２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸誘導体の製造方法
本発明は、式（ＩＩ）の中間体の環化の水素化によって、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
この型の化合物は、生物活性剤の製造のために重要な中間体である。２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸は、たとえばＲａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−ｃｉｓ，ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸）、ＡＣＥインヒビター（A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances, 第4版、第1785頁、Thieme Verlag Stuttgart, 2001）である。
【０００３】
ラセミ体の２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸を製造するための多くの方法が記載されており、この場合、これらは、たとえば：
−Ｎ−アシルシクロペンタピロールの陽極酸化および引き続いてのシアン化および加水分解(DE 3151690)、
−ビシクロ［３．３．０］−ノナン−２−オンから出発しての、ベックマン転位、ハロゲン化およびファボルスキー転位(DE 3151690)、
−シクロペンテンから出発して、有機水銀化合物を介する(DE 3300316, R. Henning, H. Urbach, Tetrahdron Letters, 24, 5343-6 (1983))、
−ブロモシクロペンテンおよびセリンから出発して、かつ中間体ヨードアニリンのＢｕ３ＳｎＨでの分子内環化(DE 297620, H. Urbach, R. Henning, Heteterocycles 28, 957-65 (1989)、
−テトラヒドロシクロペンタピロール−２−カルボン酸の水素化（WO86/00896, US 4,587,258）、
−アゾメチンの１，３−二極性付加環化（L.M. Harwood, L. C. Kitchen, Tetrahedron Lett., 34, 6603 (1993) ）、
が、記載されている。
【０００４】
おそらく好ましい方法（(A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances,第4版、第1785頁、Thieme Verlag Stuttgart, 2001); EP 79022; V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25, 4479-82 (1984)）は、３工程の反応機序において、セリンからメチル２−アセトアミノ−３−クロロプロピオネートを、最初に製造することから成る（DE 19941062）。これは、ピロリジノシクロペンテンと反応させ、メチルシクロペンタノニルアセトアミドプロピオネートを提供する。強酸を用いて、これをアシルアミドおよびエステル基の切断をしながら環化し、二環式のイミノエステルを生じる。引き続いての接触水素化により、ラセミ体の２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸が得られる。この反応機序は、反応式１に示す：
【化２】
【０００５】
２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、主に、シス−ｅｎｄｏ配座の形で、すなわち、主に、ＲＲＲ−およびＳＳＳ−化合物の混合物を生じる。ラセミ体の分離のために、カルボン酸はエステルに、好ましくはベンジルステルに変換される。これは、キラル酸との塩形成によって、ジアステレオマーの純粋な二環式化合物に分離する。Ｏ，Ｏ−ジアシル酒石酸（DE 3345355）、光学活性のＮ−アクリルアミノ酸（EP 115345）およびマンデル酸（J. Martens, S. Lubben, Journal f. prakt Chemie, 332, 1111 1117 (1990))は、キラル酸として記載されている。
【０００６】
エステル基を選択的に除去して、最終的な活性薬剤Ｒａｍｉｐｒｉｌにすることを可能にするために、ベンジルエステルをカップリングのために使用し、したがって好ましくは、さらにラセミ体の分離のために使用する。
【０００７】
好ましい方法において(Kleemann Engel, V. Teetz, R Geiger, H. Gaul, Tetrahdron Letters, 25, 4479-82 (1984))、ベンジルエステルのラセミ体の分離は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（ZL-Phe-OH）を用いて実施する。ＳＳＳ−ベンジルエステルとＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルピロピル）−（Ｓ）−アラニン（ＮＥＰＡ）とのカップリング、および引き続いてのベンジルエステルの水素化によって、最終的にＲａｍｉｐｒｉｌを生じる（反応式２）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
本発明の課題は、一般式（Ｉ）の中間体を製造するための従来技術と比較して、改善された方法を提供することである。特にこの方法は、有利には工業的スケールで実施することができ、かつ、経済的および環境的観点において、従来技術よりも優れている。
【００１０】
本発明の課題は、特許請求の範囲にしたがって達成される。請求項１から４に記載の方法は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法である。請求項４は、一般式（ＩＩ）の新規中間体化合物を保護する。請求項５から７は、一般式（ＩＩ）の化合物の製造のための本発明による方法を含む。
【００１１】
触媒の存在下での水素化の結果として、一般式（Ｉ）
【化４】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アリキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである］のの化合物またはその塩を製造するための方法において、一般式（ＩＩ）
【化５】
（式中、Ｒ１は前記に示したとおりであり、かつ、Ｒ２は、水素化分解可能な基である）の化合物は、前記対象物を得るのに極めて有利であるが、しかしながらこれは予測されるものではなかった。一般式（ＩＩ）の化合物において、基Ｒ２が、水素化分解可能な基であるという事実から、いわゆる当業者であれば、１工程の驚異的に簡単な方法で、ラセミ体の通常の分離に関する後続の工程で、さらなる二重の分割工程またはエステル化を実施することなく直ぐに使用できる、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。３個の化学的工程（Ｎ−保護基の分離、環化および水素化）が、極めて有利に１工程で実施できることは、従来技術からは予測できるものではない。
【００１２】
前記に示した基の可変の幅において、いわゆる当業者であれば、コスト／利益の割合から自由に選択することは特に有利である。基Ｒ１として、有利にはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを使用し、Ｒ２は、環置換されたかまたは置換されていないベンジルであってもよい。基Ｒ１は、たとえばメチルまたはエチルが好ましい。好ましくはＲ２としてベンジルを使用することができる。
【００１３】
