１７−β−フッ化アンドロスタンエステル類の調製に係る中間体としての１７β−（α−ヒドロキシ）−エステル類
ポリハロゲン化ステロイドの調製方法に係り、特に、新規のアンドロスタンＳ−ヒドロキシアルキル又はアラルキル−１７−カルボチオエート中間体の形成によるアンドロスタンフッ素誘導体コルチコステロイドの調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にアンドロスタンフッ素誘導体などのポリハロゲン化ステロイドの調製方法に係り、特に、下述の一般式（ＩＩＩ）の新規のアンドロスタンＳ−ヒドロキシアルキル又はアラリキル１７−カルバチオエート誘導体の形成により、フルチカゾンプロピオン酸（Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート）及びこれらの誘導体の調製方法に関する。上記のステロイド類は、抗炎症作用を有する薬物処方の調製に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリハロゲン化ステロイドの合成方法は、本技術分野において公知であって、特に、６α−フッ化異性体を主として形成するアンドロスタンフッ化誘導体の調製方法は公知である。しかしながら、これら全ては、複雑な精製制御などかなりの困難を伴い（特許文献１参照）、特に有毒な試薬を使用し（特許文献２参照）、低い収率の反応であり、工業的な応用には不向きである（特許文献３参照）という特徴を有する。
【０００３】
従って、複数の中間ステップを考慮して、簡単に実用可能で工業的に許容可能な州立を得ることが出来、市販で簡便に入手可能な試薬を使用して、高い純度の中間体を高収率で得られることを特徴とする反応による、ポリハロゲン化ステロイド、特にアンドロスタンフッ化誘導体の新規の合成方法に達成する要求がある。
【特許文献１】米国特許第２，９６１，４１１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６１９，９２１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３３５，１２１号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／６２７２２号パンフレット
【特許文献５】英国特許出願公開第２１３７２０６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗炎症作用を有する薬物処方の調製に有用なポリハロゲン化ステロイドの新規の調製方法の開発において、本願出願人は、驚くべきことに、活性薬物の調製用の中間体として、下記の一般式（ＩＩＩ）で示す、新規のクラスに属するアンドロスタンＳ−ヒドロキシアルキル又はアラルキル−１７−カルボチオエート中間体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
つまり、本発明の目的は、以下で示す一般式（ＩＩＩ）の化合物である：
下記一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化４】
Ｒは、Ｈ又はＣＯＲ’あり、
Ｒ’は、１乃至６の炭素を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；
Ｒ’’は、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、１乃至５の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の、水素及びアルキル基からなる群から選択された置換基であるか、ＯＲとで、好ましく４乃至６の炭素を有する環を形成した、１６α，１７α−イソプロピルインデンジオキシ基又はより高級の１６α，１７α―アルキルインデンジオキシ基であり；
Ｒ’’’は、水素、炭素数１乃至６のアルキル基、フェニル基若しくは置換フェニル基、及びアラルキル基若しくは置換アラルキル基からなる群から選択された置換基であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、水素、水酸基、塩素基、フッ素基、及びカルボニル基から選択され、互いに同一或いは相違する置換基であり、或いは
ＸとＹとは、環を形成して、エポキシ基又は前記一般式の構造の９位と１１位との間で二重結合を形成する、
ことを特徴とする化合物である。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、上記の一般式（ＩＩＩ）で示す化合物の調製方法及びＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）からＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換方法である。
【０００７】
以下の記述により、本発明の特徴及び利点を詳細に述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物は、抗炎症作用を有する薬物処方の調製に結うようなステロイド類の合成において出発物質として特に有用である。
【０００９】
本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物のうち、特に有用なのは、以下の化合物である：
Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）；
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）；及び
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）；
である。
【００１０】
下述するように分離し、同定し、特徴付けされた本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物は、フルチカゾンプロピオン酸を含むアンドロスタンＳ−フルオロメチル−１７−カルボチオエート類の直接の前駆体である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、以下の通りである：
ｄ）式Ｒ’’’ＣＨＯで示されるアルデヒドを一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップｄ）
【化５】
からなる一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Ｒ’’’は、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物で定義した置換基と同一であり、
前記アルデヒドは、場合によって、アセタール型であり、
Ｍ＋は、アンモニウムイオン又はアミンのイオン型であり、或いは
Ｍは、一般式（ＩＩＩ）の化合物を与えるように、Ｈ又はアルカリ金属であり、
前記反応は、Ｍがアルカリ金属であるかＭ＋がアンモニウムイオン又はアミンのイオン型である場合、場合によって、強酸の存在下で実行される、
ことを特徴とする方法。
【００１２】
本発明の好適実施例によると、上記のステップｄ）の反応において、強酸は、塩酸である。
【００１３】
本発明に係る上記ステップｄ）に示す好適実施例において、上記アルデヒドは、ホルムアルデヒドである。
【００１４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、特許文献４及び５に記載の通りの本技術分野において公知の工程により、容易に得られ、これらの化合物は、容易に単離され、同定され、且つ特徴付けられ得る化合物である。
【００１５】
本発明による一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法における各実施例の中で特に興味深いのは、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）、及びＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製方法である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いた上記のステップｄ）により製造される６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）を得る。
【００１７】
開始試薬である６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）は：
ａ）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）を、トリエチルアミン存在下で、プロピオニルクロライドと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を、ジエチルアミンと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）であって、この塩は、ホルムアルデヒドを用いてステップｄ）にて反応して製造され、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）を得る。
【００１９】
開始試薬である９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の反応の上流で簡単に調製される。これらステップは：
前記ステップｄ）の後、ステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化し、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を与える反応であって、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行される。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）であって、ホルムアルデヒドを用いてステップｄ）により製造され、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を得る。
【００２１】
開始試薬である６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１６）は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の上流にて簡単に調製され得る。これらステップは：
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応させて製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）で反応して製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシー１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を得る。
【００２３】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の上流にて簡単に製造され得る。これらのステップは：
開始試薬である１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、水酸化ナトリウムと反応させて、リン酸と処理して、１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、上記の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）にて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）を得る。
【００２５】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）は：
ｂ）前記ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）にて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）を得る。
【００２７】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を与えるように、空気存在下、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）をアルカリ加水分解するステップ；
ｂ）該ステップａ’）の６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を得るステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、上記の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）で反応して製造される１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）を得る。
【００２９】
開始物質である１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）を、空気存在下、アルカリ加水分解し、９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ’）の９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理し、１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００３０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物並びに特に化合物（５）、（１１）、（１７）、（２１）、（２７）及び（３３）は、ステップｄ）の後のステップｅ）で示す反応である、硫黄原子に対するα位の水酸基を選択的にフッ素化する反応により、以下の一般式（ＩＶ）の化合物のそれぞれの直接の前駆体である。
【化６】
【００３１】
ここで、Ｒ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）に係る、Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）に係る、且つ、Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）に係る上述と同様の置換基を有する。
【００３２】
ステップｅ）における選択的なフッ素化反応は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）にて公知）、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ（登録商標）にて公知）、及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミン（ＭＥＣ８１（登録商標）にて公知）からなる群から好ましく選択された求核フッ素化試薬を用いてなされる。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、７０％フッ化水素酸を用い、−３０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは−２０℃〜０℃の温度で、上記のステップｅ）の後のステップｆ）にて、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を反応させることによる、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）からＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換反応である。これにより、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を得る。
【００３４】
本発明の上述の方法は、以下のスキーム１乃至８の通りである。
【００３５】
スキーム１：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）の調製。
【化７】
【００３６】
スキーム２：Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）の調製。
【化８】
【００３７】
スキーム３：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化９】
【００３８】
スキーム４：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化１０】
【００３９】
スキーム５：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）の調製。
【化１１】
【００４０】
スキーム６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）の調製。
【化１２】
【００４１】
スキーム７：Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）の調製。
【化１３】
【００４２】
スキーム８：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化１４】
【００４３】
反応産物及び中間体は、１Ｈ−ＮＭＲ分析で特徴付けを行った。
【００４４】
以下に、複数の例を示すが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４５】
例１：６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）の調製
１０ｎｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）（３．７ｇ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液と３３．５ｍＬのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）とを、０℃にて４０ｍｍｏｌのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）を用いて処理する。この混液を撹拌下約３時間保持し、ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝６：３：１）にて反応の進行をチェックする。
【００４６】
反応完了後、有機相を、ｐＨ約１０となるまで過剰量のＮＨ４ＯＨで３回洗浄し；その水相を、ｐＨ約３となるまで、２Ｎの塩酸にてゆっくり酸性化し、その生成物を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾固し、完全に濃縮した。収率は８０％であり、収量は３．４５ｇである。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．０６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．３６−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１１．０，４９．２Ｈｚ）；６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ）；６．５１ （ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．４乃至３．２ｐｐｍの範囲に見出される。
【００４８】
例２：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）の調製
