鼻閉抑制剤
【課題】抗ヒスタミン薬又は抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では抑制困難な鼻閉反応に対して、優れた治療効果のある鼻閉抑制剤を提供する。
【解決手段】本発明の鼻閉抑制剤はナンテンジツを有効成分とし、アレルギー性鼻炎及び風邪症候群における鼻閉を抑制するとともに、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきを改善する。本発明の鼻閉抑制剤は鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応のうち少なくとも一方の反応に対して鼻閉を有意に抑制する。
【解決手段】本発明の鼻閉抑制剤はナンテンジツを有効成分とし、アレルギー性鼻炎及び風邪症候群における鼻閉を抑制するとともに、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきを改善する。本発明の鼻閉抑制剤は鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応のうち少なくとも一方の反応に対して鼻閉を有意に抑制する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻閉を抑制する鼻閉抑制剤、アレルギー性鼻炎又は風邪症候群における鼻閉抑制剤、及び鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤に関する。より詳細には、抗ヒスタミン薬では抑制することが困難な即時相反応及び遅発相反応の鼻閉を抑制するのに有効な鼻閉抑制剤、アレルギー性鼻炎及び／又は風邪症候群、すなわち上気道のウイルス感染等で誘発される炎症により引き起こされる鼻閉を抑制する鼻閉抑制剤、並びに鼻閉に起因する睡眠障害改善剤及びいびき改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎は、くしゃみ、鼻漏、鼻閉の３大症状を特徴とするＩ型アレルギー疾患であり、花粉等による抗原惹起直後にくしゃみ、鼻漏、鼻閉を誘発する即時相反応と惹起後４〜２４時間に鼻閉を誘発する遅発相反応の２相性反応を示すことが知られている。従来、アレルギー性鼻炎の治療には、抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬が投与されており、即時相反応におけるくしゃみ、鼻漏は強力に抑制するが、鼻閉症状、特に遅発相反応における鼻閉症状に対して効果が弱いとされている。近年の研究成果から、「鼻アレルギー診断ガイドライン２００５年版」，（株）ライフサイエンス，（２００６）第１６頁（非特許文献１）には、鼻閉発症には、ヒスタミンの関与は少なく、ロイコトリエン（ＬＴｓ）及びトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）が大きく関与することが記載されている。また、非特許文献１の第５４頁〜第５５頁には、現在、医療用医薬品における鼻閉を呈するアレルギー性鼻炎治療には、経口のＬＴｓ又はＴＸＡ２拮抗薬を使用することが記載されているが、使用できる薬物は数種に限られる。
【０００３】
一方、一般薬におけるアレルギー性鼻炎もしくは風邪により誘発される鼻閉反応の抑制には、一時的な鼻粘膜の充血除去を目的として、プソイドエフェドリン等の血管収縮剤が使用されている。しかし、血管収縮剤を用いる療法は、炎症そのものを抑制するのではなくあくまで対症療法に過ぎない。
【０００４】
また、鼻閉は睡眠の質を著しく悪化させることが知られている。例えば、「睡眠障害の対応と治療ガイドライン」，（株）じほう，（２００６）（非特許文献２）には、鼻閉は睡眠障害の原因となるいびきや睡眠時無呼吸症候群等を誘発及び増悪化させることが記載されている。しかし、鼻閉に起因する睡眠障害を改善する長期服用できる安全な薬剤は存在しない。そのため、安全かつ治療効果の高い鼻閉抑制剤の開発が望まれている。
【０００５】
「漢方薬理学」，（株）南山堂，（１９９７）（非特許文献３）には、ナンテンジツ（南天実）はメギ科の常緑低木ナンテン（Nandina Domestica）の白実または赤実を採ったものであり、ナンテンジツはアルカロイド類の有効成分を含み、一般的には鎮咳薬として用量１日５〜１０ｇ程度で用いられることが記載されている。ナンテンジツは生薬として長年に亘り使用され、使用実績があるため、ナンテンジツを有効成分とする薬剤は安全性が高いと考えられる。
【０００６】
特開２００７−２１０９０９号公報（特許文献１）には、南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤が開示され、南天実エキスが、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に基づく抗アレルギー作用に優れ、抗アレルギー剤として利用できることが記載されている。
【０００７】
しかし、前記非特許文献１に記載のように、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では鼻閉を有効に抑制することが困難である。
【０００８】
特開平１１−１２１８７号公報（特許文献２）には、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤と南天抽出物とを有効成分とする解熱鎮痛消炎剤が開示されている。特開２００６−８５４０号公報（特許文献３）には、南天実抽出物と塩酸ブロムヘキシンとを含む風邪薬が開示され、特表２００７−５３０６２０号公報（特許文献４）には、メロキシカム又はその薬学上許容される塩と、鎮咳薬、去痰薬及び抗ＨＩ−ヒスタミンから選択された医薬活性成分とを含む医薬組成物が開示され、鎮咳薬としてナンテンジツが例示されている。
【０００９】
しかし、ナンテンジツにアレルギー性鼻炎及び風邪症候群において誘発される鼻閉反応に対する治療効果、並びに鼻閉に起因するいびきや睡眠障害の改善作用があることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００７−２１０９０９号公報（特許請求の範囲、段落［００３３］）
【特許文献２】特開平１１−１２１８７号公報（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開２００６−８５４０号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特表２００７−５３０６２０号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】鼻アレルギー診断ガイドライン２００５年版，（株）ライフサイエンス，（２００６）第１６頁、第５４頁〜第５５頁
【非特許文献２】睡眠障害の対応と治療ガイドライン，（株）じほう，（２００６）
【非特許文献３】漢方薬理学，（株）南山堂，（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、鼻閉反応に対して、優れた治療効果のある鼻閉抑制剤を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、アレルギー性鼻炎及び風邪症候群の少なくとも一方の症状における鼻閉を有効に抑制できる鼻閉抑制剤、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきの少なくとも一方の症状を改善するのに有効な改善剤を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、安全性の高い鼻閉抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ナンテンジツを有効成分とする製剤が、抗ヒスタミン薬では抑制困難な鼻閉反応に対して有効に抑制すること、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の双方に対して強力な抑制作用を有すること、特に、鼻閉２相性モデルにおいて、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して鼻閉を有意に抑制することを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、（１）ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤、（２）ナンテンジツを有効成分とするアレルギー性鼻炎における鼻閉抑制剤、（３）ナンテンジツを有効成分とする風邪症候群における鼻閉抑制剤、（４）ナンテンジツの抽出エキスを含む前記鼻閉抑制剤、（５）鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応に対して抑制作用を有する前記鼻閉抑制剤、（６）ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の鼻閉抑制剤は、ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉症状の抑制に優れた効果を有する。特に、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では抑制することが困難な鼻閉を有効に抑制する。また、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して抑制作用を有する。そのため、アレルギー性鼻炎又は風邪症候群における鼻閉抑制剤、及び鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は試験例１の結果を示すグラフである。
