鼻および副鼻腔の疾患の治療
鼻および副鼻腔の症状、およびその症候を、ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を用いて治療するための組成物および方法を本明細書に開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎａｓａｌ ａｎｄ ｓｉｎｕｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題され２００９年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／２８６，５１３号明細書の優先権を主張し、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
参考文献に関する記述
本明細書に引用される参考文献は全てその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
鼻の解剖学的構造
外鼻は前頭から始まり、下方に進み下唇に至る。鼻の上半分は狭く、骨からなり、鼻の下半分は軟骨であり、前方に突出し、側方に広がり鼻孔を形成する。
【０００４】
鼻骨は正中線にあり、鼻骨の側方にあるのは上顎骨の鼻突起、次いで涙骨、次いで目の両側に篩骨がある。これらの骨板は縫合と称される小さい間隙によって分離されており、薬物が通過するのに比較的軽易なバリアである。骨板はまた、薬物送達のための軟組織導管の役割も果たす血管および神経のための穿孔も有する。薄い軟骨板は鼻翼にその形状を付与する。これらの軟骨はそれらの間に間隙を有し、薬物は、局所適用される場合または注入により送達されるとき、その間隙を通って拡散することができる。
【０００５】
鼻腔は、骨と軟骨からなる中心隔壁である鼻中隔により対称な２つの半分に分割され；両側とも鼻孔を介して顔面に開放し、鼻咽腔で口と繋がっている。鼻前庭は最初の空隙であり、その内面は皮膚で被覆されている。鼻前庭の後、空気は鼻腔に入り、鼻腔は大部分、定型的呼吸上皮で被覆されているが、但し、上方には特殊な嗅上皮が存在する。鼻粘膜は副鼻腔開口部（自然口）で副鼻腔の粘膜と連続している。
【０００６】
鼻の生理学
鼻の主な機能は吸入される空気を加温、加湿、およびろ過することである。さらに、特殊な嗅粘膜は吸入する空気の臭いを感じ取る。
【０００７】
主鼻気道では、通路は狭く、通常、幅１〜３ｍｍしかなく、この狭い構造により鼻がその主な機能を果たすことが可能となる。吸入中、空気は鼻粘膜と密接し、埃や細菌などの粒子が粘膜中に捕捉される。さらに、吸入される空気は、粘膜上を通過する時、加温および加湿され；これらの機能を果たすために鼻上皮中には豊富な血液供給がある。鼻腔の外側壁は、鼻甲介と称される折り重なった３つの構造、即ち、上鼻甲介、中鼻甲介、および下鼻甲介を含む。鼻甲介は気流を流通させ、膨張して気流を減少させることができる。
【０００８】
鼻呼吸上皮は一般に、多列線毛円柱上皮と記載される。呼吸上皮に見られる主な４種類の細胞は、線毛円柱細胞、無線毛円柱細胞、杯細胞および基底細胞である。異なる種類の細胞の割合は、鼻腔の領域によって異なる。下鼻甲介領域では、細胞の総数の約１５〜２０％が線毛上皮細胞であり、６０〜７０％が無線毛上皮細胞である。線毛細胞の役割は、粘液を咽頭の方に輸送することである。線毛細胞の数は鼻咽腔の方に向かって増加し、それに対応して無線毛細胞は減少する。この２種類の円柱細胞は多数（細胞１個当たり約３００〜４００）の微小絨毛を有する。多数の微小絨毛により表面積が増加し、これは鼻腔の吸収能が比較的高いことの主な理由の１つとなっている。鼻腔の前部に無線毛細胞の数が多いということは、この領域が鼻上皮を通した吸収に比較的重要であるということを示唆している。
【０００９】
基底細胞は数と形状が両方とも非常に様々であり、決して気道管腔に到達しない。これらの細胞はあまり分化しておらず、幹細胞の役割を果たし、他の上皮細胞に取って代わる。鼻甲介の粘膜細胞の約５〜１５％は、ムチンで充填された多数の分泌顆粒を含有する杯細胞である。鼻腺と共に杯細胞は分泌物を産生し、それが粘液層を形成する。
【００１０】
１０μｍより大きい粒径は鼻腔内に付着することが報告された。２〜１０μｍの粒子は肺に保持されることができ、１μｍ未満の粒子は呼出される。
【００１１】
鼻の疾患
鼻炎は医学において最も一般的な疾患の１つである。毎年約６千万人の米国人が鼻炎に罹る。鼻炎の症候としては、１）鼻漏、後鼻漏および鼻水；２）鬱血；ならびに３）アレルギー性鼻炎ではくしゃみおよび掻痒がある。
【００１２】
鼻炎の鬱血から、浮腫やポリープが生じることがある。さらにそれによりオイスタキオ管の閉塞が起こり、重度の中耳炎を引き起こすことがある。さらに、それにより副鼻腔の開口部が閉塞し、細菌性副鼻腔炎を引き起こすことがある。
【００１３】
鼻炎治療の年間経費は米国だけで約１００億ドルである。これらの治療には、鼻内スプレー（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｆｌｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｂｅｃｏｎａｓｅ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、抗ヒスタミン薬（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、ならびに他の多くの処方薬および市販薬が含まれる。
【００１４】
鼻炎の典型的な治療には、治療効果を有するために２種類以上の薬物の使用を必要とする。これらの幾つかは１日数回使用される。しかし効果は予測不可能であることが多く、そのうえ、薬物は厄介な副作用を引き起こすことがある。工業国ではアレルギー疾患が増加するにつれ、それに関連する疾患および合併症も増加している。例えば、喘息による死亡は、実際に現在の方が２０年前と比較して多い。さらに、大手製薬会社は全て、このカテゴリーに少なくとも１つの主要医薬品を有し、これらの多くはその特許保護が失効したか、または失効しようとしている。要約すると、患者、医師、および製薬業界は全て、予測可能で患者の不快感が少ない安全且つ有効な治療を探求している。
【００１５】
ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）
ボツリヌス毒素（「ＢｏＮＴ」）は、神経から筋肉に伝わる信号を遮断し、筋肉の麻痺を引き起こす。ボツリヌス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）菌に汚染された食品を食べると、呼吸不全や死亡に繋がる進行性麻痺であるボツリヌス中毒が起こる。ボツリヌス中毒では毒素は循環に入り、全身に分配される。しかし、少量のＢｏＮＴを局所注入すると、全身に広がることなく局所的な効果を及ぼすことができることがずっと前から知られている。
【００１６】
１９６０年代後半に、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｅｔｔｌｅｗｅｌｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＤｒ．Ａｌａｎ Ｂ．Ｓｃｏｔｔは、ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎの食品微生物学および毒物学部の学部長であるＭｒ．Ｅｄｗａｒｄ Ｊ．Ｓｃｈａｎｔｚ，ＰｈＤと共同して、初めて、ＢｏＮＴが臨床的に有用となり得ることを認めた。彼は、患者の痙攣性眼瞼筋肉に少量注射すると痙攣を取り除くことができることを示した。ボツリヌス毒素注射の特異な面は、その効果の持続時間が異常に長く、３〜６ヶ月間持続することであった。それ以来、ＢｏＮＴは、眼瞼痙攣、顔面痙攣、書痙、痙攣性発声障害、および頸部ジストニアなどの様々な痙攣性筋肉疾患に適用されてきた。注入する毒素の量は身体の免疫系に認識されないほど少ないため、患者は無期限に繰り返し注射を受けることができる。ＢｏＮＴでは副作用は稀であり、ＦＤＡの生物学的製剤部長は、ＢｏＮＴは市販されている最も安全な生物学的製剤の１つであると述べた。
【００１７】
鼻炎を治療するためのボツリヌス毒素の使用は米国特許第５，７６６，６０５号明細書で導入され、それは、血管運動神経性鼻炎と称される症状の鼻漏を治療するためのボツリヌス毒素の鼻腔内使用を教示している。この方法は前臨床試験および臨床試験によって確証されたが、その内容全体が参照により本明細書に援用される（Ｓｈａａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．１９９５ Ａｐｒ；１１２（４）：５５６−７１．；Ｒｏｈｒｂａｃｈ ｅｔ ａｌ，ＯＲＬ Ｊ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｒｅｌａｔ Ｓｐｅｃ．２００１ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；６３（６）３８２−４；Ｌｉｎ Ｃｈｕａｎｇ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２００３ Ｎｏｖ；１７（１１）：６４３−５）。米国特許出願第１０／５３５，５０４号明細書（Ｉ．Ｓａｎｄｅｒｓに付与）は、ＢｏＮＴを用いたアレルギー性鼻炎および他の症状の治療を開示している。その後の研究から、ＢｏＮＴは鼻粘膜に注射されるとアレルギー性鼻炎の治療に非常に有効であることが確認された（Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２００８ Ｓｅｐ；１３９（３）：３６７−７１）。
【００１８】
医学では、鼻および副鼻腔の疾患のための改善された薬物および薬物送達方法が必要とされている。鼻用薬物の新規な組成物およびこれらの薬物の送達方法を本明細書に開示する。
【００１９】
現在、ＢｏＮＴは、鼻腔の粘膜に注射することにより、またはＢｏＮＴ溶液に浸漬されたガーゼを鼻に詰めることにより適用されてきた。注射は、痛み、出血、および汚染のリスクがあるため望ましくない。ＢｏＮＴに浸漬されたガーゼは、鼻から漏出することがあり、送達される実際の量が予測不可能である。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の目的は、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の鼻腔の外側の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を投与し、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含む、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を噴射式注射または圧力注射により投与し、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含む、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法を提供することである。
【００２２】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは、針注射、マイクロニードル注射、噴射式注射もしくは圧力注射、または局所適用により投与される。
【００２３】
特定の実施形態では、選択される部位は、鼻軟骨（ｃａｒｔｉｌａｔｅｓ）、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、または前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；触診される梨状口の骨（ｂｏｙ）縁；涙嚢または涙管；唇の下；歯肉粘膜；蝶口蓋孔；および眼窩下孔からなる群から選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは針注射により鼻骨、篩骨、前頭骨 上顎骨、または口蓋骨を通して送達される。
【００２５】
他の実施形態では、ＢｏＮＴは噴射式注射または圧力注射により上顎洞前壁を通して送達される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、鼻または副鼻腔の症状は、鼻炎、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ、偏頭痛、脳血流障害、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患からなる群から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、症候は、鼻鬱血、くしゃみ、鼻漏、後鼻漏、鼻もしくは副鼻腔の痛み、頭痛、咳、喘鳴、掻痒、発赤、鼻粘膜肥厚、および鼻ポリープからなる群から選択される。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ＢｏＮＴの用量は約０．１〜約１００，０００単位である。他の実施形態では、ＢｏＮＴの用量は約１〜約１００単位である。