１０ｎｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）（４．３２ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混液を撹拌下、室温で約３時間保持し、ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル）を用いて反応の進行をチェックする。この反応の終了後、溶媒を濃縮し、その残渣をＤＭＡｃに溶解し；この溶液を冷水に浸し、その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾固する。収率は８５％であり、収量は４．４１ｇである。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０（ｍ１Ｈ）；３，１１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２５（ｍ， １Ｈ；３．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．３５−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１０．８，４９．２Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．９ Ｈｚ）；６．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．２，９．９ Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００５０】
例３：６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（４）の調製
１０ｎｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）（５．１９ｇ）に、１６ｍＬのジエチルアミンを添加する。この反応混合物を６０℃（還流温度）で加熱し、２乃至３時間撹拌下で保持し、ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル）で反応の進行をチェックし併せてこの生成物の溶解度をチェックする。この反応の完了後、上記のジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散させその後濾過して、その生成物を得る。収率は７０％であり、収量は３．６４ｇである。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１８，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４０（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４５（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０ （ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｑ，４Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．３４（ｓ，１Ｈ， Ｈ１１）；３．６０（ｂｓ，２Ｈ ＮＨ２）；５．３０−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６， Ｈ＝１．５，６．０，１０．８，４９．２Ｈｚ）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；６．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至２．４ｐｐｍに見出される。
【００５２】
例４：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（４）（５．２１ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃で冷却した１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍｍｏｌのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、撹拌下、約３０分保持し、ＴＬＣで反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、有機相を弱酸性の水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固した後、濃縮して、固形の産物を得る。収率は、８０％で、収量は３．８２ｇである。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；０．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２，７０（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０ （ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ）；５．２５−５．６２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．３ｐｐｍに見出された。
【００５４】
例５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）の調製
不活性化雰囲気下、−６０℃で、１０ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２ｍｉ）とゆっくり加える。この混合物を、撹拌下、１０分間保持し、ＴＬＣにて、反応の進行をチェックした（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を濃縮し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固した；その固体産物は、８５％の収率（収量０．４１ｇ）で得られた。
【００５５】
例６：９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）の調製
１０ｎｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７）（３．４３ｇ）の５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液及び３３．５ｍｍｏｌのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を、０℃にて、４０ｍｍｏｌのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝６：３：１）。
【００５６】
反応完了後、その有機相を、ｐＨ約１０となるまで、過剰量のＮＨ４ＯＨを用いて三回洗浄する；またその水相は、その後、ｐＨ約３となるまで２ＮのＨＣｌでゆっくり酸性化し、その産物を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。収率は、９０％で、収量は３．６０ｇであった。
【００５７】
例７：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）の調製
９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）（４．００ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、その残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を冷水に浸積し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した後、乾固する。収率は９０％であり、収量は、４．３８ｇである。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１９ （ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１，４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）； ２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ）；３．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；６．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．２ｐｐｍに見いだされる。
【００５９】
例８：９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）の調製
１０ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）に、１６ｍＬのジエチルアミンを添加する。この反応混合物を、６０℃（還流温度）で加熱し、攪拌下、約２時間保持して、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、上記ジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散し濃縮した後、反応産物を得た。収率は、５２％であり、収量は、２．５４ｇである。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．３９（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（ｑ，４Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３０ （ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；３．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至３．０ｐｐｍに見いだされる。
【００６１】
例９：Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製
１０ｍｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）（４．８９ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃に冷却した１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍＬのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、攪拌下、約３０分保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、その有機相を弱酸性水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮して固形の産物を得る。収率は、８０％であり、収量は３．９２ｇである。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．１６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．２８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１１（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２０Ｈ，Ｊ＝８．１，１０．８Ｈｚ）；６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２６（ｄｄ，１Ｈ， Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至３．０ｐｐｍに見出される。
【００６３】
例１０：Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）の調製
不活性化雰囲気下、−６０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）（０．４９ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）を添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ性水で数回洗浄し、その有機相を、濃縮し、最終的に、無水硫酸ナトリウム上で乾固する；シリカ上でのクロマトの後（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）、収率４０％（収量０．２０ｇ）にて、純粋な固体の産物を得る。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．６３−６．０６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．４，５０．１Ｈｚ）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．１ｐｐｍに見出される。
【００６５】
例１１：６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）（３．９６ｇ）の５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液及び３３．５ｍｍｏｌのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を、０℃にて、４０ｍＬのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。
【００６６】
反応完了後、その有機相を、ｐＨが約１０となるまで、過剰量のＮＨ４ＯＨで３回洗浄し；その水相は、ｐＨが約３となるまで、２ＮのＨＣｌで酸性化し、その産物を、再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。収率は、９５％であり、収量は、４．２９ｇである。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５． ６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．２，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．４Ｈｚ）；６．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００６８】
例１２：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）（４．５２ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジエチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、室温にて、約３−４時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を、冷水に浸積し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄後、乾固する。収率は、９５％であり、収量は、５．１２ｇである。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．２３（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００７０】
例１３：６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）の調製
１０ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）（５．３９ｇ）を、１６ｍＬのジエチルアミンに添加する。この反応混合物を、６０℃（還流温度）にて、加温し、攪拌下、約２時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行及び産物の可溶化の度合いをチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、上記ジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散し濾過した後、純粋な産物を得る。収率は、６０％であり、収量は、３．２４ｇである。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．４３（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１５（ｑ， ２Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ）；３．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）； ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００７２】
例１４：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製
Ａ：１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）（５．４１ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃に冷却した１０ｎｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍｍｏｌのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、攪拌下、約１時間、保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、その有機相を、弱酸性水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮した後、固形の産物を得る。収率は、８０％であり、収量は、３．９８ｇである。
【００７３】
Ｂ：１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）（５．４１ｇ）の１００ｍＬＤＭＡｃ溶液を、１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）及び１０ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒド（０．５ｇ）で処理する。この混合物を、９０℃で加熱し、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、この反応混合物を冷水に浸積し、その沈殿物を吸引濾過し、水を用いて洗浄後、乾固する。収率は、５５％であり、収量は、２．７４ｇである。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１５ （ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１．０）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ．１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ４）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００７５】
例１５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製
