１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法
【課題】容易に入手可能な出発原料を利用し、安全性が高く安価な触媒の存在下、多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に収率良く製造する方法の提供。
【解決手段】下記の反応式（７）及び（８）による方法。
（（１）は置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を有するアミン、（２）は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を有するニトリルを示す。）
（（３）はアミジン誘導体、（４）はアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を有するニトリルを示す。）
【解決手段】下記の反応式（７）及び（８）による方法。
（（１）は置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を有するアミン、（２）は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を有するニトリルを示す。）
（（３）はアミジン誘導体、（４）はアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を有するニトリルを示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性分子の基本骨格として見出される１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法に関し、詳細には医薬品などの機能性分子の基本骨格に見出される１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に収率良く製造できる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，４−トリアゾール誘導体は、医薬品、例えば抗菌剤のFluconazole、Intraconazole、抗ウイルス剤のRivavirin（非特許文献１参照）、殺虫・殺ダニ剤（特許文献１参照）、抗真菌剤（特許文献２参照）、除草剤（特許文献３参照）、免疫抑制剤（特許文献４参照）、抗うつ剤（特許文献５参照）、抗がん剤（特許文献６参照）など多様な医薬品に含まれる基本骨格の一つであり、また発光素子（特許文献７参照）などの基本骨格として含まれるものである。そのため、１，２，４−トリアゾール誘導体の合成は、医薬品などの機能性分子の製造あるいはこれらの中間体の製造にとって重要である。また、１，２，４−トリアゾール誘導体を基本骨格とする新規な医薬品のスクリーニングに１，２，４−トリアゾール誘導体の製造が必要である。
したがって、従来、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が種々検討されている。例えば、チオアミドに水銀存在下、ホルムヒドラジドを作用させて製造する方法（非特許文献２参照）やN-アシルアミドラゾンの分子内環化により製造する方法（非特許文献３参照）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−１２０７３６号公報
【特許文献２】特開２００５−２９８３３３号公報
【特許文献３】特開２００１−３１６７８号公報
【特許文献４】特開２００４−３２３４５８号公報
【特許文献５】特開平６−４１０９５号公報
【特許文献６】特表２００８−５３０１４９号公報
【特許文献７】特開２００８−３０８４９０号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.42, No. 11, 2006; p1377-1404
【非特許文献２】J. Org. Che. 2002, 67, 3266-3271
【非特許文献３】Organic Letters 2005, Vol. 7, No.6, 1039-1042
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、従来の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、出発原料を別途数段階を経て合成しなければならないため、多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に製造することができない。また、非特許文献２の製造方法のように毒性が高く高価な触媒を使用しなければならないという問題がある。
【０００６】
本発明は、上記の事情に鑑みなされたもので、容易に入手可能な出発原料を利用し、安全性が高く安価な触媒の存在下、多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に収率良く製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決する発明は、
下記の式（１）で表される反応基質１と、下記の式（２）で表される反応基質２と、ルイス酸のヨウ化亜鉛と、リガンドと、銅触媒とを含む比誘電率が１〜１５の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法を要旨とする。
【０００８】
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
【０００９】
【化２】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【００１０】
【化３】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【００１１】
上記の発明において、溶媒を１，２−ジクロロベンゼン又はトルエンとしてもよい。リガンドを１，１０−フェナントロリンとしてもよい。
【００１２】
上記の課題を解決する発明は、下記の式（４）で表される反応基質３と、下記の式（５）で表される反応基質４と、塩基と、銅触媒とを含む比誘電率が２０〜５０の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法を要旨とする。
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【００１５】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【００１６】
上記の発明において、溶媒をジメチルスルホキシドとしてもよい。塩基を炭酸セシウムとしてもよい。
【００１７】
上記の発明において、銅触媒を臭化第一銅としてもよい。酸素を含む雰囲気下を空気雰囲気下としてもよい。
【発明の効果】
【００１８】
請求項１に記載の発明は、容易に入手可能な多様な出発原料を用い、一工程で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を高い収率で製造でき、ひいては医薬などの機能性分子の中間体の中間体の製造やハイスループットスクリーニングに有用である。毒性の低い銅触媒を利用できるので、医薬などの製造における安全性上の問題が低減し、また環境負荷を低減できる。安価な銅触媒を利用でき、また空気中で銅触媒を再生できるので、経済性に優れる。副生物が水のみで原子効率が高く、環境負荷が低減する。
【００１９】
請求項２に記載の発明は、上記の請求項１に記載の発明の効果に加え、銅触媒と反応基質１、反応基質２との配位を促進し、また反応基質１及び反応基質２の溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。請求項３に記載の発明は、上記の請求項１又は請求項２に記載の発明の効果に加え、銅触媒の反応基質１と反応基質２への配位を促進すると共に銅触媒の溶媒への溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２０】
請求項４に記載の発明は、上記の請求項１に記載の発明と同様の効果を得ることができる。請求項５に記載の発明は、請求項４に記載の発明の効果に加え、反応基質３及び反応基質４の溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。請求項６に記載の発明は、請求項４又は請求項５に記載の発明の効果に加え、反応基質３の溶媒への溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２１】