【００２９】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴを皮膚透過性促進剤と組み合わせる。いくつかの実施形態では、ＢｏＮＴをゲルと組み合わせる。他の実施形態では、投与後、ゲルの粘度が上昇する。他の実施形態では、ゲルは感温性ポロキサマーである。
【００３０】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは浸透促進手段と共に適用される。いくつかの実施形態では、浸透促進手段は、アレルゲン、ヒスタミン、および電気刺激からなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＢｏＮＴ以外のクロストリジウム神経毒（ＣｎＴ）をＢｏＮＴの代わりに使用する。他の実施形態では、別のＣｎＴをＢｏＮＴと併用する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄは、鼻の解剖学的構造の様々な態様を示す。図１Ｄは、眉間１、鼻根点２、鼻孔点３、鼻翼側壁４、鼻翼頬溝または結合部（ａｌａｒ ｆａｃｉａｌ ｇｒｏｏｖｅ ｏｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）５、鼻尖上部（ｓｕｐｒａｔｉｐ）６、鼻尖突出部（ｔｉｐ−ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｐｏｉｎｔｓ）７、および人中８を識別する。
【図２】図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃは、鼻の解剖学的構造の様々な図を示す。図２Ａは、矢状面の側面図を示す。図２Ｂは、前頭面の正面図を示す。図２Ｃは、横断面の下面図を示す。参照番号２１は梨状口を識別する。参照番号２２は中隔を識別する。参照番号２３は下鼻甲介を識別する。
【図３】図３は、鼻骨および鼻軟骨の側面図を示す。鼻骨３１、鼻根点（鼻骨前頭縫合線）３２、鼻骨間縫合線３３、鼻骨上顎縫合線３４、上顎骨の上行突起３５、鼻孔点または骨軟骨結合部３６、上外側鼻軟骨３７、上外側鼻軟骨の尾側縁３８、前鼻中隔角（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）３９、下外側鼻軟骨外側脚４０、内側脚底（ｍｅｄｉａｌ ｃｒｕｒａｌ ｆｏｏｔｐｌａｔｅ）４１、中間脚４２、鼻種子軟骨４３、および梨状口４４を特に識別している。
【図４】図４は、鼻中隔を示す。四角軟骨４５、鼻棘４６、後鼻中隔角（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）４７、中鼻中隔角（ｍｉｄｄｌｅ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）４８、前鼻中隔角４９、鋤骨５０、篩骨の垂直板５１、上顎骨の稜、上顎骨構成要素５２、および上顎骨の稜、口蓋骨構成要素５３を特に識別している。
【図５】図５は、鼻腔内解剖学的構造の下にある骨を示す。
【図６】図６は、涙器系を示す。涙点６１、涙小管６２、総涙小管６３、中鼻甲介６４、ハスネル弁６５、下鼻甲介６６、涙嚢６７、および鼻涙管６８を特に識別している。涙器系は目の表面から涙液を排出する。涙液は、眼瞼の内側にある涙点６１に入り、涙嚢６７の中に排出された後、下行し、下鼻甲介６６の下にある鼻腔の中に排出される。
【図７】図７は、鼻腔の冠状断を示す。上鼻甲介７１、副鼻腔排液腔（ｓｉｎｕｓ ｄｒａｉｎａｇｅ ｃａｖｉｔｉｅｓ）７２、中鼻甲介７３、下鼻甲介７４、前頭蓋窩７５、眼窩７６、上鼻道７７、中鼻道７８、および上顎穴７９を特に識別している。
【図８】図８は、局所拡散性ＢｏＮＴを適用できる鼻の皮膚領域を示している（クロスハッチングで表示する）。図８Ａは側面図であり、図８Ｂは正面図であり、図８Ｃは下面図であり、図８Ｄは側面図である。図８Ｄの陰影を付けた領域は、鼻腔内領域の下にある皮膚を示す。
【図９】図９は、鼻腔への例示的な針アプローチを示す。濃色の針穴領域は、皮膚の外側にある針の部分を示す。淡色の針穴領域は組織内にある、または組織を貫通している。鼻腔の外側から皮膚を穿刺した後に注射を行ってもよく、または、鼻粘膜に直接、針先端を進入させてもよい。図９Ａは、皮膚を貫通し、鼻骨間を通るまたは鼻骨を貫通する鼻根点への注射の側面図を示す。図９Ｂは、鼻軟骨間への注射の正面図である。角度を僅かに変えることにより中隔のどちら側にもおよびどちらの外側鼻壁にも到達することができる。図９Ｃは、鼻翼に入り、それを貫通して下鼻甲介に到達する針の下面図を示す。針の位置９１は、皮膚を貫通し、鼻骨間を通るまたは鼻骨を貫通する鼻根点への注射を示す。針の位置９２は、鼻軟骨間への注射を示す。角度を僅かに変えることにより中隔のどちら側にもおよびどちらの外側鼻壁にも到達することができる。針の位置９３は、鼻翼に入り、それを貫通して下鼻甲介に到達する針を示す。針の位置９４は、唇の下の粘膜に入り、鼻空隙を通り、下鼻甲介に入る針を示す。針の位置９５は、頬の皮膚に入り、梨状縁を通り、下鼻甲介に到達する針を示す。
【図１０】図１０は、例示的な経皮鼻圧力注射を示す。図１０Ａは、下鼻甲介への経皮圧力注射の側面図を示す。図１０Ｂは、下鼻甲介への経皮圧力注射の正面図を示す。図１０Ｃは、下鼻甲介への経皮圧力注射の下面図を示す。図１０Ｄは、鼻中隔への注射の側面図を示す。図１０Ｅは、鼻中隔への注射の正面図を示す。図１０Ｆは、鼻中隔への注射の下面図を示す。
【図１１】図１１は、鼻腔内スプレーによる例示的送達を示す。鼻腔内スプレーはＢｏＮＴを含有する液滴または粒子を内部粘膜に塗布することができる。図１１Ａは、鼻腔内スプレーによる送達の側面図を示す。図１１Ｂは、鼻腔内スプレーによる送達の正面図を示す。図１１Ｃは、鼻腔内スプレーによる送達の下面図を示す。
【図１２】図１２は、鼻腔内圧力注射による例示的送達を示す。図１２Ａは鼻腔内圧力注射による送達の側面図を示す。図１２Ｂは鼻腔内圧力注射による送達の正面図を示す。図１２Ｃは鼻腔内圧力注射による送達の下面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）は、ボツリヌス菌（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）抗原型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを指す。ＢｏＮＴはまた、ＳＮＡＲＥタンパク質に対して同じ遮断効果を有するこれらの毒素の修飾または置換された変種を全て包含する。これらは、天然毒素または組換え技術で製造された新規な毒素の少なくとも１つのアミノ酸の任意の置換または修飾を含む。また、結合ドメインおよび／または転移ドメインを除去または置換した毒素も含まれる。また、リポソーム、タンパク質形質導入ドメイン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ）、カチオン性タンパク質、酸性溶液、および当該技術分野で公知の他の多数の方法を含む薬物送達方法も含まれる。これらの変形は、国際公開第２００４／１０７６６３４号パンフレットおよび米国特許第７，４９１，７９９号明細書に開示されており、これらは参照によりその内容全体が援用される。
【００３４】
本明細書に記載のＢｏＮＴの用量は、Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）製のボツリヌス毒素Ａ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用する用量である。他の毒素についてはＢｏｔｏｘに対する生物学的等価比が知られている。Ｉｐｓｅｎ ＬＴＤ（Ｂａｔｈ、英国）製のＤｙｓｐｏｒｔは、１単位当たりの生物学的同等性がＢｏｔｏｘ（登録商標）の１／３である。Ｍｙｏｂｌｏｃ（ボツリヌス毒素Ｂ型）（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）は、生物学的同等性がＢｏｔｏｘ（登録商標）の１／４０である。
【００３５】
クロストリジウム神経毒（ＣｎＴ）は、ボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（前述のＢｏＮＴを含む）、酪酸菌（Ｃ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）、クロストリジウム・ベラッティ（Ｃ．ｂｅｒａｔｔｉ）および破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）を含むクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種に由来する神経毒であるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
マイクロニードル注射は、極めて細く短い中実または中空の針を指す。マイクロニードルは、皮下注射針よりずっと細い中実または中空の針構造である。好適には、それらは太さ１〜１００μｍであり、痛みをほとんどまたは全く伴わずに粘膜または皮膚に刺入することができる。これらの針の表面にＢｏＮＴをコーティングし、それらが物理的に粘膜を貫通した後、針の表面から組織の中に拡散するようにしてもよい。別の実施形態では、ボツリヌス毒素を粘膜に局所適用し、マイクロニードルを使用して微小穿孔を開け、それを通してＢｏＮＴが拡散できるようにしてもよい。別の実施形態では、マイクロニードルは中空であり、ＢｏＮＴを送達できる導管の役割を果たしてもよい（米国特許第６，５５８，３６１号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。
【００３７】
マイクロニードルの導管は非常に細いため、０．１〜１０ｍｌの容量には多くのマイクロニードル（１〜１，０００，０００）および／または長時間にわたる送達（１秒〜１週間）を必要とする。薬物溶液のリザーバに中空のマイクロニードルを取り付けてもよい（例えば、米国特許第３，９６４，４８２号明細書）。圧力（１平方インチ当たり約０．００１〜約１００ポンド）（例えば、米国特許第２００９００３０３６５号明細書）または電界（例えば、米国特許第６，２５６，５３３号明細書）を印加することにより薬物の流量を増加させてもよい。
【００３８】
針注射は皮下注射針を指す。好ましくは、ゲージの小さい針（例えば、ゲージ２７〜３６）。
【００３９】
圧力注射または噴射式注射は、圧力注射器が高圧ガスの短いパルスにより薬物を噴射する注射方法を指す。圧力注射器の例としては、Ｊ−ｔｉｐ ｎｅｅｄｌｅ−ｆｒｅｅ ｓｙｒｉｎｇｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）およびＳｙｒｉＪｅｔ（Ｍｉｚｚｙ，Ｃｈｅｒｒｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）（０．２ｍｌ）がある。
【００４０】
米国特許第５，０４９，１２５号明細書は圧力注射用の装置を開示しており、参照により本明細書に援用される。
【００４１】
米国特許第５，６３０，７９６号明細書（参照によりその内容全体が本明細書に援用される）は、マッハ１〜マッハ８の超音速ガス流に同伴される医薬粒子を送達する無針注射器を記載している。経皮送達に最適な粒子密度は約０．１〜２５ｇ／ｃｍ３の範囲であり、最適速度は１００〜３０００ｍ／秒の範囲である。
【００４２】
米国特許第７，０６０，０４８号明細書（参照によりその内容全体が本明細書に援用される）は、薬物が１０バール以下の圧力で加速され、１０〜５００μｍ浸透する無針注射器を記載している。
【００４３】
ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）（Ａｎｅｓｔｈ Ｐｒｏｇ ５１：５６−６１ ２００４）は、圧力注射器を使用してエピネフリンのような小さい薬物を鼻粘膜に注入することを記載した。
【００４４】
局所適用とは、皮膚または粘膜などの身体の表面に適用することを意味する。
【００４５】
