１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法
本発明は、１，３−ジメチルアダマンタンを濃酸中でホルムアミドと反応させる、１，３−ジメチルアダマンタンの直接ホルムアミド化による２反応工程のみでの１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、アルツハイマー病の治療に用いられ、薬品名メマンチンで知られている１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造するための重要な中間体である１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法である。これは、ヨーロッパ（及び多くの非ヨーロッパの国々）ではAxura（登録商標）及びEbixa（登録商標）で販売されており、合衆国ではNamenda（登録商標）で販売されている。
【０００２】
１−ブロモ−３，５−ジメチルアマンダンとホルムアミドから出発する、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造は、そのものとして、既に知られている。
【０００３】
物質としての１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、DE 2 318 461 A1から既に知られている。脳虚血の予防と治療のためのその使用は、EP 0 392 059 B1に記載されている。したがって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの製造に用いられる１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成は、現在までは、１，３−ジメチルアマンダンのハロゲン化とその後のホルムアミド化によって行われる。その後、希塩酸を用いて、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを加水分解して、該アミンにする。
【０００４】
しかし、１，３−ジメチルアマンダンから出発する、この合成方法は、メマンチンに到達するために３合成工程：ハロゲン化、ホルムアミド化及び酸加水分解を必要とする。その結果、有毒な元素状塩素又は臭素の過剰な使用が必要である；このことは、廃棄物処理のための付加的な費用を惹起し、好ましくない副生成物を生じる可能性がある。
【０００５】
したがって、本発明の課題は、１，３−ジメチルアマンダンのホルムアミド化方法であって、簡単であって、より有害でなく若しくはより費用のかからない試薬によって実施することができる方法を提供することであった。
【０００６】
国際特許出願WO 2006/010362 A1には、１，３−二置換アダマンタン誘導体をＨＮＯ３とＨ２ＳＯ４中に懸濁させて、オレウムの添加後にニトリルと反応させる、３，５−置換１−アミノアダマンタン誘導体の製造法が既に記載されている。これとは対照的に、本発明の方法では、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造は、濃酸中でのホルムアミドによる１，３−ジメチルアダマンタンの直接ホルムアミド化によって、２反応工程のみで行われる。
【０００７】
３０〜７０％硝酸、特に６５％硝酸と、９０〜１００％硫酸、但し、特に９５〜９８％硫酸が好ましい。しかし、８５〜１００％のリン酸、過塩素酸、ピロ硫酸又はクロロ硫酸も用いることができる。一般に、該反応は−４０℃から５０℃までにおいて、但し、好ましくは０℃において行われる。本発明による方法では、大抵は、４０〜９５％の収率が達成される。
【０００８】
前記反応は、ハロゲン化物を含まないことを特徴とするのみでなく、前記方法が高収率で、少量の副生成物を伴うのみでランし、さらにその上、出発物質中の不純物も許容するので、比較的有利な不純物プロフィルも有する。ＧＣ−ＭＳによると、ホルムアミド化では、反応しなかった抽出物と３，５−ジメチルアダマンタン−１−オールのみが副生成物として検出されたに過ぎなかった。
【０００９】
安価な前駆体からの現場での出発物質の製造さえも可能であるので、所望の最終生成物を“ワンポット”方法で得ることができる。その結果、ホルムアミドと反応させるべき１，３−ジメチルアダマンタンが、実験式(Summenformel)Ｃ１２Ｈ２０を有する炭化水素から、ホルムアミド化にも適用されるような、匹敵する反応条件下でのカチオン転位(kationische Umlagerung)によって、現場で得られる。例えば、アセナフテン、アセナフタレン又はメチルシクロペンタジエン・ダイマーのペルヒドロ化(perhydrogenation)を用いて、該前駆体が得られる。その後、得られたジメチルアダマンタンのホルムアミド化を、同じ反応器において酸性条件下で行う。
【００１０】
濃酸によるペルヒドロ化メチルシクロペンタジエン・ダイマーの処理は、下記反応によるホルムアミド化の前に、現場での出発物質１，３−ジメチルアダマンタンの製造を可能にする：
【００１１】
【化１】
【００１２】
国際出願PCT/DE 2005/001304に記載された方法は、濃酸中でのカルボカチオン(carbokations)の発生に基づいており、該カルボカチオンは例えばニトリルのような求核試薬によって捕捉することができ、下記反応に従って水性処理で、対応する１−アミドアダマンタン誘導体に転化させることができる：
【００１３】
【化２】
【００１４】
これに対して、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの本発明による合成方法は、オレウム又は１００％硝酸の使用を完全に避けて、緩和な反応条件を可能にする。さらに、求核試薬としてホルムアミドを用いることによって、他のアミドに比べてかなり緩和な条件下で加水分解することができる１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンが反応生成物として得られる。したがって、例えば、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンは、水性若しくはアルコール性塩基中でのＮａＯＨの数時間の加熱によって又は濃塩酸（３６〜３７％）によって切断されて、遊離１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンになる、これに反して、該ホルムアミドの切断は希塩酸によって既に、１００℃において２時間以内に行われる。
【００１５】
本発明を下記実施例によってさらに詳しく説明する：
実施例１ １−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成