請求項７に記載の発明は、反応基質１と反応基質２への銅触媒の配位又は反応基質３と反応基質４への銅触媒の配位を確実に促進し、また酸化反応による反応中間体のアミジンの分子内N-N結合の形成を促進し、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２２】
請求項８に記載の発明は、銅触媒の再生のために、酸素の供給手段や酸素の供給が不要となり、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造に経済性を付与できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、反応基質１と反応基質２を出発原料とし、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
この製造方法は、下記の式（７）に示すように、銅触媒の存在下で反応させることにより、反応基質１と反応基質２に銅触媒が配位し、反応基質１と反応基質２の分子間N-C結合の形成、反応中間体のアミジンの形成及び該アミジンの分子内N-N結合の形成が一挙に進行する酸化的カップリング反応によるものと推測される。
【００２４】
【化７】
（式中、Ａｒ１は反応基質１のＡｒ１、Ａｒ２は反応基質２のＡｒ２と同じ意味を表す）
【００２５】
【化８】
【００２６】
反応基質１は、下記の式（１）で表される。
【００２７】
【化９】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
置換される２−ピリジル基は、例えば、アルキル基、ハロゲン原子で置換される。
【００２８】
反応基質２は、下記の式（２）で表される。
【００２９】
【化１０】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
置換されるアリール基は、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基で置換される。複素環基は、例えば、ピリジル基、チエニル基を挙げられる。
【００３０】
溶媒は、比誘電率が１〜１５という非極性又は低極性の溶媒が好ましい。比誘電率εｒは、真空の誘電率ε０に対するある溶媒の誘電率εの比（ε／ε０）を表す。すなわち、比誘電率が大きくなるほど溶媒の極性が高くなり、比誘電率が低くなるほど溶媒の極性が低くなる。溶媒の比誘電率が１５を越えると酸化的カップリング反応が不十分となり、収率が低下することがある。一方、比誘電率が１未満の本発明に使用可能な溶媒は見出されていない。
【００３１】
比誘電率が１〜１５の溶媒としては、例えばｏ−キシレン（比誘電率２．３０）、クロロベンゼン（比誘電率５．６２）、１，２−ジクロロベンゼン（比誘電率９．９３）、ベンゼン（比誘電率２．２７）、トルエン（比誘電率２．３８）、ｎ−ヘキサン（比誘電率１．８８）、ジクロロメタン（比誘電率８．９３）、ピリジン（比誘電率１２．９）等を挙げられる。
【００３２】
また、溶媒は反応基質１と反応基質２の酸化的カップリング反応を円滑に進行させるため、その沸点が６０〜１８５℃であることが好ましく、１１０〜１８５℃がより好ましい。溶媒の沸点が６０℃より低い場合、反応時に溶媒の揮散が激しくなり、反応を円滑に進めることができなくなって好ましくない。一方、溶媒の沸点が１８５℃より高い場合、溶媒の流動性が低下して反応の進行が妨げられるため好ましくない。
【００３３】
沸点が６０〜１８５℃の溶媒として、具体的にはｎ−ヘキサン（沸点６９℃）、ベンゼン（沸点８０℃）、トルエン（沸点１１１℃）、ｏ−キシレン（沸点１４２℃）、ｍ−キシレン（沸点１３９℃）、ｐ−キシレン（沸点１３８℃）、クロロベンゼン（沸点１３２℃）、１，２−ジクロロベンゼン（沸点１７９℃）、ピリジン（沸点１１６℃）等を挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。また、これらの溶媒のうち、前記比誘電率の要件及び沸点の要件の双方を満たす観点から１，２−ジクロロベンゼン（DCB)、クロロベンゼン、トルエン、キシレンが好ましい。
【００３４】
ヨウ化亜鉛（ZnI2）はルイス酸であり、反応基質２に配位することで反応基質１のアミノ基への付加反応を促進するものと推測される。
【００３５】
リガンドは、金属に配位して安定化させる、反応性を向上させる、あるいは溶解性を高める化合物である。このような作用を有するリガンドとして、１，１０−フェナントロリン、ビピリジン、カテコラート、エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸等を挙げられる。これらの中で、収率性の観点から１，１０−フェナントロリンが好ましい。
【００３６】
リガンドの使用量は、反応基質２に対して５〜４０モル％が好ましい。リガンドが５モル％より少ないと、銅触媒の作用が不十分となり収率が低下する。一方、リガンドが４０モル％より多いと、リガンドが過剰となり経済性が低下する。
【００３７】
本発明は、酸素を含む雰囲気下で反応が行われる。この雰囲気下に含まれる酸素が、反応により失活した銅触媒を再生させ、触媒の作用を継続させるために必要である。この雰囲気下は、酸素のみの雰囲気下、空気のみの雰囲気下、あるいは酸素濃度を調整した雰囲気下のいずれであってもよい。本発明は、容易に空気雰囲気下で銅触媒を再生できるので、別途酸化剤を反応に加えることや別途酸素の供給をすることが不要となり、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造に経済性を付与できる。
【００３８】
銅触媒は、反応基質１と反応基質２の酸化的カップリング反応を進行させるためのものである。銅触媒として、臭化第一銅（CuBr）、臭化第二銅（CuBr2）、塩化第一銅(CuCl）、酢酸第二銅(Cu（OAc)2）を挙げられる。
【００３９】
銅触媒の使用量は、酸化的カップリング反応の触媒作用を十分に発揮させるために、反応基質２に対して５〜１００モル％であることが好ましい。５モル％より少ないと、銅触媒による酸化的カップリング反応が不十分になり、反応が遅延し１，２，４−トリアゾール誘導体の収率が低下する。一方、１００モル％より多いと、銅触媒が過剰となり経済性が悪くなり、反応後の処理の負担が増大する。
【００４０】
反応温度は、反応基質１と反応基質２を活性状態にして酸化的カップリング反応を進行させるために１２０〜１７０℃に設定され、好ましくは１３０〜１６０℃である。反応温度が１２０℃を下回ると、反応基質１と反応基質２の活性状態が十分に得られず、酸化的カップリング反応の進行が阻害される。一方、１７０℃を上回ると副反応が生じる可能性がある。
【００４１】
反応時間は、酸化的カップリング反応を十分に進行させるために、１５〜４８時間であることが好ましい。反応時間が１５時間より短いと、酸化的カップリング反応の進行が不十分になり、１，２，４−トリアゾール誘導体を十分な収率で得ることができなくなる。一方、４８時間より長いと、生産効率が低下し好ましくない。
【００４２】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、反応基質３と反応基質４を出発原料とし、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
この製造方法は、下記の式（８）に示すように、銅触媒の存在下で反応させることにより、反応基質３と反応基質４に銅触媒が配位し、反応基質３と反応基質４の分子間N-C結合の形成、反応中間体のアミジンの形成及び該アミジンの分子内N-N結合の形成が一挙に進行する酸化的カップリング反応によるものと推測される。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
【化１２】
【００４５】
反応基質３は、下記の式（４）で表される。
【００４６】
【化１３】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【００４７】
反応基質４は、下記の式（５）で表される。
【００４８】
【化１４】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
置換されるアリール基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基で置換される。複素環基は、例えば、ピリジル基を挙げられる。
【００４９】
