１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法
【課題】１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの品質、収率および分液性が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できる１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法を提供する。
【解決手段】有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとを反応させる工程と、上記工程で得られた１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含む、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法。
【解決手段】有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとを反応させる工程と、上記工程で得られた１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含む、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの有用な製造中間体である１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（ＩＩＩ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールは、統合失調症の治療薬として知られている。この２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールは、下記式（ＩＩ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（以下、「ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）」と略称する）とオキシ塩化リンとの反応によって、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
で示される１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（以下、「クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）」と略称する）を得、次いでクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）と２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−１−ピペラジンとを反応させることによって製造することができる。
【０００９】
ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応によって得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物から反応液を処理してクロロジベンゾチアゼピンを取り出す方法として、通常、水洗処理が行われる。水洗処理の具体的手法は、たとえば特開昭６３−８３７８号公報（特許文献１）、国際公開第２００６／１１７７００号パンフレット（特許文献２）、国際公開第２００７／０２００１１号パンフレット（特許文献３）などに開示された方法が知られている。特許文献１には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に氷水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階でさらに水洗を行なう方法が開示されている。また特許文献２には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に蒸留水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階でさらに５０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する方法が開示されている。また特許文献３には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に蒸留水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階で４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄を行なう方法が記載されている。
【００１０】
特許文献１〜３におけるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の水洗処理方法は、いずれも第一段階で水のみを用いて洗浄処理（水洗処理）する方法である。これら第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に、水を加えて水洗処理を行なう方法を用いた場合は、反応混合物に含まれるオキシ塩化リンなどと水との反応によってリン酸類が生成し、水洗処理液が強酸性となり、目的のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解を起して収率の低下を招く。特にオキシ塩化リンが加水分解する際に、発熱量が大きく、処理温度が高くなった場合や処理時間が長くなるほど収率の低下が著しくなるなどの問題があった。
【００１１】
また、加水分解で副生するジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）などの不純物は、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）を得る際に、そのまま含まれてしまい、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）の品質として満足できるものではなかった。
【００１２】
さらには、副生したジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）は溶媒に対する溶解度が極めて低いため、水洗処理の際に結晶が析出して有機層と水層の分離を悪化させたりして、特に工業スケールでの作業性などの面から決して満足できるものではなかった。
【特許文献１】特開昭６３−８３７８号公報
【特許文献２】国際公開第２００６/１１７７００号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７/０２００１１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の品質、収率および分液性が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理を行なうに際し、当該反応混合物と水と接触させる場合に、塩基性領域から処理を行なうことでクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を防止できることを見出した。すなわち、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理方法として、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行う方法、あるいは無機塩基の水溶液中にクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行う方法を用いることで解決できる。一方、ベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の際に、予め過剰の有機塩基を用い、上述した公知の洗浄処理を行った場合は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を防止できるが、反応の段階で不純物が多く生成して好ましくない。すなわち、以下のように、本発明はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を加水分解させることなく、品質の良いクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を高い収率で得ることができる方法を提供する。
【００１５】
本発明の１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ））の製造方法は、有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ））とオキシ塩化リンとを反応させる工程と、上記工程で得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明の方法において、洗浄処理は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に、有機塩基を加えて行う処理であることが好ましい。この場合、有機塩基が、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
