１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の製造
本発明は、二つのフェニル基の一方がカルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの製造法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二つのフェニル基の一方がカルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
一般に、１，３−ジフェニルプロペン−１−オンは、クライゼン−シュミット反応でのアルデヒドとケトンとの縮合反応によって製造される（March, J., 1992, "Advanced Organic Chemistry"、第４版、940, Wiley Interscience）。
【０００３】
古典的には、カルボキシアルキルオキシ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、該方法によって、カルボキシアルキルオキシ基または対応するエステルで置換されるようにして選ばれる出発材料（アルデヒドおよびケトン）から得られる。工程のこの順序は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【０００４】
【化３】
【０００５】
しかし、そのようにして得られた化合物の酸性の性質、ならびにしばしば二次生成物および未反応出発材料が反応媒体中に存在することは、再結晶またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を困難にさせ、収率の有意な低下を招く。
【０００６】
したがって、本明細書に実施例１および実施例３として引用される化合物を製造するのにこの合成のストラテジーを用いても、１０％超の全体的収率を達成することは可能ではなかった。
【０００７】
ここに、本発明者らは、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニル−２−エン−１−オンを高収率で得ることができる、実施が簡単な方法を開発した。この方法は、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニル−２−エン−１−オン誘導体との反応によって、カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基を、tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルの形態で導入する点が前記の合成と異なる。後者は、一般的には、クライゼン−シュミット反応によって得られる。
【０００８】
本発明の方法の一実施態様は、酸に不安定なカルボン酸保護基（acid-labile protective group of carboxylic acid）、たとえばtert−ブチルまたはイソプロピル型の使用に基づく。該基は、ジフェニル−１，３−プロパ−２−エン−１−オンの化学構造に適合できる条件下で付加かつ切断できることを、本発明者らは示した。本発明の目的である新規な合成法を開発するのに、これらの利点を本発明者らは利用した。
【０００９】
このようにして得られる、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、製薬または化粧品の分野では、多大な関心が持たれる。事実、該化合物は、ＰＰＡＲ活性剤、抗酸化剤および抗炎症性の特性を同時に示し、そのようなものとして、治療または予防の高いポテンシャルを有し、特に、脳血管性疾患、心血管性疾患、Ｘ症候群、再狭窄、糖尿病、肥満症、高血圧、炎症性障害、癌または新生物（良性または悪性腫瘍）、神経変性性、皮膚科疾患、および酸化性ストレスに関連する障害の治療または予防に、加齢の全般的効果、たとえば皮膚の老化、特に化粧品の分野でのもの（しわの出現等々）の予防および治療に用いることができる。
【００１０】
上記により、本発明は、二つのフェニル基の一方がカルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の、実施するのが容易で、高い収率を与える方法を提供することを対象とする。
【００１１】
この目的およびその他は、カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を製造する方法を特に目的として有する、本発明によって達成されて、該方法は、フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された、少なくとも１種類の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、下記の一般式（II）［式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ24アルキル鎖（１〜２４個の炭素原子を有する）であり、Ｒ’は、酸に不安定なカルボン酸保護基である］で表される、少なくとも１種類のハロゲン化化合物と接触させる工程（以下（ｉ）と称する）を含む。
【００１２】
該工程は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【００１３】
【化４】
【００１４】
該工程は、好都合には、２５〜１２０℃、より好ましくは８０〜１２０℃を含む温度で、好ましくは大気圧で、触媒、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施する。
【００１５】
好ましい方式では、該工程は、一般式（II）で表されるハロゲン化化合物、および場合により触媒、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを、好都合には、フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体が消失するまで、数回、添加して繰り返す。
【００１６】
一般式（II）で表されるハロゲン化化合物のアルキル鎖Ｒは、１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子、とりわけ１個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、直鎖または環状の炭化水素鎖を意味する。該鎖は、１〜１２個、好都合には１〜６個の炭素原子を有する、一つ以上の飽和の直鎖または環状の炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、とりわけメチルで置換されていることができる。
【００１７】
好ましくは、このカルボン酸保護基は、カルボン酸官能基に結合する炭素原子が、１〜４個の炭素原子を有する、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル（１〜５個の炭素原子を有する）型の酸不安定の官能基からなる群から選ばれる。より好ましくは、好ましくは保護基は、tert−ブチル基およびイソプロピル基のうちから選ばれる。
【００１８】
本発明の説明中、用語「tert−ブチル基およびイソプロピル基」を用いるが、それらは、上記に定義されたような、カルボン酸の他のいかなる保護基にも一般化できることを理解しなければならない。
【００１９】
好都合には、上記の工程（ｉ）に用いられる、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体は、アセトフェノン型化合物とチオ−もしくはヒドロキシ−ベンズアルデヒド誘導体との、またはチオ−もしくはヒドロキシ−アセトフェノン誘導体とベンズアルデヒド型化合物との、酸性または塩基性媒体中でのクライゼン−シュミット反応によって得る。
【００２０】
上記の工程（ｉ）の後、本発明の方法は、工程（ｉ）で得られたエステルの酸加水分解によって、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのカルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ誘導体を製造する工程（ii）を含む。
【００２１】
該工程（ii）は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【００２２】
【化５】
【００２３】
好都合には、該酸加水分解工程は、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体をトリフルオロ酢酸と接触させることによって実施する。一般的には、トリフルオロ酢酸の量は、１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量である。好都合には、該工程は、０〜１００℃、より好ましくは１８〜２５℃の温度で、好ましくは大気圧で実施する。
【００２４】
より具体的には、本発明は、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの製造を記載する。該方法の利益は、二つの合成工程の組み合わせ：フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン体からのtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル（または他のいかなる保護基も）の合成、その後の製造された中間体エステルの酸加水分解工程、にある。
【００２５】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルまたはイソプロピルオキシカルボニルアルキル基は、ハロゲン化された誘導体による化学的前駆体（ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンまたはその硫酸化された類似体）のアルキル化によって、高収率で容易に付加される。そうして得られたtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル中間体は、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって、容易に精製することができる。
【００２６】
tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルは、トリフルオロ酢酸の作用によって、対応する酸へと切断される。この、tert−ブチルまたはイソプロピル基の切断に適応させた方法は、エステルから対応する酸への完全な転換を達成するのを可能にする。本発明者らは、該方法は、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの化学構造に適合することを発見した。その結果、それは、分解生成物の形成へとまさに導き、古典的に観察されるものより高い収率での酸の生成を許す。
