１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法
【課題】 １５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体の新規製造法であって、プロスタグランジンＡ類の副生が極めて少なく、穏和な条件で、工業化可能な、リン酸化合物を用いた加水分解（脱保護）反応工程を含む方法を提供する。
【解決手段】 一般式（１）
[式中Ａ1はヒドロキシの保護基］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、加水分解反応を行うこと特徴とする１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法を提供する。
【解決手段】 一般式（１）
[式中Ａ1はヒドロキシの保護基］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、加水分解反応を行うこと特徴とする１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品として、あるいは医薬品の合成中間体として有用な１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、式：
【化１】
で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効を発現するものが数多く存在する。
合成生産物の中には、上記の骨格になんらかの修飾を含んでいるものもある。プロスタグランジン類は、構造および五員環の置換基によっていくつかのタイプに分類される。例えば以下のものなどである。
【０００３】
【化２】
【０００４】
さらに、これらは１３,１４−二重結合を含むＰＧ１類、５，６−および１３，１４−二重結合を含むＰＧ２類、そして５，６−、１３，１４−、および１７，１８−二重結合を含むＰＧ３類に分類される。
【０００５】
プロスタグランジンＥ類(ＰＧＥ)とは9位にオキソ、11位にヒドロキシを有するプロスタグランジンである。ＰＧＥは９位のカルボニル基の存在により１１位水酸基のβ脱離が促進されるため、プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）に分解しやすい。
【０００６】
プロスタグランジン類の製造において水酸基の保護・脱保護工程は必須である。１１位水酸基の酸加水分解による脱保護は一般的によく知られており（特開昭５９−２０２６７）、例えば（１）酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ-トルエンスルホン酸のような有機酸の水溶液または塩酸、硫酸のような無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルコール又は１，２-ジエトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類存在下、室温から７５℃の温度で、または（２）メタノール又はエタノールのような無水アルコール中p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような有機酸存在下１０〜４５℃の温度で行われる。これまで、１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体の酸加水分解による脱保護反応は、脱保護する化合物を酢酸-水-テトラヒドロフラン混合液に溶解し、４０〜５０℃程度に加熱することで実施していた（日本特許３１８３６５０号）。しかしながら、この方法ではＰＧＡの副生を十分抑制することができず、目的物であるＰＧＥの収率は好ましいものではなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討の結果、ＰＧＡの副生が極めて少なく、穏和な条件で、工業化可能な、リン酸化合物を用いた加水分解（脱保護）反応を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化３】
[式中Ａ１はヒドロキシの保護基；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい;
Ｒ２は非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｘ１およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、酸加水分解反応を行うこと特徴とする一般式（２）
【化４】
(式中、全ての記号は前記と同意義)
で示される１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法に関する。
【０００８】
上記式中、Ｒ１、およびＲ２における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【０００９】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００１０】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００１１】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００１２】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００１３】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１４】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００１５】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００１６】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１７】
「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００１８】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００１９】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００２０】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００２１】
Ｑの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００２２】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２３】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ-ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００２４】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００２５】
Ｑのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００２６】
好ましいＱの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００２７】
好ましいＢの例は―ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００２８】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３０】