本発明による方法のために、いわゆる当業者であれば、これに適した種々の有機溶剤を使用することができる。有利な有機溶剤は、使用された生成物を、適した範囲で溶解するものであり、かつさもなければ、反応に対して不活性であることが証明されているものである。したがって、好ましい有機溶剤は、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エーテル、たとえばジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、芳香族、たとえばトルエン、キシレン、カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、第２級アミド、たとえばＤＨＦ、ＮＭＰである。基Ｒ１に相当するアルコールの使用は、特に好ましい。したがって、エタノールまたはメタノールは溶剤として極めて好ましい。
【００１４】
対象となる方法は、有利には当業者に公知の方法で実施することができる。触媒として、好ましくは、それぞれＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ二重結合の水素化を生じさせ、かつ前記に示した基の水素化分解を生じることができる触媒を使用する。可能な触媒は、不均一系および均一系触媒の双方であり、特にパラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、コバルトまたはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 第4/lc巻、第14-480頁、Thieme Verlag Stuttgart, 1974において、この目的のために示された触媒から成る群から選択される。
【００１５】
水素化は、有利には０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、特に好ましくは２０〜３０℃の温度で実施する。
【００１６】
水素圧は、当業者に公知の技術に適した値による反応中で、実施することができる。圧力は、好ましくは１〜５０バール、好ましくは１〜３０バール、より好ましくは１〜２０バールである。
【００１７】
本発明による水素化は、元素水素を用いて通常の方法で実施することができる。しかしながら、さらに、原則として、転移水素化（transfer hydrogenation）の形で実施することが可能であり、この場合、この方法は当業者に公知である (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,第4/lc巻、第67-76頁, Thieme Verlag Stuttgart, 1974)。
【００１８】
本発明の対象は同様に、一般式（ＩＩ）
【化６】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、Ｒ２は水素化分解可能な基である］の化合物であるか、あるいは、Ｒ１がＨである場合にはその塩である。
【００１９】
ここで示された化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、有利な中間体である。好ましい実施態様は、前記に示すように、基Ｒ１およびＲ２に対して有利に適用されるものである。
【００２０】
最終的な実施態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。これは、有利には本発明による方法において、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記意味を示すものとされる］の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであってもよいか、あるいは、Ｒ３またはＲ４は一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有する（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン架橋を形成する］のエナミンと反応させる。ここでまた、好ましい実施態様はすでに前記に挙げられた、基Ｒ１およびＲ２に関するものである。基Ｒ３およびＲ４のための好ましい実施態様は、基Ｒ３およびＲ４が、窒素原子を有する５または６−員のヘテロ環を形成する基から選択される。式（ＩＶ）の化合物は、特に有利には、基Ｒ３およびＲ４が窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである。
【００２１】
有利には、本明細書中で挙げられた本発明による方法は、有機溶剤中で実施される。好ましくは適しているこれらのものはエーテル、たとえばジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、芳香族、たとえばトルエン、キシレン、カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、第２級アミド、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、塩化炭化水素、たとえばクロロホルム、塩化メチレンである。ハロゲン化有機溶剤は、これに関して特に好ましい。クロロホルムまたは塩化メチレンは極めて好ましくは使用される。
【００２２】
一般式（ＩＶ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、好ましくは０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１５〜３０℃の温度で実施することができる。
【００２３】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物の製造において、方法は以下のとおりである。Ｎ−アシル誘導体と同様に(M. Bergmann, K. Grafe, Hoppe-Seylers Zeitschrift Physiologische Chem.187, 187 (1930))、式（ＩＩＩ）のウレタンを、式（Ｖ）
【化９】
の簡単に入手可能な化合物および同様に簡単に入手可能な式（ＶＩ）
【化１０】
の化合物から製造することができる。
【００２４】
基Ｒ１およびＲ２に関しては、したがって前記定義が適用される。エチルピルベートおよびベンジルエタンの使用は、これに関して高度に好ましい。反応は、好ましくは、反応の生じる水を、共沸蒸留によって除去することにより実施する。これに関して、特に適した溶剤はトルエンである。しかしながら、さらにこの場合において、適した溶剤については当業者に公知である。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、後続の反応のための十分な純度で、さらに精製することなく得ることができる。式（ＩＩＩ）のアクリル酸誘導体の偶発的重合を回避するために、フリーラジカルスカベンジャー、好ましくはハイドロキノリンを添加する。一般式（ＩＩＩ）の化合物を、その後に、ミハエル反応において記載したように、一般式（ＩＩ）の化合物に添加することができ、これによって、一般式（ＩＶ）の化合物を生じる。引き続いての水素化において、Ｎ−保護基を分解し、かつ化合物を環化することで（Ｉ）を生じる。
【００２６】
EP 79022に記載の方法とは対照的に、強酸の添加は、この反応には必要とされない。Ｎ−保護基の分解は、本発明による方法においてin situで、接触水素化によって実施する。これによって生じる式（ＩＩ）の中間体は、遊離された形で極めて不安定で（その際、Ｒ２はＨである）、自然に環化される。従来技術において要求されているような(EP 79022)強酸の使用は、必要とされない。
【００２７】
本発明による方法の他の利点は、式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ１はＨではない）は、光学活性の酸、たとえばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンを用いて、ラセミ分割を直接生じさせる必要がなくエステル基として保持される。EP 79022に記載されたような新鮮なエステル化カチオンは必要ではない。さらに水素化を、酸の添加なく実施する場合には、式（Ｉ）のエステルは、遊離塩基として得られ、かつ直接的に光学活性酸と、さらなる精製なく反応させることができる。
【００２８】
