２−アルキルシステイン、２−（ヒドロキシル化フェニル）−４−アルキルチアゾリン−４−カルボン酸およびそれらの誘導体の合成
【課題】薬学的に活性な薬剤の合成において有用なアミノ酸を有することは有利である。イオン過負荷疾患を患う被験体の鉄キレート化治療に有利性を示すデスフェリチオシンおよび関連する化合物の前駆体である2-メチルシステインの合理的なコストでの新規製造方法が必要とされている。
【解決手段】本発明は、2-アルキルシステイン誘導体の調製方法を提供し、その多くは立体選択的に行われうる。本発明はまた、デスフェリチオシンに関するイオンキレート剤のクラス（全てがチアゾリン環を含む）の調製方法を開示し、これらのイオンキレート剤の例は、4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチル-チアゾール-4-カルボン酸等の4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-アルキル-チアゾール-4-カルボン酸である。
【解決手段】本発明は、2-アルキルシステイン誘導体の調製方法を提供し、その多くは立体選択的に行われうる。本発明はまた、デスフェリチオシンに関するイオンキレート剤のクラス（全てがチアゾリン環を含む）の調製方法を開示し、これらのイオンキレート剤の例は、4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-メチル-チアゾール-4-カルボン酸等の4,5-ジヒドロ-2-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-4-アルキル-チアゾール-4-カルボン酸である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(LXXXV)：
【化１】
（式中、R1は置換または非置換アルキル基である）
により表される光学的に活性な2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、
(a)構造式(LXXXVI)：
【化２】
により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXXXVII)：
【化３】
により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(LXXXVIII)：
【化４】
（式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基である）
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(LXXXIX)：
【化５】
により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(c)置換チアゾリンアミドを１つ以上の塩基およびR1X（式中、Xは脱離基であり、R1は前記に規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(XC)：
【化６】
により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCI)：
【化７】
により表される；ならびに
(e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩と酸とを反応させ、それにより構造式(LXXXV)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
Arが置換または非置換フェニル基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Arがフェニルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
構造式(LXXXVIII)により表されるアミンが、フェニルエチルアミンおよびヘテロアリールキラルアミンからなる群より選ばれる化合物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程(c)の１つ以上の塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドからなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項７】
R1がメチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
Xがヨウ素である請求項１記載の方法。
【請求項９】
アルキル化置換チアゾリンアミドのエナンチオマーを分離することによりアルキル化置換チアゾリンアミドを精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化置換チアゾリンアミドの構造式(XC)で示される炭素原子４に基いて(S)-異性体が分離される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーを分離することにより、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体が単離される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
構造式(XCII)：
【化８】
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
(a)構造式(XCIII)：
【化９】
により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中、Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCIV)：
【化１０】
により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(XCV)：
【化１１】
（式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基であり、R2は置換または非置換アルキルまたはアリール基である）
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(XCVI):
【化１２】
により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(c)置換チアゾリンアミドを１以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(XCVII)：
【化１３】
により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCVIII)：
【化１４】
により表される；
(e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程；
(f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
(g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
【請求項１】
構造式(LXXXV)：
【化１】
（式中、R1は置換または非置換アルキル基である）
により表される光学的に活性な2-アルキル化システインまたはその塩の調製方法であって、
(a)構造式(LXXXVI)：
【化２】
により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(LXXXVII)：
【化３】
により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(LXXXVIII)：
【化４】
（式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含む置換または非置換アルキル基であり、R2は置換もしくは非置換アルキルまたはアリール基である）
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(LXXXIX)：
【化５】
により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(c)置換チアゾリンアミドを１つ以上の塩基およびR1X（式中、Xは脱離基であり、R1は前記に規定されるとおりである）でアルキル化し、それにより構造式(XC)：
【化６】
により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCI)：
【化７】
により表される；ならびに
(e)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩と酸とを反応させ、それにより構造式(LXXXV)により表される2-アルキル化システインを形成する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
Arが置換または非置換フェニル基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Arがフェニルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
構造式(LXXXVIII)により表されるアミンが、フェニルエチルアミンおよびヘテロアリールキラルアミンからなる群より選ばれる化合物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程(c)の１つ以上の塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムアミドからなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
R1が置換または非置換C1〜C4アルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項７】
R1がメチルである請求項６記載の方法。
【請求項８】
Xがヨウ素である請求項１記載の方法。
【請求項９】
アルキル化置換チアゾリンアミドのエナンチオマーを分離することによりアルキル化置換チアゾリンアミドを精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化置換チアゾリンアミドの構造式(XC)で示される炭素原子４に基いて(S)-異性体が分離される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルキル化置換チアゾリンカルボン酸のエナンチオマーを分離することにより、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸を精製する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体が単離される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
構造式(XCII)：
【化８】
により表される化合物またはその塩の調製方法であって、
(a)構造式(XCIII)：
【化９】
により表される化合物またはその塩と、式Ar-CN（式中、Arは置換または非置換アリール基である）の置換または非置換アリールニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCIV)：
【化１０】
により表される置換チアゾリンカルボン酸を形成する工程；
(b)置換チアゾリンカルボン酸と構造式(XCV)：
【化１１】
（式中、R*は１つ以上のキラル炭素原子を含有する置換または非置換アルキル基であり、R2は置換または非置換アルキルまたはアリール基である）
により表されるアミンとを反応させ、それにより構造式(XCVI):
【化１２】
により表される置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(c)置換チアゾリンアミドを１以上の塩基およびCH3X（式中Xは脱離基である）でアルキル化し、それにより構造式(XCVII)：
【化１３】
により表されるアルキル化置換チアゾリンアミドを形成する工程；
(d)アルキル化置換チアゾリンアミドを加水分解し、それによりアルキル化置換チアゾリンカルボン酸またはその塩を形成する工程、そのアニオンは構造式(XCVIII)：
【化１４】
により表される；
(e)任意に、アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体を精製する工程；
(f)アルキル化置換チアゾリンカルボン酸の(S)-異性体と酸とを反応させ、それにより(S)-2-メチルシステインを形成する工程；および
(g)(S)-2-メチルシステインと2,4-ジヒドロキシベンゾニトリルとを結合させ、それにより構造式(XCII)により表される化合物を形成する工程、
を含む、方法。
【公開番号】特開２００７−１９８６（Ｐ２００７−１９８６Ａ）
【公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２３１１９６（Ｐ２００６−２３１１９６）
【出願日】平成１８年８月２８日（２００６．８．２８）
【分割の表示】特願２００４−５０５３５５（Ｐ２００４−５０５３５５）の分割
【原出願日】平成１５年５月１５日（２００３．５．１５）
【出願人】（５０１４７５５９４）ジェンザイム、コーポレーション (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＺＹＭＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２８日（２００６．８．２８）
【分割の表示】特願２００４−５０５３５５（Ｐ２００４−５０５３５５）の分割
【原出願日】平成１５年５月１５日（２００３．５．１５）
【出願人】（５０１４７５５９４）ジェンザイム、コーポレーション (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＺＹＭＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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