拡散性製剤とは、粘膜または皮膚および皮下組織を通して拡散し得るＢｏＮＴを意味する。これらは、リポソーム内に懸濁されたまたは形質導入タンパク質（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）によってコーティングされたＢｏＮＴであってもよい。国際公開第２００６／０９４２６３号パンフレットは、このような製剤を記載しており、参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【００４６】
アレルギー性鼻炎（枯草熱）、非アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ（気管支炎および肺気腫）、偏頭痛、脳血流障害、頭痛、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患は、それぞれＢｏＮＴを鼻もしくは副鼻腔、またはこれらの構造を神経支配する神経に適用することにより治療することができる。本発明の一部は、予想外に、これらの構造を取り囲む領域に、例えば、約１〜約１００ｍｍ離れてＢｏＮＴを適用することができ、ＢｏＮＴが依然として治療効果を有するということである。ＢｏＮＴの用量は、例えば、約０．１〜約１０００単位、または約１〜約１００単位の範囲とすることができる。特定の理論に拘束されるわけではないが、この治療に関する成功は、アレルギー反応の減少、粘膜の薄化、粘膜の病理学的線維症の後退または減少による場合があり、鼻、副鼻腔、および肺の変化を反映する場合がある。粘膜の薄化により粘液の排出が増加し、気流が増加する。ＢｏＮＴは気道反射の変化を引き起こし、それにより睡眠時呼吸障害、喘息、およびＣＯＰＤが改善される。ＢｏＮＴはまた血管運動反射およびトーンの変化を引き起こし、それにより脳循環およびトーンが改善される。
【００４７】
ＢｏＮＴを鼻および副鼻腔の粘膜に局所組成物、針注射、マイクロニードル注射、または圧力注射により経皮送達することができる。ＢｏＮＴは皮膚、皮下組織、ならびに必要に応じて、骨および軟骨を透過することができる。
【００４８】
ＢｏＮＴを注射するとき、注射は硬口蓋、とりわけ神経孔（ｎｅｒｖｅ ｆｏｒａｍｉｎａ）に行ってもよい。
【００４９】
ＢｏＮＴを鼻腔内もしくは副鼻腔の粘膜、またはこれらの構造を神経支配する神経に適用することにより喘息を治療してもよい。一実施形態では、ＢｏＮＴは鼻泉門に適用される。
【００５０】
ＢｏＮＴを鼻腔内および副鼻腔に適用することにより、脳循環の低下を治療することができる。鼻および副鼻腔は表面積が広く、血管が多く分布しているため、ＢｏＮＴは多くの脈管神経に分配される。頭部の他の領域に分配するＢｏＮＴの中枢神経への逆行性輸送により、動脈の弛緩と血流の増加が起こる。血管性頭痛は同じ弛緩効果により減少する。幾つかの実施形態では、ＢｏＮＴは、これらの脈管神経の多くが集まる翼口蓋神経節に投与される。
【００５１】
皮膚を通した鼻腔および副鼻腔への薬物送達
医学では、鼻および副鼻腔の疾患のための改善された薬物および薬物送達方法が必要とされている。鼻用薬物の新規な組成物およびこれらの薬物の送達方法を本明細書に開示する。
【００５２】
現在、ＢｏＮＴは、鼻腔の粘膜に注射することにより、またはＢｏＮＴ溶液に浸漬されたガーゼを鼻に詰めることにより適用されてきた。針で粘膜に注射することは、痛み、出血、および汚染のリスクがあるため望ましくない。ＢｏＮＴに浸漬されたガーゼは、鼻から漏出することがあり、送達される実際の量が予測不可能である。さらに、針注射であれ局所であれ、鼻内での処置はいずれも、耳、鼻および咽喉の専門家（耳鼻科医）を必要とし、それにより、一般的な開業医が行うことができる場合と比較して、処置は費用が高くなり、より得難くなる。
【００５３】
驚くべきことに、鼻腔の外側に適用することにより、薬物（ＢｏＮＴは１つの非限定例である）を鼻粘膜に送達できることが見出された。これは、鼻腔内注射よりも痛みや副作用が少なく安全に行うことができる。さらに、この方法により使用が広がり、患者の受容が高くなる。
【００５４】
本発明により送達される薬物は、鼻および副鼻腔の疾患を治療するもの（ステロイド、抗ヒスタミン薬、ナサクロム（ｎａｓａｃｒｏｍ）、抗生物質）であってもよい。さらに、本発明は、全身に分配されることを目的として鼻および副鼻腔に送達される薬物；例えば、インスリン；およびワクチンを含む。
【００５５】
外用が可能な領域は、鼻軟骨、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、および前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚である。
【００５６】
さらに、涙器系を使用して鼻腔ならびに眼瞼および結膜に薬物を送達できることが見出された。
【００５７】
さらに、薬物はまた鼻腔および副鼻腔に経皮送達することもできることが見出された。注射は上唇の下にある歯肉粘膜を通して行うことができる。歯肉の上縁は鼻腔底とほぼ同じ高さである。より側方で、歯肉粘膜および上顎洞前壁を通して、特に眼窩下孔領域の上顎洞前壁を通して注射を行うことができる。
【００５８】
さらに、鼻口蓋神経の枝（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）が終わる硬口蓋の口腔粘膜に注射を行ってもよい。注射はまた神経が交差する場所、特に、神経孔に行うこともできる。
【００５９】
局所適用
外鼻皮膚は鼻腔内粘膜と一部重なり合うまたは鼻腔内粘膜に近接している。従って、軟組織を通して拡散することができる薬剤を局所適用し、粘膜に到達させることができる。これが可能な物質としては、リポソームおよびタンパク質形質導入ドメイン、ならびにカチオン性タンパク質、およびナノエマルションが挙げられる（例えば、米国特許出願公開第２００９０１６３４１２号明細書、米国特許出願公開第２００７００７７２５９号明細書、米国特許出願公開第２０１００１５０９９４号明細書、および米国特許出願公開第２０１００１７２９４３号明細書を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。好ましくは、局所薬剤は、鼻翼などの粘膜に覆い被さる皮膚に付けられる。この場合、拡散は皮膚の厚み、約１〜２ｍｍを移動するだけでよい。しかし、拡散は側方に移動することもでき、そのため鼻尖および鼻の周囲の皮膚に付けることもできる。従って、拡散距離は約１ｍｍ〜約２ｃｍの範囲とすることができる。
【００６０】
粘膜を通した薬物送達
ＢｏＮＴはまた、液体、ゲル状物質または粘膜に付着する固体をスプレーすることにより、鼻腔内（副鼻腔内を含む）送達することもできる。これらの粒子は、液滴であれ、ゲルであれ、または固体であれ、エアゾール化または吸入される場合、鼻腔壁に自然に付着するように、直径約１μｍ〜約１ｍｍであってもよい。さらに、圧力源を使用して、これらの液体、ゲル、または固体粒子を鼻壁に噴射することもできる。粘膜に衝突する前に粒子が空気を通過するように、圧力注射は約０．１ｍｍ〜約２００ｍｍの距離で行ってもよい。圧力で噴射されるとき、比較的低い粒径範囲は、直径約１ピコメートル〜約１マイクロメートルであってもよい。ＢｏＮＴは粒子内に含有され、適用後溶解することができる。これにより、簡単に薬物を鼻粘膜または副鼻腔粘膜に送達することが可能となる。
【００６１】
噴射式注射、マイクロニードルで、または、アレルゲン、化学物質もしくはエネルギーを同時に使用して粘膜バリアを破壊することにより、粘膜を通してＢｏＮＴを送達することができる。
【００６２】
噴射式注射は、圧力を使用して液体または粒子を高速で噴射する。注射器のノズルは通常、粘膜に直接当てて保持され、粒子が粘膜を通るように圧力で物理的に噴射する。浸透深さはノズルの設計に依存し、これらのパラメータは当該技術分野で公知である。
【００６３】
鼻粘膜でのＢｏＮＴの透過は、アレルゲン、化学物質、浸透圧、またはエネルギーを使用して粘膜バリアを開放することにより促進することができる。アレルギー体質の個人では、アレルゲンにより鼻粘膜細胞間に開口が生じ、粘膜を通したタンパク質の拡散が可能となる。また、炎症を引き起こすどのような物質も粘膜バリアを開放する。特定の化学物質が同じ効果を引き起こすことが公知である。適した薬剤としては、カチオン性ポリマー、生体接着剤、界面活性剤、脂肪酸、キレート剤、粘液溶解薬、シクロデキストリン、ミクロスフェア製剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる（米国特許第５，６２９，０１１号明細書、米国特許出願第１１／５６９，８１７号明細書、および米国特許第７，６９６，３４３号明細書、これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。浸透圧は、粘膜を通した薬物の移送を助ける（米国特許第６，７６７，９０１号明細書、米国特許出願公開第２００５００１９３１４号明細書、これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。電気パルスとして送達されるエネルギー、電気穿孔法（例えば、米国特許第６，６９２，４５６号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）、超音波または熱を使用することもできる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、漏出せず粘膜に付着するように、ＢｏＮＴ担体が生体接着剤であることが好ましい。生体接着剤組成物は、当該技術分野で公知である（米国特許第７，８４６，４７８号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。
【実施例】
【００６５】
実施例１：鼻局所適用
３０歳の女性は、後鼻漏、鬱血およびくしゃみにより反映されるアレルギー性鼻炎を有する。この女性はまた、喘鳴および咳により反映されるアレルギー性喘息も有する。
【００６６】
ゲル担体２ｃｃ中２００単位の拡散性ＢｏＮＴを外鼻孔に３０分間付けた後、拭き取る。ＢｏＮＴは、皮膚を通して拡散し、内部鼻粘膜に到達する。１週間後、患者はくしゃみおよび鼻の掻痒の減少に気付く。肺機能試験により、気管支反応および咳の減少が認められる。
【００６７】
あるいは、ゲル担体約１ｃｃを鼻前庭の皮膚に付けてもよい。
【００６８】
ＢｏＮＴを適用できる皮膚領域を図８に示す。アレルギー性鼻炎に好ましい粘膜は、鼻腔の最前部である。
【００６９】
実施例２：針注射
図８に示すクロスハッチングされた領域のいずれかの外鼻皮膚を通して針注射を行うことができる。皮膚を通った後、ＢｏＮＴを軟組織の中に注入し、鼻粘膜に拡散させることができる。しかし、針を粘膜標的まで進入させる場合、拡散やより効率的な送達をあまり必要としない。幾つかの実施形態では、鼻粘膜まで直接、針を進入させることができる。他の実施形態では、その後、針が鼻粘膜を貫通し、それにより鼻腔に入ってもよく、そこで針の向きを変えて、複数の領域に注入することもできる。
【００７０】
２０歳の男性は、季節性のくしゃみや鬱血を訴え、アレルギー性鼻炎と診断される。医師は、０．５ｃｃの通常生理食塩水と混合された２０単位のＢｏＮＴを、各下鼻甲介の前端に注射する。特に、医師は患者の顔面を触診して梨状口の骨縁を見つける。次いで、１”３２ゲージの針を有する１ｃｃの注射器に４０単位のＢｏＮＴを充填する。触診された梨状口の骨縁にまたはその中に針を挿入する。下鼻甲介の高さは鼻翼の頬への結合部のすぐ上である。針を４ｍｍの深さに挿入し、ＢｏＮＴ／生理食塩水混合物を１分間にわたり注入する。針を引く抜き、反対側でも同じ注射を行う。その後、患者を帰宅させる。２週間後の治療経過観察で、患者のくしゃみや鬱血が大きく改善されたことが分かる。
【００７１】
実施例３：経皮圧力注射
圧力注射器は、高圧ガスの短いパルスにより薬物を噴射する。予想外に、ＢｏＮＴなどの大分子を皮膚、皮下組織、骨、脂肪および粘膜を通して噴射することができる。注射は組織の中にまっすぐ行われても、またはある角度で行われてもよい。注射液は組織内に留まっても、または鼻腔内に入ってもよい。注射の深度は０．１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲であってもよい。注入される量は０．０１〜１０ｍｌの範囲であってもよい。圧力範囲、粒径、および速度は上記で引用した参考文献に教示されている。
【００７２】
圧力注射器のノズルは、外鼻孔に鼻腔内粘膜の方を向く角度で；梨状口に鼻腔内粘膜の方を向く角度で；鼻骨上に、注射液が骨を透過するようにして；涙嚢または涙管の上に、注射液が皮膚を透過し、これらの構造に入るようにして；唇の下の歯肉に当てて、鼻粘膜の方を向く角度で；唇の下の粘膜に当てて、上顎洞前壁を直接通る向きの（または孔を通る向きの）角度で；および、硬口蓋の蝶口蓋孔のところに当てて、注射液が翼口蓋神経節の方に進むようにして；使用することができる。