好ましいＲ２は非置換の炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
【００３１】
好ましいＸ１及びＸ２は、少なくとも一方がハロゲンである。Ｘ１及びＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、特に好ましい。
【００３２】
Ａ１は特定の反応に対してヒドロキシを不活性化し、且つその後、酸加水分解により水素原子に置換される事を目的に導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えば、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メトキシ１−メチルエチル基、ベンジルオキシメチル基、２-メトキシエトキシメチル基、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基などが挙げられる。
【００３３】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ誘導体において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−アセタール平衡を生ずる場合がある。
【００３４】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
【００３５】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ誘導体はこれら両者を含むものとする。
【００３６】
二環式化合物は下記式(III)で示される。
【化５】
［式中、Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
【００３７】
Ｘ１およびＸ２は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
【００３８】
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
【００３９】
Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；］。
【００４０】
さらに本発明においては、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４１】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４２】
以下に示す１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＥ（互変異性体I）においては、その互変異性体として式（互変異性体II）で表される二環式化合物と平行状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）。
【化６】
【００４３】
Ｘ１および／またはＸ２のハロゲン原子が二環式環、例えば下記化合物ＡあるいはＢなどの形成を促進すると考えられる。また、水の不存在下において、上記互変異性体化合物は、主に二環式化合物の形態で存在することが確認されている。水性媒質中で、水分子と例えば炭化水素鎖のオキソの間に水素結合が生じ、それにより二環式環の形成が妨害されると考えられる。例えば、二環式／単環式構造は、Ｄ２Ｏ中では６：１の、ＣＤ３ＯＤ−Ｄ２Ｏ中では１０：１の、ＣＤＣｌ３中では９６：４の比率で存在し得る。さらにより大きな比率から実質上全てが二環式化合物として存在する場合であっても、この二環式化合物は本発明の１５−ケト−ＰＧＥ誘導体の範囲内に包含される。
【００４４】
上記二環式化合物の具体例としては、以下に示す化合物ＡおよびＢがあげられる。
化合物Ａ：
【化７】
７−[（１Ｒ、３Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−（１，１−ジフルオロペンチル）−３−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４.３.０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプタン酸
≪ ７−［（２Ｒ、４aＲ、５Ｒ、７aＲ）−２−（１、１−ジフルオロペンチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸 ≫
【００４５】
化合物Ｂ：
【化８】
７−{（１Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−[（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル]−３−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４.３.０]ノナン−８−オン−７−イル}ヘプタン酸
≪７−｛（４aＲ、５Ｒ、７aＲ）−２−［（３Ｓ）−１、１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸≫
【００４６】
本発明の特徴は、加水分解反応をリン酸化合物の存在下で行うことによって、反応液を加熱する必要がなく、短時間で目的物である１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体(脱保護体)を高収率で得ることができ、しかも、副生物であるＰＧＡの生成を抑制できる事である。本発明に用いられるリン酸化合物としては、十酸化四リンＰ４Ｏ１０が加水分解を受けて生ずる種々のオキソ酸であり、例えば、リン酸、または強リン酸(オルトリン酸、二リン酸(ピロリン酸)、三リン酸，四リン酸またはこれらの混合物)が挙げられるが、特にリン酸が好ましい。
【００４７】
リン酸の使用量は８５％リン酸の場合、式（１）の化合物１ｇに対して０.５〜１.５ｍｌ程度が好ましい。反応溶媒は、水と有機溶媒の混合液を用いる。使用する有機溶媒としては、式（１）の化合物を溶解し、水と混和する溶媒であれば良く、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
【００４８】
水と有機溶媒の混合比率は、式(1)の化合物１ｇに対し水が０.５〜１.５ｍｌ程度、式(1)の化合物１ｇに対して有機溶媒が１〜１５ｍｌ程度の比率が好ましく、８〜１２ｍｌがより好ましい。
【００４９】
反応温度は０〜３５℃程度、特に好ましくは１０〜３０℃程度である。
【００５０】
反応時間は１〜６時間程度、特に好ましくは２〜４時間程度である。
【００５１】
以下、本発明を実施例及び試験例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【００５２】
実施例1
【化９】
【００５３】
ベンジル7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(1) (70.49g, 124.8mmol)のアセトニトリル(705ml)溶液に水(70.5ml)、85%リン酸(70.5ml)を加え、約20℃で3時間攪拌した。10%食塩水(705ml)を加え、酢酸エチル(276ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10%食塩水(360ml)、飽和重曹水(360ml)、飽和食塩水(360ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 2100g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1000g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、ベンジル 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(2) (52.64g, 109.5mmol, 収率87.8%)を得た。