【図２】図２は試験例２での用量依存性の結果を示すグラフである。
【図３】図３は試験例２での単回投与及び２連続投与の結果を示すグラフである。
【図４】図４は試験例３での結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の薬剤は、ナンテンジツを有効成分として含有する。ナンテンは果実の色が赤いナンテン（Nandina Domestica）、果実の色が白いナンテン（Nandina Domestica var. leucocarpa）のいずれであってもよく、赤実及び／又は白実のいずれを用いてもよい。ナンテンジツは粉末（生薬末）の形態で用いてもよいが、通常、エキス（抽出エキス、生薬エキス）の形態で使用する場合が多い。エキス（抽出エキス）の形態で使用する場合、ナンテンジツは、そのまま抽出に供してもよく、粉末、破砕物、切断物又は裁断物などの形態で抽出に供してもよい。未乾燥のナンテンジツを抽出に供してもよいが、通常、乾燥したナンテンジツを用いて抽出する場合が多い。
【００２０】
なお、ナンテンジツの粉砕物の通過スリット径は、１〜２０ｍｍ、好ましくは２〜１５ｍｍ（例えば、５〜１０ｍｍ）程度であってもよい。ナンテンジツ（原生薬）の粉砕工程において、より細粉砕又は微粉砕すると、より多くの有効成分を効率的に抽出できる。しかし、細粉砕又は微粉砕すると、抽出後のろ過工程において、フィルターの目詰まりが発生することが多々あり、ろ過効率が低下する。また、ろ過に際して、自然ろ過ではなく、遠心ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過などの特殊な装置を必要とする場合も想定される。このように、ナンテンジツ（原生薬）の細粉砕又は微粉砕は高活性エキスが得られやすい反面、エキス製造工程において高コストとなってしまう。一方、粗粉砕物ではろ過効率は改善できるものの、有効成分の抽出効率が低下する。本発明では、平均径（又は粉砕の通過スリット経）が５〜１５ｍｍ、好ましくは７〜１３ｍｍ程度のナンテンジツの粉砕物であっても、鼻閉抑制に有用な有効成分の抽出効率とろ過効率との双方を向上できる。
【００２１】
抽出エキスの調製に用いる抽出溶媒としては、水、低級アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、多価アルコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなど）、エーテル類（エチルエーテル、プロピルエーテルなどの鎖状エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなど）、セロソルブ類、カルビトール類、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類など）、ハロゲン化炭化水素類（メチレンクロライドなど）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は二種以上混合して使用してもよい。また、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などを用いてもよく、超臨界流体や亜臨界流体（水や二酸化炭素、エチレン、プロピレン、メタノール、エタノール、アンモニアなどの超臨界流体や亜臨界流体）を用いてもよい。超臨界流体や亜臨界流体も１種又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００２２】
これらの抽出溶媒の中でも、使用性や効果の点から、水、水溶性有機溶媒（Ｃ１−４低級アルカノール、アセトンなど）又はこれらの混合液を使用する場合が多く、水及び／又は水溶性低級アルカノール、例えば、水及び／又はエタノール（例えば、エタノール水溶液）など用いるのが好ましい。混合水溶液として使用する場合、水溶性有機溶媒（エタノールなど）の割合は、容積基準で、５〜８０％（例えば、１０〜７０％、特に２０〜５０％）程度であってもよい。
【００２３】
ナンテンジツに対する抽出溶媒の割合は特に制限されず、例えば、乾燥ナンテンジツ１重量部に対して溶媒０．５〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部、さらに好ましくは２〜１００重量部（例えば、２〜７５重量部、特に５〜５０重量部）程度であってもよい。
【００２４】
抽出温度は特に制限されず、例えば、−３０℃〜溶媒の沸点（例えば、１２０℃程度）の範囲から選択でき、低温（例えば、−２０℃〜５０℃程度）であってもよく、５０〜１２０℃程度の加温又は加熱下で行ってもよい。さらに、抽出は溶媒の還流温度で行ってもよい。また、浸漬して抽出してもよく、剪断力（ホモジナイザー、撹拌機、超音波発生装置などによる剪断力）を作用させながら抽出してもよい。
【００２５】
前記溶媒によるナンテンジツの抽出物は、そのままの形態で使用してもよく、濃縮、噴霧乾燥などによる乾固物を溶媒（水や極性溶媒）に再度溶解して使用してもよい。また、抽出物（又は抽出液）や濃縮／乾固物は、生理活性を損なわない範囲で各種の処理、例えば、精製処理（脱色、脱臭、脱塩などの精製処理）、分画処理（カラムクロマトグラフィーなどによる分画処理）を施して使用してもよい。さらには、ナンテンジツの抽出物や濃縮／乾固物、その処理物（精製処理及び／又は分画処理物）は、凍結乾燥物であってもよく、凍結乾燥物は、用時に溶媒に溶解して使用してもよい。なお、抽出物（抽出エキス）は、乾燥固形分換算で抽出物を０．１〜９０質量％（例えば、１〜７５質量％、特に１０〜６０質量％）程度の割合で含む液状（粘稠液を含む）であってもよい。
【００２６】
本発明の製剤は、ナンテンジツを有効成分として含有する限り、単独で使用してもよく、他の活性成分（例えば、従来一般薬においてアレルギー性鼻炎薬、風邪薬に配合されている成分）と組み合わせて含有してもよい。また、ナンテンジツを有効成分とする本発明の製剤は、他の活性成分と併用投与してもよい。このような成分としては、例えば、抗炎症薬、解熱薬、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗コリン薬、血管収縮剤、気管支拡張剤、鎮咳薬、去痰薬、抗ぜんそく薬、抗菌薬、抗生物質、ビタミン類などが例示できる。
【００２７】
本発明において、生薬（ナンテンジツ）は、通常、生薬末、生薬エキス（抽出エキス）などの形態で製剤に配合される。本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）は、経口又は非経口投与製剤に調製され、経口投与製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、ドリンク剤などの液剤などが例示でき、慣用的な方法で製造される。固形製剤の調製には、必要に応じて、種々の担体［例えば、賦形剤（糖類（糖アルコール類を含む）、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、崩壊剤（コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドンなど）など］が使用でき、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を使用してもよい。また、必要であれば、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、不溶性ポリマーなどを用いてもよい。液剤の調製には、必要に応じて、担体（水、エタノールなど）、界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤などを使用することができる。さらに、本発明の製剤（鼻閉抑制剤又は改善剤）は、保存剤、香料、色素、甘味剤、嬌味剤、清涼化剤などを含んでいてもよい。
【００２８】
非経口投与製剤としては、スプレー剤などで鼻粘膜へ投与可能な粉末剤や液剤などが例示できる。
【００２９】
本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）において、ナンテンジツの有効量は、症状の程度、年齢、投与経路などに応じて選択でき、経口投与形態では原生薬換算量として、１日量あたり、０．０１〜１００ｇ、好ましくは０．１〜５０ｇ（例えば、０．５〜２５ｇ）、さらに好ましくは１〜１０ｇ（例えば、２〜８ｇ）程度である。本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）は、１日当たり１回又は２〜６回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３１】
［ナンテンジツ抽出エキスの調製１］