５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）（２．７０ｇ）を、０℃に冷却した３５ｍＬのＤＭＡｃに溶解し、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物に添加する（１．４８ｇ）。この混合物を、攪拌下、約１時間、０℃で保持し、さらに１時間反応を進行させ、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。その後、再度０℃に冷却し、水を添加し、ｐＨ３に調整したリン酸（Ｈ３ＰＯ４）に非常にゆっくり浸し、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固する。０℃に冷却された、得たカルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシー１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１７）の溶液を、５０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、上記ＣＨ２Ｃｌ２を除き、残った溶液を、氷水に浸す。このようにして得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、乾固する。収率は、７５％であり、収量は、１．７０ｇである。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１，５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１５ （ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＨ２ＯＨ，５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ．１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ４）；７．１５（ｄ，１ Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００７７】
例１６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製
不活性雰囲気下、−６０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）（０．５０ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を濃縮し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固する；シリカ上のクロマトグラフ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて収率３５％（収量０．１７ｇ）にて、純粋な固形の産物を得る。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３，４０（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．７０−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ， １Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００７９】
例１７：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製
不活性雰囲気下、−２０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）（０．５０ｇ）の１０ｍＬＴＨＦ溶液に、１．５ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．２０ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、２０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、酢酸エチルで希釈し、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮し；収率６８％（収量０．３４ｇ）で純粋な固形の産物を得る。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１，１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．７０−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨＡＦ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ， １Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８１】
例１８：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１９）の調製
１０ｎｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）（３．９８ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、３〜４時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を冷水に浸積し、産物を沈殿させ、その後濾過し、乾固する。収率は、９６％であり、収量は、４．６４ｇである。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５６（ｓ，３Ｈ．Ｍｅ１９）； ３．１２（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８３】
例１９：１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解され０℃に冷却された５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１９）（２．４２ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、０℃で、１時間保持し、さらに１時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、ｐＨ約３に保持した弱酸性の冷水に浸積し；白色の固体として、産物が沈殿する。濾過後、産物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、後の反応に用いる。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ；（ＣＤＣｌ３中），δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）； ３．０９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（Ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）； ５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４９．２ Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，９．６Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００８５】
例２０：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）の０℃に冷却した７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ，１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その反応産物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する；その有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し濃縮する。収率が６５％で収量が１．４４ｇにて、固体の産物を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０６（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＨＯ）；５．１５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００８７】
例２１：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）の調製
不活性雰囲気下、６０℃にて、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）（０．４４ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固して、最終的に濃縮する；シリカを用いたクロマトグラフィーにより、純粋の固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）。収率は、３５％であり、収量は、０．１６ｇである。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ， Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．８６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８９】
例２２：６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）の調製
７ｇの６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）（１４．１７ｍｏｌ）に、９０ｍＬのＥｔＯＨを添加し、０℃に冷却した後、３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した３．１７ｇのＫＯＨ（４等量）を浸積させた。この反応混合物を、２．５時間調節（ｔｅｍｐｅｒｉｎｇ）することにより、気流下に載置する。その間、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）。反応完了後、溶媒を濃縮し、その残渣を再び見ずに溶解して、ＥｔＯＡｃで洗浄する（２回）；その水相を、ｐＨ３に希釈したＨ３ＰＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮した。その結果、白色の固体として、産物である６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を得た。収率は、８９％であり、収量は、５．５０ｇである。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；５．１０−５．５０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．２，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００９１】
例２３：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、３〜４時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、弱アルカリ水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮する。収率５０％（収量２．６２ｇ）で、固形の産物を得る。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．１１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；４．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；５．１０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００９３】
例２４：１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解し０℃に冷却した５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）（２．６２ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、１時間、０℃で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、弱酸性の冷水に浸積し；ｐＨ約３の黄色の固体として産物が沈殿する。濾過後、この産物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後の反応に供する。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．９１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）；５．０１（ｄ．１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５， ６．６，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．６Ｈｚ）；６．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，９．６Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００９５】
例２５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）の０℃に冷却した７０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックし（移動相：酢酸エチル）、且つ白色固体としてその産物の沈殿を観察する。反応可能後、この産物を濾過し、収率６２％（収量１．５０ｇ）で得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．８７（ｄ，２Ｈ，ＳＣＨ２０Ｈ，Ｊ＝１１．０）；４．９９ （ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．４）；５．２１（ｄ，１Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１． ０）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６，６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．３９（ｍ， １Ｈ，Ｈ４）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００９７】
例２６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）の調製
不活性雰囲気下、−１５℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）（０．４８ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１０ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．１３ｍＬ）をゆっくり添加する。その混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ性水で数回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する；シリカ上でのクロマトグラフィーにより純粋な固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。収率は、３０％であり、収量は、０．５ｇである。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．０Ｈｚ）； ５．２０−５．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４９．２Ｈｚ）；５．８６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．６Ｈｚ）；６．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．６，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００９９】
例２７：９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）の調製
１０ｇの６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）（２１．９３ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのＥｔＯＨに添加し、７０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した４．９１ｇのＫＯＨ（４等量；８７．７２ｍｍｏｌ）に浸積する。この反応混合物を、２．５時間、気流下に載置し、この間、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣を再び水に溶解し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄（２回）し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃを用いた再沈殿の後、産物である９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を純粋な形で白色固体として得た。収率は、８４％であり、収量は、７．３７ｇである。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０１】
例２８：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）の調製
１０ｍｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）（４．００ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、室温で約３〜４時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、弱アルカリ水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮する。収率５０％（収量２．４４ｇ）で固形の産物を得る。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．０９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．１３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；６．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０３】
例２９：１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解し０℃に冷却した５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）（２．４４ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、０℃で１時間保持し、さらに室温で１時間、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、弱酸性の冷水に浸積し；ｐＨ約３の黄色の固体として、産物が沈殿する。濾過後、この産物を、７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続く反応に供する。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）；４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至３．０ｐｐｍに見出される。