【００２７】
本発明の範囲内で実施することができる３工程は、下記のとおりに要約され得る。
【００２８】
第一工程：化学的前駆体の合成
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン、または硫酸化されたその類似体は、酸性または塩基性媒体中での古典的なクライゼン−シュミット反応によって製造することができる：
【００２９】
【化６】
【００３０】
該反応に用いられるアセトフェノン、ヒドロキシアセトフェノン（または硫酸化されたその類似体）、ベンズアルデヒドおよびヒドロキシベンズアルデヒド（または硫酸化されたその類似体）型の化合物は、場合により、フェニル基で置換されていることができる。該置換基は、より詳しくは、ハロゲン原子、アルキル基、チオニトロソ基およびアルキルオキシ基またはアルキルチオ基からなる群から選ばれる。
【００３１】
該反応を酸性または塩基性媒体中で実施する条件は、当業者には熟知されており、広範囲に変化させることができる。
【００３２】
好都合な方式では、該二つの化合物を化学量論的比率で接触させる。接触は、好ましくは、室温（ほぼ１８〜２５℃）および大気圧で実施する。
【００３３】
塩基性媒体中では、反応は、好ましくは、強塩基、たとえば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートの存在下で実施する。
【００３４】
酸性媒体中では、反応は、好ましくは、強酸、たとえば塩酸の存在下で実施する。
【００３５】
好都合には、塩基性媒体中での合成は、以下のようにして実施することができる。
【００３６】
１モル当量のケトンおよび１モル当量のアルデヒドを、２０モル当量での水酸化ナトリウムの水−アルコール溶液に溶解する。この混合物を、６〜４８時間、好ましくは１６〜２０時間、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で撹拌する。次いで、媒体を、特に塩酸で（特に約２のpHまで）酸性化する。
【００３７】
期待されるヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）は、反応媒体の蒸発後に、沈澱または固体／液体抽出によって得ることができる。次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製することができる。
【００３８】
好都合には、酸性媒体中での合成は、以下のようにして実施することができる：
【００３９】
１モル当量のケトンおよび１モル当量のアルデヒドを、気体の塩酸で飽和させたエタノール溶液に溶解する。この混合物を、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で１〜２４時間、好ましくは１〜６時間、好ましくは大気圧で撹拌する。溶媒は、特に減圧下での蒸発によって除去する。１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４０】
第二工程：tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルの製造
【００４１】
【化７】
【００４２】
反応は、以下のようにして実施することができる：
１モル当量のヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）を、溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはアセトンに溶解し、１〜１０当量、好ましくは４〜６当量の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを加えた後、ハロゲン化されたtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル型の誘導体（１〜２０モル当量、好ましくは４〜８モル当量、より好ましくは６当量）を加える。混合物を、（活溌に）撹拌しつつ、２５〜１２０℃、好ましくは１００℃に、１〜２４時間、好ましくは１０〜１４時間、より好ましくは１０時間、一般的には大気圧で加熱する。特に減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。場合により、反応媒体を、３〜６モル当量のハロゲン化誘導体および３〜５モル当量の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムと再度反応させ、該操作を、出発材料の完全な消失まで繰り返すことができる。
【００４３】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルオキシ、tert−ブチルオキシカルボニルアルキルチオ、イソプロピルオキシカルボニルアルキルオキシまたはイソプロピルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４４】
第三工程：tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルからの酸の製造
【００４５】
【化８】
【００４６】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルオキシ基、tert−ブチルオキシカルボニルアルキルチオ基、イソプロピルオキシカルボニルアルキルオキシ基またはイソプロピルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された、１モル当量の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを、溶媒、たとえばジクロロメタンに溶解する。１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量の酸、より好ましくは１０当量の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を加える。混合物を、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で、１〜２４時間、好ましくは８〜１４時間、より好ましくは１２時間、好ましくは大気圧で活溌に撹拌する。特に減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。好ましくは、反応は大気圧で実施する。
【００４７】
この方法は、好都合には、２００２年７月８日に本出願人らが提出した、フランス国特許出願ＦＲ ０２ ０８５７１に記載された化合物を製造するのに実施することができる。該化合物は、一般式（Ｉ）：
【００４８】
【化９】
【００４９】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンもしくは−Ｒ1基、または式：−Ｇ1−Ｒ1に相当する基を表し、
Ｘ2は、水素原子、チオニトロソ基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基またはアルキルカルボニルチオ基を表し、
Ｘ3は、−Ｒ3基、または式：−Ｇ3−Ｒ3に相当する基を表し、
Ｘ4は、ハロゲン、チオニトロソ基、−Ｒ4基、または式：−Ｇ4−Ｒ4に相当する基を表し、
Ｘ5は、−Ｒ5基、または式：−Ｇ5−Ｒ5に相当に相当する基を表し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一、または異なっており、水素原子、またはカルボン酸官能基で置換されているか、もしくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5は、同一、または異なっており、酸素または硫黄原子を表し、
基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5の一つは、Ｒがカルボン酸官能基を有するアルキル基である、式−Ｇ−Ｒに相当する）
によって表される。
【００５０】
好都合には、該合成方法は、基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5のいずれもがヒドロキシルまたはチオール基ではない、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造を可能にする。
【００５１】
好ましい方式では、該方法は、基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つがカルボン酸官能基を有するアルキル基を表す、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造を可能にする。
【００５２】
好ましい方式では、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基である。
【００５３】
好ましい方式では、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基であり、Ｘ3およびＸ5は、非置換アルキルである。
【００５４】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルオキシまたはカルボキシジメチルメチルチオ基である。
【００５５】
好ましい方式では、Ｇ4は、酸素原子であり、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基である。
【００５６】
好ましい方式では、Ｇ4は、酸素原子であり、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基であり、Ｘ3およびＸ5は、非置換アルキルである。
【００５７】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルオキシ基である。
【００５８】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルチオ基である。
【００５９】
上記のような一般式（Ｉ）で表される誘導体は、シスまたはトランスの立体配座をとることができる。
【００６０】
好都合には、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、水素原子ではない。
【００６１】
本発明の精神では、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状の、ハロゲン化されているか、またはされていない、特に１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、飽和炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する。Ｃ1〜Ｃ2またはＣ2〜Ｃ7の基が特に好ましい。より詳しくは、メチルおよびエチル基が好ましい。
【００６２】