ナンテンジツ原料（日本産）を粉砕し、スリット経３ｍｍを通過した３ｍｍ破砕品を２ｋｇ計量し、容量２０Ｌのステンレス製還流容器に投入し、３０ｖ／ｖ％エタノール水溶液２０Ｌを加えた。上記容器を還流装置にセットし、外浴９０〜１００℃において１時間還流抽出を行った。放冷後、遠心ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、軟エキス（乾燥減量：４１．０４％）６２６ｇを得た。
【００３２】
［ナンテンジツ抽出エキスの調製２］
ナンテンジツ原料（日本産）を粉砕し、スリット経１０ｍｍを通過した１０ｍｍ破砕品を２ｋｇ計量し、容量２０Ｌのステンレス製還流容器に投入し、３０ｖ／ｖ％エタノール水溶液２０Ｌを加えた。上記容器を還流装置にセットし、外浴９０〜１００℃において１時間還流抽出を行った。放冷後、遠心ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、軟エキス（乾燥減量：４１．１％）８５５ｇを得た。
【００３３】
［試験例１］
モルモット鼻閉２相性反応に対するナンテンジツエキスの抑制作用
（１）陽性対照物質、被験物質および感作物質及び誘発物質
陽性対照物質として、抗ロイコトリエン作用を有する抗アレルギー薬「オノンカプセル１１２．５ｍｇ」（小野薬品工業（株）製）から抽出したプランルカスト １／２Ｈ２Ｏ（原末：純度９８％以上）を用いた。陽性対照物質は、所定量を正確に秤量し、メノウ乳鉢に入れ、乳棒で粉砕した後、日本薬局方 注射用水（以下、注射用水）を用いて溶解した０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ，４００ｃｐ）水溶液を徐々に加えて懸濁して調製した。
【００３４】
被験物質としての投与検体（ナンテンジツ）は、所定量を正確に秤量し、注射用水を加え、撹拌して調製した。
【００３５】
一方、感作物質及び誘発物質として、オバルブミン［Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）］（Sigma-Aldrich Corporation製）、水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ）（コスモバイオ（株）販売）を用い、日本薬局方 生理食塩液で濃度を調整した。
【００３６】
（２）使用動物
使用動物としてモルモット（Std: Hartley系，クリーン）を用いた。モルモット（体重２９７〜３５５ｇ）は、固形飼料ＲＣ４（オリエンタル酵母工業（株）製）を、飲料水（公共水道水）をそれぞれ自由に摂取させ、７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照（control）群（ｎ＝１０）、プランルカスト群（ｎ＝８）、ナンテンジツ群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。
【００３７】
（３）投与
投与検体をディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に２回経口投与した。ただし、陽性対照物質については１回の投与とした。また、投与時間は誘発の１時間及び４時間前とした。陽性対照物質は誘発の１時間前のみとした。
【００３８】
（４）鼻閉反応の誘発及び鼻腔抵抗の測定
（4-1）初回感作（０日）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ １０ｍｇ）／ｍＬ）を、動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００３９】
（4-2）最終感作（７日後）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００４０】
（4-3）最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応（モルモット鼻閉２相性反応）を誘発した。
【００４１】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（又は誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３時間後及び５時間後の計４時点において、総合呼吸機能測定システム（Pulmos-I，MIPS社製）を用い、１回、それぞれ１００呼吸以上の鼻腔抵抗（nasal airway resistance，ｎＲａｗ）を測定した。１００呼吸の平均値を各測定時間におけるｎＲａｗとした。なお、誘発前については、誘発前日及び当日に測定し、平均値をｎＲａｗとした。
【００４２】
また、誘発前のｎＲａｗに対する誘発１０分、３時間及び５時間後におけるｎＲａｗの増加値を下記式で算出し、鼻閉反応に対する抑制を評価した。
【００４３】
ｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）＝測定ｎＲａｗ−誘発前のｎＲａｗ
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、統計学的処理を行った。すなわち、対照（control）群と被験物質群間をＦ検定により検定した。群間に有意な差が認められた場合（不等分散）はＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈの近似検定を行い、有意な差が認められない場合（等分散）はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定(t-test)を行った。有意水準はいずれの検定も両側５％とし、５％と１％とを分けて表示した。
【００４４】
結果を図１に示す（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。対照（control）群に対してナンテンジツ群は、鼻閉の即時相反応及び遅発相反応を有意に抑制した。また、その抑制の程度は、比較薬剤のプランルカストに匹敵する程強力であった。
【００４５】
［試験例２］
モルモット鼻閉２相性反応に対するナンテンジツエキスの用量依存性
試験例１と同様にして、陽性対照物質、被験物質および感作物質及び誘発物質を調製した。また、試験例１と同様にして、モルモット（Std: Hartley系，クリーン）を７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照（control）２連続投与群（ｎ＝１０）、ナンテンジツ２連続投与（２．５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ２連続投与（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ２連続投与（１０ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ単回投与（１０ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。
【００４６】
投与検体をディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に経口投与した。投与回数は単回投与又は２連続投与とした。また、投与時間は、誘発の１時間前及び４時間前とした。なお、単回投与は誘発の１時間前のみとした。
【００４７】
鼻閉反応は、試験例１と同様にして誘発した。すなわち、初回感作（０ｄａｙ）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ１０ｍｇ）／ｍＬ）を動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００４８】
また、最終感作（７ｄａｙ）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００４９】
最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応を誘発した。
【００５０】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３及び５時間後の４つの測定ポイントにおいて、試験例１と同様にして鼻腔抵抗（ｎＲａｗ）を測定し、各測定ポイントでのｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）を算出した。
【００５１】
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、試験例１と同様にして統計学的処理を行ったところ、図２及び図３に示す結果を得た（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。
【００５２】
図２及び図３から、ナンテンジツの投与量２．５〜１０ｇ／ｋｇ（原生薬換算）は鼻閉反応（即時相反応）に対して用量依存的な抑制作用を示した。また、ナンテンジツ１０ｇ／ｋｇ（原生薬換算）の単回投与と２連続投与との比較から、同等の抑制作用が得られたことから、ナンテンジツは鼻閉反応に対して即効性を有することが示された。
【００５３】
