む。一般に、タキサンは、約２０５μｍｏｌ／ｍ２の量で静脈内投与されるパクリタキセルである。ビス（チオヒドラジドアミド）については、一般に約２２０μｍｏｌ／ｍ２〜約１０９３μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約８８〜４３８ｍｇ／ｍ２など）、より一般的には約７４９μｍｏｌ／ｍ２〜約９９９μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３００〜４００ｍｇ／ｍ２など）、いくつかの態様では約８１１μｍｏｌ／ｍ２〜約９３６μｍｏｌ／ｍ２（化合物（１）約３２５〜３７５ｍｇ／ｍ２など）で静脈内投与可能である。特定の態様では、ビス（チオヒドラジドアミド）は、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（約３５０ｍｇ／ｍ２）の間で静脈内投与される化合物（１）であればよい。
【００９６】
特定の態様では、本発明の方法は、一用量すなわち約２０５μｍｏｌ／ｍ２（１７５ｍｇ／ｍ２）の量のパクリタキセルと、約８７４μｍｏｌ／ｍ２（３５０ｍｇ／ｍ２）の量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、３週間の期間ごとに対象に静脈内投与するものである。
【００９７】
個々の製剤、薬用量および投与形式については、各々の内容全体を本明細書に援用する）米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、および発明の名称「ビス［チオヒドラジド］アミド化合物を用いた癌の併用療法（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｗｉｔｈ Ｂｉｓ［Ｔｈｉｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ］Ａｍｉｄｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」で２００６年４月１３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４５３１号明細書に記載のとおりである。
【００９８】
ビス（チオヒドラジドアミド）は、抗癌剤／薬、生物処置剤（免疫治療剤の薬剤など）、放射線処置剤、抗血管形成処置剤、遺伝子処置剤、またはホルモン処置剤より選択される有効量の抗癌処置剤との併用で投与可能である。
【００９９】
一態様において、本発明は、ビス（チオ−ヒドラジドアミド）と一緒に１種または複数種の別の抗癌薬の有効量を投与する段階を含む、対象の黒色腫の再発を治療する、予防する、または遅らせる方法である。抗癌薬の例については後述する。好ましくは、同時投与対象となる抗癌薬は、タキソール（登録商標）またはタキソール（登録商標）類似体などの微小管を安定させる作用剤である。
【０１００】
一態様では、抗癌剤／薬剤は、たとえば、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα２ａ；インターフェロンα２ｂ；インターフェロンαｎ１；インターフェロンαｎ３；インターフェロンβＩａ；インターフェロンγＩｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンである。
【０１０１】
他の抗癌剤／薬剤としては、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ダイドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチの二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）１をベースにした処置剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫調節物質；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロナート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化由来阻害因子１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子処置剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましい別の抗癌薬は５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１０２】
使用可能な治療用抗体の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ）（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて本発明の方法で使用可能な作用剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモンがあげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファンなど）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）など）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（メトトレキサートなど）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチンなど）、エピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシドなど）、抗生物質（アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンなど）、酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）、または生物学的応答調節物質（インターフェロンαなど）があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防に有用なホルモンおよびアンタゴニストとしては、副腎皮質ステロイド（プレドニゾンなど）、プロゲスチン（カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロンなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（ロイプロリドなど）があげられるが、これに限定されるものではない。癌の治療または予防の目的で本発明の方法において使用でき、本発明の組成物と併用できる他の作用剤としては、白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチンなど）、アントラセンジオン（ミトキサントロンなど）、置換尿素（ヒドロキシ尿素など）、メチルヒドラジン誘導体（プロカルバジンなど）、副腎皮質抑制物質（ミトタン、アミノグルテチミドなど）があげられる。
【０１０４】
一態様では、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）との併用で本発明の方法に微小管安定剤を使用することができる。本明細書で使用する場合、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化によってＧ２−Ｍ期の細胞を抑止して作用する抗癌剤／薬剤を意味する。微小管安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびタキソール（登録商標）類似体があげられる。微小管安定剤の別の例としては、以下の市販薬および開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロンなど）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリド（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）Ｂ；ラウリマリド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン（Ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；ラウリマリド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファン（Ｊａｔｒｏｐｈａｎｅ）エステル；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「微小管インヒビター」とは、チューブリン重合または微小管アセンブリを抑制することで作用する抗癌剤を意味する。微小管インヒビターの例としては、以下の市販薬および開発中の薬剤があげられるが、これに限定されるものではない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても周知）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても周知）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても周知）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（アボット（Ａｂｂｏｔ）、Ｅ−７０１０としても周知）；アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）；セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても周知）；アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても周知）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても周知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５７７としても周知）；ＬＳ−４５７８（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４７７−Ｐとしても周知）；ＬＳ−４４７７（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））、ＬＳ−４５５９（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））；ＲＰＲ−１１２３７８（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（第一）；ＧＳ−１６４（武田薬品工業）；ＧＳ−１９８（武田薬品工業）；ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））；ＳＡＨ−４９９６０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＳＤＺ−２６８９７０（リリー（Ｌｉｌｌｙ）／ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；ＡＭ−９７（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＡＭ−１３２（アーマッド（Ａｒｍａｄ））；ＡＭ−１３８（アーマッド（Ａｒｍａｄ）／協和発酵）；ＩＤＮ−５００５（インデナ（Ｉｎｄｅｎａ））；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても周知）；ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）；ツブリシンＡ；カナデンソリド；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても周知）；Ｔ−１３８０６７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても周知）；ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても周知）；Ｈ１０（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；Ｈ１６（カンザス州立大学（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても周知）；ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））；ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても周知）；３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−５６９としても周知）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても周知）；ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））、Ａ−１０５９７２（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ヘミアステルリン；３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＭＦ−１９１としても周知）；ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ））；モナストロール；インダノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても周知）；３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ）／マウントサイナイ医科大学（Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））；Ａ−２０４１９７（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ｔ−６０７（ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）、Ｔ−９００６０７としても周知）；ＲＰＲ−１１５７８１（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、およびＺ−エロイテロビンなど）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＮＰＩ−２３５０（ネレウス（Ｎｅｒｅｕｓ））；ＴＵＢ−２４５（アヴェンティス（Ａｖｅｎｔｉｓ））；Ａ−２５９７５４（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）；（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても周知）；Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ））；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８１８６２としても周知）；Ａ−２８９０９９（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；Ａ−３１８３１５（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセタート塩としても周知）（ワイス（Ｗｙｅｔｈ））；Ｄ−８２３１７（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（ゼンタリス（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）ホスファートナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（國家衛生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ））；ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））；コンブレタスタチンＡ４；ならびにその類似体および誘導体。
【０１０６】
「パクリタキセル」とも呼ばれるタキソール（登録商標）は、微小管形成を促進および安定化することで作用する周知の抗癌薬である。タキソテールをはじめとして、タキソール（登録商標）の多くの類似体も知られている。タキソテールは、「ドセタキセル」とも呼ばれる。他のタキソール（登録商標）類似体の構造を以下（および、内容全体を本明細書に援用する米国特許出願公開第２００６／０１３５５９５号明細書）に示す。
。
【０１０７】
これらの化合物は、構造面での共通の特徴としてタキサン型の基本骨格を有し、微小管の安定化によるＧ２−Ｍ期の細胞を抑止する機能があることが示されている。よって、多岐にわたる置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン型の骨格を修飾することができる。また、タキソール（登録商標）類似体の０個、１個、または両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を含み得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、タキサン型の基本骨格を以下の構造式（Ｘ）に示す。
【０１０８】
構造式（Ｘ）で表されるタキサン型の骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。タキサン型の基本骨格は、以下の構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）に示されるように、１つまたは両方のシクロヘキサン環に、０個または１個の二重結合を含み得る。タキソール（登録商標）類似体間で構造的変化が一般に起こる部位を示すために、構造式（Ｘ）では原子もいくつか省いてある。たとえば、酸素原子だけでのタキサン型の骨格上での置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシ、または別の酸素を有する置換基が当該部位に一般に見られることを示す。タキサン型の骨格上のこれらの置換および他の置換は、微小管形成を促進および安定化させる機能を失うことなくなされる。したがって、「タキソール類似体」という表現は、本明細書では、タキソール型の基本骨格を有し、微小管形成を増進する化合物を意味するよう定義される。タキソール（登録商標）類似体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤化できるものであり、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと当該薬剤とを一緒に送達する必要がなくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤化されたタキソール（登録商標）類似体の一例に、生理食塩水で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるＡＢＩ−００７がある。
【０１０９】
一般に、本明細書で使用するタキソール（登録商標）類似体は構造式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）で表される。
【０１１０】
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９である。
【０１１１】
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基である。
【０１１２】
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）である。
【０１１３】
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−である。
【０１１４】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合である。
【０１１５】
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）である。
【０１１６】
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルである。
【０１１７】
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルである。
【０１１８】
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環である。
【０１１９】
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
【０１２０】
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンである。
【０１２１】
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【０１２２】
好ましくは、構造式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の変数は、以下に定義するとおりである。Ｒ１０は、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルである。Ｒ１１は、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルである。Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノである。Ｒ１３はメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−である。
【０１２３】
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｒ１５はＣＨ３ＣＯ−である。
【０１２４】
Ｒ１６はフェニルである。Ｒ１７は−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−である。
【０１２５】
Ｒ１８は−Ｈである。Ｒ２０は−Ｈまたは−Ｆである。Ｒ２１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２６】
タキソール（登録商標）類似体をポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合し、このポリマーからぶら下げる（ｐｅｎｄｅｎｔ）ことが可能である。このタイプのポリマーの一例が米国特許出願第／１１／１５７，２２１３号明細書に記載されている。「タキソール類似体」という表現は、本明細書で使用する場合、このようなポリマーを含む。
【０１２７】
いくつかの態様では、タキソール（登録商標）類似体は、構造式ＩＸで表されるタキサン型の骨格を有し、この場合のＺは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。構造式ＩＸで示すタキサン型の骨格を有するタキソール（登録商標）類似体は、タキサン型の骨格に結合したさまざまな置換基を含み得るものであり、たとえば図３〜２３に示すように、０個、１個、または両方のシクロヘキサン環に二重結合を含んでもよい。
【０１２８】
ヘンネンフェント（Ｈｅｎｎｅｎｆｅｎｔ）ら（２００６）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １７：７３５〜７４９；グラジシャ（Ｇｒａｄｉｓｈａｒ）（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（８）：１０４１〜５３；アッタード（Ａｔｔａｒｄ）ら（２００６）Ｐａｔｈｏｌ Ｂｉｏｌ ５４（２）：７２〜８４；シュトラウビンガー（Ｓｔｒａｕｂｉｎｇｅｒ）ら（２００５）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３９１：９７〜１１７；テン・ティジェ（Ｔｅｎ Ｔｉｊｅ）ら（２００３）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４２（７）：６６５〜８５；およびニュイジェン（Ｎｕｉｊｅｎ）ら（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．１９（２）：１４３〜５３（それぞれの教示内容を本明細書に援用する）に、さまざまなタキソール（登録商標）類似体およびタキソール（登録商標）製剤について記載されている。