溶媒は、比誘電率が２０〜５０のものが好ましい。比誘電率が２０〜５０の溶媒として、ジメチルスルホキシド（DMSO）（比誘電率４７）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（比誘電率３８）、アセトニトリル（比誘電率３７）等を挙げられる。溶媒の比誘電率が２０より低い場合、あるいは５０より高い場合、いずれも酸化的カップリング反応が不十分となり、収率が低下することがある。
【００５０】
溶媒は、反応基質３と反応基質４の酸化的カップリング反応を円滑に進行させるため、その沸点が６０〜１９５℃であることが好ましく、１１０〜１９５℃がより好ましい。溶媒の沸点が６０℃より低い場合、反応時に溶媒の揮散が激しくなり、反応を円滑に進めることができなくなって好ましくない。一方、溶媒の沸点が１９５℃より高い場合、溶媒の流動性が低下して反応の進行が妨げられるため好ましくない。溶媒の沸点は、ジメチルスルホキシド（沸点１８９℃）、N,N-ジメチルホルムアミド（沸点１５３℃）、アセトニトリル（沸点８２℃）である。これらの溶媒は単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。また、これらの溶媒のうち、収率性の観点からジメチルスルホキシド（沸点１８９℃）が好ましい。
【００５１】
塩基は、反応基質３の溶媒への溶解性を高めるものである。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を挙げられる。これらの中で、収率性の観点から炭酸セシウムが好ましい。
【００５２】
塩基の使用量は、反応基質３に対して１００〜２００モル％が好ましい。塩基が１００モル％より少ないと反応基質の溶解性を十分に高めることができない。一方、塩基が２００モル％より多いと不経済となる。
【００５３】
銅触媒の種類は、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。また、銅触媒の使用量は、酸化的カップリング反応の触媒作用を十分に発揮させるために、反応基質４に対して上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様の理由により５〜１００モル％であることが好ましい。
【００５４】
反応温度及び反応時間については、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。また、酸素を含む雰囲気下で反応が行われる点についても、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。
【実施例】
【００５５】
次いで、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５６】
〔実施例１〕
空気雰囲気下（1atm）、反応基質１の２−アミノピリジン（0.36mmol）、反応基質２のベンゾニトリル（0.30mmol）、ルイス酸のヨウ化亜鉛（10mol%）、リガンドの１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び表１に示す銅触媒（5mol%）を含む表１に示す溶媒溶液（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表１に示す１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００５７】
【表１】
【００５８】
表１に示す通り、一工程により７０％以上の高い収率で１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００５９】
〔比較例〕
空気雰囲気下（1atm）、反応基質１の２−アミノピリジン（0.36mmol）、反応基質２のベンゾニトリル（0.30mmol）、表２に示すルイス酸（10mol%）、１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含む表２に示す溶媒溶液（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表２に示す１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００６０】
【表２】
【００６１】
表２に示す通り、ルイス酸を反応に用いないと収率は低下した（エントリー１参照）。
塩化亜鉛又は臭化亜鉛をルイス酸として用いると、ヨウ化亜鉛を用いる場合に比べ収率が低下した（エントリー２、３参照）。また、溶媒に比誘電率が４７のDMSOを用いると収率が低下した（エントリー４参照）。
【００６２】
〔実施例２〕
空気雰囲気下（1atm）、表３に示す反応基質１（Reaction substance 1）（0.36mmol）、表３に示す反応基質２（Reaction substance 2）（0.30mmol）、ルイス酸のヨウ化亜鉛（10mol%）、リガンドの１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含む１，２−ジクロロベンゼン溶液（DCB）（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表３に示す各種の１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３において、エントリー１〜エントリー１１のＡｒ１は２−ピリジル基、エントリー１２、１３のＡｒ１はそれぞれ４−メチル−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、エントリー１４のＡｒ１は１−イソキノリル基である。エントリー１のＡｒ２は４−フルオロフェニル基、エントリー２のＡｒ２は４−クロロフェニル基、エントリー３のＡｒ２は４−ブロムフェニル基、エントリー４のＡｒ２は４−メチルフェニル基、エントリー５のＡｒ２は４−メトキシフェニル基、エントリー６のＡｒ２は３−クロロフェニル基、エントリー７のＡｒ２は３−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー８のＡｒ２は３−メトキシフェニル基、エントリー９のＡｒ２は２−フルオロフェニル基、エントリー１０のＡｒ２は４−ピリジル基、エントリー１１のＡｒ２は２−チエニル基、エントリー１２のＡｒ２は４−メトキシフェニル基、エントリー１３、１４のＡｒ２はフェニル基である。
【００６５】
表３に示すように、多様な出発原料を用い一工程により６０％以上の高い収率で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００６６】
表３のエントリー１（3b）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(4-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 173-174 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.27 (dd, 2H, J = 5.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 164.4 (d, J = 194.3 Hz), 162.8, 151.7, 129.6, 129.2 (d, J = 9.0 Hz), 128.3, 127.2 (d, J = 33.0 Hz), 116.4, 115.8 (d, J = 32.4 Hz), 113.7; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3F (M+) 213.0702, found: 213.0708.
【００６７】
表３のエントリー３（3d）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(4-Bromophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 229-230 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 163.3, 151.7, 131.9, 129.8, 129.7, 128.8, 128.3, 124.5, 116.5, 113.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3Br (M+) 272.9902, found: 272.9897.