【０１０５】
例３０：Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）の７０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃に冷却し、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。この反応は完了せず、抽出したこの産物は、純粋ではなく、９２％の収率で２．０７ｇの収量であった。これを、次の反応にのみ使用した。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．１１（ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．９Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，９．９Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．９ｐｐｍに見出される。
【０１０７】
例３１：Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）の調製
不活性雰囲気下、−１５℃で１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）（０．４５ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に１．０ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．１３ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、２時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する；シリカ上でのクロマトグラフにより、純粋な固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）。収率は、４０％であり、収量は、０．１８ｇである。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．７５−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．２，５０． ０Ｈｚ）；６．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０９】
例３２：プロピオン酸フルチカゾンの調製
−２０℃に冷却した４ｍＬの７０％のフッ化水素酸に、上記の例５に従って調製した０．８５ｇのＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を添加し、この混合物を、上記と同様の温度で７時間反応させ、希アンモニア（５０ｍＬ）に添加し、得た懸濁液のｐＨを８．５とする。
【０１１０】
この固体を濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾固した。０．６２０ｇのＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）（プロピオン酸フルチカゾン）を得る。なお、その同定は、特許文献４に従って調製した合成サンプルと比較して行う。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にアンドロスタンフッ素誘導体などのポリハロゲン化ステロイドの調製方法に係り、特に、下述の一般式（ＩＩＩ）の新規のアンドロスタンＳ−ヒドロキシアルキル又はアラリキル１７−カルバチオエート誘導体の形成により、フルチカゾンプロピオン酸（Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート）及びこれらの誘導体の調製方法に関する。上記のステロイド類は、抗炎症作用を有する薬物処方の調製に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリハロゲン化ステロイドの合成方法は、本技術分野において公知であって、特に、６α−フッ化異性体を主として形成するアンドロスタンフッ化誘導体の調製方法は公知である。しかしながら、これら全ては、複雑な精製制御などかなりの困難を伴い（特許文献１参照）、特に有毒な試薬を使用し（特許文献２参照）、低い収率の反応であり、工業的な応用には不向きである（特許文献３参照）という特徴を有する。
【０００３】
従って、複数の中間ステップを考慮して、簡単に実用可能で工業的に許容可能な州立を得ることが出来、市販で簡便に入手可能な試薬を使用して、高い純度の中間体を高収率で得られることを特徴とする反応による、ポリハロゲン化ステロイド、特にアンドロスタンフッ化誘導体の新規の合成方法に達成する要求がある。
【特許文献１】米国特許第２，９６１，４１１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６１９，９２１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３３５，１２１号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／６２７２２号パンフレット
【特許文献５】英国特許出願公開第２１３７２０６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗炎症作用を有する薬物処方の調製に有用なポリハロゲン化ステロイドの新規の調製方法の開発において、本願出願人は、驚くべきことに、活性薬物の調製用の中間体として、下記の一般式（ＩＩＩ）で示す、新規のクラスに属するアンドロスタンＳ−ヒドロキシアルキル又はアラルキル−１７−カルボチオエート中間体を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
つまり、本発明の目的は、以下で示す一般式（ＩＩＩ）の化合物である：
下記一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化４】
Ｒは、Ｈ又はＣＯＲ’あり、
Ｒ’は、１乃至６の炭素を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；
Ｒ’’は、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、１乃至５の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の、水素及びアルキル基からなる群から選択された置換基であるか、ＯＲとで、好ましく４乃至６の炭素を有する環を形成した、１６α，１７α−イソプロピルインデンジオキシ基又はより高級の１６α，１７α―アルキルインデンジオキシ基であり；
Ｒ’’’は、水素、炭素数１乃至６のアルキル基、フェニル基若しくは置換フェニル基、及びアラルキル基若しくは置換アラルキル基からなる群から選択された置換基であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、水素、水酸基、塩素基、フッ素基、及びカルボニル基から選択され、互いに同一或いは相違する置換基であり、或いは
ＸとＹとは、環を形成して、エポキシ基又は前記一般式の構造の９位と１１位との間で二重結合を形成する、
ことを特徴とする化合物である。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、上記の一般式（ＩＩＩ）で示す化合物の調製方法及びＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）からＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換方法である。
【０００７】
以下の記述により、本発明の特徴及び利点を詳細に述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物は、抗炎症作用を有する薬物処方の調製に結うようなステロイド類の合成において出発物質として特に有用である。
【０００９】
本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物のうち、特に有用なのは、以下の化合物である：
Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）；
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）；及び
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）；
である。
【００１０】
下述するように分離し、同定し、特徴付けされた本発明に係る一般式（ＩＩＩ）の化合物は、フルチカゾンプロピオン酸を含むアンドロスタンＳ−フルオロメチル−１７−カルボチオエート類の直接の前駆体である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、以下の通りである：
ｄ）式Ｒ’’’ＣＨＯで示されるアルデヒドを一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップｄ）
【化５】
からなる一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Ｒ’’’は、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物で定義した置換基と同一であり、
前記アルデヒドは、場合によって、アセタール型であり、
Ｍ＋は、アンモニウムイオン又はアミンのイオン型であり、或いは
Ｍは、一般式（ＩＩＩ）の化合物を与えるように、Ｈ又はアルカリ金属であり、
前記反応は、Ｍがアルカリ金属であるかＭ＋がアンモニウムイオン又はアミンのイオン型である場合、場合によって、強酸の存在下で実行される、
ことを特徴とする方法。
【００１２】
本発明の好適実施例によると、上記のステップｄ）の反応において、強酸は、塩酸である。
【００１３】
本発明に係る上記ステップｄ）に示す好適実施例において、上記アルデヒドは、ホルムアルデヒドである。
【００１４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、特許文献４及び５に記載の通りの本技術分野において公知の工程により、容易に得られ、これらの化合物は、容易に単離され、同定され、且つ特徴付けられ得る化合物である。
【００１５】
本発明による一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法における各実施例の中で特に興味深いのは、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）、及びＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製方法である。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いた上記のステップｄ）により製造される６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）を得る。
【００１７】
開始試薬である６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）は：
ａ）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）を、トリエチルアミン存在下で、プロピオニルクロライドと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を、ジエチルアミンと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）であって、この塩は、ホルムアルデヒドを用いてステップｄ）にて反応して製造され、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）を得る。
【００１９】
開始試薬である９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の反応の上流で簡単に調製される。これらステップは：
前記ステップｄ）の後、ステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化し、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を与える反応であって、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行される。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）であって、ホルムアルデヒドを用いてステップｄ）により製造され、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を得る。
【００２１】
開始試薬である６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１６）は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の上流にて簡単に調製され得る。これらステップは：
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応させて製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）で反応して製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシー１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を得る。
【００２３】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は、以下のステップからなる方法により、上記のステップｄ）の上流にて簡単に製造され得る。これらのステップは：
開始試薬である１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、水酸化ナトリウムと反応させて、リン酸と処理して、１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、上記の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）にて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）を得る。
【００２５】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）は：
ｂ）前記ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、上述の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）にて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）を得る。
【００２７】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を与えるように、空気存在下、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）をアルカリ加水分解するステップ；
ｂ）該ステップａ’）の６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を得るステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、上記の一般方法によるＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の合成方法であって、ここで、一般式（ＩＩ）は、ホルムアルデヒドを用いて上記のステップｄ）で反応して製造される１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）であって、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）を得る。
【００２９】
開始物質である１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）を、空気存在下、アルカリ加水分解し、９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ’）の９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理し、１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）を与えるステップ；
からなる方法により得られる。
【００３０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物並びに特に化合物（５）、（１１）、（１７）、（２１）、（２７）及び（３３）は、ステップｄ）の後のステップｅ）で示す反応である、硫黄原子に対するα位の水酸基を選択的にフッ素化する反応により、以下の一般式（ＩＶ）の化合物のそれぞれの直接の前駆体である。
【化６】
【００３１】
ここで、Ｒ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）に係る、Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）に係る、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）に係る、且つ、Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）に係る上述と同様の置換基を有する。
【００３２】
ステップｅ）における選択的なフッ素化反応は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）にて公知）、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ（登録商標）にて公知）、及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミン（ＭＥＣ８１（登録商標）にて公知）からなる群から好ましく選択された求核フッ素化試薬を用いてなされる。
【００３３】
本発明のさらなる目的は、７０％フッ化水素酸を用い、−３０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは−２０℃〜０℃の温度で、上記のステップｅ）の後のステップｆ）にて、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を反応させることによる、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）からＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換反応である。これにより、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を得る。
【００３４】
本発明の上述の方法は、以下のスキーム１乃至８の通りである。
【００３５】
スキーム１：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）の調製。
【化７】
【００３６】
スキーム２：Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）の調製。