用語「チオニトロソ」は、硫黄原子によって芳香環と結合したニトロソ基を意味する。
【００６３】
用語「ハロゲン」は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を表す。
【００６４】
用語「アルキルオキシ」は、酸素原子によって環と結合したアルキル鎖を意味する。アルキル鎖は、上記に定義されている。
【００６５】
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子によって環と結合した（チオエーテル結合）アルキル鎖を意味する。アルキル鎖は、上記に定義されている。
【００６６】
以下、本発明の方法によって好ましくも得られた化合物または中間生成物（エステル）を、対応するそれらの式とともに示す。
【００６７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００６８】
【化１０】
【００６９】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７０】
【化１１】
【００７１】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７２】
【化１２】
【００７３】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７４】
【化１３】
【００７５】
１−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７６】
【化１４】
【００７７】
１−（４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７８】
【化１５】
【００７９】
１−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８０】
【化１６】
【００８１】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８２】
【化１７】
【００８３】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８４】
【化１８】
【００８５】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８６】
【化１９】
【００８７】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８８】
【化２０】
【００８９】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９０】
【化２１】
【００９１】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９２】
【化２２】
【００９３】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９４】
【化２３】
【００９５】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９６】
【化２４】
【００９７】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９８】
【化２５】
【００９９】
１−（４−ヘプチルフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
１−（４−ヘプチルフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０６】
【化２９】
【０１０７】
本発明のその他の態様および利点は、下記の、例示を目的として示され、限定のためではない実施例において明らかになるであろう。
【０１０８】
実施例
１−全般的な合成方法の説明
一般手順１：
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成：
１モル当量のヒドロキシアセトフェノン（または硫酸化されたその類似体）と１モル当量のアルデヒド、または１モル当量のヒドロキシベンズアルデヒド（または硫酸化されたその類似体）と１モル当量のケトン、を気体の塩酸で飽和させたエタノール溶液に溶解させる。混合物を室温で１〜６時間撹拌し、減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって、ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを精製する。
【０１０９】
一般手順２：
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのアルキル化：
１モル当量のヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）をアセトニトリルに溶解し、３〜６モル当量のハロゲン化された誘導体、次いで３〜５モル当量の炭酸カリウムを加える。反応媒体を、還流下で約１０時間激しく撹拌する。塩を濾過によって除去する。場合により、反応媒体を、３〜６モル当量のハロゲン化誘導体および３〜５モル当量の炭酸カリウムと再び反応させる。この操作は、出発材料の完全な消失まで繰り返すことができる。
【０１１０】
溶媒および過剰な試薬を、減圧下での蒸発によって除去し、期待された生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１１１】
一般手順３：
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのtert−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸による酸加水分解：
１モル当量の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンtert−ブチルエステルをジクロロメタンに溶解し、次いで、１０モル当量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。形成された生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【０１１２】
２−実施例
実施例１：１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】
本方法は、５６％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１１５】
化学的前駆体の合成：
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−クロロアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）によって精製した。収率：９１％。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７０％。
【０１２２】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：８８％。
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
実施例２：１−（２−メトキシ）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】
本方法は、２０％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１２９】
化学的前駆体の合成：
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、２−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：６６％。
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１３４】
【化３６】
【０１３５】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：４１％。
【０１３６】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物６）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：７０％。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
実施例３：１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】
本方法は、４９％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１４３】
化学的前駆体の合成
【０１４４】
【化３９】
【０１４５】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物７）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−メチルチオアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：８６％。
【０１４６】
【表５】
【０１４７】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物８）
この化合物は、１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物７）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを、アセトニトリルに溶解し、次いで、３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで室温にさせた。塩を濾過によって除去した。３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、更に１２時間反応させ、次いで室温にさせた。塩を濾過によって除去した。３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、塩を濾過によって除去した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７４％。
【０１５０】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物８）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：８１％。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
実施例４：１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成：