【００６８】
表３のエントリー６（3g）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物
の2-(3-Chorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 177-178 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 162.9, 151.6, 134.7, 132.6, 130.0, 129.9, 129.7, 128.3, 127.4, 125.3, 116.5, 113.9; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3Cl (M+) 229.0407, found: 229.0398.
【００６９】
表３のエントリー８（3i）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(3-Methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 106-108 °C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.51 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 164.0, 159.9, 151.6, 132.0, 129.7, 129.5, 128.3, 119.7, 116.8, 116.3, 113.6, 111.6, 55.4; HRMS (EI), m/z calcd. for C13H11N3O (M+) 225.0902, found: 225.0899.
【００７０】
表３のエントリー９（3j）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(2-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 171-173 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.67 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.26 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 161.4 (d, J = 127.6 Hz), 160.8, 151.8, 131.5 (d, J = 9.1 Hz), 130.9 (d, J = 2.4 Hz), 129.6, 128.4, 124.3 (d, J = 3.3 Hz), 118.8 (d, J = 8.7 Hz), 116.8, 116.6, 113.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3F (M+) 213.0702, found: 213.0707.
【００７１】
表３のエントリー１３（3n）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の7-Choro-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 189-190 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 165.2 151.8, 136.1, 130.3, 130.3, 128.7, 128.4, 127.3, 115.4, 115.1; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3 Cl (M+) 229.0407, found: 229.0414.
【００７２】
表３のエントリー１４（3o）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-Phenyl-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline で、以下に同定データを示す。
m.p. 152-154 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.71-8.67 (m, 1H), 8.37-8.29 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 163.2, 150.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 128.6, 128.3, 127.1, 124.5, 124.3, 122.2, 113.9; MS (EI), m/z 245 (M+).
【００７３】
〔実施例３〕
空気雰囲気下（1atm）、表４に示す反応基質３（Reaction substance 3）（0.45mmol）、表４に示す反応基質４（Reaction substance 4）（0.30mmol）、塩基の炭酸セシウム（200mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含むジメチルスルホキシド（DMSO）溶液（0.8ml）を１２０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表４に示す各種の１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。なお、エントリー４は、アセトニトリル−ジメチルスルホキシド（１：３）を溶媒とした。
【００７４】
【表４】
【００７５】
表４において、エントリー１〜４のＲ１はフェニル基、エントリー５〜８のＲ１はメチル基、エントリー９のＲ１はシクロプロピル基、エントリー１０、１１のＲ１はtert-ブチル基、エントリー１２のＲ１はジメチルアミノ基である。エントリー１のＲ２はフェニル基、エントリー２のＲ２は４−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー３のＲ２は４−ピリジル基、エントリー４のＲ２はメチル基、エントリー５、６、７のＲ２はそれぞれフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、エントリー８のＲ２は３−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー９のＲ２は４−クロロフェニル基、エントリー１０、１１のＲ２はそれぞれフェニル基、３−クロロフェニル基、エントリー１２のＲ２はフェニル基である。
【００７６】
表４に示すように、様々な出発原料を用い一工程により６３％以上の高い収率で様々な１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。また、アセトニトリル−ジメチルスルホキシド（１：３）を溶媒としたエントリー４は、５２％の収率で１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００７７】
表４のエントリー９（5h）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の3-(4-Chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazoleで、以下に同定データを示す。
m.p. 202-203 °C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 162.8, 160.6, 136.4, 130.3, 130.0, 128.9, 8.5, 8.2; HRMS (EI), m/z calcd. for C11H10N3Cl (M+) 219.0563, found: 219.0569.
【００７８】
表４のエントリー１０（5i）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の5-tert-Butyl-3-phenyl-1H-1,2,4-triazole で、以下に同定データを示す。
m.p. 145-146 °C;1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.90-7.85 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 167.1, 163.0, 132.2, 130.5, 129.7, 127.6, 33.4, 29.6; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H15N3 (M+) 201.1262, found: 201.1266.
【００７９】
表４のエントリー１１（5j）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の5-tert-Butyl-3-(3-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazoleで、以下に同定データを示す。m.p. 119-121 °C;1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.02-7.99 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 167.9, 160.9, 135.7, 133.8, 131.2, 130.2, 127.4, 125.7, 33.3, 29.5; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H14N3Cl (M+) 235.0876