【０１２９】
本発明の特定の態様では、対象に、有効量の微小管安定剤（タキソールまたはタキソテールなど）および本明細書に記載の有効量の別の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３０】
特定の態様では、有効量のタキソール（登録商標）またはタキソテールと、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチンソラフェニブ、およびブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、カルボプラチン、タモキシフェン、およびノルバデックスからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、およびナベルビンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンとＧ−ＣＳＦまたはカルボプラチンとソラフェニブより選択される薬剤の組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、有効量のタキソールまたはタキソテールと、ダカルバジンと顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、カルボプラチンとソラフェニブ、ダカルバジン、カルムスチン シスプラチンおよびタモキシフェンまたはシスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンより選択される薬剤の組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３１】
本発明の特定の態様では、対象に、ダカルバジン（商品名ＤＴＩＣ）、テモゾロミド（商品名テモダール）、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても周知）、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせより選択される有効量の抗癌剤と一緒に、本明細書に開示するビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。別の特定の態様では、抗癌剤は、ソラフェニブ、カルボプラチン、タモキシフェン、ノルバデックスビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、およびナベルビンからなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の方法の別の態様では、たとえば、ダカルバジン、カルムスチン シスプラチンおよびタモキシフェン、シスプラチン、ビンブラスチンおよびダカルバジンまたはナベルビンおよびノルバデックス、および任意で微小管安定剤の有効量の組み合わせと一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３３】
特定の態様では、インターフェロン、インターロイキン、生化学的処置剤、ワクチン処置剤、および抗体ベースの処置剤、ならびに任意で微小管安定剤より選択される生物処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３４】
特定の態様では、サリドマイド、エンドスタチン、およびインターフェロン、またはインターフェロンとサリドマイドおよびエンドスタチンなどの他の血管形成インヒビター、ならびに任意で微小管安定剤との組み合わせからなる群より選択される抗血管形成処置剤と一緒に、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１３５】
好ましい態様では、免疫治療剤と組み合わせて、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。免疫治療剤（生物学的応答調節処置剤、生物学的（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）処置剤、生処置剤（ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ）、免疫処置剤、または生物（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）処置剤とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患に対処する治療剤である。免疫治療剤は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、または癌細胞に対する応答を亢進する。免疫治療剤には、能動免疫治療剤と受動免疫治療剤がある。能動免疫治療剤が体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫治療剤は通常、体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【０１３６】
能動免疫治療剤の例としては、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家もしくは同種）、ウイルスワクチン、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、ＤＮＡワクチン、またはインターロイキン−２（ＩＬ−２）もしくはリンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤を含む腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）ワクチンをはじめとするワクチンがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３７】
受動免疫治療剤の例としては、モノクローナル抗体および毒素含有標的処置剤があげられるが、これに限定されるものではない。モノクローナル抗体としては、裸抗体およびコンジュゲート抗体（タグ抗体、標識抗体、またはロード（ｌｏａｄｅｄ）抗体とも呼ばれる）があげられる。裸のモノクローナル抗体には薬剤または放射性物質が結合されていないのに対し、コンジュゲートしたモノクローナル抗体は、たとえば、化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）と結合されている。
【０１３８】
本発明の特定の態様では、裸のモノクローナル抗体薬剤などの受動免疫治療剤を本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらの裸のモノクローナル抗体薬剤の例としては、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられるＣＤ２０抗原に対する抗体であるリツキシマブ（リツキサン）、進行乳癌などの治療に用いられるＨＥＲ２タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）などの治療に用いられるＣＤ５２抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（カンパス）、イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌などの治療に用いられるＥＧＦＲタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（エルビタックス）、ＶＥＧＦタンパク質に対して作用し、たとえば化学処置剤との併用で、転移性結腸直腸癌などの治療に用いられる抗血管形成処置剤であるベバシズマブ（アバスチン）があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１３９】
使用可能な治療用抗体のさらに別の例としては、転移性乳癌患者の治療用ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、カリフォルニア州）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）（セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）（ロシュ・ファーマスーティカルズ（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、スイス）；マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（商標）（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）／セントコア（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ））；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（インクローン・システム（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ））；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）（アプライド・モレキュラー・エボリューション（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるカンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ））；ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）／カネボウ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるリツキサン（商標）（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるリンフォサイド（商標）（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォサイド（商標）Ｙ−９０（イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；リンフォスキャン（Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ）（Ｔｃ−９９ｍ−標識；放射性イメージング；イムノメディックス（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ））；ヌヴィオン（対ＣＤ３；プロテイン・デザイン・ラブス（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ））；ＣＭ３はヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体である（アイコス・ファーム（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ））；ＩＤＥＣ−１１４は霊長類化抗ＣＤ８０抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／三菱）；ゼバリン（商標）は放射性標識マウス抗ＣＤ２０抗体である（ＩＤＥＣ／シェーリング社（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ））；ＩＤＥＣ−１３１はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体である（ＩＤＥＣ／エーザイ）；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４抗体である（ＩＤＥＣ）；ＩＤＥＣ−１５２は霊長類化抗ＣＤ２３抗体である（ＩＤＥＣ／生化学）；スマート抗ＣＤ３はヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧである（プロテイン・デザイン・ラボ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ））；５Ｇ１．１はヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である（アレクシオン・ファーム（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ））；Ｄ２Ｅ７はヒト化抗ＴＮＦ−α抗体である（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）；ＣＤＰ８７０はヒト化抗ＴＮＦ−α Ｆａｂフラグメントである（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＩＤＥＣ−１５１は霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体である（アイデック・ファーム（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ）／スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ））；ＭＤＸ−ＣＤ４はヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（メダレックス（Ｍｅｄａｒｅｘ）／エーザイ／ジェンマブ（Ｇｅｎｍａｂ））；ＣＤ２０−ｓｒｅｐｔｄａｖｉｄｉｎ（＋ビオチン−イットリウム９０；ＮｅｏＲｘ）；ＣＤＰ５７１はヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体である（セルテック（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ））；ＬＤＰ−０２はヒト化抗α４β７抗体である（ロイコサイト（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）／ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；オルソクローンＯＫＴ４Ａはヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体である（オルトバイオテク（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ））；ＡＮＴＯＶＡ（商標）はヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体である（バイオジェン（Ｂｉｏｇｅｎ））；アンテグレン（商標）はヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体である（エラン（Ｅｌａｎ））；ＣＡＴ−１５２はヒト抗ＴＧＦ−β２抗体である（ケンブリッジ・エービー・テック（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ））があげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４０】
本発明の特定の態様では、コンジュゲートモノクローナル抗体などの受動免疫治療剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して癌を治療することができる。これらのコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、放射能を直接に癌性Ｂリンパ球に送達し、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン）、特定のタイプの非ホジキンリンパ腫などの治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール）；カリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）があげられるが、これに限定されるものではない。ＢＬ２２は、有毛細胞白血病などを治療するためのコンジュゲートモノクローナル抗体、白血病、リンパ腫、および脳腫瘍などを治療するための免疫毒素、結腸直腸および卵巣癌などのためのＯｎｃｏＳｃｉｎｔといった放射性標識抗体、前立腺癌などのためのＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔである。
【０１４１】
本発明の特定の態様では、毒素含有標的処置剤を、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と併用して、癌を治療することができる。毒素含有標的処置剤は、成長因子と結合した毒素であり、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）との併用で皮膚リンパ腫（皮膚のＴ細胞リンパ腫）などの治療に使用可能なデニロイキンディフチトクス（オンタック）などの抗体を含まない。
【０１４２】
本発明はまた、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）と組み合わせて、アジュバント免疫治療剤を使用することも含み、このようなアジュバント免疫治療剤としては、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−αを含む）、およびインターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ならびにたとえばインターロイキン（ＩＬ−２など）と他のサイトカイン（ＩＦＮ−αなど）との組み合わせなど、これらの組み合わせがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の特定の態様では、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、ＭＤＸ ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、もしくはノルバデックスより選択される処置剤、または
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
より選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４４】
本発明の特定の態様では、タキソールまたはタキソテールと、インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）、インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）、ＩＦＮ（インターフェロン）併剤、ＭＤＸ ０１０、ＭＤＸ−１３７９、ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）、ゲナセンス、シスプラチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ダカルバジン、もしくはノルバデックスより選択される処置剤、または以下の群すなわち、
生物学的応答調節物質：
インターロイキン２（ＩＬ２；プロロイキン）
インターフェロン（ＩＦＮ α−２ｂ、ＩＦＮ）
生化学的処置剤：
ＩＦＮ（インターフェロン）併剤
ＭＤＸ ０１０＋ＩＬ−２
ＭＤＸ０１０＋ＭＤＸ−１３７９
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋ゲナセンス
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ
ダカルバジド（Ｄａｃａｒｂａｚｉｄｅ）＋シスプラチン＋ＩＦＮ＋ＩＬ−２
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
シスプラチン＋ビンブラスチン＋ダカルバジン＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
カルムスチン＋ダカルバジン＋シスプラチン＋ノルバデックス＋ＩＬ−２＋ＩＦＮ
より選択される処置剤と一緒に、ビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４５】
別の好ましい態様では、免疫治療剤およびタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、本明細書に記載のビス（チオヒドラジドアミド）を投与する。
【０１４６】
本明細書に開示のビス（チオ−ヒドラジドアミド）は、米国特許出願公開第２００６０１３５５９５号明細書、同第２００３／００４５５１８号明細書および同第２００３／０１１９９１４号明細書、２００６年５月１１日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）塩の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｏｆ Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｓａｌｔｓ）」で出願された米国特許出願第１１／４３２，３０７号明細書、２００５年８月１６日に発明の名称「ビス（チオ−ヒドラジドアミド）製剤（Ｂｉｓ（Ｔｈｉｏ−Ｈｙｄｒａｚｉｄｅ Ａｍｉｄｅ）Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」で出願された米国特許仮出願第６０／７０８，９７７号明細書に記載の方法で調製可能であり、また、発明の名称「癌の治療法（ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＦＯＲ ＣＡＮＣＥＲＳ）」での米国特許出願公開第２００４／０２２５０１６ Ａ１号明細書に記載された方法でも調製可能である。これらの出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【０１４７】
以下、実施例を参照して本発明について説明するが、これらの実施例は本発明を限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０１４８】
実施例１、無増悪期間に基づいてパクリタキセルのみの場合と比較した、ＩＶ期の転移性黒色腫患者における、化合物（１）およびパクリタキセルの組み合わせの１週間ごとの治療計画
ＩＶ期の黒色腫に羅患した患者合計８１名を、化合物（１）＋パクリタキセル（５３名）：パクリタキセルのみ（２８名）の２：１の比で無作為化試験にて試験した。投与した薬用量は化合物（１）が２１３ｍｇ／ｍ２、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ２であり、投与計画は４週間のサイクルごとに１週間用量を３回とした。疾患が進行するまで患者を治療した。パクリタキセルのみで進行した患者には、化合物（１）＋パクリタキセルとのクロスオーバーの選択肢を与え、進行するまで治療した。基線、サイクル２、その後の他のサイクルすべてにおいて腫瘍を評価した。
【０１４９】
患者の転移性疾患の基線グレードを以下に示す。
【０１５０】
パクリタキセルのみでの処置群では大多数の患者がＭ１ｃであったが、Ｍグレードの影響についての分析では、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用は認められなかった（ｐ値＝０．５３６８）。患者が受けた実際の治療には、患者の病状がさらに短期間で進行する尤度に統計的に有意な作用があった（ｐ値＝０．０２８１）。
【０１５１】
潜在的な予後の範囲（ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ）の確率値を最良から最悪までの４つのシナリオに分けた。
（ｉ）逆転または同じ結果；
（ｉｉ）４７８３ より良い ｐ＞０．２；