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】
本方法は、２４％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１５７】
化学的前駆体の合成
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−ヘキシルオキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。生成物は、反応の終点で晶出し、乾燥させた。収率：６３％。
【０１６０】
【表７】
【０１６１】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１６２】
【化４４】
【０１６３】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）によって精製した。収率：７５％。
【０１６４】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１６５】
【化４５】
【０１６６】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）から合成した。メタノール中での再結晶によって精製した。収率：５１％。
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
実施例５：１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１６９】
【化４６】
【０１７０】
本方法は、２２％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１７１】
化学的前駆体の合成：
【０１７２】
【化４７】
【０１７３】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−クロロ−２−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５）によって精製した。収率：７２％。
【０１７４】
【表９】
【０１７５】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：４３％。
【０１７８】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１５）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：７０％。
【０１８１】
【表１０】
【０１８２】
実施例６：１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
本方法は、２１％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１８５】
化学的前駆体の合成：
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−ブロモアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：３７％。
【０１８８】
【表１１】
【０１８９】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１９０】
【化５２】
【０１９１】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１７）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７５％。
【０１９２】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１９３】
【化５３】
【０１９４】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１８）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１７）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：３８％。
【０１９５】
【表１２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二つのフェニル基の一方がカルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
一般に、１，３−ジフェニルプロペン−１−オンは、クライゼン−シュミット反応でのアルデヒドとケトンとの縮合反応によって製造される（March, J., 1992, "Advanced Organic Chemistry"、第４版、940, Wiley Interscience）。
【０００３】
古典的には、カルボキシアルキルオキシ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、該方法によって、カルボキシアルキルオキシ基または対応するエステルで置換されるようにして選ばれる出発材料（アルデヒドおよびケトン）から得られる。工程のこの順序は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【０００４】
【化３】
【０００５】
しかし、そのようにして得られた化合物の酸性の性質、ならびにしばしば二次生成物および未反応出発材料が反応媒体中に存在することは、再結晶またはシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を困難にさせ、収率の有意な低下を招く。
【０００６】
したがって、本明細書に実施例１および実施例３として引用される化合物を製造するのにこの合成のストラテジーを用いても、１０％超の全体的収率を達成することは可能ではなかった。
【０００７】
ここに、本発明者らは、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニル−２−エン−１−オンを高収率で得ることができる、実施が簡単な方法を開発した。この方法は、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニル−２−エン−１−オン誘導体との反応によって、カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基を、tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルの形態で導入する点が前記の合成と異なる。後者は、一般的には、クライゼン−シュミット反応によって得られる。
【０００８】
本発明の方法の一実施態様は、酸に不安定なカルボン酸保護基（acid-labile protective group of carboxylic acid）、たとえばtert−ブチルまたはイソプロピル型の使用に基づく。該基は、ジフェニル−１，３−プロパ−２−エン−１−オンの化学構造に適合できる条件下で付加かつ切断できることを、本発明者らは示した。本発明の目的である新規な合成法を開発するのに、これらの利点を本発明者らは利用した。
【０００９】
このようにして得られる、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、製薬または化粧品の分野では、多大な関心が持たれる。事実、該化合物は、ＰＰＡＲ活性剤、抗酸化剤および抗炎症性の特性を同時に示し、そのようなものとして、治療または予防の高いポテンシャルを有し、特に、脳血管性疾患、心血管性疾患、Ｘ症候群、再狭窄、糖尿病、肥満症、高血圧、炎症性障害、癌または新生物（良性または悪性腫瘍）、神経変性性、皮膚科疾患、および酸化性ストレスに関連する障害の治療または予防に、加齢の全般的効果、たとえば皮膚の老化、特に化粧品の分野でのもの（しわの出現等々）の予防および治療に用いることができる。
【００１０】
上記により、本発明は、二つのフェニル基の一方がカルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の、実施するのが容易で、高い収率を与える方法を提供することを対象とする。
【００１１】
この目的およびその他は、カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を製造する方法を特に目的として有する、本発明によって達成されて、該方法は、フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された、少なくとも１種類の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、下記の一般式（II）［式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ24アルキル鎖（１〜２４個の炭素原子を有する）であり、Ｒ’は、酸に不安定なカルボン酸保護基である］で表される、少なくとも１種類のハロゲン化化合物と接触させる工程（以下（ｉ）と称する）を含む。
【００１２】
該工程は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【００１３】
【化４】
【００１４】
該工程は、好都合には、２５〜１２０℃、より好ましくは８０〜１２０℃を含む温度で、好ましくは大気圧で、触媒、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施する。
【００１５】
好ましい方式では、該工程は、一般式（II）で表されるハロゲン化化合物、および場合により触媒、たとえば炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを、好都合には、フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体が消失するまで、数回、添加して繰り返す。
【００１６】
一般式（II）で表されるハロゲン化化合物のアルキル鎖Ｒは、１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子、とりわけ１個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、直鎖または環状の炭化水素鎖を意味する。該鎖は、１〜１２個、好都合には１〜６個の炭素原子を有する、一つ以上の飽和の直鎖または環状の炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、とりわけメチルで置換されていることができる。
【００１７】
好ましくは、このカルボン酸保護基は、カルボン酸官能基に結合する炭素原子が、１〜４個の炭素原子を有する、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル（１〜５個の炭素原子を有する）型の酸不安定の官能基からなる群から選ばれる。より好ましくは、好ましくは保護基は、tert−ブチル基およびイソプロピル基のうちから選ばれる。