【００１７】
上記の場合、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応に用いる有機塩基と、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理に用いる有機塩基との総量が、オキシ塩化リンに対して１．２〜２．０倍モルであることが好ましい。
【００１８】
また、有機塩基を用いる場合、洗浄処理の温度は０〜６０℃であることが好ましい。
また本発明において、洗浄処理は、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて行う処理であってもよい。この場合、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
【００１９】
上記の場合、無機塩基の使用量はオキシ塩化リンに対して、０．６〜３．０倍モルであることが好ましい。
【００２０】
また、無機塩基を用いる場合、洗浄処理の温度は０〜６０℃であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の従来の水洗処理とは異なり、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を抑制することができ、収率の向上と分液性が改善される。また、高い品質のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が得られるなど、特に工業的スケールでの経済性や作業性に優れるという効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、有機塩基の存在下で、下記式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
【００２４】
で表されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ））とオキシ塩化リンとを反応させる工程（以下、当該工程を「反応工程」と呼称する）と、上記工程で得られた、下記式（Ｉ）
【００２５】
【化５】
【００２６】
で表される１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ））を含む反応混合物に、さらに有機塩基を加えて洗浄処理を行う、または、無機塩基の水溶液中に上記工程で得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行う工程（以下、当該工程を「洗浄工程」を呼称する）とを含む、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法である。このような本発明のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法によれば、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を抑制することができ、収率の向上と分液性が改善される。また、高い品質のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が得られるなど、特に工業的スケールでの経済性や作業性に優れるという効果が奏される。
【００２７】
〔１〕反応工程
反応工程におけるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の条件等については特に制限されるものではなく、上述した特許文献１〜３などに記載された公知のいずれかの方法によっても行うことができる。
【００２８】
特許文献１には、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基存在下で、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させ、次いで、得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物から過剰のオキシ塩化リンを除去した後、トルエン溶媒を加えてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００２９】
また特許文献２には、たとえば、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、キシレン溶媒中でジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００３０】
また、特許文献３には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基存在下、トルエン溶媒中でジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００３１】
本発明における反応工程において、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の際に用いる有機塩基としては、上述した公知のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどが挙げられ、中でも高い沸点を示し反応性の良いＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが好ましい。
【００３２】
また反応工程において用いられるオキシ塩化リンの使用量は、特に制限されないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．７〜１．１倍モルの範囲内であることが好ましく、０．８〜１．０倍モルの範囲内であることがより好ましい。オキシ塩化リンの使用量がジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．７倍モル未満である場合には、反応率が悪くなり収率が低下するという傾向にあるためであり、また、１．１倍モルを超える場合には、目的物や副生物などが分解したりして、不純物が増加し品質低下を招くという傾向にあるためである。
【００３３】
また、反応工程に用いられる有機塩基の使用量についても特に制限されるものではないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．４〜０．７倍モルの範囲内であることが好ましく、０．５〜０．６倍モルの範囲内であることがより好ましい。有機塩基の使用量がジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．４倍モル未満である場合には、反応率の低下や反応マス中に含まれるタール分が固化する傾向にあるためである。
【００３４】
〔２〕洗浄工程
（１）有機塩基を用いる場合
続く洗浄工程において有機塩基を用いる場合、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいし、また、水と有機塩基との混合液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいが、反応マス中に含まれるタール分の流動性（排出性）の理由から、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行うことが好ましい。
【００３５】
洗浄処理に用いる有機塩基は、上述した反応工程において用いる有機塩基と同じであってもよいし、また異なる有機塩基を用いるようにしてもよい。なお、当該洗浄工程で反応工程とは異なる有機塩基を用いた場合には、比較的分子量の小さい塩基を用いることができ、使用量が低減され、経済的に有利であるという利点がある。
【００３６】
本発明における洗浄処理で用いる有機塩基としては、反応混合物に含まれるオキシ塩化リンなどと比較的に反応しにくいという理由からは、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選択される少なくとも１種であることが好ましい。脂肪族第三級アミン類としては、たとえば、好ましくは炭素数３〜１２、より好ましくは炭素数３〜８のアルキル第三級アミン類（具体的には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが挙げられる。芳香族第三級アミン類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられる。複素環式第三級アミン類としては、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられる。上述した中でも、反応で用いるアミン種であること、しかも比較的安価で経済的であることから、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種が好ましく用いられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが特に好ましく用いられる。なお、洗浄工程に用いられる有機塩基は、上述した中から選ばれる１種であってもよいし、２種以上であってもよい。
【００３７】