【化８】
【００３７】
スキーム３：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化９】
【００３８】
スキーム４：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化１０】
【００３９】
スキーム５：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）の調製。
【化１１】
【００４０】
スキーム６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）の調製。
【化１２】
【００４１】
スキーム７：Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）の調製。
【化１３】
【００４２】
スキーム８：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製。
【化１４】
【００４３】
反応産物及び中間体は、１Ｈ−ＮＭＲ分析で特徴付けを行った。
【００４４】
以下に、複数の例を示すが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４５】
例１：６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）の調製
１０ｎｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）（３．７ｇ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液と３３．５ｍＬのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）とを、０℃にて４０ｍｍｏｌのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）を用いて処理する。この混液を撹拌下約３時間保持し、ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝６：３：１）にて反応の進行をチェックする。
【００４６】
反応完了後、有機相を、ｐＨ約１０となるまで過剰量のＮＨ４ＯＨで３回洗浄し；その水相を、ｐＨ約３となるまで、２Ｎの塩酸にてゆっくり酸性化し、その生成物を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾固し、完全に濃縮した。収率は８０％であり、収量は３．４５ｇである。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．０６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．３６−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１１．０，４９．２Ｈｚ）；６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝２．１，１０．２Ｈｚ）；６．５１ （ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．４乃至３．２ｐｐｍの範囲に見出される。
【００４８】
例２：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）の調製
１０ｎｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）（４．３２ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混液を撹拌下、室温で約３時間保持し、ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル）を用いて反応の進行をチェックする。この反応の終了後、溶媒を濃縮し、その残渣をＤＭＡｃに溶解し；この溶液を冷水に浸し、その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾固する。収率は８５％であり、収量は４．４１ｇである。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０（ｍ１Ｈ）；３，１１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２５（ｍ， １Ｈ；３．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．３５−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１０．８，４９．２Ｈｚ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．９ Ｈｚ）；６．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．２，９．９ Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００５０】
例３：６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（４）の調製
１０ｎｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）（５．１９ｇ）に、１６ｍＬのジエチルアミンを添加する。この反応混合物を６０℃（還流温度）で加熱し、２乃至３時間撹拌下で保持し、ＴＬＣ（移動相：酢酸エチル）で反応の進行をチェックし併せてこの生成物の溶解度をチェックする。この反応の完了後、上記のジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散させその後濾過して、その生成物を得る。収率は７０％であり、収量は３．６４ｇである。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１８，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４０（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４５（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７０ （ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｑ，４Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．３４（ｓ，１Ｈ， Ｈ１１）；３．６０（ｂｓ，２Ｈ ＮＨ２）；５．３０−５．６５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６， Ｈ＝１．５，６．０，１０．８，４９．２Ｈｚ）；６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；６．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至２．４ｐｐｍに見出される。
【００５２】
例４：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（４）（５．２１ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃で冷却した１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍｍｏｌのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、撹拌下、約３０分保持し、ＴＬＣで反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、有機相を弱酸性の水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固した後、濃縮して、固形の産物を得る。収率は、８０％で、収量は３．８２ｇである。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；０．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２，７０（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０ （ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ）；５．２５−５．６２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．０，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．３ｐｐｍに見出された。
【００５４】
例５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）の調製
不活性化雰囲気下、−６０℃で、１０ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２ｍｉ）とゆっくり加える。この混合物を、撹拌下、１０分間保持し、ＴＬＣにて、反応の進行をチェックした（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を濃縮し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固した；その固体産物は、８５％の収率（収量０．４１ｇ）で得られた。
【００５５】
例６：９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）の調製
１０ｎｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７）（３．４３ｇ）の５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液及び３３．５ｍｍｏｌのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を、０℃にて、４０ｍｍｏｌのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝６：３：１）。
【００５６】
反応完了後、その有機相を、ｐＨ約１０となるまで、過剰量のＮＨ４ＯＨを用いて三回洗浄する；またその水相は、その後、ｐＨ約３となるまで２ＮのＨＣｌでゆっくり酸性化し、その産物を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。収率は、９０％で、収量は３．６０ｇであった。
【００５７】
例７：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）の調製
９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）（４．００ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、その残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を冷水に浸積し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した後、乾固する。収率は９０％であり、収量は、４．３８ｇである。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１９ （ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１，４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）； ２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１０（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ）；３．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；６．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．５乃至３．２ｐｐｍに見いだされる。
【００５９】
例８：９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）の調製
１０ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）に、１６ｍＬのジエチルアミンを添加する。この反応混合物を、６０℃（還流温度）で加熱し、攪拌下、約２時間保持して、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、上記ジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散し濃縮した後、反応産物を得た。収率は、５２％であり、収量は、２．５４ｇである。
【００６０】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．３９（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）２．４３（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（ｑ，４Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３０ （ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；３．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至３．０ｐｐｍに見いだされる。
【００６１】
例９：Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製
１０ｍｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）（４．８９ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃に冷却した１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍＬのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、攪拌下、約３０分保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、その有機相を弱酸性水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮して固形の産物を得る。収率は、８０％であり、収量は３．９２ｇである。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．１６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．２８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１１（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２０Ｈ，Ｊ＝８．１，１０．８Ｈｚ）；６．２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２６（ｄｄ，１Ｈ， Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至３．０ｐｐｍに見出される。
【００６３】
例１０：Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）の調製
不活性化雰囲気下、−６０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）（０．４９ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）を添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ性水で数回洗浄し、その有機相を、濃縮し、最終的に、無水硫酸ナトリウム上で乾固する；シリカ上でのクロマトの後（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）、収率４０％（収量０．２０ｇ）にて、純粋な固体の産物を得る。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４０（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．６３−６．０６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．４，５０．１Ｈｚ）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．１ｐｐｍに見出される。
【００６５】
例１１：６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）（３．９６ｇ）の５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液及び３３．５ｍｍｏｌのトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を、０℃にて、４０ｍＬのプロピオニルクロライド（３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。
【００６６】
反応完了後、その有機相を、ｐＨが約１０となるまで、過剰量のＮＨ４ＯＨで３回洗浄し；その水相は、ｐＨが約３となるまで、２ＮのＨＣｌで酸性化し、その産物を、再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。収率は、９５％であり、収量は、４．２９ｇである。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣ１３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５． ６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．２，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．４Ｈｚ）；６．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ）。その他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００６８】
例１２：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）（４．５２ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジエチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、室温にて、約３−４時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を、冷水に浸積し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄後、乾固する。収率は、９５％であり、収量は、５．１２ｇである。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１８（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．２３（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００７０】