従って、ナンテンジツの生薬は、高用量プランルカストに匹敵する強力な鼻閉抑制作用を有することに加え、ナンテンジツの鼻閉抑制作用は用量依存的であることからコントロールしやすく、また単回投与においても２連投と同等の抑制作用が得られることから鼻閉反応抑制作用に対して即効性を有する。これらのことから、ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤は、アレルギー性鼻炎、風邪症候群、鼻閉に起因する睡眠障害の治療に有効であることが示された。
【００５４】
［試験例３］
モルモット鼻閉２相性反応に対する各種ナンテンジツエキスの効力
試験例１と同様にして、被験物質および感作物質及び誘発物質を調製した。また、試験例１と同様にして、モルモット（Std: Hartley系，クリーン）を７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照群（control）（ｎ＝１０）、ナンテンジツ（３ｍｍ破砕）（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ（１０ｍｍ破砕）（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。すべての薬物は経口により単回投与で行なった。
【００５５】
投与検体はディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に経口投与により行なった。また、投与時間は誘発の１時間前とし、単回投与とした。
【００５６】
鼻閉反応は、試験例１と同様にして誘発した。すなわち、初回感作（０ｄａｙ）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ１０ｍｇ）／ｍＬ）を動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００５７】
また、最終感作（７ｄａｙ）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００５８】
最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応を誘発した。
【００５９】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３及び５時間後の４つの測定ポイントにおいて、試験例１と同様にして鼻腔抵抗（ｎＲａｗ）を測定し、各測定ポイントでのｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）を算出した。また、遅発相反応についてはＡＵＣ：３〜５ｈｒで示した。
【００６０】
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、試験例１と同様にして統計学的処理を行ったところ、図４に示す結果を得た（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。
【００６１】
図４から、ナンテンジツ（３ｍｍ破砕品）及びナンテンジツ（１０ｍｍ破砕品）のいずれのエキスも鼻閉反応の即時相反応（１０ｍｉｎ）及び遅発相反応（３〜５ｈｒ：ＡＵＣ）に対して有意な抑制作用が確認された。また、抑制の程度は両エキスにおいて同程度であったことから、粗粉砕（１０ｍｍ破砕品）のエキス抽出物においても高活性のエキスが得られる。従って、鼻閉抑制に有用であり、かつ安価で高活性なナンテンジツエキスを製造できる。
【００６２】
実施例１
軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）４８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）３３６ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）７２０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１６８８．９ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで、ナンテンジツエキス２１８１．６ｇ（固形分として１５２７．１ｇ）及び精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層乾燥機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．０ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末３９６０ｇにコーンスターチ１９．７ｇ、甘味剤としてアスパルテーム２８．０ｇ、アセスルファムカリウム１４ｇ、香料としてジンジヤーオイル微量及び香料の吸着剤としてサイリシア１．０ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、３包当り２．１ｇ（ナンテンジツエキスの原生薬として５０００ｍｇ）の散剤を得た。
【００６３】
実施例２
軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）４８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）３３６ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）７２０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１４４８．９ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで、ナンテンジツエキス２１８１．６ｇ（固形分として１５２７．１ｇ）及び精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層造粒機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末３９６０ｇにクロスポビドン２１６ｇ、コーンスターチ７７ｇ、甘味剤としてアスパルテーム３０．０ｇ、アセスルファムカリウム１５ｇ、香料としてジンジヤーフレーバー微量及び香料の吸着剤としてサイリシア１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、ロータリー式打錠機コレクト１９ＨＵＫ（菊水製作所（株）製）を用い、１錠２４０ｍｇ，８．５ｍｍφ、２段Ｒの杵で打錠圧９ＫＮ／杵で打錠し素錠を得た。
【００６４】
実施例３
実施例２で得られた素錠をロールグラニュレーター（日本グラニュレーター（株）製）で解砕、篩過し、３包当り２．１６ｇ（ナンテンジツエキスの原生薬として５０００ｍｇ）の顆粒剤を得た。
【００６５】
実施例４
ナンテンジツ乾燥エキス（原生薬として５０００ｍｇ）２２７２．５ｇ、軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株製））１８０ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）３９０ｇ、マンニトール（メルク社製）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１０８７．５ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層乾燥機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．０ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末２８８０ｇにコーンスターチ８９ｇ、甘味剤としてアスパルテーム２０、アセスルファムカリウム１０ｇ、香料としてｌ−メントール微量及びサイリシア１．０ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、３包当り１．５ｇの散剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の製剤は、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では抑制することが困難な鼻閉反応、特に鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して高い抑制効果を示す。そのため、アレルギー性鼻炎、風邪症候群などにおける鼻閉抑制剤として有効であるとともに、鼻閉に起因する睡眠障害及び／又はいびきを改善するのにも有効である。また、鼻閉は睡眠時の無呼吸症候群の原因となり、睡眠障害はうつ病や、心疾患、脳疾患などの循環器系疾患の原因ともなる。そのため、ナンテンジツを有効成分とする製剤は、これらの疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻閉を抑制する鼻閉抑制剤、アレルギー性鼻炎又は風邪症候群における鼻閉抑制剤、及び鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤に関する。より詳細には、抗ヒスタミン薬では抑制することが困難な即時相反応及び遅発相反応の鼻閉を抑制するのに有効な鼻閉抑制剤、アレルギー性鼻炎及び／又は風邪症候群、すなわち上気道のウイルス感染等で誘発される炎症により引き起こされる鼻閉を抑制する鼻閉抑制剤、並びに鼻閉に起因する睡眠障害改善剤及びいびき改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎は、くしゃみ、鼻漏、鼻閉の３大症状を特徴とするＩ型アレルギー疾患であり、花粉等による抗原惹起直後にくしゃみ、鼻漏、鼻閉を誘発する即時相反応と惹起後４〜２４時間に鼻閉を誘発する遅発相反応の２相性反応を示すことが知られている。従来、アレルギー性鼻炎の治療には、抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬が投与されており、即時相反応におけるくしゃみ、鼻漏は強力に抑制するが、鼻閉症状、特に遅発相反応における鼻閉症状に対して効果が弱いとされている。近年の研究成果から、「鼻アレルギー診断ガイドライン２００５年版」，（株）ライフサイエンス，（２００６）第１６頁（非特許文献１）には、鼻閉発症には、ヒスタミンの関与は少なく、ロイコトリエン（ＬＴｓ）及びトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）が大きく関与することが記載されている。また、非特許文献１の第５４頁〜第５５頁には、現在、医療用医薬品における鼻閉を呈するアレルギー性鼻炎治療には、経口のＬＴｓ又はＴＸＡ２拮抗薬を使用することが記載されているが、使用できる薬物は数種に限られる。