洗浄工程において有機塩基を用いる場合、その使用量は特に制限されるものではないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応に用いられる有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなど）を含む合計量が、オキシ塩化リン１モルに対し１．２〜２．０倍モルの範囲内であることが好ましく、１．３〜１．７倍モルの範囲内であることがより好ましい。有機塩基の合計量がオキシ塩化リン１モルに対し１．２倍モル未満である場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解してしまう虞があり、また、２．０倍モルを超える場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を多く含み易くなってしまう傾向にある。
【００３８】
有機塩基を用いた場合の洗浄処理に用いる水の量についても特に制限されないが、オキシ塩化リンの３〜７重量倍であることが好ましい。
【００３９】
また有機塩基を用いた場合の洗浄処理の際の温度は、不純物の生成を防止する目的で、通常１０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃である。上記温度が１０℃未満である場合には、反応混合物に含まれるオキシ塩化リン由来の粘稠物が固化などしてしまう虞があるためであり、また、上記温度が７０℃を超える場合には、不純物の増加を招き目的物の品質が低下する傾向にあるためである。また、有機塩基を用いた場合の洗浄処理の時間は、特に制限されないが、通常０．５〜３時間程度で行なわれる。
【００４０】
（２）無機塩基を用いる場合
また、洗浄工程において無機塩基を用いる場合、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に無機塩基を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいし、また、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいが、反応マス中に含まれるタール分の流動性（排出性）や目的物を高品質で得る目的から、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うことが好ましい。
【００４１】
洗浄処理に用いる無機塩基としては、有機塩基と比較して安価であることなど経済的な理由から、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される少なくとも１種であることが好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩類としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、たとえば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。上述した中でも、水に高い溶解性を示し比較的少ない水量で洗浄処理ができることから、アルカリ水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく用いられ、アルカリ金属水酸化物である水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましく用いられる。なお、洗浄工程に用いられる無機塩基は、上述した中から選ばれる１種であってもよいし、２種以上であってもよい。
【００４２】
洗浄工程において無機塩基を用いる場合、その使用量は特に制限されるものではないが、反応工程で用いられるオキシ塩化リン１モルに対し、０．５〜４．０倍モルの範囲内であることが好ましく、０．７〜２．０倍モルの範囲内であることがより好ましい。無機塩基の使用量がオキシ塩化リン１モルに対し０．５倍モル未満である場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解してしまう虞があり、また、４．０倍モルを超える場合には、無機塩基が過剰となり、この無機塩基を除くため、さらに大量の水を用いて洗浄を行なう必要があり、好ましくない。
【００４３】
無機塩基は、水溶液の形態で用いられ、無機アルカリの水に対する溶解度によって異なるが、通常、無機塩基の濃度として２〜４５重量％であることが好ましい。
【００４４】
無機塩基を用いた場合の洗浄処理に用いる水の量についても特に制限されないが、オキシ塩化リンの３〜７重量倍であることが好ましい。
【００４５】
また無機塩基を用いた場合の洗浄処理の際の温度は、通常、０〜６０℃であり、油水分離を効率よく行う観点からは、１５〜４０℃であることが好ましい。また、無機塩基を用いた場合の洗浄処理の時間についても、特に制限されないが、通常０．５〜３時間程度で行なわれる。
【００４６】
本発明では、上述した洗浄工程で有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行った後、水層部を除いて得られるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を、さらに水、または弱アルカリ性のアルカリ金属炭酸塩類の水溶液などを用いて洗浄を行ない、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を得ることができる。
【００４７】
本発明の方法により製造されたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）は、統合失調症の治療薬として知られている下記式（ＩＩＩ）
【００４８】
【化６】
【００４９】
で示される２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの合成中間体として好適に用いられ得る。
【実施例】
【００５０】
以下、実験例および比較実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５１】
＜製造例１＞
（１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン１１０重量部、トルエン９６８重量部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３７．０重量部を仕込み、オキシ塩化リン７４．２重量部を攪拌下、室温で約３０分かけて滴下し、次いで、１１０〜１１２℃まで加熱昇温した。その後、同温度で７時間保温して反応を終了した。その後、室温まで冷却し１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液重量１１８５重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンは０．１％であった。
【００５２】
＜製造例２＞
（１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン２０重量部、トルエン１７６重量部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１６．０重量部を仕込み、オキシ塩化リン１３．５量部を攪拌下、室温で約３０分をかけて滴下し、次いで、１１０〜１１２℃まで加熱昇温した。その後、同温度で７時間保温して反応を終了した。その後、室温まで冷却し１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液重量２２３重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンは０．１％であった。
【００５３】
＜実験例１＞
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、製造例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６１．６重量部を仕込み、攪拌下にトリエチルアミン５．８重量部を２０〜３０℃の範囲で約３０分間をかけて滴下した。次いで、水４５重量部を２０〜３０℃の範囲で約３時間をかけて滴下し、同温度で６０分間攪拌して水層部を分液して除去した。その後、４重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液７５重量部を加えて２０〜３０℃の範囲で３０分間攪拌し、水層部を除去して１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５２重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００５４】
＜実験例２＞
トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン７．０重量部を用いた以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５１重量部を得た。
【００５５】
＜実験例３＞
