（２Ｓ，３ＡＳ，７ＡＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのエステル類を合成する新規方法ならびにペリンドプリル合成のためのその使用
本発明は、式（Ｉ）の誘導体類を合成する方法に関し、ここで、Ｒは、水素原子またはアミン官能基の保護基である。ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成のための前記誘導体の使用も開示されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのエステル類の合成方法、およびペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、鉱酸または有機酸または塩基を用いた、式（Ｉ）
【０００３】
【化６】
【０００４】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物およびその付加塩類の新規合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物類は、式（ＩＩ）
【０００６】
【化７】
【０００７】
のペリンドプリルの合成に、および、それらの薬理上許容される塩類の合成に有用である。
【０００８】
ペリンドプリルおよびその塩類は、価値ある薬理特性を有する。
【０００９】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼＩＩ）を阻害することであり、そして、これは、一方で、デカペプチドアンジオテンシンＩの、オクタペプチドアンジオテンシンＩＩ（血管収縮物質）への変換を阻止し、他方で、ブラジキニン（血管拡張物質）の、不活性ペプチドへの分解を阻止する。こうした２つの作用が、心臓血管疾患、より具体的には、動脈性高血圧および心不全における、ペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【００１０】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８号に記載されている。
【００１１】
この化合物の薬理上の価値の観点では、妥当な価格の出発物質類から出発して、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーを、良好な収率と優れた純度で選択的に得るようにさせる効果的な合成方法により、式（Ｉ）の中間体を得ることが重要である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するいくつかの方法がすでに知られている。
【００１３】
例えば、特許明細書ＥＰ００３７２３１号は、出発物質として、インドール−２−カルボン酸を使用し、これをロジウム上で接触水素化に付し、それぞれ、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）および（２Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）配位を有する、２つのシスエンド異性体類の混合物を得ている。その後、その混合物を、特に面倒な方法で分離する：Ｎ−ベンゾイル化化合物の合成、（Ｓ）−α−フェニル−エチルアミンを使用するジアステレオ異性体の塩の分別結晶、２つの（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）Ｎ−ベンゾイル化化合物類の遊離およびその後のベンゾイル基の除去、それに続く、イオン交換カラムへの通過および再結晶。
【００１４】
同様の分離のために、特許明細書ＥＰ０１１５３４５号は、ベンジルアルコールによるカルボン酸官能基のエステル化、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンを使用する、アミノエステルの塩への変換、分別結晶による（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体の分離、アミノ化官能基の遊離、場合により、それに続く、カルボン酸基の遊離を必要とする、数個のステップを使用する。
【００１５】
特許明細書ＥＰ０３０８３３９号およびＥＰ０３０８３４１号は、また、出発物質として、インドール−２−カルボン酸を使用し、これを最初にインドリン−２−カルボン酸へと還元して、２Ｒ−および２Ｓ−インドリン−カルボン酸の混合物を得て、これをその後、分別結晶により分離する。その後、２Ｓ異性体を接触水素化付し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１６】
出願人は、今回、特に妥当な価格の出発物質から出発して、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を、良好な収率と優れた純度で得られるようにさせる、式（Ｉ）の化合物の新規合成方法を開発した。
【００１７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化８】
【００１９】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法に関し、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化９】
【００２１】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）
【００２２】
【化１０】
【００２３】
（式中、
Ｒは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ’は、Ｒとは異なる、アミン官能基の保護基を示す。）
で示される化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【００２４】
【化１１】
【００２５】
（式中、
ＲおよびＲ’は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基の脱保護を、環化を行なう前に行い、続いて、脱水し、式（ＶＩ）：
【００２６】
【化１２】
【００２７】
（式中、
Ｒは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得て、これを、白金、パラジウム、ロジウムまたはニッケルなどの触媒の存在下で、１から３０バール、好ましくは、１から１０バールの圧力下で、接触水素化に付し、酸官能基の場合による、脱保護または再保護の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００２８】
酸官能基の保護基の中で、限定する意味はないが、ベンジルおよび直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられる。
【００２９】
これにより得られる式（Ｉ）の化合物は、非常に良好な化学的およびエナンチオマー的純度を有し、式（ＩＩ）のペリンドプリル合成におけるその使用に特に都合がよい。
【００３０】
例示のために、本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化１３】
【００３２】
の化合物とのカップリングは、式（ＩＩ）のペリンドプリルを、非常に満足できる純度で、非常に満足できる収率で得ることを可能にする。
【００３３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いずれにしても制限するものではない。
【００３４】
実施例１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸
ステップＡ：ベンジル （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジン、５３５ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロパノアートおよび１．５リットルのアセトニトリルを、還流カラムを備えたリアクターに導入する。１時間還流し、その後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を蒸発除去した後、２リットルの水を、その後、酢酸を加える。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で８０％の収率で得る。
【００３５】
ステップＢ：ベンジル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの前のステップで得る化合物、１．５リットルのジクロロメタンおよび６０ｇのトリフルオロ酢酸をリアクターに導入する。１時間３０分、周囲温度で攪拌し、その後、２リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で９０％の収率で得る。
【００３６】
ステップＣ：ベンジル （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