例１３：６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）の調製
１０ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）（５．３９ｇ）を、１６ｍＬのジエチルアミンに添加する。この反応混合物を、６０℃（還流温度）にて、加温し、攪拌下、約２時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行及び産物の可溶化の度合いをチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、上記ジエチルアミンを濃縮し、ジエチルエーテルに分散し濾過した後、純粋な産物を得る。収率は、６０％であり、収量は、３．２４ｇである。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．４３（ｔ，６Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）１．５６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１５（ｑ， ２Ｈ，ＮＣＨ２Ｍｅ）；３．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）； ７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００７２】
例１４：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製
Ａ：１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）（５．４１ｇ）の１００ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、０℃に冷却した１０ｎｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）で処理し、５０ｍｍｏｌのホルマリンを添加する（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）。この混合物を、攪拌下、約１時間、保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、その有機相を、弱酸性水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮した後、固形の産物を得る。収率は、８０％であり、収量は、３．９８ｇである。
【００７３】
Ｂ：１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）（５．４１ｇ）の１００ｍＬＤＭＡｃ溶液を、１０ｍｍｏｌのＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）及び１０ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒド（０．５ｇ）で処理する。この混合物を、９０℃で加熱し、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（ベンゼン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）。反応完了後、この反応混合物を冷水に浸積し、その沈殿物を吸引濾過し、水を用いて洗浄後、乾固する。収率は、５５％であり、収量は、２．７４ｇである。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１５ （ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１．０）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ．１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ４）；７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００７５】
例１５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製
５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）（２．７０ｇ）を、０℃に冷却した３５ｍＬのＤＭＡｃに溶解し、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物に添加する（１．４８ｇ）。この混合物を、攪拌下、約１時間、０℃で保持し、さらに１時間反応を進行させ、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。その後、再度０℃に冷却し、水を添加し、ｐＨ３に調整したリン酸（Ｈ３ＰＯ４）に非常にゆっくり浸し、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固する。０℃に冷却された、得たカルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシー１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１７）の溶液を、５０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、３．５ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、上記ＣＨ２Ｃｌ２を除き、残った溶液を、氷水に浸す。このようにして得た沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、乾固する。収率は、７５％であり、収量は、１．７０ｇである。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１，５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１５ （ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＨ２ＯＨ，５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ．１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ４）；７．１５（ｄ，１ Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００７７】
例１６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製
不活性雰囲気下、−６０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）（０．５０ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を濃縮し、最終的に無水硫酸ナトリウム上で乾固する；シリカ上のクロマトグラフ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて収率３５％（収量０．１７ｇ）にて、純粋な固形の産物を得る。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３，４０（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．７０−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ， １Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００７９】
例１７：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）の調製
不活性雰囲気下、−２０℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）（０．５０ｇ）の１０ｍＬＴＨＦ溶液に、１．５ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．２０ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、２０分間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、酢酸エチルで希釈し、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮し；収率６８％（収量０．３４ｇ）で純粋な固形の産物を得る。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１，１９（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．７０−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨＡＦ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ）；６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ， １Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．５Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８１】
例１８：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１９）の調製
１０ｎｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）（３．９８ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、３〜４時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その溶媒を濃縮し、残渣をＤＭＡｃに溶解する；この溶液を冷水に浸積し、産物を沈殿させ、その後濾過し、乾固する。収率は、９６％であり、収量は、４．６４ｇである。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５６（ｓ，３Ｈ．Ｍｅ１９）； ３．１２（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．１６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８３】
例１９：１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解され０℃に冷却された５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（１９）（２．４２ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、０℃で、１時間保持し、さらに１時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、ｐＨ約３に保持した弱酸性の冷水に浸積し；白色の固体として、産物が沈殿する。濾過後、産物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、後の反応に用いる。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ ＭＨｚ；（ＣＤＣｌ３中），δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）； ３．０９（ｍ，１Ｈ）；４．４３（Ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）； ５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４９．２ Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，９．６Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００８５】
例２０：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）の０℃に冷却した７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ，１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、その反応産物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する；その有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し濃縮する。収率が６５％で収量が１．４４ｇにて、固体の産物を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；３．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０６（ｍ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＨＯ）；５．１５−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００８７】
例２１：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）の調製
不活性雰囲気下、６０℃にて、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）（０．４４ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１．２ｍｍｏｌのＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２２ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、１０分間保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固して、最終的に濃縮する；シリカを用いたクロマトグラフィーにより、純粋の固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）。収率は、３５％であり、収量は、０．１６ｇである。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．５２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ， Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４８．２Ｈｚ）；５．８６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．０Ｈｚ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００８９】
例２２：６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）の調製
７ｇの６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）（１４．１７ｍｏｌ）に、９０ｍＬのＥｔＯＨを添加し、０℃に冷却した後、３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した３．１７ｇのＫＯＨ（４等量）を浸積させた。この反応混合物を、２．５時間調節（ｔｅｍｐｅｒｉｎｇ）することにより、気流下に載置する。その間、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックした（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）。反応完了後、溶媒を濃縮し、その残渣を再び見ずに溶解して、ＥｔＯＡｃで洗浄する（２回）；その水相を、ｐＨ３に希釈したＨ３ＰＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮した。その結果、白色の固体として、産物である６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を得た。収率は、８９％であり、収量は、５．５０ｇである。
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；５．１０−５．５０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．２，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００９１】
例２３：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）の調製
１０ｍｍｏｌの６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、３〜４時間、室温で保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、弱アルカリ水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮する。収率５０％（収量２．６２ｇ）で、固形の産物を得る。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．１１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；４．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；５．１０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６．６，１１．８，４８．６Ｈｚ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００９３】
例２４：１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解し０℃に冷却した５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）（２．６２ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、１時間、０℃で保持し、ＴＬＣを用いて反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、弱酸性の冷水に浸積し；ｐＨ約３の黄色の固体として産物が沈殿する。濾過後、この産物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後の反応に供する。
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ２中）；δ１．０５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．９１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）；５．０１（ｄ．１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５， ６．６，１１．８，４９．２Ｈｚ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．６Ｈｚ）；６．４８（ｓ，１Ｈ，Ｈ４）；７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，９．６Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．３乃至３．２ｐｐｍに見出される。