（ｉｉｉ）良好０．０５＜ｐ＜０．２〜；かつ
（ｉｖ）良好ｐ＜０．０５。
【０１５２】
表１は、疾患の無増悪期間のカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌｉｅｒ Ｍｅｙｅｒ）推定値を示す（有効性サンプル）。
【表１】
ｐ値についてはログランク検定で得る。
【０１５３】
上記の４つのシナリオに照らすと、研究結果は考えられる４つのシナリオのうち最適なものと一致する。
【０１５４】
表２に、固形癌の治療効果判定のためのガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）による最良総合効果を示す（有効性サンプル）。
【表２】
【０１５５】
表２から明らかなように、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して有意な改善が認められる。特に、本発明の化合物をパクリタキセルと併用すると、１名の患者で完全奏功、５０％を超える患者で疾患が安定したのに対し、パクリタキセルのみの場合では疾患が安定したのは３７％の患者にすぎなかった。
【０１５６】
表３および表４に、化合物（１）をパクリタキセルと併用した場合とパクリタキセルのみの場合、さらには現時点で黒色腫の治療に用いられている他の治療薬について、相対的な治療結果を示す。表３および表４から明らかなように、化合物（１）をパクリタキセルと併用すると、パクリタキセルのみの場合に比して疾患が進行するまでの日数が大幅に長くなる。また、無増悪期間の恩恵については、どの処置剤単剤の場合よりもずっと良好であり、現在用いられている併用剤１つを除いてずっと良好である。
【０１５７】
シスプラチン ビンブラスチン ダカルバジン ＩＬ−２およびＩＦＮを併用すると、化合物（１）をパクリタキセルと組み合わせる場合よりも無増悪期間が長いが、しかしながら、副作用が強いため、この組み合わせで投与するのであれば患者は入院する必要がある。逆に、化合物（１）をパクリタキセルと併用しても副作用はパクリタキセルのみの場合と比べて若干強くなる程度であった。いずれの副作用も、試験時に化合物（１）とパクリタキセルとを併用した治療を中止しなければならないほど重篤なものではなかった。
【０１５８】
【表３】
【０１５９】
【表４】
【０１６０】
以上、本発明の好ましい態様を参照して、本発明について個々に示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対してさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａより選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の方法：
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【請求項１６】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法：
。
【請求項１７】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６記載の方法：
。
【請求項１８】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１７記載の方法：
。
【請求項１９】
対象がヒトである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
化合物を単剤療法として投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
化合物を、タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群より選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
タキソール類似体が、以下より選択される構造式で表される、請求項２４記載の方法：
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基であり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり；
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり；
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環であり；
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり；
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり；かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【請求項２６】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルであり；
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；
Ｒ１３がメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり；
Ｒ１６がフェニルであり；
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
Ｒ１８が−Ｈであり；
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり；かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
タキソール類似体が、
より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミド、および［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、
より選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３５】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３４記載の方法：
。
【請求項３６】
対象がヒトである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
化合物を単剤療法として投与する、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項３４〜３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項３４〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項３４〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
。
【請求項４４】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
免疫治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項１〜４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（ミョウバン）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群より選択されるインターロイキンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群より選択されるインターフェロンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
免疫治療剤が、
（ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；
（ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチン、および任意で別の免疫治療剤；
（ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α；ならびに
（ｉｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群より選択される組み合わせである、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
免疫治療剤がＩＬ−２とインターフェロンとの組み合わせであり、かつ組成物が抗癌剤をさらに含んでもよい、請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象の黒色腫の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項５４】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１記載の方法。
【請求項５５】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａより選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項５３記載の方法：
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、または、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【請求項６８】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５３記載の方法：
。
【請求項６９】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６８記載の方法：
。
【請求項７０】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９記載の方法：
。
【請求項７１】
対象がヒトである、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
化合物を単剤療法として投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
化合物を、タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群より選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
タキソール類似体が、以下より選択される構造式で表される、請求項７６記載の方法：
または
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基であり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり；
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり；
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環であり；
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり；
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり；かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【請求項７８】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルであり；
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；
Ｒ１３がメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり；
Ｒ１６がフェニルであり；
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
Ｒ１８が−Ｈであり；