【００１８】
本発明の説明中、用語「tert−ブチル基およびイソプロピル基」を用いるが、それらは、上記に定義されたような、カルボン酸の他のいかなる保護基にも一般化できることを理解しなければならない。
【００１９】
好都合には、上記の工程（ｉ）に用いられる、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体は、アセトフェノン型化合物とチオ−もしくはヒドロキシ−ベンズアルデヒド誘導体との、またはチオ−もしくはヒドロキシ−アセトフェノン誘導体とベンズアルデヒド型化合物との、酸性または塩基性媒体中でのクライゼン−シュミット反応によって得る。
【００２０】
上記の工程（ｉ）の後、本発明の方法は、工程（ｉ）で得られたエステルの酸加水分解によって、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのカルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ誘導体を製造する工程（ii）を含む。
【００２１】
該工程（ii）は、下記のダイヤグラムの一つによって要約され得る：
【００２２】
【化５】
【００２３】
好都合には、該酸加水分解工程は、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体をトリフルオロ酢酸と接触させることによって実施する。一般的には、トリフルオロ酢酸の量は、１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量である。好都合には、該工程は、０〜１００℃、より好ましくは１８〜２５℃の温度で、好ましくは大気圧で実施する。
【００２４】
より具体的には、本発明は、カルボキシアルキルオキシ基またはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの製造を記載する。該方法の利益は、二つの合成工程の組み合わせ：フェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン体からのtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル（または他のいかなる保護基も）の合成、その後の製造された中間体エステルの酸加水分解工程、にある。
【００２５】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルまたはイソプロピルオキシカルボニルアルキル基は、ハロゲン化された誘導体による化学的前駆体（ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンまたはその硫酸化された類似体）のアルキル化によって、高収率で容易に付加される。そうして得られたtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル中間体は、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって、容易に精製することができる。
【００２６】
tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルは、トリフルオロ酢酸の作用によって、対応する酸へと切断される。この、tert−ブチルまたはイソプロピル基の切断に適応させた方法は、エステルから対応する酸への完全な転換を達成するのを可能にする。本発明者らは、該方法は、１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの化学構造に適合することを発見した。その結果、それは、分解生成物の形成へとまさに導き、古典的に観察されるものより高い収率での酸の生成を許す。
【００２７】
本発明の範囲内で実施することができる３工程は、下記のとおりに要約され得る。
【００２８】
第一工程：化学的前駆体の合成
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン、または硫酸化されたその類似体は、酸性または塩基性媒体中での古典的なクライゼン−シュミット反応によって製造することができる：
【００２９】
【化６】
【００３０】
該反応に用いられるアセトフェノン、ヒドロキシアセトフェノン（または硫酸化されたその類似体）、ベンズアルデヒドおよびヒドロキシベンズアルデヒド（または硫酸化されたその類似体）型の化合物は、場合により、フェニル基で置換されていることができる。該置換基は、より詳しくは、ハロゲン原子、アルキル基、チオニトロソ基およびアルキルオキシ基またはアルキルチオ基からなる群から選ばれる。
【００３１】
該反応を酸性または塩基性媒体中で実施する条件は、当業者には熟知されており、広範囲に変化させることができる。
【００３２】
好都合な方式では、該二つの化合物を化学量論的比率で接触させる。接触は、好ましくは、室温（ほぼ１８〜２５℃）および大気圧で実施する。
【００３３】
塩基性媒体中では、反応は、好ましくは、強塩基、たとえば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、またはナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートの存在下で実施する。
【００３４】
酸性媒体中では、反応は、好ましくは、強酸、たとえば塩酸の存在下で実施する。
【００３５】
好都合には、塩基性媒体中での合成は、以下のようにして実施することができる。
【００３６】
１モル当量のケトンおよび１モル当量のアルデヒドを、２０モル当量での水酸化ナトリウムの水−アルコール溶液に溶解する。この混合物を、６〜４８時間、好ましくは１６〜２０時間、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で撹拌する。次いで、媒体を、特に塩酸で（特に約２のpHまで）酸性化する。
【００３７】
期待されるヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）は、反応媒体の蒸発後に、沈澱または固体／液体抽出によって得ることができる。次いで、シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製することができる。
【００３８】
好都合には、酸性媒体中での合成は、以下のようにして実施することができる：
【００３９】
１モル当量のケトンおよび１モル当量のアルデヒドを、気体の塩酸で飽和させたエタノール溶液に溶解する。この混合物を、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で１〜２４時間、好ましくは１〜６時間、好ましくは大気圧で撹拌する。溶媒は、特に減圧下での蒸発によって除去する。１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４０】
第二工程：tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルの製造
【００４１】
【化７】
【００４２】
反応は、以下のようにして実施することができる：
１モル当量のヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）を、溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはアセトンに溶解し、１〜１０当量、好ましくは４〜６当量の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムを加えた後、ハロゲン化されたtert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステル型の誘導体（１〜２０モル当量、好ましくは４〜８モル当量、より好ましくは６当量）を加える。混合物を、（活溌に）撹拌しつつ、２５〜１２０℃、好ましくは１００℃に、１〜２４時間、好ましくは１０〜１４時間、より好ましくは１０時間、一般的には大気圧で加熱する。特に減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。場合により、反応媒体を、３〜６モル当量のハロゲン化誘導体および３〜５モル当量の炭酸セシウムまたは炭酸カリウムと再度反応させ、該操作を、出発材料の完全な消失まで繰り返すことができる。
【００４３】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルオキシ、tert−ブチルオキシカルボニルアルキルチオ、イソプロピルオキシカルボニルアルキルオキシまたはイソプロピルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【００４４】
第三工程：tert−ブチルエステルまたはイソプロピルエステルからの酸の製造
【００４５】
【化８】
【００４６】
tert−ブチルオキシカルボニルアルキルオキシ基、tert−ブチルオキシカルボニルアルキルチオ基、イソプロピルオキシカルボニルアルキルオキシ基またはイソプロピルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された、１モル当量の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを、溶媒、たとえばジクロロメタンに溶解する。１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量の酸、より好ましくは１０当量の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を加える。混合物を、０〜１００℃、好ましくは１８〜２５℃の温度で、１〜２４時間、好ましくは８〜１４時間、より好ましくは１２時間、好ましくは大気圧で活溌に撹拌する。特に減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、特にシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。好ましくは、反応は大気圧で実施する。
【００４７】
この方法は、好都合には、２００２年７月８日に本出願人らが提出した、フランス国特許出願ＦＲ ０２ ０８５７１に記載された化合物を製造するのに実施することができる。該化合物は、一般式（Ｉ）：
【００４８】
【化９】
【００４９】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンもしくは−Ｒ1基、または式：−Ｇ1−Ｒ1に相当する基を表し、