【００７３】
５０歳の男性は慢性鼻炎を有する。圧力注射器ノズルを鼻外の鼻翼上に当て、シャフトを梨状骨縁の方に横向きにする。２０バールの圧力パルスで１０単位のＢｏＮＴ溶液０．１ｍｌが皮膚の中に放出され、皮下組織を通り、下鼻甲介内またはその周囲の鼻粘膜内で終わるようにする。図１０に示すように、ノズル角度を変えることができる。
【００７４】
実施例４：鼻腔内スプレー
エアゾール化された液体粒子が肺に吸入される可能性があるため、ボツリヌス毒素に関してエアゾールスプレーの使用は実際的ではない。しかし、加圧液滴または粒子をノズルから標的粘膜に直接噴射することにより、エアゾール化薬剤の問題が回避される。エアゾールよりもむしろ、スプレーという用語の方が本発明をよく特徴付ける。スプレー塗料と同様に、液体もしくはゲルの液滴、または乾燥粒子を鼻孔内にスプレーする。この方法は局所適用の一変形形態である。
【００７５】
スプレーは、生体接着性ゲルまたは粒子（ナノ粒子を含む）などの担体内のＢｏＮＴからなる。溶融担体中の薬物の分散体を噴霧化することからなるスプレー−凝固は、溶媒を含まない方法であり、粘膜付着性微小粒子の調製に有利な可能性がある。キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポロキサマーは担体物質の例である。ＺｈｏｕおよびＤｏｎｏｖａｎは、ラットモデルを使用した粘膜線毛クリアランス試験に、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポール９３４Ｐ、キトサングルタメート、およびプルロニックＦ１２７などの生体接着性ポリマーと考えられているものを使用した。鼻腔からのこれらのポリマーゲルの粘膜線毛クリアランスは、蛍光標識され、製剤に組み込まれるマイクロスフェアを後で除去することにより測定された。プルロニックＦ１２７および他のポリマーゲル製剤は比較的長い滞留時間を有し、従って粘膜線毛クリアランスを低下させることが分かった。
【００７６】
これらの粒子は所定の場所で溶解し、ＢｏＮＴを放出することができる。同様に、ＢｏＮＴを含有する生体接着性ゲルからなるスプレーは、粘膜に付着し、ＢｏＮＴを放出することができる。これにより総用量として０．１〜１００単位、好ましくは１〜２０単位が送達されるであろう。
【００７７】
１０歳の男児は、鼻鬱血、くしゃみおよび鼻水を伴うアレルギー性鼻炎を有する。患者は、抗生物質を必要とする副鼻腔炎を頻繁に発症する。医師は、１０単位のＢｏＮＴを含浸させたポロキサマーゲルを各鼻孔内にスプレーする。粘性のゲルは分散して粒子となり、内側壁および外側壁の表面に付着する。ＢｏＮＴは粒子から溶解し、粘膜に到達する。１ヵ月後の治療経過観察で、患者はくしゃみや鬱血の減少を報告する。５ヶ月間副鼻腔炎の発症がない。
【００７８】
実施例５：鼻腔内圧力注射
本発明の別の実施形態は、鼻内での圧力注射の使用である。これは、粘膜穿刺を行わないため、針注射より優れている。これと鼻スプレーの違いは、圧力注射が組織に当てて保持され、より高い圧力を使用して薬剤を組織に注入することである。幾つかの場合、圧力を使用して、副鼻腔の自然口などの狭窄した空間を通して薬剤を注入する。さらに他の実施形態では、圧力注射器を使用し、薄い骨を通して注入する。
【００７９】
４０歳の男性は、顕著な鬱血と後鼻漏を伴う通年性鼻炎を訴える。患者は、局所ステロイドを使用したが軽減しなかった。検査により両側の粘膜の腫脹および粘液鼻漏が認められる。医師は、６ｃｍのノズルを有する圧力注射を使用する。通常生理食塩水中に５０単位のＢｏＮＴを含有する０．５ｃｃのボーラスを注射するように注射器を準備する。医師は、１％ネオシネフリンスプレーで両方の鼻腔の鬱血を除去する。次いで、鼻粘膜に１％リドカインをスプレーする。直視下で後上鼻腔にノズルを進入させ、粘膜に押し当てる。パルスでＢｏＮＴ溶液を、薄い骨を通して翼口蓋窩（ｐｔｅｒｙｇｏｐａｌａｔｉｎｅ ｓｐａｃｅ）に注入する。翼口蓋窩内で翼口蓋神経節は遮断され、それにより鼻および副鼻腔への遠心性神経支配がほぼ完全に遮断される。２週間後に、患者は鼻鬱血と後鼻漏の減少を報告する。
【００８０】
実施例６：涙器系
図６に涙器系を示す。涙器系は涙液を目から、眼瞼の内側にある涙点を通して排出する。これはまた涙嚢に繋がり、その後、涙管を通して排出され、鼻の外側壁の中に放出される。涙器系はＢｏＮＴを鼻腔に送達するのに好都合な導管である。涙嚢は、薬物貯蔵所、長時間にわたり薬物を溶出する多量または薬物リザーバに好都合な箇所である。
【００８１】
様々な方法でＢｏＮＴを涙器系に送達することができる。それを涙点に排出される点眼薬に溶解させてもよい。それを、涙点を通して注射または圧力注射してもよい。中央の写真に示すようにそれを特殊な穿刺針で送達してもよい。それを、皮膚を通して涙嚢または鼻涙管の中に注射してもまたは拡散させてもよい。
【００８２】
アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を有する４０歳の男性に０．１ｃｃの通常生理食塩水中１０単位のＢｏＮＴを、皮膚を通して各涙嚢の中に注射する。１ヶ月内に症候は５０％減少し、これが４ヶ月間続く。
【００８３】
実施例７：副鼻腔への外部送達
驚くべきことに、鼻粘膜に対して効果を有する薬物をまず副鼻腔に送達することができる。副鼻腔自体が治療標的であるが、それが鼻腔の中に排出する時、それはまた鼻粘膜にも薬物を送達する。さらに、それが自然口を通して排出するとき、特に重要なのは、自然口の狭小化または狭窄が問題となる場合である。最後に、副鼻腔は表面積が大きく、これは特定の状態では有利となり得る。
【００８４】
一実施形態では、鼻骨、篩骨、前頭骨、上顎骨、または口蓋骨を通して針注射を行うことができる。
【００８５】
別の実施形態では、圧力注射は上顎洞前壁を通して、特に眼窩下孔部位の上顎洞前壁を通して送達される。注射は、頬の皮膚を通してまたは唇の下で口腔内粘膜を通して行ってもよい。
【００８６】
鼻炎および慢性左側上顎洞炎を有する４０歳の男性。５０単位のＢｏＮＴを含有するＢｏＮＴ溶液１ｃｃの圧力注射を、眼窩下孔領域の上顎洞前壁を通して行う。
【００８７】
実施例８：喘息
本発明の別の部分は、ＢｏＮＴを頭部および頸部に、好ましくは上気道、最も好ましくは鼻粘膜に適用することによる喘息および他の肺疾患の治療である。適用されるＢｏＮＴの量は、０．１〜１０００単位、より好ましくは１〜１００単位とすることができる。ＢｏＮＴは、片側または両側に、局所的にまたは針注射もしくは圧力注射により適用されてもよい。本出願および参照出願に記載の方法を使用して、毒素を鼻粘膜に送達してもよい。
【００８８】
２０歳の男性は１０年間の喘息の病歴がある。彼はほぼ毎日、呼気終末喘鳴を有し、この１年で３回救急治療室に来なければならなかった。彼は現在吸入ステロイドを使用している。通常生理食塩水１ｃｃ中５単位のＢｏＮＴをゲルフォームパッドに付け、それを各鼻腔に入れる。あるいは、２０単位のＢｏＮＴを各下鼻甲介に注射してもよく、または２０単位のＢｏＮＴを、鼻壁を通して翼口蓋神経節に注射してもよい。１週間後、患者の喘鳴は減少する。１ヵ月後、彼は吸入ステロイドを中止し、呼吸困難の増加がないことに気付く。
【００８９】
１
１０歳の男児はアレルギー性喘息を有する。症候には喘鳴や咳が含まれる。患者は毎月重度の増悪が見られ、緊急治療室に行くことを必要としている。医師は、１０単位のＢｏＮＴを含浸させたポロキサマーゲルを各鼻孔にスプレーする。粘性のゲルは分散して粒子となり、内側壁および外側壁の表面に付着する。ＢｏＮＴは粒子から溶解し、粘膜に到達する。１ヵ月後の治療経過観察で、患者は喘鳴や咳の減少を報告する。この月は増悪が見られなかった。改善は５ヶ月間続く。
【００９０】
本発明は、実施例に開示する特定の実施形態により範囲が限定されるものではなく、それらは本発明の幾つかの態様の例示を目的としており、機能的に同等の実施形態はいずれも本発明の範囲に入るものとする。実際、本明細書に示され説明されるものの他に、本発明の様々な変更形態が当業者には明らかとなり、これらは添付の特許請求の範囲に入るものとする。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎａｓａｌ ａｎｄ ｓｉｎｕｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題され２００９年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／２８６，５１３号明細書の優先権を主張し、その開示内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
参考文献に関する記述
本明細書に引用される参考文献は全てその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
鼻の解剖学的構造
外鼻は前頭から始まり、下方に進み下唇に至る。鼻の上半分は狭く、骨からなり、鼻の下半分は軟骨であり、前方に突出し、側方に広がり鼻孔を形成する。
【０００４】
鼻骨は正中線にあり、鼻骨の側方にあるのは上顎骨の鼻突起、次いで涙骨、次いで目の両側に篩骨がある。これらの骨板は縫合と称される小さい間隙によって分離されており、薬物が通過するのに比較的軽易なバリアである。骨板はまた、薬物送達のための軟組織導管の役割も果たす血管および神経のための穿孔も有する。薄い軟骨板は鼻翼にその形状を付与する。これらの軟骨はそれらの間に間隙を有し、薬物は、局所適用される場合または注入により送達されるとき、その間隙を通って拡散することができる。
【０００５】
鼻腔は、骨と軟骨からなる中心隔壁である鼻中隔により対称な２つの半分に分割され；両側とも鼻孔を介して顔面に開放し、鼻咽腔で口と繋がっている。鼻前庭は最初の空隙であり、その内面は皮膚で被覆されている。鼻前庭の後、空気は鼻腔に入り、鼻腔は大部分、定型的呼吸上皮で被覆されているが、但し、上方には特殊な嗅上皮が存在する。鼻粘膜は副鼻腔開口部（自然口）で副鼻腔の粘膜と連続している。
【０００６】
鼻の生理学
鼻の主な機能は吸入される空気を加温、加湿、およびろ過することである。さらに、特殊な嗅粘膜は吸入する空気の臭いを感じ取る。
【０００７】
主鼻気道では、通路は狭く、通常、幅１〜３ｍｍしかなく、この狭い構造により鼻がその主な機能を果たすことが可能となる。吸入中、空気は鼻粘膜と密接し、埃や細菌などの粒子が粘膜中に捕捉される。さらに、吸入される空気は、粘膜上を通過する時、加温および加湿され；これらの機能を果たすために鼻上皮中には豊富な血液供給がある。鼻腔の外側壁は、鼻甲介と称される折り重なった３つの構造、即ち、上鼻甲介、中鼻甲介、および下鼻甲介を含む。鼻甲介は気流を流通させ、膨張して気流を減少させることができる。
【０００８】
鼻呼吸上皮は一般に、多列線毛円柱上皮と記載される。呼吸上皮に見られる主な４種類の細胞は、線毛円柱細胞、無線毛円柱細胞、杯細胞および基底細胞である。異なる種類の細胞の割合は、鼻腔の領域によって異なる。下鼻甲介領域では、細胞の総数の約１５〜２０％が線毛上皮細胞であり、６０〜７０％が無線毛上皮細胞である。線毛細胞の役割は、粘液を咽頭の方に輸送することである。線毛細胞の数は鼻咽腔の方に向かって増加し、それに対応して無線毛細胞は減少する。この２種類の円柱細胞は多数（細胞１個当たり約３００〜４００）の微小絨毛を有する。多数の微小絨毛により表面積が増加し、これは鼻腔の吸収能が比較的高いことの主な理由の１つとなっている。鼻腔の前部に無線毛細胞の数が多いということは、この領域が鼻上皮を通した吸収に比較的重要であるということを示唆している。
【０００９】
基底細胞は数と形状が両方とも非常に様々であり、決して気道管腔に到達しない。これらの細胞はあまり分化しておらず、幹細胞の役割を果たし、他の上皮細胞に取って代わる。鼻甲介の粘膜細胞の約５〜１５％は、ムチンで充填された多数の分泌顆粒を含有する杯細胞である。鼻腺と共に杯細胞は分泌物を産生し、それが粘液層を形成する。
【００１０】
１０μｍより大きい粒径は鼻腔内に付着することが報告された。２〜１０μｍの粒子は肺に保持されることができ、１μｍ未満の粒子は呼出される。
【００１１】
鼻の疾患
鼻炎は医学において最も一般的な疾患の１つである。毎年約６千万人の米国人が鼻炎に罹る。鼻炎の症候としては、１）鼻漏、後鼻漏および鼻水；２）鬱血；ならびに３）アレルギー性鼻炎ではくしゃみおよび掻痒がある。
【００１２】