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり；かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
タキソール類似体が、
より選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミド、および［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、
より選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８７】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８６記載の方法：
。
【請求項８８】
対象がヒトである、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
化合物を単剤療法として投与する、請求項８７記載の方法。
【請求項９０】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項８７記載の方法。
【請求項９１】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項８７記載の方法。
【請求項９２】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、対象に投与する段階を含む、方法：
。
【請求項９６】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
免疫治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項５３〜９７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（ミョウバン）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインである、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群より選択されるインターロイキンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群より選択されるインターフェロンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
免疫治療剤が、
（ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；
（ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチン、および任意で別の免疫治療剤；
（ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α；ならびに
（ｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群より選択される組み合わせである、請求項９８記載の方法。
【請求項１０４】
免疫治療剤がＩＬ−２とインターフェロンとの組み合わせであり、かつ組成物が抗癌剤をさらに含んでもよい、請求項９８記載の方法。
【請求項１】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項２】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａより選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項３記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の方法：
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【請求項１６】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法：
。
【請求項１７】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１６記載の方法：
。
【請求項１８】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１７記載の方法：
。
【請求項１９】
対象がヒトである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
化合物を単剤療法として投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
化合物を、タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）；カリバエオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）；タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン（Ｄｉｃｔｙｏｓｔａｔｉｎ）−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群より選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
タキソール類似体が、以下より選択される構造式で表される、請求項２４記載の方法：
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基であり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり；
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル（ａｌｋｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり；
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環であり；
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり；
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり；かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【請求項２６】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルであり；
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；
Ｒ１３がメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり；
Ｒ１６がフェニルであり；
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
Ｒ１８が−Ｈであり；
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり；かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
タキソール類似体が、
より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミド、および［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン（ｖｉｎａｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、
より選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項３５】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３４記載の方法：
。
【請求項３６】
対象がヒトである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
化合物を単剤療法として投与する、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項３４〜３９のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項３４〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項３４〜３８のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
。
【請求項４４】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
免疫治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項１〜４５のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（ミョウバン）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群より選択されるインターロイキンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群より選択されるインターフェロンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
免疫治療剤が、
（ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；
（ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチン、および任意で別の免疫治療剤；
（ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α；ならびに
（ｉｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群より選択される組み合わせである、請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
免疫治療剤がＩＬ−２とインターフェロンとの組み合わせであり、かつ組成物が抗癌剤をさらに含んでもよい、請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫を有する対象の黒色腫の治療方法であって、以下の構造式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を対象に投与する段階を含む、方法：
式中、
Ｙは、共有結合もしくは置換されていてもよい直鎖状ヒドロカルビル基であるか、またはＹは、それが結合する両＞Ｃ＝Ｚ基と一緒になって、置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ１〜Ｒ４は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ１およびＲ３が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、かつ／もしくはＲ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、芳香環に縮合されていてもよい非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７〜Ｒ８は独立して、−Ｈ、置換されていてもよい脂肪族基、または置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｚは、ＯまたはＳである。
【請求項５４】
ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２とが同一であり、かつＲ３とＲ４とが同一である、請求項１記載の方法。
【請求項５５】