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、容易に入手可能な多様な出発原料を用い、一工程で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を高い収率で製造できるので、医薬品や紫外線吸収剤などの機能性分子に関連する分野において特に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性分子の基本骨格として見出される１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法に関し、詳細には医薬品などの機能性分子の基本骨格に見出される１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に収率良く製造できる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，４−トリアゾール誘導体は、医薬品、例えば抗菌剤のFluconazole、Intraconazole、抗ウイルス剤のRivavirin（非特許文献１参照）、殺虫・殺ダニ剤（特許文献１参照）、抗真菌剤（特許文献２参照）、除草剤（特許文献３参照）、免疫抑制剤（特許文献４参照）、抗うつ剤（特許文献５参照）、抗がん剤（特許文献６参照）など多様な医薬品に含まれる基本骨格の一つであり、また発光素子（特許文献７参照）などの基本骨格として含まれるものである。そのため、１，２，４−トリアゾール誘導体の合成は、医薬品などの機能性分子の製造あるいはこれらの中間体の製造にとって重要である。また、１，２，４−トリアゾール誘導体を基本骨格とする新規な医薬品のスクリーニングに１，２，４−トリアゾール誘導体の製造が必要である。
したがって、従来、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法が種々検討されている。例えば、チオアミドに水銀存在下、ホルムヒドラジドを作用させて製造する方法（非特許文献２参照）やN-アシルアミドラゾンの分子内環化により製造する方法（非特許文献３参照）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−１２０７３６号公報
【特許文献２】特開２００５−２９８３３３号公報
【特許文献３】特開２００１−３１６７８号公報
【特許文献４】特開２００４−３２３４５８号公報
【特許文献５】特開平６−４１０９５号公報
【特許文献６】特表２００８−５３０１４９号公報
【特許文献７】特開２００８−３０８４９０号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.42, No. 11, 2006; p1377-1404
【非特許文献２】J. Org. Che. 2002, 67, 3266-3271
【非特許文献３】Organic Letters 2005, Vol. 7, No.6, 1039-1042
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、従来の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、出発原料を別途数段階を経て合成しなければならないため、多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に製造することができない。また、非特許文献２の製造方法のように毒性が高く高価な触媒を使用しなければならないという問題がある。
【０００６】
本発明は、上記の事情に鑑みなされたもので、容易に入手可能な出発原料を利用し、安全性が高く安価な触媒の存在下、多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を一工程で効率的に収率良く製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決する発明は、
下記の式（１）で表される反応基質１と、下記の式（２）で表される反応基質２と、ルイス酸のヨウ化亜鉛と、リガンドと、銅触媒とを含む比誘電率が１〜１５の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法を要旨とする。
【０００８】
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
【０００９】
【化２】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【００１０】
【化３】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【００１１】
上記の発明において、溶媒を１，２−ジクロロベンゼン又はトルエンとしてもよい。リガンドを１，１０−フェナントロリンとしてもよい。
【００１２】
上記の課題を解決する発明は、下記の式（４）で表される反応基質３と、下記の式（５）で表される反応基質４と、塩基と、銅触媒とを含む比誘電率が２０〜５０の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法を要旨とする。
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【００１４】
【化５】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【００１５】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【００１６】
上記の発明において、溶媒をジメチルスルホキシドとしてもよい。塩基を炭酸セシウムとしてもよい。
【００１７】
上記の発明において、銅触媒を臭化第一銅としてもよい。酸素を含む雰囲気下を空気雰囲気下としてもよい。
【発明の効果】
【００１８】
請求項１に記載の発明は、容易に入手可能な多様な出発原料を用い、一工程で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を高い収率で製造でき、ひいては医薬などの機能性分子の中間体の中間体の製造やハイスループットスクリーニングに有用である。毒性の低い銅触媒を利用できるので、医薬などの製造における安全性上の問題が低減し、また環境負荷を低減できる。安価な銅触媒を利用でき、また空気中で銅触媒を再生できるので、経済性に優れる。副生物が水のみで原子効率が高く、環境負荷が低減する。
【００１９】
請求項２に記載の発明は、上記の請求項１に記載の発明の効果に加え、銅触媒と反応基質１、反応基質２との配位を促進し、また反応基質１及び反応基質２の溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。請求項３に記載の発明は、上記の請求項１又は請求項２に記載の発明の効果に加え、銅触媒の反応基質１と反応基質２への配位を促進すると共に銅触媒の溶媒への溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２０】
請求項４に記載の発明は、上記の請求項１に記載の発明と同様の効果を得ることができる。請求項５に記載の発明は、請求項４に記載の発明の効果に加え、反応基質３及び反応基質４の溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。請求項６に記載の発明は、請求項４又は請求項５に記載の発明の効果に加え、反応基質３の溶媒への溶解性を高め、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２１】
請求項７に記載の発明は、反応基質１と反応基質２への銅触媒の配位又は反応基質３と反応基質４への銅触媒の配位を確実に促進し、また酸化反応による反応中間体のアミジンの分子内N-N結合の形成を促進し、より確実に収率良く１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
【００２２】
請求項８に記載の発明は、銅触媒の再生のために、酸素の供給手段や酸素の供給が不要となり、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造に経済性を付与できる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、反応基質１と反応基質２を出発原料とし、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
この製造方法は、下記の式（７）に示すように、銅触媒の存在下で反応させることにより、反応基質１と反応基質２に銅触媒が配位し、反応基質１と反応基質２の分子間N-C結合の形成、反応中間体のアミジンの形成及び該アミジンの分子内N-N結合の形成が一挙に進行する酸化的カップリング反応によるものと推測される。
【００２４】
【化７】
（式中、Ａｒ１は反応基質１のＡｒ１、Ａｒ２は反応基質２のＡｒ２と同じ意味を表す）
【００２５】
【化８】
【００２６】
反応基質１は、下記の式（１）で表される。
【００２７】
【化９】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
置換される２−ピリジル基は、例えば、アルキル基、ハロゲン原子で置換される。
【００２８】
反応基質２は、下記の式（２）で表される。
【００２９】
【化１０】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
置換されるアリール基は、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基で置換される。複素環基は、例えば、ピリジル基、チエニル基を挙げられる。