リアクター中で、２００ｇの前のステップで得られる化合物、１３．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１リットルのトルエンを還流し、生成される水は、共沸蒸留により除去する。水が分離除去されなくなるときに、トルエンを蒸発除去する。ベンジル （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを、そのような方法で粗収率９７％で得る。
【００３７】
ステップＤ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸
酢酸に溶かす、２００ｇの前のステップで得される化合物を、その後、５ｇのＰｔ／Ｃ１０％を水素化器に導入する。水素の理論量が吸収されるまで、５バールの圧力下で、周囲温度で水素化する。ろ過により触媒を除去し、その後、０〜５℃の温度まで冷却し、ろ過により、得られる固体を収集する。ろ過ケークを洗浄し、一定重量となるまで乾燥する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸を、そのような方法で、８７％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【００３８】
実施例２：ベンジル （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボキシラート パラ−トルエンスルホナート
リアクター中で、２００ｇの実施例１の化合物、８００ｇのパラ−トルエンスルホン酸、２２７ｇのベンジルアルコールおよび７００ｍｌのトルエンを還流し、生成される水を、分離器により連続的に除去する。水が分離除去されなくなるときに、冷却し、得られる沈降物を吸引でろ別し、乾燥する。ベンジル （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボキシラート パラ−トルエンスルホナートを、そのような方法で、９１％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸およびそのエステル類の合成方法、およびペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、鉱酸または有機酸または塩基を用いた、式（Ｉ）
【０００３】
【化６】
【０００４】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物およびその付加塩類の新規合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物類は、式（ＩＩ）
【０００６】
【化７】
【０００７】
のペリンドプリルの合成に、および、それらの薬理上許容される塩類の合成に有用である。
【０００８】
ペリンドプリルおよびその塩類は、価値ある薬理特性を有する。
【０００９】
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼＩＩ）を阻害することであり、そして、これは、一方で、デカペプチドアンジオテンシンＩの、オクタペプチドアンジオテンシンＩＩ（血管収縮物質）への変換を阻止し、他方で、ブラジキニン（血管拡張物質）の、不活性ペプチドへの分解を阻止する。こうした２つの作用が、心臓血管疾患、より具体的には、動脈性高血圧および心不全における、ペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【００１０】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８号に記載されている。
【００１１】
この化合物の薬理上の価値の観点では、妥当な価格の出発物質類から出発して、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーを、良好な収率と優れた純度で選択的に得るようにさせる効果的な合成方法により、式（Ｉ）の中間体を得ることが重要である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物を製造するいくつかの方法がすでに知られている。
【００１３】
例えば、特許明細書ＥＰ００３７２３１号は、出発物質として、インドール−２−カルボン酸を使用し、これをロジウム上で接触水素化に付し、それぞれ、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）および（２Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）配位を有する、２つのシスエンド異性体類の混合物を得ている。その後、その混合物を、特に面倒な方法で分離する：Ｎ−ベンゾイル化化合物の合成、（Ｓ）−α−フェニル−エチルアミンを使用するジアステレオ異性体の塩の分別結晶、２つの（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）Ｎ−ベンゾイル化化合物類の遊離およびその後のベンゾイル基の除去、それに続く、イオン交換カラムへの通過および再結晶。
【００１４】
同様の分離のために、特許明細書ＥＰ０１１５３４５号は、ベンジルアルコールによるカルボン酸官能基のエステル化、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンを使用する、アミノエステルの塩への変換、分別結晶による（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体の分離、アミノ化官能基の遊離、場合により、それに続く、カルボン酸基の遊離を必要とする、数個のステップを使用する。
【００１５】
特許明細書ＥＰ０３０８３３９号およびＥＰ０３０８３４１号は、また、出発物質として、インドール−２−カルボン酸を使用し、これを最初にインドリン−２−カルボン酸へと還元して、２Ｒ−および２Ｓ−インドリン−カルボン酸の混合物を得て、これをその後、分別結晶により分離する。その後、２Ｓ異性体を接触水素化付し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００１６】
出願人は、今回、特に妥当な価格の出発物質から出発して、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を、良好な収率と優れた純度で得られるようにさせる、式（Ｉ）の化合物の新規合成方法を開発した。
【００１７】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化８】
【００１９】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法に関し、式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化９】
【００２１】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）
【００２２】
【化１０】
【００２３】
（式中、
Ｒは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ’は、Ｒとは異なる、アミン官能基の保護基を示す。）
で示される化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【００２４】
【化１１】
【００２５】
（式中、
ＲおよびＲ’は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基の脱保護を、環化を行なう前に行い、続いて、脱水し、式（ＶＩ）：
【００２６】
【化１２】
【００２７】
（式中、
Ｒは、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得て、これを、白金、パラジウム、ロジウムまたはニッケルなどの触媒の存在下で、１から３０バール、好ましくは、１から１０バールの圧力下で、接触水素化に付し、酸官能基の場合による、脱保護または再保護の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００２８】
酸官能基の保護基の中で、限定する意味はないが、ベンジルおよび直鎖または分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が挙げられる。
【００２９】
これにより得られる式（Ｉ）の化合物は、非常に良好な化学的およびエナンチオマー的純度を有し、式（ＩＩ）のペリンドプリル合成におけるその使用に特に都合がよい。
【００３０】
例示のために、本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化１３】
【００３２】
の化合物とのカップリングは、式（ＩＩ）のペリンドプリルを、非常に満足できる純度で、非常に満足できる収率で得ることを可能にする。
【００３３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いずれにしても制限するものではない。
【００３４】