本発明により製造された２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸のこのようにして得られたジアステレオ異性的に純粋な塩は、公知方法でその成分に分割することができる。これによって得られた、エナンチオ濃縮された２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸エステルは、酸性加水分解によって相当する遊離酸に変換することができる。この遊離は、好ましくは、（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸エステルを、水中で酸性のｐＨで溶解し、かつ得られる光学活性の補助的酸を、有機溶剤で抽出し、かつ再循環する程度に実施する。その後にエステルを、酸性水溶液の加熱によって分解することができる。２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、好ましくは内部塩（internal salt）として単離されてもよいが、しかしながら、好ましくは塩酸塩として、反応溶液の蒸発によって単離することができる。（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、公知方法で（前記参照）、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニン（ＮＥＰＡ）と一緒に反応することができ、これによってＲａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）が生じる。
【００２９】
したがって、本発明による方法は、生物活性剤Ｒａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）の合成を、極めて簡単に工業的規模にすることに役立つ。この簡略化は、従来技術に対して自動的に予測されるものではなく、対照的に、反応中に形成された中間体は、多くの副反応、たとえば重合に導入することが可能な、極めて反応性の中間体化合物である。結果として、その危険性にもかかわらず、３個の化学反応工程を１個の工程に好適に組み合わせることが可能であるという事実は、驚異的である。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、これらすべての結合異性体と解されるべきである。
【００３１】
基（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシは、基（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルに相応するが、但し分子に酸素原子を介して結合している。（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシアルキルは、アルキル鎖が少なくとも１個の酸素官能基により中断されてもよく、この場合、これらは２個の酸素原子に対して、互いに結合することができる。炭素原子数は、その基に含まれる炭素原子の全数である。（Ｃ３−Ｃ５）−アルキレン架橋は、３〜５個の炭素原子を有する炭素鎖であり、その鎖は挙げられた分子と２個の異なる炭素原子を介して結合している。
【００３２】
前記パラグラフ中で記載された基は、ハロゲンおよび／またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ原子含有基によってモノ−またはポリ置換されていてもよい。これらは、原則として、前記型のアルキル基であり、この場合、これらのヘテロ原子の１個またはそれ以上をその鎖中に含有するか、あるいは、これらのヘテロ原子の１個を介して分子と結合する。
【００３３】
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基等の意味として理解される。これらの基は、１個以上のハロゲン及び／又はＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ原子含有基で置換されていてよいか、および／または、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を環中に含有してよく、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニルである。
【００３４】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、分子に前記アルキル基を介して結合する、前記シクロアルキル基を示す。
【００３５】
本発明の範囲内において、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシルオキシ基は、アルキル基、たとえばせいぜい８個の炭素原子を有する前記に示されたアルキル基であり、この場合、これらは、ＣＯＯ−官能基を介して分子と結合するものである。
【００３６】
本発明の範囲内において、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル基は、たとえばせいぜい８個の炭素原子を有する前記に示されたアルキル基であり、この場合、これらは、ＣＯ−官能基を介して分子と結合するものである。
【００３７】
（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味するものと理解される。特に、これに含まれる化合物は、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはビフェニル基または考えられる分子と融合した前記型の系、たとえば、インデニル系であり、この場合、これは、場合によりハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル）２、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシルオキシである。
【００３８】
（Ｃ７−Ｃ１９）−アラルキル基は、分子に（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基を介して結合する（Ｃ６−Ｃ１８）−アリール基である。
【００３９】
本発明の範囲内において、（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリール基は、３〜１８個の炭素原子の５、６、または７員の芳香族系であり、この場合、これはヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を環中に含有するものである。このようなヘテロ原子は、特に、１−、２−、３−フリル、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルのような基であると解される。この基は、前記アリール基に関して記載されたのと同様の基によって置換されていてもよい。
【００４０】
（Ｃ４−Ｃ１９）−ヘテロアラルキルは、（Ｃ７−Ｃ１９）−アラルキル基に相応するヘテロ芳香族系であると解される。
【００４１】
好適なハロゲン（Ｈａｌ）はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【００４２】
Ｎ−保護基は、一般には、アミノ酸化学において、窒素原子の保護のために通常使用された保護基であるとして理解される。これに関して特に挙げられるものは、ホルミル、アセチル、Ｍｏｃ、Ｅｏｃ、フタル、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃ等である。水素化分解可能な基は、好ましくは、場合により環置換されたベンジルから成る基から選択されたＮ−保護基である。適した環置換された変異体は、好ましくは４−置換ハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシ誘導体（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、第15/1巻、第69頁、Thieme Verlag Stuttgart, 1974）である。
【００４３】
用語「エナンチオ濃縮された」または「エナンチオ過剰量」は、その光学的対掌体との混合物中でのエナンチオマーの割合を意味するものと理解され、この場合、これらは、＞５０％および＜１００％の範囲である。ｅｅ値は以下のようにして算定される：