Ｘ2は、水素原子、チオニトロソ基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基またはアルキルカルボニルチオ基を表し、
Ｘ3は、−Ｒ3基、または式：−Ｇ3−Ｒ3に相当する基を表し、
Ｘ4は、ハロゲン、チオニトロソ基、−Ｒ4基、または式：−Ｇ4−Ｒ4に相当する基を表し、
Ｘ5は、−Ｒ5基、または式：−Ｇ5−Ｒ5に相当に相当する基を表し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一、または異なっており、水素原子、またはカルボン酸官能基で置換されているか、もしくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5は、同一、または異なっており、酸素または硫黄原子を表し、
基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5の一つは、Ｒがカルボン酸官能基を有するアルキル基である、式−Ｇ−Ｒに相当する）
によって表される。
【００５０】
好都合には、該合成方法は、基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5のいずれもがヒドロキシルまたはチオール基ではない、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造を可能にする。
【００５１】
好ましい方式では、該方法は、基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つがカルボン酸官能基を有するアルキル基を表す、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造を可能にする。
【００５２】
好ましい方式では、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基である。
【００５３】
好ましい方式では、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基であり、Ｘ3およびＸ5は、非置換アルキルである。
【００５４】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルオキシまたはカルボキシジメチルメチルチオ基である。
【００５５】
好ましい方式では、Ｇ4は、酸素原子であり、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基である。
【００５６】
好ましい方式では、Ｇ4は、酸素原子であり、Ｒ4は、カルボン酸官能基を有するアルキル基であり、Ｘ3およびＸ5は、非置換アルキルである。
【００５７】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルオキシ基である。
【００５８】
より好ましい方式では、Ｘ4は、カルボキシジメチルメチルチオ基である。
【００５９】
上記のような一般式（Ｉ）で表される誘導体は、シスまたはトランスの立体配座をとることができる。
【００６０】
好都合には、Ｘ3、Ｘ4およびＸ5は、水素原子ではない。
【００６１】
本発明の精神では、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環状の、ハロゲン化されているか、またはされていない、特に１〜２４個、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、飽和炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルを意味する。Ｃ1〜Ｃ2またはＣ2〜Ｃ7の基が特に好ましい。より詳しくは、メチルおよびエチル基が好ましい。
【００６２】
用語「チオニトロソ」は、硫黄原子によって芳香環と結合したニトロソ基を意味する。
【００６３】
用語「ハロゲン」は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を表す。
【００６４】
用語「アルキルオキシ」は、酸素原子によって環と結合したアルキル鎖を意味する。アルキル鎖は、上記に定義されている。
【００６５】
用語「アルキルチオ」は、硫黄原子によって環と結合した（チオエーテル結合）アルキル鎖を意味する。アルキル鎖は、上記に定義されている。
【００６６】
以下、本発明の方法によって好ましくも得られた化合物または中間生成物（エステル）を、対応するそれらの式とともに示す。
【００６７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００６８】
【化１０】
【００６９】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７０】
【化１１】
【００７１】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７２】
【化１２】
【００７３】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７４】
【化１３】
【００７５】
１−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７６】
【化１４】
【００７７】
１−（４−カルボキシジメチルメチルチオフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００７８】
【化１５】
【００７９】
１−（４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）−３−（４−メチルチオフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８０】
【化１６】
【００８１】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８２】
【化１７】
【００８３】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−イソプロピルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８４】
【化１８】
【００８５】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８６】
【化１９】
【００８７】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００８８】
【化２０】
【００８９】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９０】
【化２１】
【００９１】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９２】
【化２２】
【００９３】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９４】
【化２３】
【００９５】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９６】
【化２４】
【００９７】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【００９８】
【化２５】
【００９９】
１−（４−ヘプチルフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
１−（４−ヘプチルフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１０６】
【化２９】
【０１０７】
本発明のその他の態様および利点は、下記の、例示を目的として示され、限定のためではない実施例において明らかになるであろう。
【０１０８】
実施例
１−全般的な合成方法の説明
一般手順１：
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの合成：
１モル当量のヒドロキシアセトフェノン（または硫酸化されたその類似体）と１モル当量のアルデヒド、または１モル当量のヒドロキシベンズアルデヒド（または硫酸化されたその類似体）と１モル当量のケトン、を気体の塩酸で飽和させたエタノール溶液に溶解させる。混合物を室温で１〜６時間撹拌し、減圧下での蒸発によって、溶媒を除去する。シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって、ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンを精製する。
【０１０９】
一般手順２：
ヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのアルキル化：
１モル当量のヒドロキシ−１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン（または硫酸化されたその類似体）をアセトニトリルに溶解し、３〜６モル当量のハロゲン化された誘導体、次いで３〜５モル当量の炭酸カリウムを加える。反応媒体を、還流下で約１０時間激しく撹拌する。塩を濾過によって除去する。場合により、反応媒体を、３〜６モル当量のハロゲン化誘導体および３〜５モル当量の炭酸カリウムと再び反応させる。この操作は、出発材料の完全な消失まで繰り返すことができる。
【０１１０】
溶媒および過剰な試薬を、減圧下での蒸発によって除去し、期待された生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１１１】
一般手順３：
１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンのtert−ブチルエステルのトリフルオロ酢酸による酸加水分解：
１モル当量の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンtert−ブチルエステルをジクロロメタンに溶解し、次いで、１０モル当量のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。形成された生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製する。
【０１１２】
２−実施例
実施例１：１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】
本方法は、５６％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１１５】
化学的前駆体の合成：
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−クロロアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）によって精製した。収率：９１％。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７０％。