トリエチルアミンの代わりに、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４５重量部を用い、この水溶液中に製造例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６０重量部を滴下、水を用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５６】
＜比較実験例１＞
トリエチルアミンを用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５７】
＜比較実験例２＞
水滴下を４０〜５０℃で約２時間、同温度で１時間攪拌した以外は、比較実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５２重量部を得た。
【００５８】
＜比較実験例３＞
製造例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６７．３重量部を用い、トリエチルアミンを用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５９】
＜参考実験例１＞
（２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、実験例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量、１−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン１８．４重量部、炭酸ナトリウム４．９重量部を仕込み、攪拌下に１１０〜１１３℃まで加熱昇温し、同温度で脱水還流しながら、約７時間保温して反応を完結させた。その後、２５℃まで冷却し、水４５重量部で水洗浄を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６２重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００６０】
＜参考実験例２＞
実験例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６１重量部を得た。
【００６１】
＜参考実験例３＞
実験例３で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６１重量部を得た。
【００６２】
＜参考実験例４＞
比較実験例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６０重量部を得た。
【００６３】
＜参考実験例５＞
比較実験例３で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６２重量部を得た。
【００６４】
実験例１〜３、比較実験例１〜３および参考実験例１〜５について、洗浄処理に用いた塩基の種類、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの反応に用いた塩基の種類、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの反応に用いた塩基のモル比、洗浄処理時の塩基合計モル比、洗浄処理に用いた無機塩基のモル比、水洗処理に用いた無機塩基のモル比、洗浄処理条件（温度、時間）、分液速度、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの収率（収率Ｘ）、純度（純度Ｘ）および２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの収率（収率Ｙ）、純度（純度Ｙ）、不純物Ａ含有量、不純物の合計含有量を表１〜表４にまとめて示す。なお、純度および不純物含有量の測定は高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製：ＬＣ１０Ａ型）によって測定した。
【００６５】
〔純度および不純物含有量の測定：高速液体クロマトグラフィー条件〕
・カラム：Ｃ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
・検出波長：２５０ｎｍ
・カラム温度：４０℃
・注入量：５μｌ
・移動相：Ａ液＝０．０１容量％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液＝アセトニトリル
・移動相グラジエント：Ｂ液 ２５％／１５ｍｉｎ
２５〜１００％／３０ｍｉｎ
１００％／５ｍｉｎ
・試料調整：試料濃度 ０．２５％／アセトニトリル
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
なお、表１および表３中、反応工程に用いた有機塩基のモル比、洗浄処理時の有機塩基の合計モル量（有機塩基を用いた場合）、洗浄処理に用いた無機塩基のモル比（無機塩基を用いた場合）は、オキシ塩化リン１モルに対するモル倍を示す。
【００７１】
また表２中、不純物Ａの含有量はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）に含まれるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）の面百パーセントを示し、不純物の合計量はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）に含まれる不純物の合計の面百パーセントを示す。また、表２中、分液速度は、油層部と水層部が完全分離する際の１時間当たりの水層部の高さ（メートル）を示す。
【００７２】
また、表４中、式（ＩＩＩ）の収率は、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対するモルパーセントを示し、不純物Ａの含有量および不純物の合計量は２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）に含まれるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）および不純物の面百パーセントを示す。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の方法によれば、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造において、従来の方法とは異なり、品質および収率がよく、しかも分液性が改善され、特に工業的スケールでの作業性および経済性に優れ、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造には極めて有利な方法を提供できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの有用な製造中間体である１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（ＩＩＩ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールは、統合失調症の治療薬として知られている。この２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールは、下記式（ＩＩ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（以下、「ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）」と略称する）とオキシ塩化リンとの反応によって、下記式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】
で示される１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（以下、「クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）」と略称する）を得、次いでクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）と２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−１−ピペラジンとを反応させることによって製造することができる。
【０００９】
ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応によって得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物から反応液を処理してクロロジベンゾチアゼピンを取り出す方法として、通常、水洗処理が行われる。水洗処理の具体的手法は、たとえば特開昭６３−８３７８号公報（特許文献１）、国際公開第２００６／１１７７００号パンフレット（特許文献２）、国際公開第２００７／０２００１１号パンフレット（特許文献３）などに開示された方法が知られている。特許文献１には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に氷水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階でさらに水洗を行なう方法が開示されている。また特許文献２には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に蒸留水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階でさらに５０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する方法が開示されている。また特許文献３には、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に蒸留水を加えて洗浄し、水層部を除去した後、第二段階で４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄を行なう方法が記載されている。