【００３０】
溶媒は、比誘電率が１〜１５という非極性又は低極性の溶媒が好ましい。比誘電率εｒは、真空の誘電率ε０に対するある溶媒の誘電率εの比（ε／ε０）を表す。すなわち、比誘電率が大きくなるほど溶媒の極性が高くなり、比誘電率が低くなるほど溶媒の極性が低くなる。溶媒の比誘電率が１５を越えると酸化的カップリング反応が不十分となり、収率が低下することがある。一方、比誘電率が１未満の本発明に使用可能な溶媒は見出されていない。
【００３１】
比誘電率が１〜１５の溶媒としては、例えばｏ−キシレン（比誘電率２．３０）、クロロベンゼン（比誘電率５．６２）、１，２−ジクロロベンゼン（比誘電率９．９３）、ベンゼン（比誘電率２．２７）、トルエン（比誘電率２．３８）、ｎ−ヘキサン（比誘電率１．８８）、ジクロロメタン（比誘電率８．９３）、ピリジン（比誘電率１２．９）等を挙げられる。
【００３２】
また、溶媒は反応基質１と反応基質２の酸化的カップリング反応を円滑に進行させるため、その沸点が６０〜１８５℃であることが好ましく、１１０〜１８５℃がより好ましい。溶媒の沸点が６０℃より低い場合、反応時に溶媒の揮散が激しくなり、反応を円滑に進めることができなくなって好ましくない。一方、溶媒の沸点が１８５℃より高い場合、溶媒の流動性が低下して反応の進行が妨げられるため好ましくない。
【００３３】
沸点が６０〜１８５℃の溶媒として、具体的にはｎ−ヘキサン（沸点６９℃）、ベンゼン（沸点８０℃）、トルエン（沸点１１１℃）、ｏ−キシレン（沸点１４２℃）、ｍ−キシレン（沸点１３９℃）、ｐ−キシレン（沸点１３８℃）、クロロベンゼン（沸点１３２℃）、１，２−ジクロロベンゼン（沸点１７９℃）、ピリジン（沸点１１６℃）等を挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。また、これらの溶媒のうち、前記比誘電率の要件及び沸点の要件の双方を満たす観点から１，２−ジクロロベンゼン（DCB)、クロロベンゼン、トルエン、キシレンが好ましい。
【００３４】
ヨウ化亜鉛（ZnI2）はルイス酸であり、反応基質２に配位することで反応基質１のアミノ基への付加反応を促進するものと推測される。
【００３５】
リガンドは、金属に配位して安定化させる、反応性を向上させる、あるいは溶解性を高める化合物である。このような作用を有するリガンドとして、１，１０−フェナントロリン、ビピリジン、カテコラート、エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸等を挙げられる。これらの中で、収率性の観点から１，１０−フェナントロリンが好ましい。
【００３６】
リガンドの使用量は、反応基質２に対して５〜４０モル％が好ましい。リガンドが５モル％より少ないと、銅触媒の作用が不十分となり収率が低下する。一方、リガンドが４０モル％より多いと、リガンドが過剰となり経済性が低下する。
【００３７】
本発明は、酸素を含む雰囲気下で反応が行われる。この雰囲気下に含まれる酸素が、反応により失活した銅触媒を再生させ、触媒の作用を継続させるために必要である。この雰囲気下は、酸素のみの雰囲気下、空気のみの雰囲気下、あるいは酸素濃度を調整した雰囲気下のいずれであってもよい。本発明は、容易に空気雰囲気下で銅触媒を再生できるので、別途酸化剤を反応に加えることや別途酸素の供給をすることが不要となり、１，２，４−トリアゾール誘導体の製造に経済性を付与できる。
【００３８】
銅触媒は、反応基質１と反応基質２の酸化的カップリング反応を進行させるためのものである。銅触媒として、臭化第一銅（CuBr）、臭化第二銅（CuBr2）、塩化第一銅(CuCl）、酢酸第二銅(Cu（OAc)2）を挙げられる。
【００３９】
銅触媒の使用量は、酸化的カップリング反応の触媒作用を十分に発揮させるために、反応基質２に対して５〜１００モル％であることが好ましい。５モル％より少ないと、銅触媒による酸化的カップリング反応が不十分になり、反応が遅延し１，２，４−トリアゾール誘導体の収率が低下する。一方、１００モル％より多いと、銅触媒が過剰となり経済性が悪くなり、反応後の処理の負担が増大する。
【００４０】
反応温度は、反応基質１と反応基質２を活性状態にして酸化的カップリング反応を進行させるために１２０〜１７０℃に設定され、好ましくは１３０〜１６０℃である。反応温度が１２０℃を下回ると、反応基質１と反応基質２の活性状態が十分に得られず、酸化的カップリング反応の進行が阻害される。一方、１７０℃を上回ると副反応が生じる可能性がある。
【００４１】
反応時間は、酸化的カップリング反応を十分に進行させるために、１５〜４８時間であることが好ましい。反応時間が１５時間より短いと、酸化的カップリング反応の進行が不十分になり、１，２，４−トリアゾール誘導体を十分な収率で得ることができなくなる。一方、４８時間より長いと、生産効率が低下し好ましくない。
【００４２】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、反応基質３と反応基質４を出発原料とし、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できる。
この製造方法は、下記の式（８）に示すように、銅触媒の存在下で反応させることにより、反応基質３と反応基質４に銅触媒が配位し、反応基質３と反応基質４の分子間N-C結合の形成、反応中間体のアミジンの形成及び該アミジンの分子内N-N結合の形成が一挙に進行する酸化的カップリング反応によるものと推測される。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
【化１２】
【００４５】
反応基質３は、下記の式（４）で表される。
【００４６】
【化１３】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【００４７】
反応基質４は、下記の式（５）で表される。
【００４８】
【化１４】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
置換されるアリール基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基で置換される。複素環基は、例えば、ピリジル基を挙げられる。
【００４９】
溶媒は、比誘電率が２０〜５０のものが好ましい。比誘電率が２０〜５０の溶媒として、ジメチルスルホキシド（DMSO）（比誘電率４７）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（比誘電率３８）、アセトニトリル（比誘電率３７）等を挙げられる。溶媒の比誘電率が２０より低い場合、あるいは５０より高い場合、いずれも酸化的カップリング反応が不十分となり、収率が低下することがある。
【００５０】
溶媒は、反応基質３と反応基質４の酸化的カップリング反応を円滑に進行させるため、その沸点が６０〜１９５℃であることが好ましく、１１０〜１９５℃がより好ましい。溶媒の沸点が６０℃より低い場合、反応時に溶媒の揮散が激しくなり、反応を円滑に進めることができなくなって好ましくない。一方、溶媒の沸点が１９５℃より高い場合、溶媒の流動性が低下して反応の進行が妨げられるため好ましくない。溶媒の沸点は、ジメチルスルホキシド（沸点１８９℃）、N,N-ジメチルホルムアミド（沸点１５３℃）、アセトニトリル（沸点８２℃）である。これらの溶媒は単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。また、これらの溶媒のうち、収率性の観点からジメチルスルホキシド（沸点１８９℃）が好ましい。
【００５１】
塩基は、反応基質３の溶媒への溶解性を高めるものである。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を挙げられる。これらの中で、収率性の観点から炭酸セシウムが好ましい。
【００５２】
塩基の使用量は、反応基質３に対して１００〜２００モル％が好ましい。塩基が１００モル％より少ないと反応基質の溶解性を十分に高めることができない。一方、塩基が２００モル％より多いと不経済となる。
【００５３】
銅触媒の種類は、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。また、銅触媒の使用量は、酸化的カップリング反応の触媒作用を十分に発揮させるために、反応基質４に対して上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様の理由により５〜１００モル％であることが好ましい。
【００５４】
反応温度及び反応時間については、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。また、酸素を含む雰囲気下で反応が行われる点についても、上記の反応基質１と反応基質２の反応の場合と同様である。
【実施例】
【００５５】
次いで、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００５６】
〔実施例１〕
空気雰囲気下（1atm）、反応基質１の２−アミノピリジン（0.36mmol）、反応基質２のベンゾニトリル（0.30mmol）、ルイス酸のヨウ化亜鉛（10mol%）、リガンドの１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び表１に示す銅触媒（5mol%）を含む表１に示す溶媒溶液（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表１に示す１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００５７】
【表１】
【００５８】