【０００３】
一方、一般薬におけるアレルギー性鼻炎もしくは風邪により誘発される鼻閉反応の抑制には、一時的な鼻粘膜の充血除去を目的として、プソイドエフェドリン等の血管収縮剤が使用されている。しかし、血管収縮剤を用いる療法は、炎症そのものを抑制するのではなくあくまで対症療法に過ぎない。
【０００４】
また、鼻閉は睡眠の質を著しく悪化させることが知られている。例えば、「睡眠障害の対応と治療ガイドライン」，（株）じほう，（２００６）（非特許文献２）には、鼻閉は睡眠障害の原因となるいびきや睡眠時無呼吸症候群等を誘発及び増悪化させることが記載されている。しかし、鼻閉に起因する睡眠障害を改善する長期服用できる安全な薬剤は存在しない。そのため、安全かつ治療効果の高い鼻閉抑制剤の開発が望まれている。
【０００５】
「漢方薬理学」，（株）南山堂，（１９９７）（非特許文献３）には、ナンテンジツ（南天実）はメギ科の常緑低木ナンテン（Nandina Domestica）の白実または赤実を採ったものであり、ナンテンジツはアルカロイド類の有効成分を含み、一般的には鎮咳薬として用量１日５〜１０ｇ程度で用いられることが記載されている。ナンテンジツは生薬として長年に亘り使用され、使用実績があるため、ナンテンジツを有効成分とする薬剤は安全性が高いと考えられる。
【０００６】
特開２００７−２１０９０９号公報（特許文献１）には、南天実エキスを有効成分とする抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤及び抗セロトニン剤が開示され、南天実エキスが、抗ヒスタミン作用及び抗セロトニン作用に基づく抗アレルギー作用に優れ、抗アレルギー剤として利用できることが記載されている。
【０００７】
しかし、前記非特許文献１に記載のように、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では鼻閉を有効に抑制することが困難である。
【０００８】
特開平１１−１２１８７号公報（特許文献２）には、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤と南天抽出物とを有効成分とする解熱鎮痛消炎剤が開示されている。特開２００６−８５４０号公報（特許文献３）には、南天実抽出物と塩酸ブロムヘキシンとを含む風邪薬が開示され、特表２００７−５３０６２０号公報（特許文献４）には、メロキシカム又はその薬学上許容される塩と、鎮咳薬、去痰薬及び抗ＨＩ−ヒスタミンから選択された医薬活性成分とを含む医薬組成物が開示され、鎮咳薬としてナンテンジツが例示されている。
【０００９】
しかし、ナンテンジツにアレルギー性鼻炎及び風邪症候群において誘発される鼻閉反応に対する治療効果、並びに鼻閉に起因するいびきや睡眠障害の改善作用があることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００７−２１０９０９号公報（特許請求の範囲、段落［００３３］）
【特許文献２】特開平１１−１２１８７号公報（特許請求の範囲）
【特許文献３】特開２００６−８５４０号公報（特許請求の範囲）
【特許文献４】特表２００７−５３０６２０号公報（特許請求の範囲）
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】鼻アレルギー診断ガイドライン２００５年版，（株）ライフサイエンス，（２００６）第１６頁、第５４頁〜第５５頁
【非特許文献２】睡眠障害の対応と治療ガイドライン，（株）じほう，（２００６）
【非特許文献３】漢方薬理学，（株）南山堂，（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、鼻閉反応に対して、優れた治療効果のある鼻閉抑制剤を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、アレルギー性鼻炎及び風邪症候群の少なくとも一方の症状における鼻閉を有効に抑制できる鼻閉抑制剤、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきの少なくとも一方の症状を改善するのに有効な改善剤を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、安全性の高い鼻閉抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ナンテンジツを有効成分とする製剤が、抗ヒスタミン薬では抑制困難な鼻閉反応に対して有効に抑制すること、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の双方に対して強力な抑制作用を有すること、特に、鼻閉２相性モデルにおいて、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して鼻閉を有意に抑制することを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
すなわち、本発明は、（１）ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤、（２）ナンテンジツを有効成分とするアレルギー性鼻炎における鼻閉抑制剤、（３）ナンテンジツを有効成分とする風邪症候群における鼻閉抑制剤、（４）ナンテンジツの抽出エキスを含む前記鼻閉抑制剤、（５）鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応に対して抑制作用を有する前記鼻閉抑制剤、（６）ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤に関する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の鼻閉抑制剤は、ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉症状の抑制に優れた効果を有する。特に、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では抑制することが困難な鼻閉を有効に抑制する。また、鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して抑制作用を有する。そのため、アレルギー性鼻炎又は風邪症候群における鼻閉抑制剤、及び鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤としても有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は試験例１の結果を示すグラフである。
【図２】図２は試験例２での用量依存性の結果を示すグラフである。
【図３】図３は試験例２での単回投与及び２連続投与の結果を示すグラフである。
【図４】図４は試験例３での結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の薬剤は、ナンテンジツを有効成分として含有する。ナンテンは果実の色が赤いナンテン（Nandina Domestica）、果実の色が白いナンテン（Nandina Domestica var. leucocarpa）のいずれであってもよく、赤実及び／又は白実のいずれを用いてもよい。ナンテンジツは粉末（生薬末）の形態で用いてもよいが、通常、エキス（抽出エキス、生薬エキス）の形態で使用する場合が多い。エキス（抽出エキス）の形態で使用する場合、ナンテンジツは、そのまま抽出に供してもよく、粉末、破砕物、切断物又は裁断物などの形態で抽出に供してもよい。未乾燥のナンテンジツを抽出に供してもよいが、通常、乾燥したナンテンジツを用いて抽出する場合が多い。
【００２０】