【００１０】
特許文献１〜３におけるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の水洗処理方法は、いずれも第一段階で水のみを用いて洗浄処理（水洗処理）する方法である。これら第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に、水を加えて水洗処理を行なう方法を用いた場合は、反応混合物に含まれるオキシ塩化リンなどと水との反応によってリン酸類が生成し、水洗処理液が強酸性となり、目的のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解を起して収率の低下を招く。特にオキシ塩化リンが加水分解する際に、発熱量が大きく、処理温度が高くなった場合や処理時間が長くなるほど収率の低下が著しくなるなどの問題があった。
【００１１】
また、加水分解で副生するジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）などの不純物は、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）を得る際に、そのまま含まれてしまい、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）の品質として満足できるものではなかった。
【００１２】
さらには、副生したジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）は溶媒に対する溶解度が極めて低いため、水洗処理の際に結晶が析出して有機層と水層の分離を悪化させたりして、特に工業スケールでの作業性などの面から決して満足できるものではなかった。
【特許文献１】特開昭６３−８３７８号公報
【特許文献２】国際公開第２００６/１１７７００号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７/０２００１１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の品質、収率および分液性が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理を行なうに際し、当該反応混合物と水と接触させる場合に、塩基性領域から処理を行なうことでクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を防止できることを見出した。すなわち、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理方法として、第一段階でクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行う方法、あるいは無機塩基の水溶液中にクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行う方法を用いることで解決できる。一方、ベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の際に、予め過剰の有機塩基を用い、上述した公知の洗浄処理を行った場合は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を防止できるが、反応の段階で不純物が多く生成して好ましくない。すなわち、以下のように、本発明はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を加水分解させることなく、品質の良いクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を高い収率で得ることができる方法を提供する。
【００１５】
本発明の１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ））の製造方法は、有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ））とオキシ塩化リンとを反応させる工程と、上記工程で得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明の方法において、洗浄処理は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に、有機塩基を加えて行う処理であることが好ましい。この場合、有機塩基が、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
【００１７】
上記の場合、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応に用いる有機塩基と、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の洗浄処理に用いる有機塩基との総量が、オキシ塩化リンに対して１．２〜２．０倍モルであることが好ましい。
【００１８】
また、有機塩基を用いる場合、洗浄処理の温度は０〜６０℃であることが好ましい。
また本発明において、洗浄処理は、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて行う処理であってもよい。この場合、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
【００１９】
上記の場合、無機塩基の使用量はオキシ塩化リンに対して、０．６〜３．０倍モルであることが好ましい。
【００２０】
また、無機塩基を用いる場合、洗浄処理の温度は０〜６０℃であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法は、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物の従来の水洗処理とは異なり、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を抑制することができ、収率の向上と分液性が改善される。また、高い品質のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が得られるなど、特に工業的スケールでの経済性や作業性に優れるという効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、有機塩基の存在下で、下記式（ＩＩ）
【００２３】
【化４】
【００２４】
で表されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ））とオキシ塩化リンとを反応させる工程（以下、当該工程を「反応工程」と呼称する）と、上記工程で得られた、下記式（Ｉ）
【００２５】
【化５】
【００２６】
で表される１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン（クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ））を含む反応混合物に、さらに有機塩基を加えて洗浄処理を行う、または、無機塩基の水溶液中に上記工程で得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行う工程（以下、当該工程を「洗浄工程」を呼称する）とを含む、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法である。このような本発明のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造方法によれば、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の加水分解を抑制することができ、収率の向上と分液性が改善される。また、高い品質のクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が得られるなど、特に工業的スケールでの経済性や作業性に優れるという効果が奏される。
【００２７】
〔１〕反応工程
反応工程におけるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の条件等については特に制限されるものではなく、上述した特許文献１〜３などに記載された公知のいずれかの方法によっても行うことができる。
【００２８】