鼻炎の鬱血から、浮腫やポリープが生じることがある。さらにそれによりオイスタキオ管の閉塞が起こり、重度の中耳炎を引き起こすことがある。さらに、それにより副鼻腔の開口部が閉塞し、細菌性副鼻腔炎を引き起こすことがある。
【００１３】
鼻炎治療の年間経費は米国だけで約１００億ドルである。これらの治療には、鼻内スプレー（Ｒｈｉｎｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｆｌｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｂｅｃｏｎａｓｅ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｉｎ（登録商標）、Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、抗ヒスタミン薬（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、ならびに他の多くの処方薬および市販薬が含まれる。
【００１４】
鼻炎の典型的な治療には、治療効果を有するために２種類以上の薬物の使用を必要とする。これらの幾つかは１日数回使用される。しかし効果は予測不可能であることが多く、そのうえ、薬物は厄介な副作用を引き起こすことがある。工業国ではアレルギー疾患が増加するにつれ、それに関連する疾患および合併症も増加している。例えば、喘息による死亡は、実際に現在の方が２０年前と比較して多い。さらに、大手製薬会社は全て、このカテゴリーに少なくとも１つの主要医薬品を有し、これらの多くはその特許保護が失効したか、または失効しようとしている。要約すると、患者、医師、および製薬業界は全て、予測可能で患者の不快感が少ない安全且つ有効な治療を探求している。
【００１５】
ボツリヌス神経毒（ＢｏＮＴ）
ボツリヌス毒素（「ＢｏＮＴ」）は、神経から筋肉に伝わる信号を遮断し、筋肉の麻痺を引き起こす。ボツリヌス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）菌に汚染された食品を食べると、呼吸不全や死亡に繋がる進行性麻痺であるボツリヌス中毒が起こる。ボツリヌス中毒では毒素は循環に入り、全身に分配される。しかし、少量のＢｏＮＴを局所注入すると、全身に広がることなく局所的な効果を及ぼすことができることがずっと前から知られている。
【００１６】
１９６０年代後半に、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｅｔｔｌｅｗｅｌｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＤｒ．Ａｌａｎ Ｂ．Ｓｃｏｔｔは、ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎの食品微生物学および毒物学部の学部長であるＭｒ．Ｅｄｗａｒｄ Ｊ．Ｓｃｈａｎｔｚ，ＰｈＤと共同して、初めて、ＢｏＮＴが臨床的に有用となり得ることを認めた。彼は、患者の痙攣性眼瞼筋肉に少量注射すると痙攣を取り除くことができることを示した。ボツリヌス毒素注射の特異な面は、その効果の持続時間が異常に長く、３〜６ヶ月間持続することであった。それ以来、ＢｏＮＴは、眼瞼痙攣、顔面痙攣、書痙、痙攣性発声障害、および頸部ジストニアなどの様々な痙攣性筋肉疾患に適用されてきた。注入する毒素の量は身体の免疫系に認識されないほど少ないため、患者は無期限に繰り返し注射を受けることができる。ＢｏＮＴでは副作用は稀であり、ＦＤＡの生物学的製剤部長は、ＢｏＮＴは市販されている最も安全な生物学的製剤の１つであると述べた。
【００１７】
鼻炎を治療するためのボツリヌス毒素の使用は米国特許第５，７６６，６０５号明細書で導入され、それは、血管運動神経性鼻炎と称される症状の鼻漏を治療するためのボツリヌス毒素の鼻腔内使用を教示している。この方法は前臨床試験および臨床試験によって確証されたが、その内容全体が参照により本明細書に援用される（Ｓｈａａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．１９９５ Ａｐｒ；１１２（４）：５５６−７１．；Ｒｏｈｒｂａｃｈ ｅｔ ａｌ，ＯＲＬ Ｊ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｒｅｌａｔ Ｓｐｅｃ．２００１ Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；６３（６）３８２−４；Ｌｉｎ Ｃｈｕａｎｇ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２００３ Ｎｏｖ；１７（１１）：６４３−５）。米国特許出願第１０／５３５，５０４号明細書（Ｉ．Ｓａｎｄｅｒｓに付与）は、ＢｏＮＴを用いたアレルギー性鼻炎および他の症状の治療を開示している。その後の研究から、ＢｏＮＴは鼻粘膜に注射されるとアレルギー性鼻炎の治療に非常に有効であることが確認された（Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２００８ Ｓｅｐ；１３９（３）：３６７−７１）。
【００１８】
医学では、鼻および副鼻腔の疾患のための改善された薬物および薬物送達方法が必要とされている。鼻用薬物の新規な組成物およびこれらの薬物の送達方法を本明細書に開示する。
【００１９】
現在、ＢｏＮＴは、鼻腔の粘膜に注射することにより、またはＢｏＮＴ溶液に浸漬されたガーゼを鼻に詰めることにより適用されてきた。注射は、痛み、出血、および汚染のリスクがあるため望ましくない。ＢｏＮＴに浸漬されたガーゼは、鼻から漏出することがあり、送達される実際の量が予測不可能である。
【発明の概要】
【００２０】
本発明の目的は、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の鼻腔の外側の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を投与し、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含む、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を噴射式注射または圧力注射により投与し、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含む、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法を提供することである。
【００２２】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは、針注射、マイクロニードル注射、噴射式注射もしくは圧力注射、または局所適用により投与される。
【００２３】
特定の実施形態では、選択される部位は、鼻軟骨（ｃａｒｔｉｌａｔｅｓ）、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、または前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；触診される梨状口の骨（ｂｏｙ）縁；涙嚢または涙管；唇の下；歯肉粘膜；蝶口蓋孔；および眼窩下孔からなる群から選択される。
【００２４】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは針注射により鼻骨、篩骨、前頭骨 上顎骨、または口蓋骨を通して送達される。
【００２５】
他の実施形態では、ＢｏＮＴは噴射式注射または圧力注射により上顎洞前壁を通して送達される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、鼻または副鼻腔の症状は、鼻炎、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ、偏頭痛、脳血流障害、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患からなる群から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、症候は、鼻鬱血、くしゃみ、鼻漏、後鼻漏、鼻もしくは副鼻腔の痛み、頭痛、咳、喘鳴、掻痒、発赤、鼻粘膜肥厚、および鼻ポリープからなる群から選択される。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ＢｏＮＴの用量は約０．１〜約１００，０００単位である。他の実施形態では、ＢｏＮＴの用量は約１〜約１００単位である。
【００２９】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴを皮膚透過性促進剤と組み合わせる。いくつかの実施形態では、ＢｏＮＴをゲルと組み合わせる。他の実施形態では、投与後、ゲルの粘度が上昇する。他の実施形態では、ゲルは感温性ポロキサマーである。
【００３０】
特定の実施形態では、ＢｏＮＴは浸透促進手段と共に適用される。いくつかの実施形態では、浸透促進手段は、アレルゲン、ヒスタミン、および電気刺激からなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ＢｏＮＴ以外のクロストリジウム神経毒（ＣｎＴ）をＢｏＮＴの代わりに使用する。他の実施形態では、別のＣｎＴをＢｏＮＴと併用する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃおよび図１Ｄは、鼻の解剖学的構造の様々な態様を示す。図１Ｄは、眉間１、鼻根点２、鼻孔点３、鼻翼側壁４、鼻翼頬溝または結合部（ａｌａｒ ｆａｃｉａｌ ｇｒｏｏｖｅ ｏｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）５、鼻尖上部（ｓｕｐｒａｔｉｐ）６、鼻尖突出部（ｔｉｐ−ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｐｏｉｎｔｓ）７、および人中８を識別する。
【図２】図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃは、鼻の解剖学的構造の様々な図を示す。図２Ａは、矢状面の側面図を示す。図２Ｂは、前頭面の正面図を示す。図２Ｃは、横断面の下面図を示す。参照番号２１は梨状口を識別する。参照番号２２は中隔を識別する。参照番号２３は下鼻甲介を識別する。
【図３】図３は、鼻骨および鼻軟骨の側面図を示す。鼻骨３１、鼻根点（鼻骨前頭縫合線）３２、鼻骨間縫合線３３、鼻骨上顎縫合線３４、上顎骨の上行突起３５、鼻孔点または骨軟骨結合部３６、上外側鼻軟骨３７、上外側鼻軟骨の尾側縁３８、前鼻中隔角（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）３９、下外側鼻軟骨外側脚４０、内側脚底（ｍｅｄｉａｌ ｃｒｕｒａｌ ｆｏｏｔｐｌａｔｅ）４１、中間脚４２、鼻種子軟骨４３、および梨状口４４を特に識別している。
【図４】図４は、鼻中隔を示す。四角軟骨４５、鼻棘４６、後鼻中隔角（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）４７、中鼻中隔角（ｍｉｄｄｌｅ ｓｅｐｔａｌ ａｎｇｌｅ）４８、前鼻中隔角４９、鋤骨５０、篩骨の垂直板５１、上顎骨の稜、上顎骨構成要素５２、および上顎骨の稜、口蓋骨構成要素５３を特に識別している。
【図５】図５は、鼻腔内解剖学的構造の下にある骨を示す。
【図６】図６は、涙器系を示す。涙点６１、涙小管６２、総涙小管６３、中鼻甲介６４、ハスネル弁６５、下鼻甲介６６、涙嚢６７、および鼻涙管６８を特に識別している。涙器系は目の表面から涙液を排出する。涙液は、眼瞼の内側にある涙点６１に入り、涙嚢６７の中に排出された後、下行し、下鼻甲介６６の下にある鼻腔の中に排出される。
【図７】図７は、鼻腔の冠状断を示す。上鼻甲介７１、副鼻腔排液腔（ｓｉｎｕｓ ｄｒａｉｎａｇｅ ｃａｖｉｔｉｅｓ）７２、中鼻甲介７３、下鼻甲介７４、前頭蓋窩７５、眼窩７６、上鼻道７７、中鼻道７８、および上顎穴７９を特に識別している。
【図８】図８は、局所拡散性ＢｏＮＴを適用できる鼻の皮膚領域を示している（クロスハッチングで表示する）。図８Ａは側面図であり、図８Ｂは正面図であり、図８Ｃは下面図であり、図８Ｄは側面図である。図８Ｄの陰影を付けた領域は、鼻腔内領域の下にある皮膚を示す。