なお、ナンテンジツの粉砕物の通過スリット径は、１〜２０ｍｍ、好ましくは２〜１５ｍｍ（例えば、５〜１０ｍｍ）程度であってもよい。ナンテンジツ（原生薬）の粉砕工程において、より細粉砕又は微粉砕すると、より多くの有効成分を効率的に抽出できる。しかし、細粉砕又は微粉砕すると、抽出後のろ過工程において、フィルターの目詰まりが発生することが多々あり、ろ過効率が低下する。また、ろ過に際して、自然ろ過ではなく、遠心ろ過、加圧ろ過、減圧ろ過などの特殊な装置を必要とする場合も想定される。このように、ナンテンジツ（原生薬）の細粉砕又は微粉砕は高活性エキスが得られやすい反面、エキス製造工程において高コストとなってしまう。一方、粗粉砕物ではろ過効率は改善できるものの、有効成分の抽出効率が低下する。本発明では、平均径（又は粉砕の通過スリット経）が５〜１５ｍｍ、好ましくは７〜１３ｍｍ程度のナンテンジツの粉砕物であっても、鼻閉抑制に有用な有効成分の抽出効率とろ過効率との双方を向上できる。
【００２１】
抽出エキスの調製に用いる抽出溶媒としては、水、低級アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、多価アルコール類（エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリンなど）、エーテル類（エチルエーテル、プロピルエーテルなどの鎖状エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなど）、セロソルブ類、カルビトール類、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、シクロヘキサンなどの脂環族炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類など）、ハロゲン化炭化水素類（メチレンクロライドなど）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は二種以上混合して使用してもよい。また、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などを用いてもよく、超臨界流体や亜臨界流体（水や二酸化炭素、エチレン、プロピレン、メタノール、エタノール、アンモニアなどの超臨界流体や亜臨界流体）を用いてもよい。超臨界流体や亜臨界流体も１種又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００２２】
これらの抽出溶媒の中でも、使用性や効果の点から、水、水溶性有機溶媒（Ｃ１−４低級アルカノール、アセトンなど）又はこれらの混合液を使用する場合が多く、水及び／又は水溶性低級アルカノール、例えば、水及び／又はエタノール（例えば、エタノール水溶液）など用いるのが好ましい。混合水溶液として使用する場合、水溶性有機溶媒（エタノールなど）の割合は、容積基準で、５〜８０％（例えば、１０〜７０％、特に２０〜５０％）程度であってもよい。
【００２３】
ナンテンジツに対する抽出溶媒の割合は特に制限されず、例えば、乾燥ナンテンジツ１重量部に対して溶媒０．５〜１０００重量部、好ましくは１〜５００重量部、さらに好ましくは２〜１００重量部（例えば、２〜７５重量部、特に５〜５０重量部）程度であってもよい。
【００２４】
抽出温度は特に制限されず、例えば、−３０℃〜溶媒の沸点（例えば、１２０℃程度）の範囲から選択でき、低温（例えば、−２０℃〜５０℃程度）であってもよく、５０〜１２０℃程度の加温又は加熱下で行ってもよい。さらに、抽出は溶媒の還流温度で行ってもよい。また、浸漬して抽出してもよく、剪断力（ホモジナイザー、撹拌機、超音波発生装置などによる剪断力）を作用させながら抽出してもよい。
【００２５】
前記溶媒によるナンテンジツの抽出物は、そのままの形態で使用してもよく、濃縮、噴霧乾燥などによる乾固物を溶媒（水や極性溶媒）に再度溶解して使用してもよい。また、抽出物（又は抽出液）や濃縮／乾固物は、生理活性を損なわない範囲で各種の処理、例えば、精製処理（脱色、脱臭、脱塩などの精製処理）、分画処理（カラムクロマトグラフィーなどによる分画処理）を施して使用してもよい。さらには、ナンテンジツの抽出物や濃縮／乾固物、その処理物（精製処理及び／又は分画処理物）は、凍結乾燥物であってもよく、凍結乾燥物は、用時に溶媒に溶解して使用してもよい。なお、抽出物（抽出エキス）は、乾燥固形分換算で抽出物を０．１〜９０質量％（例えば、１〜７５質量％、特に１０〜６０質量％）程度の割合で含む液状（粘稠液を含む）であってもよい。
【００２６】
本発明の製剤は、ナンテンジツを有効成分として含有する限り、単独で使用してもよく、他の活性成分（例えば、従来一般薬においてアレルギー性鼻炎薬、風邪薬に配合されている成分）と組み合わせて含有してもよい。また、ナンテンジツを有効成分とする本発明の製剤は、他の活性成分と併用投与してもよい。このような成分としては、例えば、抗炎症薬、解熱薬、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗コリン薬、血管収縮剤、気管支拡張剤、鎮咳薬、去痰薬、抗ぜんそく薬、抗菌薬、抗生物質、ビタミン類などが例示できる。
【００２７】
本発明において、生薬（ナンテンジツ）は、通常、生薬末、生薬エキス（抽出エキス）などの形態で製剤に配合される。本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）は、経口又は非経口投与製剤に調製され、経口投与製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、チュアブル錠、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、ドリンク剤などの液剤などが例示でき、慣用的な方法で製造される。固形製剤の調製には、必要に応じて、種々の担体［例えば、賦形剤（糖類（糖アルコール類を含む）、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、崩壊剤（コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドンなど）など］が使用でき、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）を使用してもよい。また、必要であれば、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、不溶性ポリマーなどを用いてもよい。液剤の調製には、必要に応じて、担体（水、エタノールなど）、界面活性剤、溶解補助剤、緩衝剤などを使用することができる。さらに、本発明の製剤（鼻閉抑制剤又は改善剤）は、保存剤、香料、色素、甘味剤、嬌味剤、清涼化剤などを含んでいてもよい。
【００２８】
非経口投与製剤としては、スプレー剤などで鼻粘膜へ投与可能な粉末剤や液剤などが例示できる。
【００２９】
本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）において、ナンテンジツの有効量は、症状の程度、年齢、投与経路などに応じて選択でき、経口投与形態では原生薬換算量として、１日量あたり、０．０１〜１００ｇ、好ましくは０．１〜５０ｇ（例えば、０．５〜２５ｇ）、さらに好ましくは１〜１０ｇ（例えば、２〜８ｇ）程度である。本発明の鼻閉抑制剤（又は改善剤）は、１日当たり１回又は２〜６回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３１】
［ナンテンジツ抽出エキスの調製１］
ナンテンジツ原料（日本産）を粉砕し、スリット経３ｍｍを通過した３ｍｍ破砕品を２ｋｇ計量し、容量２０Ｌのステンレス製還流容器に投入し、３０ｖ／ｖ％エタノール水溶液２０Ｌを加えた。上記容器を還流装置にセットし、外浴９０〜１００℃において１時間還流抽出を行った。放冷後、遠心ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、軟エキス（乾燥減量：４１．０４％）６２６ｇを得た。
【００３２】
［ナンテンジツ抽出エキスの調製２］
ナンテンジツ原料（日本産）を粉砕し、スリット経１０ｍｍを通過した１０ｍｍ破砕品を２ｋｇ計量し、容量２０Ｌのステンレス製還流容器に投入し、３０ｖ／ｖ％エタノール水溶液２０Ｌを加えた。上記容器を還流装置にセットし、外浴９０〜１００℃において１時間還流抽出を行った。放冷後、遠心ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、軟エキス（乾燥減量：４１．１％）８５５ｇを得た。
【００３３】
［試験例１］
モルモット鼻閉２相性反応に対するナンテンジツエキスの抑制作用
（１）陽性対照物質、被験物質および感作物質及び誘発物質
陽性対照物質として、抗ロイコトリエン作用を有する抗アレルギー薬「オノンカプセル１１２．５ｍｇ」（小野薬品工業（株）製）から抽出したプランルカスト １／２Ｈ２Ｏ（原末：純度９８％以上）を用いた。陽性対照物質は、所定量を正確に秤量し、メノウ乳鉢に入れ、乳棒で粉砕した後、日本薬局方 注射用水（以下、注射用水）を用いて溶解した０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース（ＭＣ，４００ｃｐ）水溶液を徐々に加えて懸濁して調製した。
【００３４】
被験物質としての投与検体（ナンテンジツ）は、所定量を正確に秤量し、注射用水を加え、撹拌して調製した。
【００３５】