【０１２２】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１２３】
【化３３】
【０１２４】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：８８％。
【０１２５】
【表２】
【０１２６】
実施例２：１−（２−メトキシ）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】
本方法は、２０％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１２９】
化学的前駆体の合成：
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、２−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：６６％。
【０１３２】
【表３】
【０１３３】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１３４】
【化３６】
【０１３５】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：４１％。
【０１３６】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物６）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：７０％。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
実施例３：１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】
本方法は、４９％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１４３】
化学的前駆体の合成
【０１４４】
【化３９】
【０１４５】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物７）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−メチルチオアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０）によって精製した。収率：８６％。
【０１４６】
【表５】
【０１４７】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物８）
この化合物は、１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物７）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンを、アセトニトリルに溶解し、次いで、３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで室温にさせた。塩を濾過によって除去した。３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、更に１２時間反応させ、次いで室温にさせた。塩を濾過によって除去した。３モル当量の炭酸カリウムおよび３モル当量のtert−ブチルブロモイソブチラートを加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、塩を濾過によって除去した。溶媒を減圧下での蒸発によって除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７４％。
【０１５０】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】
１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物９）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−メチルチオフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物８）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：８１％。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
実施例４：１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成：
【０１５５】
【化４２】
【０１５６】
本方法は、２４％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１５７】
化学的前駆体の合成
【０１５８】
【化４３】
【０１５９】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−ヘキシルオキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。生成物は、反応の終点で晶出し、乾燥させた。収率：６３％。
【０１６０】
【表７】
【０１６１】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１６２】
【化４４】
【０１６３】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）によって精製した。収率：７５％。
【０１６４】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１６５】
【化４５】
【０１６６】
１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１２）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−ヘキシルオキシフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）から合成した。メタノール中での再結晶によって精製した。収率：５１％。
【０１６７】
【表８】
【０１６８】
実施例５：１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【０１６９】
【化４６】
【０１７０】
本方法は、２２％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１７１】
化学的前駆体の合成：
【０１７２】
【化４７】
【０１７３】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−クロロ−２−メトキシアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５）によって精製した。収率：７２％。
【０１７４】
【表９】
【０１７５】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１３）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：４３％。
【０１７８】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１７９】
【化４９】
【０１８０】
１−（２−メチルオキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１５）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１４）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：７０％。
【０１８１】
【表１０】
【０１８２】
実施例６：１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
本方法は、２１％の全体的収率での該化合物の製造を可能にした。
【０１８５】
化学的前駆体の合成：
【０１８６】
【化５１】
【０１８７】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）
この化合物は、上記の一般手順１に従い、４−ブロモアセトフェノンと３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：３７％。
【０１８８】
【表１１】
【０１８９】
tert−ブチルエステルの合成：
【０１９０】
【化５２】
【０１９１】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１７）
この化合物は、上記の一般手順２に従い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１６）とtert−ブチルブロモイソブチラートから合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）によって精製した。収率：７５％。
【０１９２】
tert−ブチルエステルの酸加水分解：
【０１９３】
【化５３】
【０１９４】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−カルボキシジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１８）
この化合物は、上記の一般手順３に従い、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−４−tert−ブチルオキシカルボニルジメチルメチルオキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１７）から合成した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）によって精製した。収率：３８％。
【０１９５】
【表１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の製造方法であって、
（ｉ）二つのフェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された、少なくとも１種類の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、一般式（II）：
【化１】
（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ24アルキル鎖であり、Ｒ’は、酸に不安定なカルボン酸保護基である）
で表される、少なくとも１種類のハロゲン化化合物と接触させる工程と；