【００５４】
比較例1（酢酸による従来法）
【化１０】
【００５５】
ベンジル7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(1) (39.84g, 70.54mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に酢酸(260ml)、水(140ml)を加えた。混合液を約40℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1600g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:3)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D 1600g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製した。さらに、不純物を含む分画を集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D 1000g, IPA:ヘキサン=8:100), (富士シリシアFL-60D 1000g, IPA:ヘキサン=7.5:100→3:40), (富士シリシアFL-60D 1600g, IPA:ヘキサン=3:40)で精製を繰り返した。不純物を含まない分画を統合、減圧濃縮し、ベンジル 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(2) (25.68g, 53.44mmol, 収率75.8%)を得た。
【００５６】
実施例２
【化１１】
【００５７】
ベンジル7-{(1R,2R,3R)-2-[(6S)-4,4-ジフルオロ-6-メチル-3-オキソオクチル]-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル}ヘプタネート(3) (62.76g, 108.4mmol)のアセトニトリル(628ml)溶液に水(62.8ml)、85%リン酸(62.8ml)を加え、約22℃で約2時間攪拌した。10%食塩水(628ml)を加え、酢酸エチル(250ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10%食塩水(300ml)、飽和重曹水(300ml)、飽和食塩水(300ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1800g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクArt.9385 2000g, 2-プロパノール：ヘキサン=1:20)で精製し、ベンジル 7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタネート(4) (49.44g, 99.96mmol, 収率92.2%)を得た。
【００５８】
比較例２（酢酸による従来法）
【化１２】
【００５９】
ベンジル7-{(1R,2R,3R)-2-[(6S)-4,4-ジフルオロ-6-メチル-3-オキソオクチル]-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル}ヘプタネート(3) (21.42g, 37.01mmol)にテトラヒドロフラン(50ml)、酢酸(150ml)、水(50ml)を加えて溶解した。混合溶液を約50℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)を加え、エーテル(150ml+80ml×2回)で抽出した。有機層を飽和重曹水(100ml)で2回、飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 550g, 酢酸エチル：ヘキサン=2:7)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 210g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再精製した。更に、不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 100g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、ベンジル 7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタネート(4) (14.57g, 29.46mmol, 収率79.6%)を得た。
【００６０】
試験例
（試験方法）
20ml反応容器に化合物1（250mg）を秤取り、規定量の反応溶媒、水を加え、マグネティックスタータで撹拌した。規定量の酸触媒を加えて混合し、反応開始点の反応液サンプルを採取した。（試験例1:リン酸法では、常温で素早く反応が進行するため、リン酸を添加する前に反応開始点のサンプルを採取した。）反応容器をマグネティックスターラー付きの恒温水槽に浸し、反応を開始した。反応開始後、30分、60分、90分、130分、180分、240分、300分、試験例4のみ引き続き360分、420分、480分、540分時点で反応液のサンプルを採取し、直ちに液体クロマトグラフ法による組成分析を実施した。
【００６１】
（分析方法）
反応液約50μLをサンプリングし、液体クロマトグラフ用アセトニトリル0.4mLを加えて、混合し、試料溶液とした。この液40μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により分析を行った。
【００６２】
分析条件
カラム ： YMC-Pack ODS-A A-312 S-5μm 120A 6×
150mm
カラム温度： 35℃付近の一定温度
移動相 ： アセトニトリル：液体クロマトグラフ用蒸留水=75:25（v/v）
流速 ： 1.0mL/min
検出器 ： 示差屈折計
【００６３】
各試験の結果を表１から４及び図１から４に示す。
【００６４】
試験例１
（反応条件）
【００６５】
試験例２
（反応条件）
【００６６】
試験例３
（反応条件）
【００６７】
試験例４
（反応条件）
【００６８】
表1：反応温度２０℃でのリン酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例１）
【表１】
【００６９】
表１に示すようにリン酸を酸触媒とする加水分解反応では、常温（２０℃）、短時間で十分な化学転化率に到達する。ＰＧＡ(脱水生成物)など副生成物や不純物の発生量も少なく反応選択性が高い。また、反応終了後の組成変化が極めて少ない。生産規模の大きい工業スケールでは製造操作、作業に時間がかかる事が多く、また、反応の終了を確認するための工程分析にも時間を要する。しかしながら本発明によれば、反応終了後の組成変化が少ないことにより、時間的ファクターが変化した場合でも、安定した収率、品質で目的物を得ることができる。
【００７０】
表２：反応温度５０℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例２）
【表２】
【００７１】
表３ 反応温度５５℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例３）