一方、感作物質及び誘発物質として、オバルブミン［Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＶＡ）］（Sigma-Aldrich Corporation製）、水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ）（コスモバイオ（株）販売）を用い、日本薬局方 生理食塩液で濃度を調整した。
【００３６】
（２）使用動物
使用動物としてモルモット（Std: Hartley系，クリーン）を用いた。モルモット（体重２９７〜３５５ｇ）は、固形飼料ＲＣ４（オリエンタル酵母工業（株）製）を、飲料水（公共水道水）をそれぞれ自由に摂取させ、７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照（control）群（ｎ＝１０）、プランルカスト群（ｎ＝８）、ナンテンジツ群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。
【００３７】
（３）投与
投与検体をディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に２回経口投与した。ただし、陽性対照物質については１回の投与とした。また、投与時間は誘発の１時間及び４時間前とした。陽性対照物質は誘発の１時間前のみとした。
【００３８】
（４）鼻閉反応の誘発及び鼻腔抵抗の測定
（4-1）初回感作（０日）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ １０ｍｇ）／ｍＬ）を、動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００３９】
（4-2）最終感作（７日後）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００４０】
（4-3）最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応（モルモット鼻閉２相性反応）を誘発した。
【００４１】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（又は誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３時間後及び５時間後の計４時点において、総合呼吸機能測定システム（Pulmos-I，MIPS社製）を用い、１回、それぞれ１００呼吸以上の鼻腔抵抗（nasal airway resistance，ｎＲａｗ）を測定した。１００呼吸の平均値を各測定時間におけるｎＲａｗとした。なお、誘発前については、誘発前日及び当日に測定し、平均値をｎＲａｗとした。
【００４２】
また、誘発前のｎＲａｗに対する誘発１０分、３時間及び５時間後におけるｎＲａｗの増加値を下記式で算出し、鼻閉反応に対する抑制を評価した。
【００４３】
ｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）＝測定ｎＲａｗ−誘発前のｎＲａｗ
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、統計学的処理を行った。すなわち、対照（control）群と被験物質群間をＦ検定により検定した。群間に有意な差が認められた場合（不等分散）はＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈの近似検定を行い、有意な差が認められない場合（等分散）はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定(t-test)を行った。有意水準はいずれの検定も両側５％とし、５％と１％とを分けて表示した。
【００４４】
結果を図１に示す（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。対照（control）群に対してナンテンジツ群は、鼻閉の即時相反応及び遅発相反応を有意に抑制した。また、その抑制の程度は、比較薬剤のプランルカストに匹敵する程強力であった。
【００４５】
［試験例２］
モルモット鼻閉２相性反応に対するナンテンジツエキスの用量依存性
試験例１と同様にして、陽性対照物質、被験物質および感作物質及び誘発物質を調製した。また、試験例１と同様にして、モルモット（Std: Hartley系，クリーン）を７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照（control）２連続投与群（ｎ＝１０）、ナンテンジツ２連続投与（２．５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ２連続投与（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ２連続投与（１０ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ単回投与（１０ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。
【００４６】
投与検体をディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に経口投与した。投与回数は単回投与又は２連続投与とした。また、投与時間は、誘発の１時間前及び４時間前とした。なお、単回投与は誘発の１時間前のみとした。
【００４７】
鼻閉反応は、試験例１と同様にして誘発した。すなわち、初回感作（０ｄａｙ）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ１０ｍｇ）／ｍＬ）を動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００４８】
また、最終感作（７ｄａｙ）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００４９】
最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応を誘発した。
【００５０】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３及び５時間後の４つの測定ポイントにおいて、試験例１と同様にして鼻腔抵抗（ｎＲａｗ）を測定し、各測定ポイントでのｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）を算出した。
【００５１】
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、試験例１と同様にして統計学的処理を行ったところ、図２及び図３に示す結果を得た（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。
【００５２】
図２及び図３から、ナンテンジツの投与量２．５〜１０ｇ／ｋｇ（原生薬換算）は鼻閉反応（即時相反応）に対して用量依存的な抑制作用を示した。また、ナンテンジツ１０ｇ／ｋｇ（原生薬換算）の単回投与と２連続投与との比較から、同等の抑制作用が得られたことから、ナンテンジツは鼻閉反応に対して即効性を有することが示された。
【００５３】
従って、ナンテンジツの生薬は、高用量プランルカストに匹敵する強力な鼻閉抑制作用を有することに加え、ナンテンジツの鼻閉抑制作用は用量依存的であることからコントロールしやすく、また単回投与においても２連投と同等の抑制作用が得られることから鼻閉反応抑制作用に対して即効性を有する。これらのことから、ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤は、アレルギー性鼻炎、風邪症候群、鼻閉に起因する睡眠障害の治療に有効であることが示された。
【００５４】
［試験例３］
モルモット鼻閉２相性反応に対する各種ナンテンジツエキスの効力
試験例１と同様にして、被験物質および感作物質及び誘発物質を調製した。また、試験例１と同様にして、モルモット（Std: Hartley系，クリーン）を７日間飼育した。この飼育の間に全ての個体に異常は認められなかった。体重を基に層別無作為に各群［対照群（control）（ｎ＝１０）、ナンテンジツ（３ｍｍ破砕）（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）、ナンテンジツ（１０ｍｍ破砕）（５ｇ／ｋｇ：原生薬換算）群（ｎ＝８）］に振り分け動物番号を付けた。すべての薬物は経口により単回投与で行なった。
【００５５】
投与検体はディスポーザブルシリンジ及びフィーディングチューブを用いて強制的に経口投与により行なった。また、投与時間は誘発の１時間前とし、単回投与とした。
【００５６】
鼻閉反応は、試験例１と同様にして誘発した。すなわち、初回感作（０ｄａｙ）として、１ｍＬ中にＯＶＡ １ｍｇ及びＡｌｕｍ １０ｍｇを含有する生理食塩溶液（（ＯＶＡ １ｍｇ＋Ａｌｕｍ１０ｍｇ）／ｍＬ）を動物あたり１ｍＬ背部皮下に投与した。
【００５７】
また、最終感作（７ｄａｙ）として、初回感作１週間後、マイクロピペットを用いて１０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を２０μＬずつ両側の鼻腔内に投与した。