（ii）工程（ｉ）で得られたエステルを酸加水分解する工程と
を含む方法。
【請求項２】
式（II）で表される化合物のカルボン酸保護基が、カルボキシル官能基に結合した炭素原子が、１〜４個の炭素原子を有する一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル型の酸不安定基のうちから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（II）で表される化合物のカルボン酸保護基が、tert−ブチルおよびイソプロピル基のうちから選ばれることを特徴とする、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ基が、一つ以上の炭化水素基で場合により置換された、１〜１２個の炭素原子を有する、飽和の、直鎖または環状のＣ1〜Ｃ10アルキル鎖であることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）を、２５〜１２０℃、より好ましくは８０〜１２０℃を含む温度で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）を、触媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）を、触媒としての炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）を、一般式（II）で表されるハロゲン化化合物、および必要ならば触媒の数回の添加によって繰り返すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉ）で用いられる、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、アセトフェノン型化合物とチオ−もしくはヒドロキシ−ベンズアルデヒド誘導体との、またはチオ−もしくはヒドロキシ−アセトフェノン誘導体とベンズアルデヒド型化合物との、酸性または塩基性媒体中でのクライゼン−シュミット反応によって得ることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
酸加水分解工程（ii）を、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体をトリフルオロ酢酸と接触させることによって実施することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ii）で用いられるトリフルオロ酢酸の量が、１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ii）を、０〜１００℃、より好ましくは１８〜２５℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
製造された生成物が、下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンもしくは−Ｒ1基、または式：−Ｇ1−Ｒ1に相当する基を表し、
Ｘ2は、水素原子、チオニトロソ基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基またはアルキルカルボニルチオ基を表し、
Ｘ3は、−Ｒ3基、または式：−Ｇ3−Ｒ3に相当する基を表し、
Ｘ4は、ハロゲン、チオニトロソ基、−Ｒ4基、または式：−Ｇ4−Ｒ4に相当する基を表し、
Ｘ5は、−Ｒ5基、または式：−Ｇ5−Ｒ5に相当に相当する基を表し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一、または異なっており、水素原子、またはカルボン酸官能基で置換されているか、もしくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5は、同一、または異なっており、酸素または硫黄原子を表し、
基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5の一つは、Ｒがカルボン酸官能基を有するアルキル基である、式：−Ｇ−Ｒに相当する）
で示されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
カルボキシアルキルオキシまたはカルボキシアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の製造方法であって、
（ｉ）二つのフェニル基の一方がヒドロキシルまたはチオール基で置換された、少なくとも１種類の１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、一般式（II）：
【化１】
（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ24アルキル鎖であり、Ｒ’は、酸に不安定なカルボン酸保護基である）
で表される、少なくとも１種類のハロゲン化化合物と接触させる工程と；
（ii）工程（ｉ）で得られたエステルを酸加水分解する工程と
を含む方法。
【請求項２】
式（II）で表される化合物のカルボン酸保護基が、カルボキシル官能基に結合した炭素原子が、１〜４個の炭素原子を有する一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル型の酸不安定基のうちから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（II）で表される化合物のカルボン酸保護基が、tert−ブチルおよびイソプロピル基のうちから選ばれることを特徴とする、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ基が、一つ以上の炭化水素基で場合により置換された、１〜１２個の炭素原子を有する、飽和の、直鎖または環状のＣ1〜Ｃ10アルキル鎖であることを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉ）を、２５〜１２０℃、より好ましくは８０〜１２０℃を含む温度で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）を、触媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉ）を、触媒としての炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの存在下で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｉ）を、一般式（II）で表されるハロゲン化化合物、および必要ならば触媒の数回の添加によって繰り返すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉ）で用いられる、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体を、アセトフェノン型化合物とチオ−もしくはヒドロキシ−ベンズアルデヒド誘導体との、またはチオ−もしくはヒドロキシ−アセトフェノン誘導体とベンズアルデヒド型化合物との、酸性または塩基性媒体中でのクライゼン−シュミット反応によって得ることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
酸加水分解工程（ii）を、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシまたはアルキルオキシカルボニルアルキルチオ基で置換された１，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体をトリフルオロ酢酸と接触させることによって実施することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ii）で用いられるトリフルオロ酢酸の量が、１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ii）を、０〜１００℃、より好ましくは１８〜２５℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
製造された生成物が、下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンもしくは−Ｒ1基、または式：−Ｇ1−Ｒ1に相当する基を表し、
Ｘ2は、水素原子、チオニトロソ基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基またはアルキルカルボニルチオ基を表し、
Ｘ3は、−Ｒ3基、または式：−Ｇ3−Ｒ3に相当する基を表し、
Ｘ4は、ハロゲン、チオニトロソ基、−Ｒ4基、または式：−Ｇ4−Ｒ4に相当する基を表し、
Ｘ5は、−Ｒ5基、または式：−Ｇ5−Ｒ5に相当に相当する基を表し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、同一、または異なっており、水素原子、またはカルボン酸官能基で置換されているか、もしくは置換されていないアルキル基を表し、
Ｇ1、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5は、同一、または異なっており、酸素または硫黄原子を表し、
基Ｘ1、Ｘ3、Ｘ4またはＸ5の一つは、Ｒがカルボン酸官能基を有するアルキル基である、式：−Ｇ−Ｒに相当する）
で示されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１６１８９（Ｐ２００７−５１６１８９Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８３００（Ｐ２００６−５１８３００）
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１７９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５３６９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０３０６７１１１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１７９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００５３６９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０３０６７１１１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＦＩＴ
【Ｆターム（参考）】
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