【図９】図９は、鼻腔への例示的な針アプローチを示す。濃色の針穴領域は、皮膚の外側にある針の部分を示す。淡色の針穴領域は組織内にある、または組織を貫通している。鼻腔の外側から皮膚を穿刺した後に注射を行ってもよく、または、鼻粘膜に直接、針先端を進入させてもよい。図９Ａは、皮膚を貫通し、鼻骨間を通るまたは鼻骨を貫通する鼻根点への注射の側面図を示す。図９Ｂは、鼻軟骨間への注射の正面図である。角度を僅かに変えることにより中隔のどちら側にもおよびどちらの外側鼻壁にも到達することができる。図９Ｃは、鼻翼に入り、それを貫通して下鼻甲介に到達する針の下面図を示す。針の位置９１は、皮膚を貫通し、鼻骨間を通るまたは鼻骨を貫通する鼻根点への注射を示す。針の位置９２は、鼻軟骨間への注射を示す。角度を僅かに変えることにより中隔のどちら側にもおよびどちらの外側鼻壁にも到達することができる。針の位置９３は、鼻翼に入り、それを貫通して下鼻甲介に到達する針を示す。針の位置９４は、唇の下の粘膜に入り、鼻空隙を通り、下鼻甲介に入る針を示す。針の位置９５は、頬の皮膚に入り、梨状縁を通り、下鼻甲介に到達する針を示す。
【図１０】図１０は、例示的な経皮鼻圧力注射を示す。図１０Ａは、下鼻甲介への経皮圧力注射の側面図を示す。図１０Ｂは、下鼻甲介への経皮圧力注射の正面図を示す。図１０Ｃは、下鼻甲介への経皮圧力注射の下面図を示す。図１０Ｄは、鼻中隔への注射の側面図を示す。図１０Ｅは、鼻中隔への注射の正面図を示す。図１０Ｆは、鼻中隔への注射の下面図を示す。
【図１１】図１１は、鼻腔内スプレーによる例示的送達を示す。鼻腔内スプレーはＢｏＮＴを含有する液滴または粒子を内部粘膜に塗布することができる。図１１Ａは、鼻腔内スプレーによる送達の側面図を示す。図１１Ｂは、鼻腔内スプレーによる送達の正面図を示す。図１１Ｃは、鼻腔内スプレーによる送達の下面図を示す。
【図１２】図１２は、鼻腔内圧力注射による例示的送達を示す。図１２Ａは鼻腔内圧力注射による送達の側面図を示す。図１２Ｂは鼻腔内圧力注射による送達の正面図を示す。図１２Ｃは鼻腔内圧力注射による送達の下面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）は、ボツリヌス菌（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）抗原型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを指す。ＢｏＮＴはまた、ＳＮＡＲＥタンパク質に対して同じ遮断効果を有するこれらの毒素の修飾または置換された変種を全て包含する。これらは、天然毒素または組換え技術で製造された新規な毒素の少なくとも１つのアミノ酸の任意の置換または修飾を含む。また、結合ドメインおよび／または転移ドメインを除去または置換した毒素も含まれる。また、リポソーム、タンパク質形質導入ドメイン（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎｓ）、カチオン性タンパク質、酸性溶液、および当該技術分野で公知の他の多数の方法を含む薬物送達方法も含まれる。これらの変形は、国際公開第２００４／１０７６６３４号パンフレットおよび米国特許第７，４９１，７９９号明細書に開示されており、これらは参照によりその内容全体が援用される。
【００３４】
本明細書に記載のＢｏＮＴの用量は、Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）製のボツリヌス毒素Ａ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））を使用する用量である。他の毒素についてはＢｏｔｏｘに対する生物学的等価比が知られている。Ｉｐｓｅｎ ＬＴＤ（Ｂａｔｈ、英国）製のＤｙｓｐｏｒｔは、１単位当たりの生物学的同等性がＢｏｔｏｘ（登録商標）の１／３である。Ｍｙｏｂｌｏｃ（ボツリヌス毒素Ｂ型）（Ｓｏｌｓｔｉｃｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）は、生物学的同等性がＢｏｔｏｘ（登録商標）の１／４０である。
【００３５】
クロストリジウム神経毒（ＣｎＴ）は、ボツリヌス菌（Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（前述のＢｏＮＴを含む）、酪酸菌（Ｃ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）、クロストリジウム・ベラッティ（Ｃ．ｂｅｒａｔｔｉ）および破傷風菌（Ｃ．ｔｅｔａｎｉ）を含むクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）種に由来する神経毒であるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
マイクロニードル注射は、極めて細く短い中実または中空の針を指す。マイクロニードルは、皮下注射針よりずっと細い中実または中空の針構造である。好適には、それらは太さ１〜１００μｍであり、痛みをほとんどまたは全く伴わずに粘膜または皮膚に刺入することができる。これらの針の表面にＢｏＮＴをコーティングし、それらが物理的に粘膜を貫通した後、針の表面から組織の中に拡散するようにしてもよい。別の実施形態では、ボツリヌス毒素を粘膜に局所適用し、マイクロニードルを使用して微小穿孔を開け、それを通してＢｏＮＴが拡散できるようにしてもよい。別の実施形態では、マイクロニードルは中空であり、ＢｏＮＴを送達できる導管の役割を果たしてもよい（米国特許第６，５５８，３６１号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。
【００３７】
マイクロニードルの導管は非常に細いため、０．１〜１０ｍｌの容量には多くのマイクロニードル（１〜１，０００，０００）および／または長時間にわたる送達（１秒〜１週間）を必要とする。薬物溶液のリザーバに中空のマイクロニードルを取り付けてもよい（例えば、米国特許第３，９６４，４８２号明細書）。圧力（１平方インチ当たり約０．００１〜約１００ポンド）（例えば、米国特許第２００９００３０３６５号明細書）または電界（例えば、米国特許第６，２５６，５３３号明細書）を印加することにより薬物の流量を増加させてもよい。
【００３８】
針注射は皮下注射針を指す。好ましくは、ゲージの小さい針（例えば、ゲージ２７〜３６）。
【００３９】
圧力注射または噴射式注射は、圧力注射器が高圧ガスの短いパルスにより薬物を噴射する注射方法を指す。圧力注射器の例としては、Ｊ−ｔｉｐ ｎｅｅｄｌｅ−ｆｒｅｅ ｓｙｒｉｎｇｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）およびＳｙｒｉＪｅｔ（Ｍｉｚｚｙ，Ｃｈｅｒｒｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）（０．２ｍｌ）がある。
【００４０】
米国特許第５，０４９，１２５号明細書は圧力注射用の装置を開示しており、参照により本明細書に援用される。
【００４１】
米国特許第５，６３０，７９６号明細書（参照によりその内容全体が本明細書に援用される）は、マッハ１〜マッハ８の超音速ガス流に同伴される医薬粒子を送達する無針注射器を記載している。経皮送達に最適な粒子密度は約０．１〜２５ｇ／ｃｍ３の範囲であり、最適速度は１００〜３０００ｍ／秒の範囲である。
【００４２】
米国特許第７，０６０，０４８号明細書（参照によりその内容全体が本明細書に援用される）は、薬物が１０バール以下の圧力で加速され、１０〜５００μｍ浸透する無針注射器を記載している。
【００４３】
ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）（Ａｎｅｓｔｈ Ｐｒｏｇ ５１：５６−６１ ２００４）は、圧力注射器を使用してエピネフリンのような小さい薬物を鼻粘膜に注入することを記載した。
【００４４】
局所適用とは、皮膚または粘膜などの身体の表面に適用することを意味する。
【００４５】
拡散性製剤とは、粘膜または皮膚および皮下組織を通して拡散し得るＢｏＮＴを意味する。これらは、リポソーム内に懸濁されたまたは形質導入タンパク質（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）によってコーティングされたＢｏＮＴであってもよい。国際公開第２００６／０９４２６３号パンフレットは、このような製剤を記載しており、参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【００４６】
アレルギー性鼻炎（枯草熱）、非アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ（気管支炎および肺気腫）、偏頭痛、脳血流障害、頭痛、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患は、それぞれＢｏＮＴを鼻もしくは副鼻腔、またはこれらの構造を神経支配する神経に適用することにより治療することができる。本発明の一部は、予想外に、これらの構造を取り囲む領域に、例えば、約１〜約１００ｍｍ離れてＢｏＮＴを適用することができ、ＢｏＮＴが依然として治療効果を有するということである。ＢｏＮＴの用量は、例えば、約０．１〜約１０００単位、または約１〜約１００単位の範囲とすることができる。特定の理論に拘束されるわけではないが、この治療に関する成功は、アレルギー反応の減少、粘膜の薄化、粘膜の病理学的線維症の後退または減少による場合があり、鼻、副鼻腔、および肺の変化を反映する場合がある。粘膜の薄化により粘液の排出が増加し、気流が増加する。ＢｏＮＴは気道反射の変化を引き起こし、それにより睡眠時呼吸障害、喘息、およびＣＯＰＤが改善される。ＢｏＮＴはまた血管運動反射およびトーンの変化を引き起こし、それにより脳循環およびトーンが改善される。
【００４７】
ＢｏＮＴを鼻および副鼻腔の粘膜に局所組成物、針注射、マイクロニードル注射、または圧力注射により経皮送達することができる。ＢｏＮＴは皮膚、皮下組織、ならびに必要に応じて、骨および軟骨を透過することができる。
【００４８】
ＢｏＮＴを注射するとき、注射は硬口蓋、とりわけ神経孔（ｎｅｒｖｅ ｆｏｒａｍｉｎａ）に行ってもよい。
【００４９】
ＢｏＮＴを鼻腔内もしくは副鼻腔の粘膜、またはこれらの構造を神経支配する神経に適用することにより喘息を治療してもよい。一実施形態では、ＢｏＮＴは鼻泉門に適用される。
【００５０】
ＢｏＮＴを鼻腔内および副鼻腔に適用することにより、脳循環の低下を治療することができる。鼻および副鼻腔は表面積が広く、血管が多く分布しているため、ＢｏＮＴは多くの脈管神経に分配される。頭部の他の領域に分配するＢｏＮＴの中枢神経への逆行性輸送により、動脈の弛緩と血流の増加が起こる。血管性頭痛は同じ弛緩効果により減少する。幾つかの実施形態では、ＢｏＮＴは、これらの脈管神経の多くが集まる翼口蓋神経節に投与される。
【００５１】
皮膚を通した鼻腔および副鼻腔への薬物送達
医学では、鼻および副鼻腔の疾患のための改善された薬物および薬物送達方法が必要とされている。鼻用薬物の新規な組成物およびこれらの薬物の送達方法を本明細書に開示する。
【００５２】
現在、ＢｏＮＴは、鼻腔の粘膜に注射することにより、またはＢｏＮＴ溶液に浸漬されたガーゼを鼻に詰めることにより適用されてきた。針で粘膜に注射することは、痛み、出血、および汚染のリスクがあるため望ましくない。ＢｏＮＴに浸漬されたガーゼは、鼻から漏出することがあり、送達される実際の量が予測不可能である。さらに、針注射であれ局所であれ、鼻内での処置はいずれも、耳、鼻および咽喉の専門家（耳鼻科医）を必要とし、それにより、一般的な開業医が行うことができる場合と比較して、処置は費用が高くなり、より得難くなる。
【００５３】
驚くべきことに、鼻腔の外側に適用することにより、薬物（ＢｏＮＴは１つの非限定例である）を鼻粘膜に送達できることが見出された。これは、鼻腔内注射よりも痛みや副作用が少なく安全に行うことができる。さらに、この方法により使用が広がり、患者の受容が高くなる。
【００５４】
本発明により送達される薬物は、鼻および副鼻腔の疾患を治療するもの（ステロイド、抗ヒスタミン薬、ナサクロム（ｎａｓａｃｒｏｍ）、抗生物質）であってもよい。さらに、本発明は、全身に分配されることを目的として鼻および副鼻腔に送達される薬物；例えば、インスリン；およびワクチンを含む。
【００５５】
外用が可能な領域は、鼻軟骨、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、および前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚である。
【００５６】
さらに、涙器系を使用して鼻腔ならびに眼瞼および結膜に薬物を送達できることが見出された。
【００５７】