実施例１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸
ステップＡ：ベンジル （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジン、５３５ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロパノアートおよび１．５リットルのアセトニトリルを、還流カラムを備えたリアクターに導入する。１時間還流し、その後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を蒸発除去した後、２リットルの水を、その後、酢酸を加える。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で８０％の収率で得る。
【００３５】
ステップＢ：ベンジル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの前のステップで得る化合物、１．５リットルのジクロロメタンおよび６０ｇのトリフルオロ酢酸をリアクターに導入する。１時間３０分、周囲温度で攪拌し、その後、２リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で９０％の収率で得る。
【００３６】
ステップＣ：ベンジル （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
リアクター中で、２００ｇの前のステップで得られる化合物、１３．８ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１リットルのトルエンを還流し、生成される水は、共沸蒸留により除去する。水が分離除去されなくなるときに、トルエンを蒸発除去する。ベンジル （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを、そのような方法で粗収率９７％で得る。
【００３７】
ステップＤ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸
酢酸に溶かす、２００ｇの前のステップで得される化合物を、その後、５ｇのＰｔ／Ｃ１０％を水素化器に導入する。水素の理論量が吸収されるまで、５バールの圧力下で、周囲温度で水素化する。ろ過により触媒を除去し、その後、０〜５℃の温度まで冷却し、ろ過により、得られる固体を収集する。ろ過ケークを洗浄し、一定重量となるまで乾燥する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸を、そのような方法で、８７％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【００３８】
実施例２：ベンジル （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボキシラート パラ−トルエンスルホナート
リアクター中で、２００ｇの実施例１の化合物、８００ｇのパラ−トルエンスルホン酸、２２７ｇのベンジルアルコールおよび７００ｍｌのトルエンを還流し、生成される水を、分離器により連続的に除去する。水が分離除去されなくなるときに、冷却し、得られる沈降物を吸引でろ別し、乾燥する。ベンジル （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボキシラート パラ−トルエンスルホナートを、そのような方法で、９１％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＩＩ）
【化２】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）
【化３】
（式中、
Ｒは、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ’は、Ｒとは異なるアミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化４】
（式中、
ＲおよびＲ’は、前記で定義した通りである。）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水し、式（ＶＩ）
【化５】
（式中、
Ｒは、前記で定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを、触媒の存在下、１から３０バールの圧力下で、接触水素化に付し、場合による、酸官能基の脱保護化または再保護化の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応中の水素圧が、１から１０バールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウムおよびニッケルから選択される、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
Ｒが、水素を示す、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
Ｒが、ベンジル基を示す、請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物を、請求項１の方法に従って、式（Ｉ）の中間化合物に変換し、その後、式（Ｉ）の中間化合物を、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類に変換する、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類の合成方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｒは、水素原子または酸官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法であって、式（ＩＩＩ）
【化２】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）
【化３】
（式中、
Ｒは、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ’は、Ｒとは異なるアミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化４】
（式中、
ＲおよびＲ’は、前記で定義した通りである。）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水し、式（ＶＩ）
【化５】
（式中、
Ｒは、前記で定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを、触媒の存在下、１から３０バールの圧力下で、接触水素化に付し、場合による、酸官能基の脱保護化または再保護化の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素化反応中の水素圧が、１から１０バールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
触媒が、パラジウム、白金、ロジウムおよびニッケルから選択される、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
Ｒが、水素を示す、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
Ｒが、ベンジル基を示す、請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物を、請求項１の方法に従って、式（Ｉ）の中間化合物に変換し、その後、式（Ｉ）の中間化合物を、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類に変換する、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類の合成方法。
【公表番号】特表２００６−５１９１７５（Ｐ２００６−５１９１７５Ａ）
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５００１６１（Ｐ２００６−５００１６１）
【出願日】平成１６年２月２７日（２００４．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８７０７
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月２７日（２００４．２．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／０００４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８７０７
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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