【表３】
【００７２】
表２及び３に示すように、酢酸を酸触媒とする加水分解反応に於いて、本発明(リン酸使用)と同程度の時間で十分な化学転化率を得るためには、反応温度を５０−５５℃にする必要がある。しかし、この反応条件ではＰＧＡの生成速度が速く、反応時間が延長された場合は多量のＰＧＡが発生する。工程分析中にも反応液組成が変化し、また、工業スケールでは除熱(冷却)に時間がかかるため、最適点で反応を停止させる事は非常に難しいことから、従来技術は時間的ファクターの変動が収率や品質に影響を与えやすい。
【００７３】
表４：反応温度４０℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例４）
【表４】
【００７４】
酢酸を使用する従来技術に於いて、ＰＧＡの発生速度を低下させるためには反応温度を40℃程度に保つ必要がある。しかし、表４に示すように、この反応条件では十分な化学転化率を得るために長い時間を要す。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】反応温度２０℃でのリン酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例1）。
【図２】反応温度５０℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例２）。
【図３】反応温度５５℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例３）
【図４】反応温度４０℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例４）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品として、あるいは医薬品の合成中間体として有用な１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、式：
【化１】
で示されるプロスタン酸骨格を有し、種々の薬効を発現するものが数多く存在する。
合成生産物の中には、上記の骨格になんらかの修飾を含んでいるものもある。プロスタグランジン類は、構造および五員環の置換基によっていくつかのタイプに分類される。例えば以下のものなどである。
【０００３】
【化２】
【０００４】
さらに、これらは１３,１４−二重結合を含むＰＧ１類、５，６−および１３，１４−二重結合を含むＰＧ２類、そして５，６−、１３，１４−、および１７，１８−二重結合を含むＰＧ３類に分類される。
【０００５】
プロスタグランジンＥ類(ＰＧＥ)とは9位にオキソ、11位にヒドロキシを有するプロスタグランジンである。ＰＧＥは９位のカルボニル基の存在により１１位水酸基のβ脱離が促進されるため、プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）に分解しやすい。
【０００６】
プロスタグランジン類の製造において水酸基の保護・脱保護工程は必須である。１１位水酸基の酸加水分解による脱保護は一般的によく知られており（特開昭５９−２０２６７）、例えば（１）酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ｐ-トルエンスルホン酸のような有機酸の水溶液または塩酸、硫酸のような無機酸の水溶液中、好適には水と混和しうる有機溶媒、例えばメタノール又はエタノールのような低級アルコール又は１，２-ジエトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類存在下、室温から７５℃の温度で、または（２）メタノール又はエタノールのような無水アルコール中p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような有機酸存在下１０〜４５℃の温度で行われる。これまで、１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体の酸加水分解による脱保護反応は、脱保護する化合物を酢酸-水-テトラヒドロフラン混合液に溶解し、４０〜５０℃程度に加熱することで実施していた（日本特許３１８３６５０号）。しかしながら、この方法ではＰＧＡの副生を十分抑制することができず、目的物であるＰＧＥの収率は好ましいものではなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討の結果、ＰＧＡの副生が極めて少なく、穏和な条件で、工業化可能な、リン酸化合物を用いた加水分解（脱保護）反応を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化３】
[式中Ａ１はヒドロキシの保護基；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい;
Ｒ２は非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｘ１およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、酸加水分解反応を行うこと特徴とする一般式（２）
【化４】
(式中、全ての記号は前記と同意義)
で示される１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法に関する。
【０００８】
上記式中、Ｒ１、およびＲ２における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
【０００９】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００１０】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００１１】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００１２】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００１３】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１４】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００１５】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００１６】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−を意味する。
【００１７】
「アリール」の語は、非置換でも置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００１８】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００１９】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００２０】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００２１】
Ｑの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００２２】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００２３】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｓｅｃ-ブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００２４】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００２５】
Ｑのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ'Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ'およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００２６】
好ましいＱの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００２７】
好ましいＢの例は―ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプと称される構造を有するものである。
【００２８】
好ましいＲ１は炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３０】
好ましいＲ２は非置換の炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
【００３１】
好ましいＸ１及びＸ２は、少なくとも一方がハロゲンである。Ｘ１及びＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素である化合物は、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称される構造を有するものであり、特に好ましい。
【００３２】
Ａ１は特定の反応に対してヒドロキシを不活性化し、且つその後、酸加水分解により水素原子に置換される事を目的に導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されない。例えば、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メトキシ１−メチルエチル基、ベンジルオキシメチル基、２-メトキシエトキシメチル基、２,２,２−トリクロロエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基などが挙げられる。
【００３３】
本発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ誘導体において、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−アセタール平衡を生ずる場合がある。
【００３４】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、二環式化合物が存在することが確認されている。
【００３５】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明で用いる１５−ケト−ＰＧＥ誘導体はこれら両者を含むものとする。
【００３６】
二環式化合物は下記式(III)で示される。
【化５】
［式中、Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
【００３７】
Ｘ１およびＸ２は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
【００３８】
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１個の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい；
【００３９】
Ｒ２は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；］。
【００４０】
さらに本発明においては、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００４１】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００４２】
以下に示す１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＥ（互変異性体I）においては、その互変異性体として式（互変異性体II）で表される二環式化合物と平行状態で存在し得ることが知られている（米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５２８４８５８号、米国特許第５３８０７０９号、米国特許第５４２８０６２号および第５８８６０３４号（これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれる）。
【化６】
【００４３】
Ｘ１および／またはＸ２のハロゲン原子が二環式環、例えば下記化合物ＡあるいはＢなどの形成を促進すると考えられる。また、水の不存在下において、上記互変異性体化合物は、主に二環式化合物の形態で存在することが確認されている。水性媒質中で、水分子と例えば炭化水素鎖のオキソの間に水素結合が生じ、それにより二環式環の形成が妨害されると考えられる。例えば、二環式／単環式構造は、Ｄ２Ｏ中では６：１の、ＣＤ３ＯＤ−Ｄ２Ｏ中では１０：１の、ＣＤＣｌ３中では９６：４の比率で存在し得る。さらにより大きな比率から実質上全てが二環式化合物として存在する場合であっても、この二環式化合物は本発明の１５−ケト−ＰＧＥ誘導体の範囲内に包含される。
【００４４】
上記二環式化合物の具体例としては、以下に示す化合物ＡおよびＢがあげられる。
化合物Ａ：
【化７】
７−[（１Ｒ、３Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−（１，１−ジフルオロペンチル）−３−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４.３.０]ノナン−８−オン−７−イル]ヘプタン酸
≪ ７−［（２Ｒ、４aＲ、５Ｒ、７aＲ）−２−（１、１−ジフルオロペンチル）−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタン酸 ≫
【００４５】
化合物Ｂ：
【化８】
７−{（１Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）−３−[（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル]−３−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[４.３.０]ノナン−８−オン−７−イル}ヘプタン酸
≪７−｛（４aＲ、５Ｒ、７aＲ）−２−［（３Ｓ）−１、１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸≫
【００４６】
本発明の特徴は、加水分解反応をリン酸化合物の存在下で行うことによって、反応液を加熱する必要がなく、短時間で目的物である１５-ケトプロスタグランジンＥ誘導体(脱保護体)を高収率で得ることができ、しかも、副生物であるＰＧＡの生成を抑制できる事である。本発明に用いられるリン酸化合物としては、十酸化四リンＰ４Ｏ１０が加水分解を受けて生ずる種々のオキソ酸であり、例えば、リン酸、または強リン酸(オルトリン酸、二リン酸(ピロリン酸)、三リン酸，四リン酸またはこれらの混合物)が挙げられるが、特にリン酸が好ましい。
【００４７】
リン酸の使用量は８５％リン酸の場合、式（１）の化合物１ｇに対して０.５〜１.５ｍｌ程度が好ましい。反応溶媒は、水と有機溶媒の混合液を用いる。使用する有機溶媒としては、式（１）の化合物を溶解し、水と混和する溶媒であれば良く、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