（［エナンチマー１］−［エナンチオマー２］）／（［エナンチオマー１］＋［エナンチオマー２］）＝ｅｅ値
本明細書中に示される化合物の名称は、本明細書中の範囲内において、すべての可能なジアステレオマーを含み、この場合、これは、それぞれのジアステレオマーの２個の光学対掌体として挙げられる。
【００４４】
本明細書中で挙げられた参考試料は、開示に含まれる。
【００４５】
例
エチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレート
２８８ｇのエチルピルベート、２５０ｇのベンジルウレタン、２．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１ｇのヒドロキノンを、２．５ｌのトルエン中に導入し、かつ９時間に亘って、分水器中に還流した。その後に反応溶液を、シリカゲルを介して濾過し、かつ５００ｍｌのトルエンを用いて洗浄した。濾液を、１ｇのヒドロキノンで処理し、かつロータリエバポレーター上で可能な限り高度に濃縮した。３７６ｇのエチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレートが油として得られ、この場合、これは、ＨＰＬＣによれば約９０％の純度を有していた。
【００４６】
【表１】
【００４７】
エチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）−プロピオネート
３６６ｇのエチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレート（約９０％の濃度）および１９１ｇのシクロペンテノピロリジンを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、かつ溶液を、室温で１６時間に亘って撹拌した。引き続いて反応溶液を、３５０ｍｌの酢酸および１ｌの水で処理し、かつ激しく１５分に亘って撹拌した。相分離後に、有機相を再度、１８０ｍｌの酢酸および１ｌの水の混合物を用いて抽出し、引き続いて５００ｍｌの水を用いて洗浄した。その後に、溶液を、シリカゲルを介して濾過し、引き続いて、完全に真空下で蒸発させた。４６３ｇのエチル２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）プロピオネートが、油として得られた。
【００４８】
【表２】
【００４９】
エチル シス−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート
２００ｇのエチル２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）プロピオネートを、１０００ｍｌのエタノール中に溶解し、５ｇの触媒を用いて処理し（活性炭素上５％のパラジウム）、引き続いて５バールで水素化した。４時間後に、出発材料は、ＨＰＬＣではもはや検出されなかった。触媒を濾過し、かつ濾液を可能な限り高度に濃縮した。１０３ｇのエチル シス−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレートが黄色の油として得られ、この場合、これは、さらに精製することなく反応する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、シス−ｅｎｄｏ−異性体の割合は、７８モル％である。
【００５０】
【表３】
【００５１】
エチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩
例３で製造された１００ｇのエチル シス−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレートを、熱く製造された２００ｍｌのエチルアセテート中、８４ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの溶液で処理した。１ｌのＭＴＢＥを透明な溶液に添加した。接種後に、４時間に亘って室温で撹拌し、その際、懸濁液は、粘性となった。
【００５２】
生成物を濾別し、かつ２回に亘って、ＭＴＢＥ１００ｍｌで洗浄した。真空下で、５０℃で乾燥後に、６６．４ｇのエチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩が得られた。
【００５３】
【表４】
【００５４】
（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸塩酸塩
３．０ｇのエチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩を、２０ｍｌの水および４０ｍｌのＭＴＢＥ中に懸濁した。１ｍｌの３７％濃度の塩酸を添加した後に、混合物を、透明な溶液になるまで撹拌した。水層を分離除去し、かつ再度４０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。その後に簡単に真空下でストリッピングし、１４ｍｌの３７％濃度の塩酸塩で処理し、かつ１４時間に亘って１００℃〜１０５℃で加熱した。この混合物をその後に真空下で蒸発させ、かつ残留物を酢酸１０ｍｌで処理し、かつ再度蒸発させた。その後に残留物を、１０ｍｌの酢酸中に溶解し、かつＭＴＢＥを添加することにより結晶化した。（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸塩酸塩が得られた。
【００５５】
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
の化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
この型の化合物は、生物活性剤の製造のために重要な中間体である。２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸は、たとえばＲａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）（Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−ｃｉｓ，ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−Ｓ−カルボン酸）、ＡＣＥインヒビター（A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances, 第4版、第1785頁、Thieme Verlag Stuttgart, 2001）である。
【０００３】
ラセミ体の２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸を製造するための多くの方法が記載されており、この場合、これらは、たとえば：
−Ｎ−アシルシクロペンタピロールの陽極酸化および引き続いてのシアン化および加水分解(DE 3151690)、
−ビシクロ［３．３．０］−ノナン−２−オンから出発しての、ベックマン転位、ハロゲン化およびファボルスキー転位(DE 3151690)、
−シクロペンテンから出発して、有機水銀化合物を介する(DE 3300316, R. Henning, H. Urbach, Tetrahdron Letters, 24, 5343-6 (1983))、
−ブロモシクロペンテンおよびセリンから出発して、かつ中間体ヨードアニリンのＢｕ３ＳｎＨでの分子内環化(DE 297620, H. Urbach, R. Henning, Heteterocycles 28, 957-65 (1989)、
−テトラヒドロシクロペンタピロール−２−カルボン酸の水素化（WO86/00896, US 4,587,258）、
−アゾメチンの１，３−二極性付加環化（L.M. Harwood, L. C. Kitchen, Tetrahedron Lett., 34, 6603 (1993) ）、
が、記載されている。
【０００４】