【００９５】
例２５：Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）の０℃に冷却した７０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックし（移動相：酢酸エチル）、且つ白色固体としてその産物の沈殿を観察する。反応可能後、この産物を濾過し、収率６２％（収量１．５０ｇ）で得た。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．８７（ｄ，２Ｈ，ＳＣＨ２０Ｈ，Ｊ＝１１．０）；４．９９ （ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝３．４）；５．２１（ｄ，１Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１． ０）；５．２０−５．６０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．５，６，６，１１．０，４９．６Ｈｚ）；６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．３９（ｍ， １Ｈ，Ｈ４）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．７ｐｐｍに見出される。
【００９７】
例２６：Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）の調製
不活性雰囲気下、−１５℃で、１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）（０．４８ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に、１０ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．１３ｍＬ）をゆっくり添加する。その混合物を、攪拌下、約１時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ性水で数回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する；シリカ上でのクロマトグラフィーにより純粋な固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）。収率は、３０％であり、収量は、０．５ｇである。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）； １．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．６５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．０Ｈｚ）； ５．２０−５．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝１．８，６．２，１１．０，４９．２Ｈｚ）；５．８６（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．６，５０．６Ｈｚ）；６．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．６，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．６ｐｐｍに見出される。
【００９９】
例２７：９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）の調製
１０ｇの６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）（２１．９３ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのＥｔＯＨに添加し、７０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した４．９１ｇのＫＯＨ（４等量；８７．７２ｍｍｏｌ）に浸積する。この反応混合物を、２．５時間、気流下に載置し、この間、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣を再び水に溶解し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄（２回）し、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する。Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃを用いた再沈殿の後、産物である９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を純粋な形で白色固体として得た。収率は、８４％であり、収量は、７．３７ｇである。
【０１００】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０１】
例２８：１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）の調製
１０ｍｍｏｌの９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）（４．００ｇ）の５０ｍＬアセトン溶液を、２０ｍｍｏｌのジメチルチオカルバモイルクロライド（２．４７ｇ）、２２ｍｍｏｌのトリエチルアミン（３．１ｍＬ）、１ｍｍｏｌのヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ）及び最終的に水（０．４０ｍＬ、１０重量％）で処理する。この混合物を、攪拌下、室温で約３〜４時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、弱アルカリ水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾固し、濃縮する。収率５０％（収量２．４４ｇ）で固形の産物を得る。
【０１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．０９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．１３（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；６．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．２乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０３】
例２９：１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）の調製
４０ｍＬのＤＭＡｃに溶解し０℃に冷却した５ｍｍｏｌの１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）（２．４４ｇ）を、２０ｍｍｏｌのＮａＳＨ・一水和物（１．４８ｇ）で処理する。この反応混合物を、攪拌下、０℃で１時間保持し、さらに室温で１時間、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。反応完了後、この反応混合物を、弱酸性の冷水に浸積し；ｐＨ約３の黄色の固体として、産物が沈殿する。濾過後、この産物を、７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続く反応に供する。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．３３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；４．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＳＨ）；４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至３．０ｐｐｍに見出される。
【０１０５】
例３０：Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製
５ｍｍｏｌ（理論値）の１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）の７０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃に冷却し、２０ｍｍｏｌのホルマリン（４０％ｍ／Ｖ、１．３８ｍＬ）で処理する。この混合物を、攪拌下、約３時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（移動相：酢酸エチル）。この反応は完了せず、抽出したこの産物は、純粋ではなく、９２％の収率で２．０７ｇの収量であった。これを、次の反応にのみ使用した。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ，３００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．１１（ｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２ＯＨ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，９．９Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，９．９Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．９ｐｐｍに見出される。
【０１０７】
例３１：Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）の調製
不活性雰囲気下、−１５℃で１ｍｍｏｌのＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）（０．４５ｇ）の１０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２溶液に１．０ｍｍｏｌのＤＡＳＴ（０．１３ｍＬ）をゆっくり添加する。この混合物を、攪拌下、２時間保持し、ＴＬＣを用いて、反応の進行をチェックする（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。反応完了後、弱アルカリ水で数回洗浄し、その有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾固し、最終的に濃縮する；シリカ上でのクロマトグラフにより、純粋な固形の産物を得る（シクロヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）。収率は、４０％であり、収量は、０．１８ｇである。
【０１０８】
１Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚ：（ＣＤＣｌ３中）；δ０．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．２４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．４９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；３．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；５．７５−６．１０（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．２，５０． ０Ｈｚ）；６．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．０Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．０Ｈｚ）。他のプロトンに係るシグナルは、１．０乃至２．８ｐｐｍに見出される。
【０１０９】
例３２：プロピオン酸フルチカゾンの調製
−２０℃に冷却した４ｍＬの７０％のフッ化水素酸に、上記の例５に従って調製した０．８５ｇのＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を添加し、この混合物を、上記と同様の温度で７時間反応させ、希アンモニア（５０ｍＬ）に添加し、得た懸濁液のｐＨを８．５とする。
【０１１０】
この固体を濾過し、中性となるまで水で洗浄し、乾固した。０．６２０ｇのＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）（プロピオン酸フルチカゾン）を得る。なお、その同定は、特許文献４に従って調製した合成サンプルと比較して行う。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化１】
Ｒは、Ｈ又はＣＯＲ’あり、
Ｒ’は、１乃至６の炭素を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；
Ｒ’’は、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、１乃至５の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の、水素及びアルキル基からなる群から選択された置換基であるか、ＯＲとで、好ましく４乃至６の炭素を有する環を形成した、１６α，１７α−イソプロピルインデンジオキシ基又はより高級の１６α，１７α―アルキルインデンジオキシ基であり；
Ｒ’’’は、水素、炭素数１乃至６のアルキル基、フェニル基若しくは置換フェニル基、及びアラルキル基若しくは置換アラルキル基からなる群から選択された置換基であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、水素、水酸基、塩素基、フッ素基、及びカルボニル基から選択され、互いに同一或いは相違する置換基であり、或いは
ＸとＹとは、環を形成して、エポキシ基又は前記一般式の構造の９位と１１位との間で二重結合を形成する、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）；および
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）；及び
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）；
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｄ）式Ｒ’’’ＣＨＯで示されるアルデヒドを一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップｄ）
【化２】
からなる一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Ｒ’’’は、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物で定義した置換基と同一であり、
前記アルデヒドは、場合によって、アセタール型であり、
Ｍ＋は、アンモニウムイオン又はアミンのイオン型であり、或いは
Ｍは、一般式（ＩＩＩ）の化合物を与えるように、Ｈ又はアルカリ金属であり、
前記反応は、Ｍがアルカリ金属であるかＭ＋がアンモニウムイオン又はアミンのイオン型である場合、場合によって、強酸の存在下で実行される、
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記ステップｄ）の反応において、前記強酸は、存在する場合、塩酸であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップｄ）の反応において、前記アルデヒドは、ホルムアルデヒドであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
下記一般式（ＩＶ）の化合物を与えるように、前記ステップｄ）の後のステップｅ）の反応において、一般式（ＩＩＩ）のイオウに対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化する反応をさらに有し、
【化３】
Ｒ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１乃至５のいずれか一項に定義した置換基と同一であり、
前記の選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）を与えるように、ホルムアルデヒドを用いて前記ステップｄ）において反応して製造される６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）であることを特徴とする方法。
【請求項９】
開始試薬である６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）は：
ａ）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）を、トリエチルアミン存在下で、プロピオニルクロライドと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を、ジエチルアミンと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップｄ）の後、ステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化し、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を与える反応であって、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応して製造される９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
開始試薬である９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）は：
ａ）９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）を、ジエチルアミンと反応させて、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）を与えるように、前記ステップｄ）の後のステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化する反応をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項３に記載の方法に従ってＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
開始試薬である６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、ジエチルアミンと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応させて製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
開始試薬である１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、水酸化ナトリウムと反応させて、リン酸と処理して、１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップｄ）の後に、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて行われることを特徴とする請求項１６又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）を与えるように前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）であることを特徴とする方法。