特許文献１には、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基存在下で、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させ、次いで、得られたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物から過剰のオキシ塩化リンを除去した後、トルエン溶媒を加えてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００２９】
また特許文献２には、たとえば、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下、キシレン溶媒中でジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００３０】
また、特許文献３には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基存在下、トルエン溶媒中でジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとを反応させてクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を得る方法が記載されている。
【００３１】
本発明における反応工程において、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応の際に用いる有機塩基としては、上述した公知のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなどが挙げられ、中でも高い沸点を示し反応性の良いＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが好ましい。
【００３２】
また反応工程において用いられるオキシ塩化リンの使用量は、特に制限されないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．７〜１．１倍モルの範囲内であることが好ましく、０．８〜１．０倍モルの範囲内であることがより好ましい。オキシ塩化リンの使用量がジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．７倍モル未満である場合には、反応率が悪くなり収率が低下するという傾向にあるためであり、また、１．１倍モルを超える場合には、目的物や副生物などが分解したりして、不純物が増加し品質低下を招くという傾向にあるためである。
【００３３】
また、反応工程に用いられる有機塩基の使用量についても特に制限されるものではないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．４〜０．７倍モルの範囲内であることが好ましく、０．５〜０．６倍モルの範囲内であることがより好ましい。有機塩基の使用量がジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対し０．４倍モル未満である場合には、反応率の低下や反応マス中に含まれるタール分が固化する傾向にあるためである。
【００３４】
〔２〕洗浄工程
（１）有機塩基を用いる場合
続く洗浄工程において有機塩基を用いる場合、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいし、また、水と有機塩基との混合液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいが、反応マス中に含まれるタール分の流動性（排出性）の理由から、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を加えて洗浄処理を行うことが好ましい。
【００３５】
洗浄処理に用いる有機塩基は、上述した反応工程において用いる有機塩基と同じであってもよいし、また異なる有機塩基を用いるようにしてもよい。なお、当該洗浄工程で反応工程とは異なる有機塩基を用いた場合には、比較的分子量の小さい塩基を用いることができ、使用量が低減され、経済的に有利であるという利点がある。
【００３６】
本発明における洗浄処理で用いる有機塩基としては、反応混合物に含まれるオキシ塩化リンなどと比較的に反応しにくいという理由からは、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選択される少なくとも１種であることが好ましい。脂肪族第三級アミン類としては、たとえば、好ましくは炭素数３〜１２、より好ましくは炭素数３〜８のアルキル第三級アミン類（具体的には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などが挙げられる。芳香族第三級アミン類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられる。複素環式第三級アミン類としては、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられる。上述した中でも、反応で用いるアミン種であること、しかも比較的安価で経済的であることから、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種が好ましく用いられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンが特に好ましく用いられる。なお、洗浄工程に用いられる有機塩基は、上述した中から選ばれる１種であってもよいし、２種以上であってもよい。
【００３７】
洗浄工程において有機塩基を用いる場合、その使用量は特に制限されるものではないが、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）とオキシ塩化リンとの反応に用いられる有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリエチルアミンなど）を含む合計量が、オキシ塩化リン１モルに対し１．２〜２．０倍モルの範囲内であることが好ましく、１．３〜１．７倍モルの範囲内であることがより好ましい。有機塩基の合計量がオキシ塩化リン１モルに対し１．２倍モル未満である場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解してしまう虞があり、また、２．０倍モルを超える場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に有機塩基を多く含み易くなってしまう傾向にある。
【００３８】
有機塩基を用いた場合の洗浄処理に用いる水の量についても特に制限されないが、オキシ塩化リンの３〜７重量倍であることが好ましい。
【００３９】
また有機塩基を用いた場合の洗浄処理の際の温度は、不純物の生成を防止する目的で、通常１０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃である。上記温度が１０℃未満である場合には、反応混合物に含まれるオキシ塩化リン由来の粘稠物が固化などしてしまう虞があるためであり、また、上記温度が７０℃を超える場合には、不純物の増加を招き目的物の品質が低下する傾向にあるためである。また、有機塩基を用いた場合の洗浄処理の時間は、特に制限されないが、通常０．５〜３時間程度で行なわれる。
【００４０】
（２）無機塩基を用いる場合
また、洗浄工程において無機塩基を用いる場合、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物に無機塩基を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいし、また、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うようにしてもよいが、反応マス中に含まれるタール分の流動性（排出性）や目的物を高品質で得る目的から、無機塩基の水溶液中に、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を加えて洗浄処理を行うことが好ましい。
【００４１】
洗浄処理に用いる無機塩基としては、有機塩基と比較して安価であることなど経済的な理由から、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される少なくとも１種であることが好ましい。アルカリ金属水酸化物としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩類としては、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。アルカリ土類金属水酸化物としては、たとえば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。上述した中でも、水に高い溶解性を示し比較的少ない水量で洗浄処理ができることから、アルカリ水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく用いられ、アルカリ金属水酸化物である水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましく用いられる。なお、洗浄工程に用いられる無機塩基は、上述した中から選ばれる１種であってもよいし、２種以上であってもよい。