おそらく好ましい方法（(A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances,第4版、第1785頁、Thieme Verlag Stuttgart, 2001); EP 79022; V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25, 4479-82 (1984)）は、３工程の反応機序において、セリンからメチル２−アセトアミノ−３−クロロプロピオネートを、最初に製造することから成る（DE 19941062）。これは、ピロリジノシクロペンテンと反応させ、メチルシクロペンタノニルアセトアミドプロピオネートを提供する。強酸を用いて、これをアシルアミドおよびエステル基の切断をしながら環化し、二環式のイミノエステルを生じる。引き続いての接触水素化により、ラセミ体の２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸が得られる。この反応機序は、反応式１に示す：
【化２】
【０００５】
２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、主に、シス−ｅｎｄｏ配座の形で、すなわち、主に、ＲＲＲ−およびＳＳＳ−化合物の混合物を生じる。ラセミ体の分離のために、カルボン酸はエステルに、好ましくはベンジルステルに変換される。これは、キラル酸との塩形成によって、ジアステレオマーの純粋な二環式化合物に分離する。Ｏ，Ｏ−ジアシル酒石酸（DE 3345355）、光学活性のＮ−アクリルアミノ酸（EP 115345）およびマンデル酸（J. Martens, S. Lubben, Journal f. prakt Chemie, 332, 1111 1117 (1990))は、キラル酸として記載されている。
【０００６】
エステル基を選択的に除去して、最終的な活性薬剤Ｒａｍｉｐｒｉｌにすることを可能にするために、ベンジルエステルをカップリングのために使用し、したがって好ましくは、さらにラセミ体の分離のために使用する。
【０００７】
好ましい方法において(Kleemann Engel, V. Teetz, R Geiger, H. Gaul, Tetrahdron Letters, 25, 4479-82 (1984))、ベンジルエステルのラセミ体の分離は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（ZL-Phe-OH）を用いて実施する。ＳＳＳ−ベンジルエステルとＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルピロピル）−（Ｓ）−アラニン（ＮＥＰＡ）とのカップリング、および引き続いてのベンジルエステルの水素化によって、最終的にＲａｍｉｐｒｉｌを生じる（反応式２）。
【０００８】
【化３】
【０００９】
本発明の課題は、一般式（Ｉ）の中間体を製造するための従来技術と比較して、改善された方法を提供することである。特にこの方法は、有利には工業的スケールで実施することができ、かつ、経済的および環境的観点において、従来技術よりも優れている。
【００１０】
本発明の課題は、特許請求の範囲にしたがって達成される。請求項１から４に記載の方法は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法である。請求項４は、一般式（ＩＩ）の新規中間体化合物を保護する。請求項５から７は、一般式（ＩＩ）の化合物の製造のための本発明による方法を含む。
【００１１】
触媒の存在下での水素化の結果として、一般式（Ｉ）
【化４】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アリキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである］のの化合物またはその塩を製造するための方法において、一般式（ＩＩ）
【化５】
（式中、Ｒ１は前記に示したとおりであり、かつ、Ｒ２は、水素化分解可能な基である）の化合物は、前記対象物を得るのに極めて有利であるが、しかしながらこれは予測されるものではなかった。一般式（ＩＩ）の化合物において、基Ｒ２が、水素化分解可能な基であるという事実から、いわゆる当業者であれば、１工程の驚異的に簡単な方法で、ラセミ体の通常の分離に関する後続の工程で、さらなる二重の分割工程またはエステル化を実施することなく直ぐに使用できる、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。３個の化学的工程（Ｎ−保護基の分離、環化および水素化）が、極めて有利に１工程で実施できることは、従来技術からは予測できるものではない。
【００１２】
前記に示した基の可変の幅において、いわゆる当業者であれば、コスト／利益の割合から自由に選択することは特に有利である。基Ｒ１として、有利にはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを使用し、Ｒ２は、環置換されたかまたは置換されていないベンジルであってもよい。基Ｒ１は、たとえばメチルまたはエチルが好ましい。好ましくはＲ２としてベンジルを使用することができる。
【００１３】
本発明による方法のために、いわゆる当業者であれば、これに適した種々の有機溶剤を使用することができる。有利な有機溶剤は、使用された生成物を、適した範囲で溶解するものであり、かつさもなければ、反応に対して不活性であることが証明されているものである。したがって、好ましい有機溶剤は、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エーテル、たとえばジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、芳香族、たとえばトルエン、キシレン、カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、第２級アミド、たとえばＤＨＦ、ＮＭＰである。基Ｒ１に相当するアルコールの使用は、特に好ましい。したがって、エタノールまたはメタノールは溶剤として極めて好ましい。
【００１４】
対象となる方法は、有利には当業者に公知の方法で実施することができる。触媒として、好ましくは、それぞれＣ＝ＣおよびＣ＝Ｎ二重結合の水素化を生じさせ、かつ前記に示した基の水素化分解を生じることができる触媒を使用する。可能な触媒は、不均一系および均一系触媒の双方であり、特にパラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、コバルトまたはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], 第4/lc巻、第14-480頁、Thieme Verlag Stuttgart, 1974において、この目的のために示された触媒から成る群から選択される。
【００１５】
水素化は、有利には０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、特に好ましくは２０〜３０℃の温度で実施する。
【００１６】
水素圧は、当業者に公知の技術に適した値による反応中で、実施することができる。圧力は、好ましくは１〜５０バール、好ましくは１〜３０バール、より好ましくは１〜２０バールである。
【００１７】
本発明による水素化は、元素水素を用いて通常の方法で実施することができる。しかしながら、さらに、原則として、転移水素化（transfer hydrogenation）の形で実施することが可能であり、この場合、この方法は当業者に公知である (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,第4/lc巻、第67-76頁, Thieme Verlag Stuttgart, 1974)。
【００１８】
本発明の対象は同様に、一般式（ＩＩ）
【化６】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、Ｒ２は水素化分解可能な基である］の化合物であるか、あるいは、Ｒ１がＨである場合にはその塩である。
【００１９】