【００５８】
最終感作１週間後にそれぞれ、マイクロピペットを用いて２０ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡ生理食塩溶液を１０μＬずつ両側の鼻腔内に投与して抗原抗体反応を誘発した。
【００５９】
そして、誘発（ＯＶＡ点鼻）前（誘発前日，誘発当日）、誘発１０分後、３及び５時間後の４つの測定ポイントにおいて、試験例１と同様にして鼻腔抵抗（ｎＲａｗ）を測定し、各測定ポイントでのｎＲａｗ増加値（ｃｍＨ２Ｏ・ｓｅｃ）を算出した。また、遅発相反応についてはＡＵＣ：３〜５ｈｒで示した。
【００６０】
得られた結果を平均値±標準誤差で表示し、試験例１と同様にして統計学的処理を行ったところ、図４に示す結果を得た（図中、＊は有意水準５％、＊＊は有意水準１％を示す）。
【００６１】
図４から、ナンテンジツ（３ｍｍ破砕品）及びナンテンジツ（１０ｍｍ破砕品）のいずれのエキスも鼻閉反応の即時相反応（１０ｍｉｎ）及び遅発相反応（３〜５ｈｒ：ＡＵＣ）に対して有意な抑制作用が確認された。また、抑制の程度は両エキスにおいて同程度であったことから、粗粉砕（１０ｍｍ破砕品）のエキス抽出物においても高活性のエキスが得られる。従って、鼻閉抑制に有用であり、かつ安価で高活性なナンテンジツエキスを製造できる。
【００６２】
実施例１
軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）４８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）３３６ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）７２０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１６８８．９ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで、ナンテンジツエキス２１８１．６ｇ（固形分として１５２７．１ｇ）及び精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層乾燥機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．０ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末３９６０ｇにコーンスターチ１９．７ｇ、甘味剤としてアスパルテーム２８．０ｇ、アセスルファムカリウム１４ｇ、香料としてジンジヤーオイル微量及び香料の吸着剤としてサイリシア１．０ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、３包当り２．１ｇ（ナンテンジツエキスの原生薬として５０００ｍｇ）の散剤を得た。
【００６３】
実施例２
軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）４８０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製）３３６ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）７２０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１４４８．９ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで、ナンテンジツエキス２１８１．６ｇ（固形分として１５２７．１ｇ）及び精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層造粒機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．５ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末３９６０ｇにクロスポビドン２１６ｇ、コーンスターチ７７ｇ、甘味剤としてアスパルテーム３０．０ｇ、アセスルファムカリウム１５ｇ、香料としてジンジヤーフレーバー微量及び香料の吸着剤としてサイリシア１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、ロータリー式打錠機コレクト１９ＨＵＫ（菊水製作所（株）製）を用い、１錠２４０ｍｇ，８．５ｍｍφ、２段Ｒの杵で打錠圧９ＫＮ／杵で打錠し素錠を得た。
【００６４】
実施例３
実施例２で得られた素錠をロールグラニュレーター（日本グラニュレーター（株）製）で解砕、篩過し、３包当り２．１６ｇ（ナンテンジツエキスの原生薬として５０００ｍｇ）の顆粒剤を得た。
【００６５】
実施例４
ナンテンジツ乾燥エキス（原生薬として５０００ｍｇ）２２７２．５ｇ、軽質無水ケイ酸（（有）ワイ・ケイ・エフ製）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株製））１８０ｇ、コーンスターチ（日本コーンスターチ（株）製）３９０ｇ、マンニトール（メルク社製）２４０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製「ＰＨ１０１」）１０８７．５ｇをバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製「ＦＭ−ＶＧ２５型」）に仕込み、ブレード回転数２００ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍで精製水を加えて造粒した。得られた造粒物をパワーミル（昭和化学機械工作所（株）製 ４ｍｍφ×２４ｍｍのヘリーンボーン）で湿式整粒を行い、さらに流動層乾燥機（パウレック（株）製「ＦＤ−５Ｓ型」）で給気温度８５℃、風量２．５ｍ３／ｍｉｎで排気温度５５℃まで乾燥した。乾燥後、パワーミル（１．０ｍｍφスクリーン）で整粒し、整粒末とした。得られた整粒末２８８０ｇにコーンスターチ８９ｇ、甘味剤としてアスパルテーム２０、アセスルファムカリウム１０ｇ、香料としてｌ−メントール微量及びサイリシア１．０ｇを添加し、タンブラー混合機（昭和化学機械工作所（株）製「ＴＭ−１５型」）で混合し、３包当り１．５ｇの散剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明の製剤は、抗ヒスタミン薬若しくは抗ヒスタミン作用を主作用とする抗アレルギー薬では抑制することが困難な鼻閉反応、特に鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応の少なくとも一方の反応（特に双方の反応）に対して高い抑制効果を示す。そのため、アレルギー性鼻炎、風邪症候群などにおける鼻閉抑制剤として有効であるとともに、鼻閉に起因する睡眠障害及び／又はいびきを改善するのにも有効である。また、鼻閉は睡眠時の無呼吸症候群の原因となり、睡眠障害はうつ病や、心疾患、脳疾患などの循環器系疾患の原因ともなる。そのため、ナンテンジツを有効成分とする製剤は、これらの疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤。
【請求項２】
ナンテンジツを有効成分とするアレルギー性鼻炎における鼻閉抑制剤。
【請求項３】
ナンテンジツを有効成分とする風邪症候群における鼻閉抑制剤。
【請求項４】
ナンテンジツの抽出エキスを含む請求項１〜３のいずれかに記載の鼻閉抑制剤。
【請求項５】
鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応のうち少なくとも一方の反応に対して抑制作用を有する請求項１〜４のいずれかに記載の鼻閉抑制剤。
【請求項６】
ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤。
【請求項１】
ナンテンジツを有効成分とする鼻閉抑制剤。
【請求項２】
ナンテンジツを有効成分とするアレルギー性鼻炎における鼻閉抑制剤。
【請求項３】
ナンテンジツを有効成分とする風邪症候群における鼻閉抑制剤。
【請求項４】
ナンテンジツの抽出エキスを含む請求項１〜３のいずれかに記載の鼻閉抑制剤。
【請求項５】
鼻閉２相性反応の即時相反応および遅発相反応のうち少なくとも一方の反応に対して抑制作用を有する請求項１〜４のいずれかに記載の鼻閉抑制剤。
【請求項６】
ナンテンジツを有効成分とし、鼻閉に起因する睡眠障害及びいびきのうち少なくとも一方の症状を改善する改善剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００９−２２７６６９（Ｐ２００９−２２７６６９Ａ）
【公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４２８７２（Ｐ２００９−４２８７２）
【出願日】平成２１年２月２５日（２００９．２．２５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２５日（２００９．２．２５）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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