【請求項２３】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）は：
ｂ）前記ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドと反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を与えるように、空気存在下、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）をアルカリ加水分解するステップ；
ｂ）該ステップａ’）の６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を得るステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項３に記載の方法にＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
開始物質である１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）を、空気存在下、アルカリ加水分解し、９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ’）の９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理し、１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を与えるように、−３０℃乃至室温で、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）と７０％フッ化水素酸との反応による、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）のＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換反応であるステップｆ）をさらに有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項３５】
前記反応は、−２０℃乃至０℃で行われることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化１】
Ｒは、Ｈ又はＣＯＲ’あり、
Ｒ’は、１乃至６の炭素を有する直鎖又は分岐アルキル基であり；
Ｒ’’は、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、１乃至５の炭素を有する直鎖又は分岐鎖の、水素及びアルキル基からなる群から選択された置換基であるか、ＯＲとで、好ましく４乃至６の炭素を有する環を形成した、１６α，１７α−イソプロピルインデンジオキシ基又はより高級の１６α，１７α―アルキルインデンジオキシ基であり；
Ｒ’’’は、水素、炭素数１乃至６のアルキル基、フェニル基若しくは置換フェニル基、及びアラルキル基若しくは置換アラルキル基からなる群から選択された置換基であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、ステロイド骨格に係る平面に対してα位又はβ位で、水素、水酸基、塩素基、フッ素基、及びカルボニル基から選択され、互いに同一或いは相違する置換基であり、或いは
ＸとＹとは、環を形成して、エポキシ基又は前記一般式の構造の９位と１１位との間で二重結合を形成する、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）；および
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）；
Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）；及び
Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）；
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｄ）式Ｒ’’’ＣＨＯで示されるアルデヒドを一般式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップｄ）
【化２】
からなる一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、
Ｒ’’’は、上記一般式（ＩＩＩ）の化合物で定義した置換基と同一であり、
前記アルデヒドは、場合によって、アセタール型であり、
Ｍ＋は、アンモニウムイオン又はアミンのイオン型であり、或いは
Ｍは、一般式（ＩＩＩ）の化合物を与えるように、Ｈ又はアルカリ金属であり、
前記反応は、Ｍがアルカリ金属であるかＭ＋がアンモニウムイオン又はアミンのイオン型である場合、場合によって、強酸の存在下で実行される、
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
前記ステップｄ）の反応において、前記強酸は、存在する場合、塩酸であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ステップｄ）の反応において、前記アルデヒドは、ホルムアルデヒドであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
下記一般式（ＩＶ）の化合物を与えるように、前記ステップｄ）の後のステップｅ）の反応において、一般式（ＩＩＩ）のイオウに対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化する反応をさらに有し、
【化３】
Ｒ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１乃至５のいずれか一項に定義した置換基と同一であり、
前記の選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）を与えるように、ホルムアルデヒドを用いて前記ステップｄ）において反応して製造される６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）であることを特徴とする方法。
【請求項９】
開始試薬である６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）は：
ａ）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１）を、トリエチルアミン存在下で、プロピオニルクロライドと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（２）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（３）を、ジエチルアミンと反応させて、６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７βチオカルボキシレートジアンモニウム塩（４）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップｄ）の後、ステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（５）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化し、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）を与える反応であって、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応して製造される９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
開始試薬である９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）は：
ａ）９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（７）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（８）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン（９）を、ジエチルアミンと反応させて、９β，１１β−エポキシ−１７α−プロピオニル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボキシレートジエチルアンモニウム塩（１０）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｓ−フルオロメチル９β，１１β−エポキシ−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１２）を与えるように、前記ステップｄ）の後のステップｅ）の反応として、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１１）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化する反応をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項３に記載の方法に従ってＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
開始試薬である６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、ジエチルアミンと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエートジエチルアンモニウム塩（１６）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）を与えるように、前記ステップｄ）において、ホルムアルデヒドを用いて反応させて製造される１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
開始試薬である１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）は：
ａ）６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、トリエチルアミン存在下、プロピオニルクロライドと反応させて、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、水酸化ナトリウムと反応させて、リン酸と処理して、１７β−カルボチオイック−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン酸（１６ａ）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップｄ）の後に、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１７）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて行われることを特徴とする請求項１６又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）を与えるように前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）であることを特徴とする方法。
【請求項２３】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）は：
ｂ）前記ステップａ）の６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（１３）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン（１５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン酸（２０）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２２）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（２１）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項３に記載の方法に従ったＳ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドと反応して製造される１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）であることを特徴とする方法。
【請求項２７】
開始試薬である１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を与えるように、空気存在下、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２３）をアルカリ加水分解するステップ；
ｂ）該ステップａ’）の６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸１６，１７−アセトニド酸（２４）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を得るステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（２５）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理して、１７βカルボチオイック６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（２６）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７アセトニド（２８）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（２７）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項３に記載の方法にＳ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）の調製方法であって、
一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）を与えるように、前記ステップｄ）においてホルムアルデヒドを用いて反応して製造される１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
開始物質である１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）は：
ａ’）６α，９α−ジフルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセトニド−２１−アセテート（２９）を、空気存在下、アルカリ加水分解し、９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を与えるステップ；
ｂ）該ステップａ’）の９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸 １６，１７−アセトニド酸（３０）を、ヨウ化ナトリウム及びトリエチルアミン存在下、ジメチルチオカルバモイルクロライドと反応させて、１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を与えるステップ；並びに
ｃ’）該ステップｂ）の１７β−Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル−９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン １６，１７−アセトニド（３１）を、硫化水素ナトリウムと反応させ、リン酸で処理し、１７βカルボチオイック９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン１６，１７−アセトニド酸（３２）を与えるステップ；
からなる方法により得られることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ステップｄ）の後、Ｓ−フロオロメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３４）を与えるように、Ｓ−ヒドロキシメチル９β，１１β−エポキシ−１６α，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート１６，１７−アセトニド（３３）のイオウ原子に対してα位にある水酸基を選択的にフッ素化するステップｅ）をさらに有し、
該選択的なフッ素化反応は、求核フッ素化試薬を用いて実行されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記求核フッ素化試薬は、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオライド、ジエチルアミノサルファトリフルオライド及びヘキサフルオロプロピルジエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｓ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）を与えるように、−３０℃乃至室温で、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）と７０％フッ化水素酸との反応による、Ｓ−ヒドロキシメチル６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（６）のＳ−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチル−３−オキソ−１１β−ヒドロキシ−１７α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート（１８）への変換反応であるステップｆ）をさらに有することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項３５】
前記反応は、−２０℃乃至０℃で行われることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１５５８１（Ｐ２００６−５１５５８１Ａ）
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５８０３１（Ｐ２００４−５５８０３１）
【出願日】平成１５年１２月８日（２００３．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２９１２
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０１１９９２５４）ファルマビオス ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月８日（２００３．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２９１２
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０１１９９２５４）ファルマビオス ソシエタ ペル アチオニ (1)
【Ｆターム（参考）】
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