表１に示す通り、一工程により７０％以上の高い収率で１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００５９】
〔比較例〕
空気雰囲気下（1atm）、反応基質１の２−アミノピリジン（0.36mmol）、反応基質２のベンゾニトリル（0.30mmol）、表２に示すルイス酸（10mol%）、１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含む表２に示す溶媒溶液（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表２に示す１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００６０】
【表２】
【００６１】
表２に示す通り、ルイス酸を反応に用いないと収率は低下した（エントリー１参照）。
塩化亜鉛又は臭化亜鉛をルイス酸として用いると、ヨウ化亜鉛を用いる場合に比べ収率が低下した（エントリー２、３参照）。また、溶媒に比誘電率が４７のDMSOを用いると収率が低下した（エントリー４参照）。
【００６２】
〔実施例２〕
空気雰囲気下（1atm）、表３に示す反応基質１（Reaction substance 1）（0.36mmol）、表３に示す反応基質２（Reaction substance 2）（0.30mmol）、ルイス酸のヨウ化亜鉛（10mol%）、リガンドの１，１０−フェナントロリン（5mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含む１，２−ジクロロベンゼン溶液（DCB）（0.6ml）を１３０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、ガラスフイルターでろ過、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表３に示す各種の１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３において、エントリー１〜エントリー１１のＡｒ１は２−ピリジル基、エントリー１２、１３のＡｒ１はそれぞれ４−メチル−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、エントリー１４のＡｒ１は１−イソキノリル基である。エントリー１のＡｒ２は４−フルオロフェニル基、エントリー２のＡｒ２は４−クロロフェニル基、エントリー３のＡｒ２は４−ブロムフェニル基、エントリー４のＡｒ２は４−メチルフェニル基、エントリー５のＡｒ２は４−メトキシフェニル基、エントリー６のＡｒ２は３−クロロフェニル基、エントリー７のＡｒ２は３−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー８のＡｒ２は３−メトキシフェニル基、エントリー９のＡｒ２は２−フルオロフェニル基、エントリー１０のＡｒ２は４−ピリジル基、エントリー１１のＡｒ２は２−チエニル基、エントリー１２のＡｒ２は４−メトキシフェニル基、エントリー１３、１４のＡｒ２はフェニル基である。
【００６５】
表３に示すように、多様な出発原料を用い一工程により６０％以上の高い収率で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００６６】
表３のエントリー１（3b）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(4-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 173-174 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.27 (dd, 2H, J = 5.8 Hz, J = 9.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 164.4 (d, J = 194.3 Hz), 162.8, 151.7, 129.6, 129.2 (d, J = 9.0 Hz), 128.3, 127.2 (d, J = 33.0 Hz), 116.4, 115.8 (d, J = 32.4 Hz), 113.7; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3F (M+) 213.0702, found: 213.0708.
【００６７】
表３のエントリー３（3d）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(4-Bromophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 229-230 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.59 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 163.3, 151.7, 131.9, 129.8, 129.7, 128.8, 128.3, 124.5, 116.5, 113.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3Br (M+) 272.9902, found: 272.9897.
【００６８】
表３のエントリー６（3g）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物
の2-(3-Chorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 177-178 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.58 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 162.9, 151.6, 134.7, 132.6, 130.0, 129.9, 129.7, 128.3, 127.4, 125.3, 116.5, 113.9; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3Cl (M+) 229.0407, found: 229.0398.
【００６９】
表３のエントリー８（3i）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(3-Methoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 106-108 °C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.51 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 164.0, 159.9, 151.6, 132.0, 129.7, 129.5, 128.3, 119.7, 116.8, 116.3, 113.6, 111.6, 55.4; HRMS (EI), m/z calcd. for C13H11N3O (M+) 225.0902, found: 225.0899.
【００７０】
表３のエントリー９（3j）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-(2-Fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 171-173 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.67 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 8.26 (dt, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.2 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H, J = 1.8 Hz, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 161.4 (d, J = 127.6 Hz), 160.8, 151.8, 131.5 (d, J = 9.1 Hz), 130.9 (d, J = 2.4 Hz), 129.6, 128.4, 124.3 (d, J = 3.3 Hz), 118.8 (d, J = 8.7 Hz), 116.8, 116.6, 113.8; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3F (M+) 213.0702, found: 213.0707.
【００７１】
表３のエントリー１３（3n）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の7-Choro-2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridineで、以下に同定データを示す。
m.p. 189-190 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 165.2 151.8, 136.1, 130.3, 130.3, 128.7, 128.4, 127.3, 115.4, 115.1; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H8N3 Cl (M+) 229.0407, found: 229.0414.