【００４８】
水と有機溶媒の混合比率は、式(1)の化合物１ｇに対し水が０.５〜１.５ｍｌ程度、式(1)の化合物１ｇに対して有機溶媒が１〜１５ｍｌ程度の比率が好ましく、８〜１２ｍｌがより好ましい。
【００４９】
反応温度は０〜３５℃程度、特に好ましくは１０〜３０℃程度である。
【００５０】
反応時間は１〜６時間程度、特に好ましくは２〜４時間程度である。
【００５１】
以下、本発明を実施例及び試験例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【００５２】
実施例1
【化９】
【００５３】
ベンジル7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(1) (70.49g, 124.8mmol)のアセトニトリル(705ml)溶液に水(70.5ml)、85%リン酸(70.5ml)を加え、約20℃で3時間攪拌した。10%食塩水(705ml)を加え、酢酸エチル(276ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10%食塩水(360ml)、飽和重曹水(360ml)、飽和食塩水(360ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(51g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 2100g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1000g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製し、ベンジル 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(2) (52.64g, 109.5mmol, 収率87.8%)を得た。
【００５４】
比較例1（酢酸による従来法）
【化１０】
【００５５】
ベンジル7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-ジフルオロ-3-オキソオクチル)-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプタネート(1) (39.84g, 70.54mmol)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液に酢酸(260ml)、水(140ml)を加えた。混合液を約40℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1600g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:3)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D 1600g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再度精製した。さらに、不純物を含む分画を集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアFL-60D 1000g, IPA:ヘキサン=8:100), (富士シリシアFL-60D 1000g, IPA:ヘキサン=7.5:100→3:40), (富士シリシアFL-60D 1600g, IPA:ヘキサン=3:40)で精製を繰り返した。不純物を含まない分画を統合、減圧濃縮し、ベンジル 7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタネート(2) (25.68g, 53.44mmol, 収率75.8%)を得た。
【００５６】
実施例２
【化１１】
【００５７】
ベンジル7-{(1R,2R,3R)-2-[(6S)-4,4-ジフルオロ-6-メチル-3-オキソオクチル]-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル}ヘプタネート(3) (62.76g, 108.4mmol)のアセトニトリル(628ml)溶液に水(62.8ml)、85%リン酸(62.8ml)を加え、約22℃で約2時間攪拌した。10%食塩水(628ml)を加え、酢酸エチル(250ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、10%食塩水(300ml)、飽和重曹水(300ml)、飽和食塩水(300ml)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム(50g)で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシアBW-300 1800g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製した。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルクArt.9385 2000g, 2-プロパノール：ヘキサン=1:20)で精製し、ベンジル 7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタネート(4) (49.44g, 99.96mmol, 収率92.2%)を得た。
【００５８】
比較例２（酢酸による従来法）
【化１２】
【００５９】
ベンジル7-{(1R,2R,3R)-2-[(6S)-4,4-ジフルオロ-6-メチル-3-オキソオクチル]-5-オキソ-3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル}ヘプタネート(3) (21.42g, 37.01mmol)にテトラヒドロフラン(50ml)、酢酸(150ml)、水(50ml)を加えて溶解した。混合溶液を約50℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(200ml)を加え、エーテル(150ml+80ml×2回)で抽出した。有機層を飽和重曹水(100ml)で2回、飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 550g, 酢酸エチル：ヘキサン=2:7)で精製した。不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 210g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で再精製した。更に、不純物を含む分画をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メルク Art.9385, 100g, 酢酸エチル：ヘキサン=1:4)で精製し、ベンジル 7-{(4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-ジフルオロ-3-メチルペンチル]-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル}ヘプタネート(4) (14.57g, 29.46mmol, 収率79.6%)を得た。
【００６０】
試験例
（試験方法）