さらに、薬物はまた鼻腔および副鼻腔に経皮送達することもできることが見出された。注射は上唇の下にある歯肉粘膜を通して行うことができる。歯肉の上縁は鼻腔底とほぼ同じ高さである。より側方で、歯肉粘膜および上顎洞前壁を通して、特に眼窩下孔領域の上顎洞前壁を通して注射を行うことができる。
【００５８】
さらに、鼻口蓋神経の枝（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ）が終わる硬口蓋の口腔粘膜に注射を行ってもよい。注射はまた神経が交差する場所、特に、神経孔に行うこともできる。
【００５９】
局所適用
外鼻皮膚は鼻腔内粘膜と一部重なり合うまたは鼻腔内粘膜に近接している。従って、軟組織を通して拡散することができる薬剤を局所適用し、粘膜に到達させることができる。これが可能な物質としては、リポソームおよびタンパク質形質導入ドメイン、ならびにカチオン性タンパク質、およびナノエマルションが挙げられる（例えば、米国特許出願公開第２００９０１６３４１２号明細書、米国特許出願公開第２００７００７７２５９号明細書、米国特許出願公開第２０１００１５０９９４号明細書、および米国特許出願公開第２０１００１７２９４３号明細書を参照されたい。これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。好ましくは、局所薬剤は、鼻翼などの粘膜に覆い被さる皮膚に付けられる。この場合、拡散は皮膚の厚み、約１〜２ｍｍを移動するだけでよい。しかし、拡散は側方に移動することもでき、そのため鼻尖および鼻の周囲の皮膚に付けることもできる。従って、拡散距離は約１ｍｍ〜約２ｃｍの範囲とすることができる。
【００６０】
粘膜を通した薬物送達
ＢｏＮＴはまた、液体、ゲル状物質または粘膜に付着する固体をスプレーすることにより、鼻腔内（副鼻腔内を含む）送達することもできる。これらの粒子は、液滴であれ、ゲルであれ、または固体であれ、エアゾール化または吸入される場合、鼻腔壁に自然に付着するように、直径約１μｍ〜約１ｍｍであってもよい。さらに、圧力源を使用して、これらの液体、ゲル、または固体粒子を鼻壁に噴射することもできる。粘膜に衝突する前に粒子が空気を通過するように、圧力注射は約０．１ｍｍ〜約２００ｍｍの距離で行ってもよい。圧力で噴射されるとき、比較的低い粒径範囲は、直径約１ピコメートル〜約１マイクロメートルであってもよい。ＢｏＮＴは粒子内に含有され、適用後溶解することができる。これにより、簡単に薬物を鼻粘膜または副鼻腔粘膜に送達することが可能となる。
【００６１】
噴射式注射、マイクロニードルで、または、アレルゲン、化学物質もしくはエネルギーを同時に使用して粘膜バリアを破壊することにより、粘膜を通してＢｏＮＴを送達することができる。
【００６２】
噴射式注射は、圧力を使用して液体または粒子を高速で噴射する。注射器のノズルは通常、粘膜に直接当てて保持され、粒子が粘膜を通るように圧力で物理的に噴射する。浸透深さはノズルの設計に依存し、これらのパラメータは当該技術分野で公知である。
【００６３】
鼻粘膜でのＢｏＮＴの透過は、アレルゲン、化学物質、浸透圧、またはエネルギーを使用して粘膜バリアを開放することにより促進することができる。アレルギー体質の個人では、アレルゲンにより鼻粘膜細胞間に開口が生じ、粘膜を通したタンパク質の拡散が可能となる。また、炎症を引き起こすどのような物質も粘膜バリアを開放する。特定の化学物質が同じ効果を引き起こすことが公知である。適した薬剤としては、カチオン性ポリマー、生体接着剤、界面活性剤、脂肪酸、キレート剤、粘液溶解薬、シクロデキストリン、ミクロスフェア製剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる（米国特許第５，６２９，０１１号明細書、米国特許出願第１１／５６９，８１７号明細書、および米国特許第７，６９６，３４３号明細書、これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。浸透圧は、粘膜を通した薬物の移送を助ける（米国特許第６，７６７，９０１号明細書、米国特許出願公開第２００５００１９３１４号明細書、これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。電気パルスとして送達されるエネルギー、電気穿孔法（例えば、米国特許第６，６９２，４５６号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）、超音波または熱を使用することもできる。
【００６４】
幾つかの実施形態では、漏出せず粘膜に付着するように、ＢｏＮＴ担体が生体接着剤であることが好ましい。生体接着剤組成物は、当該技術分野で公知である（米国特許第７，８４６，４７８号明細書、参照によりその内容全体が本明細書に援用される）。
【実施例】
【００６５】
実施例１：鼻局所適用
３０歳の女性は、後鼻漏、鬱血およびくしゃみにより反映されるアレルギー性鼻炎を有する。この女性はまた、喘鳴および咳により反映されるアレルギー性喘息も有する。
【００６６】
ゲル担体２ｃｃ中２００単位の拡散性ＢｏＮＴを外鼻孔に３０分間付けた後、拭き取る。ＢｏＮＴは、皮膚を通して拡散し、内部鼻粘膜に到達する。１週間後、患者はくしゃみおよび鼻の掻痒の減少に気付く。肺機能試験により、気管支反応および咳の減少が認められる。
【００６７】
あるいは、ゲル担体約１ｃｃを鼻前庭の皮膚に付けてもよい。
【００６８】
ＢｏＮＴを適用できる皮膚領域を図８に示す。アレルギー性鼻炎に好ましい粘膜は、鼻腔の最前部である。
【００６９】
実施例２：針注射
図８に示すクロスハッチングされた領域のいずれかの外鼻皮膚を通して針注射を行うことができる。皮膚を通った後、ＢｏＮＴを軟組織の中に注入し、鼻粘膜に拡散させることができる。しかし、針を粘膜標的まで進入させる場合、拡散やより効率的な送達をあまり必要としない。幾つかの実施形態では、鼻粘膜まで直接、針を進入させることができる。他の実施形態では、その後、針が鼻粘膜を貫通し、それにより鼻腔に入ってもよく、そこで針の向きを変えて、複数の領域に注入することもできる。
【００７０】
２０歳の男性は、季節性のくしゃみや鬱血を訴え、アレルギー性鼻炎と診断される。医師は、０．５ｃｃの通常生理食塩水と混合された２０単位のＢｏＮＴを、各下鼻甲介の前端に注射する。特に、医師は患者の顔面を触診して梨状口の骨縁を見つける。次いで、１”３２ゲージの針を有する１ｃｃの注射器に４０単位のＢｏＮＴを充填する。触診された梨状口の骨縁にまたはその中に針を挿入する。下鼻甲介の高さは鼻翼の頬への結合部のすぐ上である。針を４ｍｍの深さに挿入し、ＢｏＮＴ／生理食塩水混合物を１分間にわたり注入する。針を引く抜き、反対側でも同じ注射を行う。その後、患者を帰宅させる。２週間後の治療経過観察で、患者のくしゃみや鬱血が大きく改善されたことが分かる。
【００７１】
実施例３：経皮圧力注射
圧力注射器は、高圧ガスの短いパルスにより薬物を噴射する。予想外に、ＢｏＮＴなどの大分子を皮膚、皮下組織、骨、脂肪および粘膜を通して噴射することができる。注射は組織の中にまっすぐ行われても、またはある角度で行われてもよい。注射液は組織内に留まっても、または鼻腔内に入ってもよい。注射の深度は０．１ｍｍ〜２０ｍｍの範囲であってもよい。注入される量は０．０１〜１０ｍｌの範囲であってもよい。圧力範囲、粒径、および速度は上記で引用した参考文献に教示されている。
【００７２】
圧力注射器のノズルは、外鼻孔に鼻腔内粘膜の方を向く角度で；梨状口に鼻腔内粘膜の方を向く角度で；鼻骨上に、注射液が骨を透過するようにして；涙嚢または涙管の上に、注射液が皮膚を透過し、これらの構造に入るようにして；唇の下の歯肉に当てて、鼻粘膜の方を向く角度で；唇の下の粘膜に当てて、上顎洞前壁を直接通る向きの（または孔を通る向きの）角度で；および、硬口蓋の蝶口蓋孔のところに当てて、注射液が翼口蓋神経節の方に進むようにして；使用することができる。
【００７３】
５０歳の男性は慢性鼻炎を有する。圧力注射器ノズルを鼻外の鼻翼上に当て、シャフトを梨状骨縁の方に横向きにする。２０バールの圧力パルスで１０単位のＢｏＮＴ溶液０．１ｍｌが皮膚の中に放出され、皮下組織を通り、下鼻甲介内またはその周囲の鼻粘膜内で終わるようにする。図１０に示すように、ノズル角度を変えることができる。
【００７４】
実施例４：鼻腔内スプレー
エアゾール化された液体粒子が肺に吸入される可能性があるため、ボツリヌス毒素に関してエアゾールスプレーの使用は実際的ではない。しかし、加圧液滴または粒子をノズルから標的粘膜に直接噴射することにより、エアゾール化薬剤の問題が回避される。エアゾールよりもむしろ、スプレーという用語の方が本発明をよく特徴付ける。スプレー塗料と同様に、液体もしくはゲルの液滴、または乾燥粒子を鼻孔内にスプレーする。この方法は局所適用の一変形形態である。
【００７５】
スプレーは、生体接着性ゲルまたは粒子（ナノ粒子を含む）などの担体内のＢｏＮＴからなる。溶融担体中の薬物の分散体を噴霧化することからなるスプレー−凝固は、溶媒を含まない方法であり、粘膜付着性微小粒子の調製に有利な可能性がある。キトサン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポロキサマーは担体物質の例である。ＺｈｏｕおよびＤｏｎｏｖａｎは、ラットモデルを使用した粘膜線毛クリアランス試験に、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボポール９３４Ｐ、キトサングルタメート、およびプルロニックＦ１２７などの生体接着性ポリマーと考えられているものを使用した。鼻腔からのこれらのポリマーゲルの粘膜線毛クリアランスは、蛍光標識され、製剤に組み込まれるマイクロスフェアを後で除去することにより測定された。プルロニックＦ１２７および他のポリマーゲル製剤は比較的長い滞留時間を有し、従って粘膜線毛クリアランスを低下させることが分かった。
【００７６】
これらの粒子は所定の場所で溶解し、ＢｏＮＴを放出することができる。同様に、ＢｏＮＴを含有する生体接着性ゲルからなるスプレーは、粘膜に付着し、ＢｏＮＴを放出することができる。これにより総用量として０．１〜１００単位、好ましくは１〜２０単位が送達されるであろう。
【００７７】
１０歳の男児は、鼻鬱血、くしゃみおよび鼻水を伴うアレルギー性鼻炎を有する。患者は、抗生物質を必要とする副鼻腔炎を頻繁に発症する。医師は、１０単位のＢｏＮＴを含浸させたポロキサマーゲルを各鼻孔内にスプレーする。粘性のゲルは分散して粒子となり、内側壁および外側壁の表面に付着する。ＢｏＮＴは粒子から溶解し、粘膜に到達する。１ヵ月後の治療経過観察で、患者はくしゃみや鬱血の減少を報告する。５ヶ月間副鼻腔炎の発症がない。
【００７８】
実施例５：鼻腔内圧力注射
本発明の別の実施形態は、鼻内での圧力注射の使用である。これは、粘膜穿刺を行わないため、針注射より優れている。これと鼻スプレーの違いは、圧力注射が組織に当てて保持され、より高い圧力を使用して薬剤を組織に注入することである。幾つかの場合、圧力を使用して、副鼻腔の自然口などの狭窄した空間を通して薬剤を注入する。さらに他の実施形態では、圧力注射器を使用し、薄い骨を通して注入する。
【００７９】
４０歳の男性は、顕著な鬱血と後鼻漏を伴う通年性鼻炎を訴える。患者は、局所ステロイドを使用したが軽減しなかった。検査により両側の粘膜の腫脹および粘液鼻漏が認められる。医師は、６ｃｍのノズルを有する圧力注射を使用する。通常生理食塩水中に５０単位のＢｏＮＴを含有する０．５ｃｃのボーラスを注射するように注射器を準備する。医師は、１％ネオシネフリンスプレーで両方の鼻腔の鬱血を除去する。次いで、鼻粘膜に１％リドカインをスプレーする。直視下で後上鼻腔にノズルを進入させ、粘膜に押し当てる。パルスでＢｏＮＴ溶液を、薄い骨を通して翼口蓋窩（ｐｔｅｒｙｇｏｐａｌａｔｉｎｅ ｓｐａｃｅ）に注入する。翼口蓋窩内で翼口蓋神経節は遮断され、それにより鼻および副鼻腔への遠心性神経支配がほぼ完全に遮断される。２週間後に、患者は鼻鬱血と後鼻漏の減少を報告する。
【００８０】
実施例６：涙器系
図６に涙器系を示す。涙器系は涙液を目から、眼瞼の内側にある涙点を通して排出する。これはまた涙嚢に繋がり、その後、涙管を通して排出され、鼻の外側壁の中に放出される。涙器系はＢｏＮＴを鼻腔に送達するのに好都合な導管である。涙嚢は、薬物貯蔵所、長時間にわたり薬物を溶出する多量または薬物リザーバに好都合な箇所である。
【００８１】
様々な方法でＢｏＮＴを涙器系に送達することができる。それを涙点に排出される点眼薬に溶解させてもよい。それを、涙点を通して注射または圧力注射してもよい。中央の写真に示すようにそれを特殊な穿刺針で送達してもよい。それを、皮膚を通して涙嚢または鼻涙管の中に注射してもまたは拡散させてもよい。
【００８２】
アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を有する４０歳の男性に０．１ｃｃの通常生理食塩水中１０単位のＢｏＮＴを、皮膚を通して各涙嚢の中に注射する。１ヶ月内に症候は５０％減少し、これが４ヶ月間続く。
【００８３】
実施例７：副鼻腔への外部送達
驚くべきことに、鼻粘膜に対して効果を有する薬物をまず副鼻腔に送達することができる。副鼻腔自体が治療標的であるが、それが鼻腔の中に排出する時、それはまた鼻粘膜にも薬物を送達する。さらに、それが自然口を通して排出するとき、特に重要なのは、自然口の狭小化または狭窄が問題となる場合である。最後に、副鼻腔は表面積が大きく、これは特定の状態では有利となり得る。
【００８４】
一実施形態では、鼻骨、篩骨、前頭骨、上顎骨、または口蓋骨を通して針注射を行うことができる。
【００８５】
別の実施形態では、圧力注射は上顎洞前壁を通して、特に眼窩下孔部位の上顎洞前壁を通して送達される。注射は、頬の皮膚を通してまたは唇の下で口腔内粘膜を通して行ってもよい。
【００８６】
鼻炎および慢性左側上顎洞炎を有する４０歳の男性。５０単位のＢｏＮＴを含有するＢｏＮＴ溶液１ｃｃの圧力注射を、眼窩下孔領域の上顎洞前壁を通して行う。
【００８７】
実施例８：喘息
本発明の別の部分は、ＢｏＮＴを頭部および頸部に、好ましくは上気道、最も好ましくは鼻粘膜に適用することによる喘息および他の肺疾患の治療である。適用されるＢｏＮＴの量は、０．１〜１０００単位、より好ましくは１〜１００単位とすることができる。ＢｏＮＴは、片側または両側に、局所的にまたは針注射もしくは圧力注射により適用されてもよい。本出願および参照出願に記載の方法を使用して、毒素を鼻粘膜に送達してもよい。
【００８８】
２０歳の男性は１０年間の喘息の病歴がある。彼はほぼ毎日、呼気終末喘鳴を有し、この１年で３回救急治療室に来なければならなかった。彼は現在吸入ステロイドを使用している。通常生理食塩水１ｃｃ中５単位のＢｏＮＴをゲルフォームパッドに付け、それを各鼻腔に入れる。あるいは、２０単位のＢｏＮＴを各下鼻甲介に注射してもよく、または２０単位のＢｏＮＴを、鼻壁を通して翼口蓋神経節に注射してもよい。１週間後、患者の喘鳴は減少する。１ヵ月後、彼は吸入ステロイドを中止し、呼吸困難の増加がないことに気付く。
【００８９】
１
１０歳の男児はアレルギー性喘息を有する。症候には喘鳴や咳が含まれる。患者は毎月重度の増悪が見られ、緊急治療室に行くことを必要としている。医師は、１０単位のＢｏＮＴを含浸させたポロキサマーゲルを各鼻孔にスプレーする。粘性のゲルは分散して粒子となり、内側壁および外側壁の表面に付着する。ＢｏＮＴは粒子から溶解し、粘膜に到達する。１ヵ月後の治療経過観察で、患者は喘鳴や咳の減少を報告する。この月は増悪が見られなかった。改善は５ヶ月間続く。
【００９０】
本発明は、実施例に開示する特定の実施形態により範囲が限定されるものではなく、それらは本発明の幾つかの態様の例示を目的としており、機能的に同等の実施形態はいずれも本発明の範囲に入るものとする。実際、本明細書に示され説明されるものの他に、本発明の様々な変更形態が当業者には明らかとなり、これらは添付の特許請求の範囲に入るものとする。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法において、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の鼻腔の外側の選択される部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を投与し、前記鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが、針注射、マイクロニードル注射、噴射式注射もしくは圧力注射、または局所適用により投与されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記選択される部位が、鼻軟骨（ｃａｒｔｉｌａｔｅｓ）、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、または前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；触診される梨状口の骨縁；涙嚢または涙管；眼瞼；唇の下；歯肉粘膜；蝶口蓋孔；および眼窩下孔からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが、針注射により鼻骨、篩骨、前頭骨、上顎骨、または口蓋骨を通して送達されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが噴射式注射または圧力注射により上顎洞前壁を通して送達されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記鼻または副鼻腔の症状が、鼻炎、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ、偏頭痛、脳血流障害、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記症候が、鼻鬱血、くしゃみ、鼻漏、後鼻漏、鼻もしくは副鼻腔の痛み、頭痛、咳、喘鳴、掻痒、発赤、鼻粘膜肥厚、および鼻ポリープからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴの用量が約０．１〜約１００，０００単位であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴの用量が約１〜約１００単位であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴを皮膚透過性促進剤と組み合わせることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴをゲルと組み合わせることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、投与後、前記ゲルの粘度が上昇することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記ゲルが感温性ポロキサマーであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴは浸透促進手段と共に適用されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記浸透促進手段が、アレルゲン、ヒスタミン、および電気刺激からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
鼻および副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法において、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を噴射式注射または圧力注射により投与し、前記鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項１】
鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法において、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の鼻腔の外側の選択される部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を投与し、前記鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが、針注射、マイクロニードル注射、噴射式注射もしくは圧力注射、または局所適用により投与されることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記選択される部位が、鼻軟骨（ｃａｒｔｉｌａｔｅｓ）、鼻骨、上顎骨、涙骨、篩骨、または前頭骨の上に覆い被さる鼻の皮膚；鼻尖；外鼻孔；鼻翼；触診される梨状口の骨縁；涙嚢または涙管；眼瞼；唇の下；歯肉粘膜；蝶口蓋孔；および眼窩下孔からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが、針注射により鼻骨、篩骨、前頭骨、上顎骨、または口蓋骨を通して送達されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴが噴射式注射または圧力注射により上顎洞前壁を通して送達されることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記鼻または副鼻腔の症状が、鼻炎、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息、ＣＯＰＤ、偏頭痛、脳血流障害、睡眠時呼吸障害、および眼の疾患からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記症候が、鼻鬱血、くしゃみ、鼻漏、後鼻漏、鼻もしくは副鼻腔の痛み、頭痛、咳、喘鳴、掻痒、発赤、鼻粘膜肥厚、および鼻ポリープからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴの用量が約０．１〜約１００，０００単位であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴの用量が約１〜約１００単位であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴを皮膚透過性促進剤と組み合わせることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴをゲルと組み合わせることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、投与後、前記ゲルの粘度が上昇することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記ゲルが感温性ポロキサマーであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において、前記ＢｏＮＴは浸透促進手段と共に適用されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記浸透促進手段が、アレルゲン、ヒスタミン、および電気刺激からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
鼻および副鼻腔の症状、またはその症候の治療方法において、鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候がある哺乳類の選択された部位に、治療有効量のボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ）を噴射式注射または圧力注射により投与し、前記鼻もしくは副鼻腔の症状、またはその症候を治療するステップを含むことを特徴とする、方法。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【公表番号】特表２０１３−５１４３７６（Ｐ２０１３−５１４３７６Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４４７６６（Ｐ２０１２−５４４７６６）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０５５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４５０７
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１２１５２６７３）
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＤＥＲＳ，Ｉｒａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６０５５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８４５０７
【国際公開日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【出願人】（５１２１５２６７３）
【氏名又は名称原語表記】ＳＡＮＤＥＲＳ，Ｉｒａ
【Ｆターム（参考）】
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