【００７２】
表３のエントリー１４（3o）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の2-Phenyl-[1,2,4]triazolo[5,1-a]isoquinoline で、以下に同定データを示す。
m.p. 152-154 °C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.71-8.67 (m, 1H), 8.37-8.29 (m, 3H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 163.2, 150.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 128.6, 128.3, 127.1, 124.5, 124.3, 122.2, 113.9; MS (EI), m/z 245 (M+).
【００７３】
〔実施例３〕
空気雰囲気下（1atm）、表４に示す反応基質３（Reaction substance 3）（0.45mmol）、表４に示す反応基質４（Reaction substance 4）（0.30mmol）、塩基の炭酸セシウム（200mol%）及び銅触媒の臭化第一銅（5mol%）を含むジメチルスルホキシド（DMSO）溶液（0.8ml）を１２０℃に加熱し２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーにて分離し、表４に示す各種の１，２，４−トリアゾール誘導体を得た。なお、エントリー４は、アセトニトリル−ジメチルスルホキシド（１：３）を溶媒とした。
【００７４】
【表４】
【００７５】
表４において、エントリー１〜４のＲ１はフェニル基、エントリー５〜８のＲ１はメチル基、エントリー９のＲ１はシクロプロピル基、エントリー１０、１１のＲ１はtert-ブチル基、エントリー１２のＲ１はジメチルアミノ基である。エントリー１のＲ２はフェニル基、エントリー２のＲ２は４−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー３のＲ２は４−ピリジル基、エントリー４のＲ２はメチル基、エントリー５、６、７のＲ２はそれぞれフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、エントリー８のＲ２は３−トリフルオロメチルフェニル基、エントリー９のＲ２は４−クロロフェニル基、エントリー１０、１１のＲ２はそれぞれフェニル基、３−クロロフェニル基、エントリー１２のＲ２はフェニル基である。
【００７６】
表４に示すように、様々な出発原料を用い一工程により６３％以上の高い収率で様々な１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。また、アセトニトリル−ジメチルスルホキシド（１：３）を溶媒としたエントリー４は、５２％の収率で１，２，４−トリアゾール誘導体を製造できた。
【００７７】
表４のエントリー９（5h）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の3-(4-Chlorophenyl)-5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazoleで、以下に同定データを示す。
m.p. 202-203 °C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 162.8, 160.6, 136.4, 130.3, 130.0, 128.9, 8.5, 8.2; HRMS (EI), m/z calcd. for C11H10N3Cl (M+) 219.0563, found: 219.0569.
【００７８】
表４のエントリー１０（5i）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の5-tert-Butyl-3-phenyl-1H-1,2,4-triazole で、以下に同定データを示す。
m.p. 145-146 °C;1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.90-7.85 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 167.1, 163.0, 132.2, 130.5, 129.7, 127.6, 33.4, 29.6; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H15N3 (M+) 201.1262, found: 201.1266.
【００７９】
表４のエントリー１１（5j）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体は、新規化合物の5-tert-Butyl-3-(3-chlorophenyl)-1H-1,2,4-triazoleで、以下に同定データを示す。m.p. 119-121 °C;1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.02-7.99 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) d 167.9, 160.9, 135.7, 133.8, 131.2, 130.2, 127.4, 125.7, 33.3, 29.5; HRMS (EI), m/z calcd. for C12H14N3Cl (M+) 235.0876
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法は、容易に入手可能な多様な出発原料を用い、一工程で多様な１，２，４−トリアゾール誘導体を高い収率で製造できるので、医薬品や紫外線吸収剤などの機能性分子に関連する分野において特に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）で表される反応基質１と、下記の式（２）で表される反応基質２と、ルイス酸のヨウ化亜鉛と、リガンドと、銅触媒とを含む比誘電率が１〜１５の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
【化２】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【化３】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【請求項２】
溶媒が１，２−ジクロロベンゼン又はトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
リガンドが１，１０−フェナントロリンであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記の式（４）で表される反応基質３と、下記の式（５）で表される反応基質４と、塩基と、銅触媒とを含む比誘電率が２０〜５０の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【化５】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【請求項５】
溶媒がジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項４に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
塩基が炭酸セシウムであることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
銅触媒が臭化第一銅であることを特徴とする請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法
【請求項８】
酸素を含む雰囲気下が空気雰囲気下であることを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項１】
下記の式（１）で表される反応基質１と、下記の式（２）で表される反応基質２と、ルイス酸のヨウ化亜鉛と、リガンドと、銅触媒とを含む比誘電率が１〜１５の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（３）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【化１】
（式中、Ａｒ１は、置換又は未置換の２−ピリジル基あるいは置換又は未置換の１−イソキノリル基を表す）
【化２】
（式中、Ａｒ２は置換又は未置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【化３】
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【請求項２】
溶媒が１，２−ジクロロベンゼン又はトルエンであることを特徴とする請求項１に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項３】
リガンドが１，１０−フェナントロリンであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記の式（４）で表される反応基質３と、下記の式（５）で表される反応基質４と、塩基と、銅触媒とを含む比誘電率が２０〜５０の溶媒を酸素を含む雰囲気下にて１２０〜１７０℃に加熱し、下記の式（６）で表される１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することを特徴とする１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１は、アルキル基あるいはシクロアルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換のアミノ基を表す）
【化５】
（式中、Ｒ２は、アルキル基あるいは置換又は非置換のアリール基あるいは置換又は非置換の複素環基を表す）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じ意味を表す）
【請求項５】
溶媒がジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項４に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
塩基が炭酸セシウムであることを特徴とする請求項４又は請求項５に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
銅触媒が臭化第一銅であることを特徴とする請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法
【請求項８】
酸素を含む雰囲気下が空気雰囲気下であることを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の１，２，４−トリアゾール誘導体の製造方法。
【公開番号】特開２０１１−３２２２５（Ｐ２０１１−３２２２５Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８１０１８（Ｐ２００９−１８１０１８）
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【出願人】（５９１０６０２８９）岐阜市 (15)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【出願人】（５９１０６０２８９）岐阜市 (15)
【Ｆターム（参考）】
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