20ml反応容器に化合物1（250mg）を秤取り、規定量の反応溶媒、水を加え、マグネティックスタータで撹拌した。規定量の酸触媒を加えて混合し、反応開始点の反応液サンプルを採取した。（試験例1:リン酸法では、常温で素早く反応が進行するため、リン酸を添加する前に反応開始点のサンプルを採取した。）反応容器をマグネティックスターラー付きの恒温水槽に浸し、反応を開始した。反応開始後、30分、60分、90分、130分、180分、240分、300分、試験例4のみ引き続き360分、420分、480分、540分時点で反応液のサンプルを採取し、直ちに液体クロマトグラフ法による組成分析を実施した。
【００６１】
（分析方法）
反応液約50μLをサンプリングし、液体クロマトグラフ用アセトニトリル0.4mLを加えて、混合し、試料溶液とした。この液40μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により分析を行った。
【００６２】
分析条件
カラム ： YMC-Pack ODS-A A-312 S-5μm 120A 6×
150mm
カラム温度： 35℃付近の一定温度
移動相 ： アセトニトリル：液体クロマトグラフ用蒸留水=75:25（v/v）
流速 ： 1.0mL/min
検出器 ： 示差屈折計
【００６３】
各試験の結果を表１から４及び図１から４に示す。
【００６４】
試験例１
（反応条件）
【００６５】
試験例２
（反応条件）
【００６６】
試験例３
（反応条件）
【００６７】
試験例４
（反応条件）
【００６８】
表1：反応温度２０℃でのリン酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例１）
【表１】
【００６９】
表１に示すようにリン酸を酸触媒とする加水分解反応では、常温（２０℃）、短時間で十分な化学転化率に到達する。ＰＧＡ(脱水生成物)など副生成物や不純物の発生量も少なく反応選択性が高い。また、反応終了後の組成変化が極めて少ない。生産規模の大きい工業スケールでは製造操作、作業に時間がかかる事が多く、また、反応の終了を確認するための工程分析にも時間を要する。しかしながら本発明によれば、反応終了後の組成変化が少ないことにより、時間的ファクターが変化した場合でも、安定した収率、品質で目的物を得ることができる。
【００７０】
表２：反応温度５０℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例２）
【表２】
【００７１】
表３ 反応温度５５℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例３）
【表３】
【００７２】
表２及び３に示すように、酢酸を酸触媒とする加水分解反応に於いて、本発明(リン酸使用)と同程度の時間で十分な化学転化率を得るためには、反応温度を５０−５５℃にする必要がある。しかし、この反応条件ではＰＧＡの生成速度が速く、反応時間が延長された場合は多量のＰＧＡが発生する。工程分析中にも反応液組成が変化し、また、工業スケールでは除熱(冷却)に時間がかかるため、最適点で反応を停止させる事は非常に難しいことから、従来技術は時間的ファクターの変動が収率や品質に影響を与えやすい。
【００７３】
表４：反応温度４０℃での酢酸による加水分解反応における反応液組成の経時的変化（試験例４）
【表４】
【００７４】
酢酸を使用する従来技術に於いて、ＰＧＡの発生速度を低下させるためには反応温度を40℃程度に保つ必要がある。しかし、表４に示すように、この反応条件では十分な化学転化率を得るために長い時間を要す。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】反応温度２０℃でのリン酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例1）。
【図２】反応温度５０℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例２）。
【図３】反応温度５５℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例３）
【図４】反応温度４０℃での酢酸を用いた加水分解反応における反応液組成の経時変化（試験例４）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中Ａ1はヒドロキシの保護基；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい;
Ｒ２は非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｘ1およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、加水分解反応を行うこと特徴とする一般式（２）
【化２】
(式中、全ての記号は前記と同意義)
で示される１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がハロゲンである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２がともにハロゲンである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２がともにフッ素である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
リン酸化合物がリン酸である請求項１記載の製造法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
[式中Ａ1はヒドロキシの保護基；
Ｒ１は非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素の少なくとも１つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい;
Ｒ２は非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；
Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｑは−ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｘ1およびＸ２は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子］
で表される化合物をリン酸化合物の存在下、加水分解反応を行うこと特徴とする一般式（２）
【化２】
(式中、全ての記号は前記と同意義)
で示される１５−ケトプロスタグランジンＥ誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がハロゲンである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２がともにハロゲンである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２がともにフッ素である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
リン酸化合物がリン酸である請求項１記載の製造法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００７−２１１０１１（Ｐ２００７−２１１０１１Ａ）
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２７６４（Ｐ２００７−２２７６４）
【出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【Ｆターム（参考）】
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