ここで示された化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、有利な中間体である。好ましい実施態様は、前記に示すように、基Ｒ１およびＲ２に対して有利に適用されるものである。
【００２０】
最終的な実施態様において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。これは、有利には本発明による方法において、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記意味を示すものとされる］の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化８】
［式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであってもよいか、あるいは、Ｒ３またはＲ４は一緒になって、場合によりヘテロ原子を含有する（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン架橋を形成する］のエナミンと反応させる。ここでまた、好ましい実施態様はすでに前記に挙げられた、基Ｒ１およびＲ２に関するものである。基Ｒ３およびＲ４のための好ましい実施態様は、基Ｒ３およびＲ４が、窒素原子を有する５または６−員のヘテロ環を形成する基から選択される。式（ＩＶ）の化合物は、特に有利には、基Ｒ３およびＲ４が窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである。
【００２１】
有利には、本明細書中で挙げられた本発明による方法は、有機溶剤中で実施される。好ましくは適しているこれらのものはエーテル、たとえばジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、芳香族、たとえばトルエン、キシレン、カルボン酸エステル、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、第２級アミド、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、塩化炭化水素、たとえばクロロホルム、塩化メチレンである。ハロゲン化有機溶剤は、これに関して特に好ましい。クロロホルムまたは塩化メチレンは極めて好ましくは使用される。
【００２２】
一般式（ＩＶ）の化合物と、一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、好ましくは０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは１５〜３０℃の温度で実施することができる。
【００２３】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物の製造において、方法は以下のとおりである。Ｎ−アシル誘導体と同様に(M. Bergmann, K. Grafe, Hoppe-Seylers Zeitschrift Physiologische Chem.187, 187 (1930))、式（ＩＩＩ）のウレタンを、式（Ｖ）
【化９】
の簡単に入手可能な化合物および同様に簡単に入手可能な式（ＶＩ）
【化１０】
の化合物から製造することができる。
【００２４】
基Ｒ１およびＲ２に関しては、したがって前記定義が適用される。エチルピルベートおよびベンジルエタンの使用は、これに関して高度に好ましい。反応は、好ましくは、反応の生じる水を、共沸蒸留によって除去することにより実施する。これに関して、特に適した溶剤はトルエンである。しかしながら、さらにこの場合において、適した溶剤については当業者に公知である。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、後続の反応のための十分な純度で、さらに精製することなく得ることができる。式（ＩＩＩ）のアクリル酸誘導体の偶発的重合を回避するために、フリーラジカルスカベンジャー、好ましくはハイドロキノリンを添加する。一般式（ＩＩＩ）の化合物を、その後に、ミハエル反応において記載したように、一般式（ＩＩ）の化合物に添加することができ、これによって、一般式（ＩＶ）の化合物を生じる。引き続いての水素化において、Ｎ−保護基を分解し、かつ化合物を環化することで（Ｉ）を生じる。
【００２６】
EP 79022に記載の方法とは対照的に、強酸の添加は、この反応には必要とされない。Ｎ−保護基の分解は、本発明による方法においてin situで、接触水素化によって実施する。これによって生じる式（ＩＩ）の中間体は、遊離された形で極めて不安定で（その際、Ｒ２はＨである）、自然に環化される。従来技術において要求されているような(EP 79022)強酸の使用は、必要とされない。
【００２７】
本発明による方法の他の利点は、式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ１はＨではない）は、光学活性の酸、たとえばＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンを用いて、ラセミ分割を直接生じさせる必要がなくエステル基として保持される。EP 79022に記載されたような新鮮なエステル化カチオンは必要ではない。さらに水素化を、酸の添加なく実施する場合には、式（Ｉ）のエステルは、遊離塩基として得られ、かつ直接的に光学活性酸と、さらなる精製なく反応させることができる。
【００２８】
本発明により製造された２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸のこのようにして得られたジアステレオ異性的に純粋な塩は、公知方法でその成分に分割することができる。これによって得られた、エナンチオ濃縮された２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸エステルは、酸性加水分解によって相当する遊離酸に変換することができる。この遊離は、好ましくは、（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸エステルを、水中で酸性のｐＨで溶解し、かつ得られる光学活性の補助的酸を、有機溶剤で抽出し、かつ再循環する程度に実施する。その後にエステルを、酸性水溶液の加熱によって分解することができる。２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、好ましくは内部塩（internal salt）として単離されてもよいが、しかしながら、好ましくは塩酸塩として、反応溶液の蒸発によって単離することができる。（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸は、公知方法で（前記参照）、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニン（ＮＥＰＡ）と一緒に反応することができ、これによってＲａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）が生じる。
【００２９】
したがって、本発明による方法は、生物活性剤Ｒａｍｉｐｒｉｌ（Ｒ）の合成を、極めて簡単に工業的規模にすることに役立つ。この簡略化は、従来技術に対して自動的に予測されるものではなく、対照的に、反応中に形成された中間体は、多くの副反応、たとえば重合に導入することが可能な、極めて反応性の中間体化合物である。結果として、その危険性にもかかわらず、３個の化学反応工程を１個の工程に好適に組み合わせることが可能であるという事実は、驚異的である。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、これらすべての結合異性体と解されるべきである。
【００３１】
基（Ｃ１−Ｃ８）−アルコキシは、基（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルに相応するが、但し分子に酸素原子を介して結合している。（Ｃ２〜Ｃ８）−アルコキシアルキルは、アルキル鎖が少なくとも１個の酸素官能基により中断されてもよく、この場合、これらは２個の酸素原子に対して、互いに結合することができる。炭素原子数は、その基に含まれる炭素原子の全数である。（Ｃ３−Ｃ５）−アルキレン架橋は、３〜５個の炭素原子を有する炭素鎖であり、その鎖は挙げられた分子と２個の異なる炭素原子を介して結合している。