【００４２】
洗浄工程において無機塩基を用いる場合、その使用量は特に制限されるものではないが、反応工程で用いられるオキシ塩化リン１モルに対し、０．５〜４．０倍モルの範囲内であることが好ましく、０．７〜２．０倍モルの範囲内であることがより好ましい。無機塩基の使用量がオキシ塩化リン１モルに対し０．５倍モル未満である場合には、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）が加水分解してしまう虞があり、また、４．０倍モルを超える場合には、無機塩基が過剰となり、この無機塩基を除くため、さらに大量の水を用いて洗浄を行なう必要があり、好ましくない。
【００４３】
無機塩基は、水溶液の形態で用いられ、無機アルカリの水に対する溶解度によって異なるが、通常、無機塩基の濃度として２〜４５重量％であることが好ましい。
【００４４】
無機塩基を用いた場合の洗浄処理に用いる水の量についても特に制限されないが、オキシ塩化リンの３〜７重量倍であることが好ましい。
【００４５】
また無機塩基を用いた場合の洗浄処理の際の温度は、通常、０〜６０℃であり、油水分離を効率よく行う観点からは、１５〜４０℃であることが好ましい。また、無機塩基を用いた場合の洗浄処理の時間についても、特に制限されないが、通常０．５〜３時間程度で行なわれる。
【００４６】
本発明では、上述した洗浄工程で有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行った後、水層部を除いて得られるクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を含む反応混合物を、さらに水、または弱アルカリ性のアルカリ金属炭酸塩類の水溶液などを用いて洗浄を行ない、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）を得ることができる。
【００４７】
本発明の方法により製造されたクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）は、統合失調症の治療薬として知られている下記式（ＩＩＩ）
【００４８】
【化６】
【００４９】
で示される２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの合成中間体として好適に用いられ得る。
【実施例】
【００５０】
以下、実験例および比較実験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５１】
＜製造例１＞
（１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン１１０重量部、トルエン９６８重量部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン３７．０重量部を仕込み、オキシ塩化リン７４．２重量部を攪拌下、室温で約３０分かけて滴下し、次いで、１１０〜１１２℃まで加熱昇温した。その後、同温度で７時間保温して反応を終了した。その後、室温まで冷却し１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液重量１１８５重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンは０．１％であった。
【００５２】
＜製造例２＞
（１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン２０重量部、トルエン１７６重量部、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１６．０重量部を仕込み、オキシ塩化リン１３．５量部を攪拌下、室温で約３０分をかけて滴下し、次いで、１１０〜１１２℃まで加熱昇温した。その後、同温度で７時間保温して反応を終了した。その後、室温まで冷却し１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液重量２２３重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンは０．１％であった。
【００５３】
＜実験例１＞
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、製造例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６１．６重量部を仕込み、攪拌下にトリエチルアミン５．８重量部を２０〜３０℃の範囲で約３０分間をかけて滴下した。次いで、水４５重量部を２０〜３０℃の範囲で約３時間をかけて滴下し、同温度で６０分間攪拌して水層部を分液して除去した。その後、４重量％の炭酸水素ナトリウム水溶液７５重量部を加えて２０〜３０℃の範囲で３０分間攪拌し、水層部を除去して１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５２重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００５４】
＜実験例２＞
トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン７．０重量部を用いた以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５１重量部を得た。
【００５５】
＜実験例３＞
トリエチルアミンの代わりに、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液４５重量部を用い、この水溶液中に製造例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６０重量部を滴下、水を用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５６】
＜比較実験例１＞
トリエチルアミンを用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５７】
＜比較実験例２＞
水滴下を４０〜５０℃で約２時間、同温度で１時間攪拌した以外は、比較実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５２重量部を得た。
【００５８】
＜比較実験例３＞
製造例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１６７．３重量部を用い、トリエチルアミンを用いない以外は実験例１と同様の操作を行ない、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液１５３重量部を得た。
【００５９】
＜参考実験例１＞
（２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの製造）
温度計、攪拌装置、還流冷却管および滴下装置を備えた反応容器中に、実験例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量、１−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン１８．４重量部、炭酸ナトリウム４．９重量部を仕込み、攪拌下に１１０〜１１３℃まで加熱昇温し、同温度で脱水還流しながら、約７時間保温して反応を完結させた。その後、２５℃まで冷却し、水４５重量部で水洗浄を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６２重量部を得た。この溶液を液体クロマトグラフィーで分析した。
【００６０】
＜参考実験例２＞
実験例２で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６１重量部を得た。
【００６１】
＜参考実験例３＞
実験例３で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６１重量部を得た。
【００６２】
＜参考実験例４＞
比較実験例１で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６０重量部を得た。
【００６３】
＜参考実験例５＞
比較実験例３で得た１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンのトルエン溶液を全量を用いた以外は、参考実験例１と同様の操作を行ない、２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールのトルエン溶液１６２重量部を得た。
【００６４】