Ｙが、共有結合、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−、−（ＣＨ２ＣＨ２）−、トランス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、シス−（ＣＨ＝ＣＨ）−、または−（Ｃ≡Ｃ）−であり；かつ
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、−Ｈ、脂肪族基、もしくは置換脂肪族基であるか、またはＲ５が−ＨでありかつＲ６が置換されていてもよいアリール基であるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキレン基である、
請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
Ｙが−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいアリール基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が各々、置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ５が−Ｈであり、かつＲ６が、−Ｈ、脂肪族基、または置換脂肪族基である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１およびＲ２が各々、置換されていてもよいフェニル基である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１で表されるフェニル基およびＲ２で表されるフェニル基が、−Ｒａ、−ＯＨ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲａ、−Ｏ−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＯＯＲａ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲａ、−ＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲａＨ、−ＮＨＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｃＣＯＮＨ２、−ＮＲｃＣＯＮＲａＨ、−ＮＲｃＣＯＮ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨ２、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−ＮＨＲａ、−ＮＲｄ−Ｃ（＝ＮＲｃ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲａ、−ＮＨＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＣＨＲａ、−ＣＨ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＲｃ＝ＣＨＲａ、−ＣＲｃ＝ＣＲａＲｂ、−ＣＣＲａ、−ＳＨ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａより選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲａ〜Ｒｄは各々独立して、アルキル基、芳香族基、非芳香族複素環基であるか、または一緒になった−Ｎ（ＲａＲｂ）は、置換されていてもよい非芳香族複素環基を形成し、ここでＲａ〜Ｒｄで表されるアルキル基、芳香族基、および非芳香族複素環基、ならびに−Ｎ（ＲａＲｂ）で表される非芳香族複素環基が各々独立して、Ｒ＃で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここでＲ＃は、Ｒ＋、−ＯＲ＋、−Ｏ（ハロアルキル）、−ＳＲ＋、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＣＯ２Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＮＨＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＨＳＯ２Ｒ＋、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２であり、ここでＲ＋は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、単環式ヘテロアリール基、非芳香族複素環基、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミン、アルキルアミン、もしくはジアルキルアミンで置換されていてもよいフェニル基であるか、または−Ｎ（Ｒ＋）２が非芳香族複素環基であり、ただし、第二級環式アミンを含むＲ＋および−Ｎ（Ｒ＋）２で表される非芳香族複素環基が、アシル化またはアルキル化されていてもよい、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、または−ＣＮで置換されていてもよい、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１およびＲ２で表されるフェニル基が、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく、かつＲ３およびＲ４が各々、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいメチルまたはエチルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｙが−ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｒ１およびＲ２がいずれも、置換されていてもよい脂肪族基であり；
Ｒ５が−Ｈであり；かつ
Ｒ６が−Ｈまたは置換されていてもよい脂肪族基である、
請求項５５記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、少なくとも１つのアルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ３およびＲ４がいずれも、−ＯＨ、ハロゲン、フェニル、ベンジル、ピリジル、またはＣ１〜Ｃ８アルコキシで置換されていてもよいアルキル基であり、かつＲ６が−Ｈまたはメチルである、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ２がいずれも、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項５３記載の方法：
式中、
Ｒ７〜Ｒ８はいずれも−Ｈであり；かつ
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−シアノフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−フルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも３−メトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，３−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジクロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメチルフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２，５−ジメトキシフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はメチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はエチルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、Ｒ５はｎ−プロピルであり、かつＲ６は−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれもメチルであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−メチルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも２−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれも１−フェニルシクロプロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロペンチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもシクロヘキシルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもｔ−ブチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもフェニルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｔ−ブチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、
Ｒ１およびＲ２はエチルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈであるか、または、
Ｒ１およびＲ２はいずれもｎ−プロピルであり、Ｒ３およびＲ４はいずれもメチルであり、かつＲ５およびＲ６はいずれも−Ｈである。
【請求項６８】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項５３記載の方法：
。
【請求項６９】
化合物が、以下の構造式のうちの１つで表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６８記載の方法：
。
【請求項７０】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６９記載の方法：
。
【請求項７１】
対象がヒトである、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
化合物を単剤療法として投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７４】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
化合物を、タキソール、タキソール類似体、ジスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても周知）；エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても周知）；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても周知）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても周知）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても周知）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても周知）；ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても周知）；ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても周知）；フィジアノリドＢ；ラウリマリド；カリバエオシド；カリバエオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマリド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにその類似体および誘導体からなる群より選択される有効量の微小管安定剤と組み合わせて投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