【００３２】
前記パラグラフ中で記載された基は、ハロゲンおよび／またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ原子含有基によってモノ−またはポリ置換されていてもよい。これらは、原則として、前記型のアルキル基であり、この場合、これらのヘテロ原子の１個またはそれ以上をその鎖中に含有するか、あるいは、これらのヘテロ原子の１個を介して分子と結合する。
【００３３】
（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基等の意味として理解される。これらの基は、１個以上のハロゲン及び／又はＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ原子含有基で置換されていてよいか、および／または、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を環中に含有してよく、例えば１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニルである。
【００３４】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基は、分子に前記アルキル基を介して結合する、前記シクロアルキル基を示す。
【００３５】
本発明の範囲内において、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシルオキシ基は、アルキル基、たとえばせいぜい８個の炭素原子を有する前記に示されたアルキル基であり、この場合、これらは、ＣＯＯ−官能基を介して分子と結合するものである。
【００３６】
本発明の範囲内において、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル基は、たとえばせいぜい８個の炭素原子を有する前記に示されたアルキル基であり、この場合、これらは、ＣＯ−官能基を介して分子と結合するものである。
【００３７】
（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味するものと理解される。特に、これに含まれる化合物は、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはビフェニル基または考えられる分子と融合した前記型の系、たとえば、インデニル系であり、この場合、これは、場合によりハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル）２、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アシルオキシである。
【００３８】
（Ｃ７−Ｃ１９）−アラルキル基は、分子に（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル基を介して結合する（Ｃ６−Ｃ１８）−アリール基である。
【００３９】
本発明の範囲内において、（Ｃ３〜Ｃ１８）−ヘテロアリール基は、３〜１８個の炭素原子の５、６、または７員の芳香族系であり、この場合、これはヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を環中に含有するものである。このようなヘテロ原子は、特に、１−、２−、３−フリル、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルのような基であると解される。この基は、前記アリール基に関して記載されたのと同様の基によって置換されていてもよい。
【００４０】
（Ｃ４−Ｃ１９）−ヘテロアラルキルは、（Ｃ７−Ｃ１９）−アラルキル基に相応するヘテロ芳香族系であると解される。
【００４１】
好適なハロゲン（Ｈａｌ）はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【００４２】
Ｎ−保護基は、一般には、アミノ酸化学において、窒素原子の保護のために通常使用された保護基であるとして理解される。これに関して特に挙げられるものは、ホルミル、アセチル、Ｍｏｃ、Ｅｏｃ、フタル、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃ等である。水素化分解可能な基は、好ましくは、場合により環置換されたベンジルから成る基から選択されたＮ−保護基である。適した環置換された変異体は、好ましくは４−置換ハロゲン、ニトロ、アルキルまたはアルコキシ誘導体（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、第15/1巻、第69頁、Thieme Verlag Stuttgart, 1974）である。
【００４３】
用語「エナンチオ濃縮された」または「エナンチオ過剰量」は、その光学的対掌体との混合物中でのエナンチオマーの割合を意味するものと理解され、この場合、これらは、＞５０％および＜１００％の範囲である。ｅｅ値は以下のようにして算定される：
（［エナンチマー１］−［エナンチオマー２］）／（［エナンチオマー１］＋［エナンチオマー２］）＝ｅｅ値
本明細書中に示される化合物の名称は、本明細書中の範囲内において、すべての可能なジアステレオマーを含み、この場合、これは、それぞれのジアステレオマーの２個の光学対掌体として挙げられる。
【００４４】
本明細書中で挙げられた参考試料は、開示に含まれる。
【００４５】
例
エチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレート
２８８ｇのエチルピルベート、２５０ｇのベンジルウレタン、２．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１ｇのヒドロキノンを、２．５ｌのトルエン中に導入し、かつ９時間に亘って、分水器中に還流した。その後に反応溶液を、シリカゲルを介して濾過し、かつ５００ｍｌのトルエンを用いて洗浄した。濾液を、１ｇのヒドロキノンで処理し、かつロータリエバポレーター上で可能な限り高度に濃縮した。３７６ｇのエチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレートが油として得られ、この場合、これは、ＨＰＬＣによれば約９０％の純度を有していた。
【００４６】
【表１】
【００４７】
エチル−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）−プロピオネート
３６６ｇのエチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノアクリレート（約９０％の濃度）および１９１ｇのシクロペンテノピロリジンを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、かつ溶液を、室温で１６時間に亘って撹拌した。引き続いて反応溶液を、３５０ｍｌの酢酸および１ｌの水で処理し、かつ激しく１５分に亘って撹拌した。相分離後に、有機相を再度、１８０ｍｌの酢酸および１ｌの水の混合物を用いて抽出し、引き続いて５００ｍｌの水を用いて洗浄した。その後に、溶液を、シリカゲルを介して濾過し、引き続いて、完全に真空下で蒸発させた。４６３ｇのエチル２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）プロピオネートが、油として得られた。
【００４８】
【表２】
【００４９】
エチル シス−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート
２００ｇのエチル２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３（２−オキソシクロペンチル）プロピオネートを、１０００ｍｌのエタノール中に溶解し、５ｇの触媒を用いて処理し（活性炭素上５％のパラジウム）、引き続いて５バールで水素化した。４時間後に、出発材料は、ＨＰＬＣではもはや検出されなかった。触媒を濾過し、かつ濾液を可能な限り高度に濃縮した。１０３ｇのエチル シス−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレートが黄色の油として得られ、この場合、これは、さらに精製することなく反応する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによれば、シス−ｅｎｄｏ−異性体の割合は、７８モル％である。
【００５０】
【表３】
【００５１】
エチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩
例３で製造された１００ｇのエチル シス−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレートを、熱く製造された２００ｍｌのエチルアセテート中、８４ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンの溶液で処理した。１ｌのＭＴＢＥを透明な溶液に添加した。接種後に、４時間に亘って室温で撹拌し、その際、懸濁液は、粘性となった。
【００５２】
生成物を濾別し、かつ２回に亘って、ＭＴＢＥ１００ｍｌで洗浄した。真空下で、５０℃で乾燥後に、６６．４ｇのエチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩が得られた。
【００５３】
【表４】
【００５４】
（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸塩酸塩
３．０ｇのエチル（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−３−カルボキシレート Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン塩を、２０ｍｌの水および４０ｍｌのＭＴＢＥ中に懸濁した。１ｍｌの３７％濃度の塩酸を添加した後に、混合物を、透明な溶液になるまで撹拌した。水層を分離除去し、かつ再度４０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。その後に簡単に真空下でストリッピングし、１４ｍｌの３７％濃度の塩酸塩で処理し、かつ１４時間に亘って１００℃〜１０５℃で加熱した。この混合物をその後に真空下で蒸発させ、かつ残留物を酢酸１０ｍｌで処理し、かつ再度蒸発させた。その後に残留物を、１０ｍｌの酢酸中に溶解し、かつＭＴＢＥを添加することにより結晶化した。（Ｓ）−シス−ｅｎｄｏ−２−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸塩酸塩が得られた。
【００５５】
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである］の化合物またはその塩を製造する方法において、
一般式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ１は前記意味を有し、かつ、Ｒ２は、水素化分解可能な基である］の化合物を、触媒の存在下で水素化することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項２】
式中、Ｒ１がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、Ｒ２が環置換されたかまたは置換されていないベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水素化を溶剤としてのアルコール中で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
一般式(ＩＩ)
【化３】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、
Ｒ２は水素化分解可能な基である］の化合物またはその塩（Ｒ１がＨである場合）。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項４に記載の意味である］の化合物を、
一般式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン架橋を形成する］のエナミンと反応させることを特徴とする、請求項４に記載の化合物を製造する方法。
【請求項６】
反応を、ハロゲン化有機溶剤中で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応を、２０〜１００℃で実施する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである］の化合物またはその塩を製造する方法において、
一般式（ＩＩ）
【化２】
［式中、Ｒ１は前記意味を有し、かつ、Ｒ２は、水素化分解可能な基である］の化合物を、触媒の存在下で水素化することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項２】
式中、Ｒ１がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、Ｒ２が環置換されたかまたは置換されていないベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
水素化を溶剤としてのアルコール中で実施する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
一般式(ＩＩ)
【化３】
［式中、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、かつ、
Ｒ２は水素化分解可能な基である］の化合物またはその塩（Ｒ１がＨである場合）。
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項４に記載の意味である］の化合物を、
一般式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１９）−アルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１８）−アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキレン架橋を形成する］のエナミンと反応させることを特徴とする、請求項４に記載の化合物を製造する方法。
【請求項６】
反応を、ハロゲン化有機溶剤中で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応を、２０〜１００℃で実施する、請求項５または６に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５３３１８５（Ｐ２００８−５３３１８５Ａ）
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０２３６８（Ｐ２００８−５０２３６８）
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０４０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００１６８
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６０４０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１００１６８
【国際公開日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【出願人】（５０１０７３８６２）エボニック デグサ ゲーエムベーハー (837)
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １−１１， Ｄ−４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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