実験例１〜３、比較実験例１〜３および参考実験例１〜５について、洗浄処理に用いた塩基の種類、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの反応に用いた塩基の種類、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの反応に用いた塩基のモル比、洗浄処理時の塩基合計モル比、洗浄処理に用いた無機塩基のモル比、水洗処理に用いた無機塩基のモル比、洗浄処理条件（温度、時間）、分液速度、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの収率（収率Ｘ）、純度（純度Ｘ）および２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノールの収率（収率Ｙ）、純度（純度Ｙ）、不純物Ａ含有量、不純物の合計含有量を表１〜表４にまとめて示す。なお、純度および不純物含有量の測定は高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製：ＬＣ１０Ａ型）によって測定した。
【００６５】
〔純度および不純物含有量の測定：高速液体クロマトグラフィー条件〕
・カラム：Ｃ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
・検出波長：２５０ｎｍ
・カラム温度：４０℃
・注入量：５μｌ
・移動相：Ａ液＝０．０１容量％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液＝アセトニトリル
・移動相グラジエント：Ｂ液 ２５％／１５ｍｉｎ
２５〜１００％／３０ｍｉｎ
１００％／５ｍｉｎ
・試料調整：試料濃度 ０．２５％／アセトニトリル
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
なお、表１および表３中、反応工程に用いた有機塩基のモル比、洗浄処理時の有機塩基の合計モル量（有機塩基を用いた場合）、洗浄処理に用いた無機塩基のモル比（無機塩基を用いた場合）は、オキシ塩化リン１モルに対するモル倍を示す。
【００７１】
また表２中、不純物Ａの含有量はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）に含まれるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）の面百パーセントを示し、不純物の合計量はクロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）に含まれる不純物の合計の面百パーセントを示す。また、表２中、分液速度は、油層部と水層部が完全分離する際の１時間当たりの水層部の高さ（メートル）を示す。
【００７２】
また、表４中、式（ＩＩＩ）の収率は、ジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）１モルに対するモルパーセントを示し、不純物Ａの含有量および不純物の合計量は２−（２−〔４−（ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル〕エトキシ）エタノール（ＩＩＩ）に含まれるジベンゾチアゼピノン（ＩＩ）および不純物の面百パーセントを示す。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の方法によれば、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造において、従来の方法とは異なり、品質および収率がよく、しかも分液性が改善され、特に工業的スケールでの作業性および経済性に優れ、クロロジベンゾチアゼピン（Ｉ）の製造には極めて有利な方法を提供できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとを反応させる工程と、
上記工程で得られた１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含む、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法。
【請求項２】
洗浄処理が、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物に、有機塩基を加えて行う処理である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機塩基が、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機塩基がトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとの反応に用いる有機塩基と、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物の洗浄処理に用いる有機塩基との総量が、オキシ塩化リンに対して１．２〜２．０倍モルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
洗浄処理の温度が、１０〜７０℃である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
洗浄処理が、無機塩基の水溶液中に、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を加えて行う処理である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる少なくとも１種である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
無機塩基の使用量がオキシ塩化リンに対して、０．６〜３．０倍モルである請求項１、７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
洗浄処理の温度が、０〜６０℃である、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
有機塩基の存在下で、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとを反応させる工程と、
上記工程で得られた１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を、有機塩基または無機塩基を用いて洗浄処理を行う工程とを含む、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンの製造方法。
【請求項２】
洗浄処理が、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物に、有機塩基を加えて行う処理である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機塩基が、脂肪族第三級アミン類、芳香族第三級アミン類および複素環式第三級アミン類から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機塩基がトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１（１０Ｈ）−オンとオキシ塩化リンとの反応に用いる有機塩基と、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物の洗浄処理に用いる有機塩基との総量が、オキシ塩化リンに対して１．２〜２．０倍モルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
洗浄処理の温度が、１０〜７０℃である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
洗浄処理が、無機塩基の水溶液中に、１１−クロロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを含む反応混合物を加えて行う処理である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物およびアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる少なくとも１種である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選ばれる少なくとも１種である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
無機塩基の使用量がオキシ塩化リンに対して、０．６〜３．０倍モルである請求項１、７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
洗浄処理の温度が、０〜６０℃である、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【公開番号】特開２０１０−５３０４４（Ｐ２０１０−５３０４４Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２１６６２６（Ｐ２００８−２１６６２６）
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２６日（２００８．８．２６）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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