タキソール類似体が、以下より選択される構造式で表される、請求項７６記載の方法：
または
式中、
Ｒ１０は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、−ＳＲ１９、−ＮＨＲ１９、または−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、または置換アリール基であり；
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）であり；
Ｒ１３は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１４と一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、置換低級アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−（低級アルキル）であるか、またはＲ２０と一緒になって二重結合であり；
Ｒ１５は、−Ｈ、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルキルチオメチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ（置換低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）、または−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ（置換低級アルキル）であり；
Ｒ１６は、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、（低級アルコキシ）メチル、または（低級アルキル）チオメチルであり；
Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＨ３であるか、またはＲ１７ならびにＲ１７およびＲ１８が結合する炭素原子と一緒になって、５または６員の非芳香族複素環であり；
Ｒ１９は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基であり；
Ｒ２０は、−Ｈまたはハロゲンであり；かつ
Ｒ２１は、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシル、または置換低級アシルである。
【請求項７８】
Ｒ１０が、フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、またはパラ−クロロフェニルであり；
Ｒ１１が、フェニル、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−、−２−フラニル、シクロプロピル、またはパラ−トルイルであり；
Ｒ１２が、−Ｈ、−ＯＨ、ＣＨ３ＣＯ−、または−（ＣＨ２）２−Ｎ−モルホリノであり；
Ｒ１３がメチルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が一緒になって−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４が、−Ｈ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ１５がＣＨ３ＣＯ−であり；
Ｒ１６がフェニルであり；
Ｒ１７が−Ｈであるか、またはＲ１７およびＲ１８が一緒になって−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−であり；
Ｒ１８が−Ｈであり；
Ｒ２０が−Ｈまたは−Ｆであり；かつ
Ｒ２１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＢｒ−（ＣＨ２）１３−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１４−ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３である、
請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
タキソール類似体が、
より選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
タキソール類似体が、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、メタクリロイルグリシン−２−ヒドロキシプロピルアミド、および［２ａＲ［２α，４β，４β，６β，９α（２Ｒ，３Ｓ），１１β，１２α，１２α，１２α］］−６，１２ｂ−ジアセトキシ−９−［３−ベンズアミド−２−（メタクリロイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル．グリシルオキシ）−３−フェニルプロピオニルオキシ］−１２−ベンゾイルオキシ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキセト−５−オンのコポリマーである、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソテールと同時投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項５３〜７０のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、
より選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項８７】
化合物が、以下の構造式で表されるかまたはその薬学的に許容される塩である、請求項８６記載の方法：
。
【請求項８８】
対象がヒトである、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
化合物を単剤療法として投与する、請求項８７記載の方法。
【請求項９０】
化合物が二ナトリウム塩または二カリウム塩である、請求項８７記載の方法。
【請求項９１】
対象が、悪性黒子、表在拡大型悪性黒色腫、末端黒子型悪性黒色腫、および結節性悪性黒色腫からなる群より選択されるＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫に羅患している、請求項８７記載の方法。
【請求項９２】
化合物を、有効量のタキソールまたはタキソール類似体と組み合わせて投与する、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
化合物を、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、またはブレオマイシンからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項８６〜９１のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ期の黒色腫の治療を受けている対象において黒色腫の再発を予防するまたは遅らせる方法であって、以下の構造式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、有効量のタキソールまたはタキソテールと組み合わせて、対象に投与する段階を含む、方法：
。
【請求項９６】
化合物をさらに、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、カルムスチン、ホテムスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、Ｇ−ＣＳＦ、ナベルビン、タモキシフェン、カルボプラチン、ノルバデックス、ソラフェニブ、ブレオマイシン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗癌剤と同時投与する、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
抗癌剤が、
（ａ）ダカルバジンおよびＧ−ＣＳＦ；
（ｂ）カルボプラチンおよびソラフェニブ；
（ｃ）ダカルバジン、カルムスチン シスプラチン、およびタモキシフェン；
（ｄ）ナベルビンおよびノルバデックス；または
（ｅ）シスプラチン、ビンブラスチン、およびダカルバジン
からなる群より選択される、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
免疫治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項５３〜９７のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
免疫治療剤が、ワクチン、リンホカイン活性化キラー（ＬＡＫ）細胞処置剤、モノクローナル抗体、毒素含有標的処置剤、サイトカイン、水酸化アルミニウム（ミョウバン）、ウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、ＱＳ−２１、ＤＥＴＯＸ、レバミソール、ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
免疫治療剤が、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、インターロイキン、腫瘍壊死因子、インターフェロン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインである、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２７からなる群より選択されるインターロイキンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
サイトカインが、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γからなる群より選択されるインターフェロンである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
免疫治療剤が、
（ｉ）ＩＦＮ−αおよびＩＬ−２；
（ｉｉ）ＢＣＧ、ワクチン、および任意で別の免疫治療剤；
（ｉｉｉ）ＩＬ−１２およびＴＮＦ−α；ならびに
（ｖ）ＤＮＡワクチンおよびリンパ球
からなる群より選択される組み合わせである、請求項９８記載の方法。
【請求項１０４】
免疫治療剤がＩＬ−２とインターフェロンとの組み合わせであり、かつ組成物が抗癌剤をさらに含んでもよい、請求項９８記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５０１５５９（Ｐ２０１０−５０１５５９Ａ）
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２５５８３（Ｐ２００９−５２５５８３）
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４３０１
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０４１５１８４８）シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション (72)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２０日（２００７．８．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１８３５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２４３０１
【国際公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【出願人】（５０４１５１８４８）シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション (72)
【Ｆターム（参考）】
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