１，３−ジメチルアダマンタン（６．５７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）に０℃において、６５％工業用硝酸（４ｍｌ）を加えて、次に、３時間以内に９８％工業用硫酸（５０ｍｌ）を加える。これを０℃において一晩にわたって撹拌し、該混合物を０℃において、乾燥管を備えた丸底フラスコ中のホルムアミド（１００ｍｌ）上に注入する。この混合物を０℃において３０分間そして室温において９０分間撹拌して、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加える。相分離した後に、有機相を、水と２％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で溶媒を除去する。残留油状物をクロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（２０：１）、Ｒｆ＝０．３９）。該ホルムアミド（７．４１ｇ，８９．３％）がほぼ無色の固体として得られる。
【００１６】
【化３】
【００１７】
実施例２ １−ホルミル−３，５−ジメチルアダマンタンから１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン）への加水分解
１−ホルミル−３，５−ジメチルアダマンタン（４．１４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を１５％塩酸（１００ｍｌ）中で２４時間還流させる。冷却後に、沈殿を濾別して、メタノール中に溶解して、酢酸エチルエステルを添加して沈殿させる（収率８０％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、アルツハイマー病の治療に用いられ、薬品名メマンチンで知られている１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンを製造するための重要な中間体である１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法である。これは、ヨーロッパ（及び多くの非ヨーロッパの国々）ではAxura（登録商標）及びEbixa（登録商標）で販売されており、合衆国ではNamenda（登録商標）で販売されている。
【０００２】
１−ブロモ−３，５−ジメチルアマンダンとホルムアミドから出発する、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造は、そのものとして、既に知られている。
【０００３】
物質としての１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンは、DE 2 318 461 A1から既に知られている。脳虚血の予防と治療のためのその使用は、EP 0 392 059 B1に記載されている。したがって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンの製造に用いられる１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成は、現在までは、１，３−ジメチルアマンダンのハロゲン化とその後のホルムアミド化によって行われる。その後、希塩酸を用いて、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを加水分解して、該アミンにする。
【０００４】
しかし、１，３−ジメチルアマンダンから出発する、この合成方法は、メマンチンに到達するために３合成工程：ハロゲン化、ホルムアミド化及び酸加水分解を必要とする。その結果、有毒な元素状塩素又は臭素の過剰な使用が必要である；このことは、廃棄物処理のための付加的な費用を惹起し、好ましくない副生成物を生じる可能性がある。
【０００５】
したがって、本発明の課題は、１，３−ジメチルアマンダンのホルムアミド化方法であって、簡単であって、より有害でなく若しくはより費用のかからない試薬によって実施することができる方法を提供することであった。
【０００６】
国際特許出願WO 2006/010362 A1には、１，３−二置換アダマンタン誘導体をＨＮＯ３とＨ２ＳＯ４中に懸濁させて、オレウムの添加後にニトリルと反応させる、３，５−置換１−アミノアダマンタン誘導体の製造法が既に記載されている。これとは対照的に、本発明の方法では、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造は、濃酸中でのホルムアミドによる１，３−ジメチルアダマンタンの直接ホルムアミド化によって、２反応工程のみで行われる。
【０００７】
３０〜７０％硝酸、特に６５％硝酸と、９０〜１００％硫酸、但し、特に９５〜９８％硫酸が好ましい。しかし、８５〜１００％のリン酸、過塩素酸、ピロ硫酸又はクロロ硫酸も用いることができる。一般に、該反応は−４０℃から５０℃までにおいて、但し、好ましくは０℃において行われる。本発明による方法では、大抵は、４０〜９５％の収率が達成される。
【０００８】
前記反応は、ハロゲン化物を含まないことを特徴とするのみでなく、前記方法が高収率で、少量の副生成物を伴うのみでランし、さらにその上、出発物質中の不純物も許容するので、比較的有利な不純物プロフィルも有する。ＧＣ−ＭＳによると、ホルムアミド化では、反応しなかった抽出物と３，５−ジメチルアダマンタン−１−オールのみが副生成物として検出されたに過ぎなかった。
【０００９】
安価な前駆体からの現場での出発物質の製造さえも可能であるので、所望の最終生成物を“ワンポット”方法で得ることができる。その結果、ホルムアミドと反応させるべき１，３−ジメチルアダマンタンが、実験式(Summenformel)Ｃ１２Ｈ２０を有する炭化水素から、ホルムアミド化にも適用されるような、匹敵する反応条件下でのカチオン転位(kationische Umlagerung)によって、現場で得られる。例えば、アセナフテン、アセナフタレン又はメチルシクロペンタジエン・ダイマーのペルヒドロ化(perhydrogenation)を用いて、該前駆体が得られる。その後、得られたジメチルアダマンタンのホルムアミド化を、同じ反応器において酸性条件下で行う。
【００１０】
濃酸によるペルヒドロ化メチルシクロペンタジエン・ダイマーの処理は、下記反応によるホルムアミド化の前に、現場での出発物質１，３−ジメチルアダマンタンの製造を可能にする：
【００１１】
【化１】
【００１２】
国際出願PCT/DE 2005/001304に記載された方法は、濃酸中でのカルボカチオン(carbokations)の発生に基づいており、該カルボカチオンは例えばニトリルのような求核試薬によって捕捉することができ、下記反応に従って水性処理で、対応する１−アミドアダマンタン誘導体に転化させることができる：
【００１３】
【化２】
【００１４】
これに対して、１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの本発明による合成方法は、オレウム又は１００％硝酸の使用を完全に避けて、緩和な反応条件を可能にする。さらに、求核試薬としてホルムアミドを用いることによって、他のアミドに比べてかなり緩和な条件下で加水分解することができる１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンが反応生成物として得られる。したがって、例えば、１−アセトアミド−３，５−ジメチルアダマンタンは、水性若しくはアルコール性塩基中でのＮａＯＨの数時間の加熱によって又は濃塩酸（３６〜３７％）によって切断されて、遊離１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンになる、これに反して、該ホルムアミドの切断は希塩酸によって既に、１００℃において２時間以内に行われる。
【００１５】
本発明を下記実施例によってさらに詳しく説明する：
実施例１ １−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの合成
１，３−ジメチルアダマンタン（６．５７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）に０℃において、６５％工業用硝酸（４ｍｌ）を加えて、次に、３時間以内に９８％工業用硫酸（５０ｍｌ）を加える。これを０℃において一晩にわたって撹拌し、該混合物を０℃において、乾燥管を備えた丸底フラスコ中のホルムアミド（１００ｍｌ）上に注入する。この混合物を０℃において３０分間そして室温において９０分間撹拌して、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加える。相分離した後に、有機相を、水と２％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器で溶媒を除去する。残留油状物をクロマトグラフィーによって精製する（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（２０：１）、Ｒｆ＝０．３９）。該ホルムアミド（７．４１ｇ，８９．３％）がほぼ無色の固体として得られる。
【００１６】
【化３】
【００１７】
実施例２ １−ホルミル−３，５−ジメチルアダマンタンから１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン）への加水分解
１−ホルミル−３，５−ジメチルアダマンタン（４．１４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を１５％塩酸（１００ｍｌ）中で２４時間還流させる。冷却後に、沈殿を濾別して、メタノール中に溶解して、酢酸エチルエステルを添加して沈殿させる（収率８０％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，３−ジメチルアダマンタンの直接ホルムアミド化による１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法であって、前記１，３−ジメチルアダマンタンをホルムアミドと、濃酸中で、但し、ＳＯ３含有硫酸も１００％硝酸も用いずに、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
直接ホルムアミド化の前に、別の反応若しくは現場でのカチオン転位によって、実験式Ｃ１２Ｈ２０を有する炭化水素前駆体から前記１，３−ジメチルアダマンタンを製造することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
濃酸として、硝酸と硫酸を用いることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＮＯ３とＨ２ＳＯ４を用いる場合に、前記硝酸が３０〜７０％であり、前記硫酸が９０〜１００％であることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを加水分解によって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに転化させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
該加水分解が塩酸水溶液によって行われることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項１】
１，３−ジメチルアダマンタンの直接ホルムアミド化による１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンの製造方法であって、前記１，３−ジメチルアダマンタンをホルムアミドと、濃酸中で、但し、ＳＯ３含有硫酸も１００％硝酸も用いずに、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
直接ホルムアミド化の前に、別の反応若しくは現場でのカチオン転位によって、実験式Ｃ１２Ｈ２０を有する炭化水素前駆体から前記１，３−ジメチルアダマンタンを製造することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
濃酸として、硝酸と硫酸を用いることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＨＮＯ３とＨ２ＳＯ４を用いる場合に、前記硝酸が３０〜７０％であり、前記硫酸が９０〜１００％であることを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記１−ホルムアミド−３，５−ジメチルアダマンタンを加水分解によって、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンに転化させることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
該加水分解が塩酸水溶液によって行われることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５２８３０９（Ｐ２００９−５２８３０９Ａ）
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５６６８６（Ｐ２００８−５５６６８６）
【出願日】平成１９年２月２０日（２００７．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５３６
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０７４０９７３７）メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲーアーアー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２０日（２００７．２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００１４３３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０１５３６
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（５０７４０９７３７）メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲーアーアー (5)
【Ｆターム（参考）】
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