２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法
【課題】 簡便な方法にて、高収率で、工業的に好適な２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法を提供する。
【解決手段】 １−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、ジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【解決手段】 １−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、ジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法に関する。２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩は、医薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ブチルリチウムとジイソプロピルアミンから系内で調整）の存在下、１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンとジクロロ酢酸とをテトラヒドロフラン中で反応させて、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を合成した後、これに、飽和炭酸水素ナトリウムと反応させることによって、収率３０％で２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、反応系が繁雑である上に、目的物の収率が極めて低く、また低温での処理が必要であり、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸塩の工業的な製法としては不利であった。
【特許文献１】特許第３０１２００４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、高収率で２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得ることができる、工業的に好適な２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式（１）
【０００５】
【化１３】
【０００６】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）
【０００７】
【化１４】
【０００８】
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化１５】
【００１０】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；
次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）
【００１１】
【化１６】
【００１２】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ａは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、１／２又は１である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；
を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法に関する。
本発明は、また一般式（５）
【００１３】
【化１７】
【００１４】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、出発化合物である一般式（１）
【００１５】
【化１８】
【００１６】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを得る第３工程を更に含む、上記の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法にも関する。
本発明は、また一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する上記第２工程が、一般式（３）
【００１７】
【化１９】
【００１８】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）
【００１９】
【化２０】
【００２０】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る第２′工程、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）
【００２１】
【化２１】
【００２２】
（式中、Ｘ、Ａ及びｎは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得る第２″工程を含む、上記の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法にも関する。
本発明は、更にまた一般式（１）の特定の化合物である、下記式（７）
【００２３】
【化２２】
【００２４】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン、及びその製法にも関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法により、簡便な方法にて、高収率で２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を工業的に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（Ａ）第１工程
本発明の製法の第１工程は、一般式（１）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る工程である。
本発明の第１工程において使用する１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｘは、ハロゲン原子であり、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。
【００２７】
本発明の第１工程において使用するジクロロ酢酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、特に好ましくはメチル基、ｔ−ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
【００２８】
前記ジクロロ酢酸エステルの使用量は、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、更に好ましくは０．８〜５．０モルである。
【００２９】
本発明の第１工程において使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、リチウムアミド化合物、更に好ましくは水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記塩基の使用量は、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、更に好ましくは０．８〜５．０モルである。
【００３１】
本発明の反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアミド類、芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００３３】
本発明の第１工程は、例えば、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン、ジクロロ酢酸エステル、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、特に好ましくは−１５〜８０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３４】
本発明の第１工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルが得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第２工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第２工程で使用しても良い。
【００３５】
（Ｂ）第２工程
本発明の製法における第２工程は、第１工程で得られた一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩に変換する工程であり、該ドデカン酸エステルをアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換するための任意の方法を用いることができる。例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して遊離酸としてから、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換する方法、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを直接アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換する方法などを用いることができる。なかでも、反応収率の高さ、反応の容易さなどの点から、触媒の存在下、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、遊離酸である一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る工程（第２′工程）、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を得る工程（第２″工程）を含む方法を好ましく用いることができる。
【００３６】
上記第２′工程（加水分解反応）は、触媒の存在下、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る工程であり、触媒の存在下、水中で行う。使用される触媒としては酸や塩基が望ましく、酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、有機カルボン酸類、アルカリ金属水酸化物、更に好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。なお、これらの触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い（しかし、酸と塩基の混合を除く）。
【００３７】
前記触媒の使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１モルに対して、好ましくは０．０１〜２０モル、更に好ましくは０．１〜１０モルである。
【００３８】
第２′工程は、水以外の溶媒を水と混合して使用することもでき、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類（触媒が塩基の場合を除く）；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸類（触媒が塩基の場合を除く）、更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸（触媒が塩基の場合を除く）が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
第２′工程においては、触媒として酸を用いる場合、反応系内に存在させる水の量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．００１〜１００ｇ、更に好ましくは０．０１〜５０ｇである。ただし、酸を用いる場合であって、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルがｔ−ブチルエステルである場合は、水の非存在下でも加水分解反応が進行する場合がある（例えば、実験化学講座第５版、１６巻、１１頁（日本化学会編））。また、触媒として塩基を用いる場合、反応系内に存在させる水の量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００３９】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００４０】
第２′工程は、例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル、水及び触媒（必要ならば溶媒も使用する）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−１０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００４１】
第２′工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸が得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第２″工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第２″工程で使用しても良い。
【００４２】
次に行う第２″工程は、一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を製造する工程である。
【００４３】
第２″工程で使用するアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、更に好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムが使用される。なお、これらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物は、含有する金属が同じであれば二種以上を混合して使用しても良い。
【００４４】
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物の使用量は、それに含まれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価によって異なる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価が２価の場合、その使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、更に好ましくは０．４〜５モルである。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価が１価の場合、その使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１モルに対して、好ましくは０．５〜２０モル、更に好ましくは０．８〜１０モルである。
【００４５】
本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル類、ニトリル類、ケトン類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはカルボン酸エステル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００４６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００４７】
第２″工程は、例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００４８】
第２″工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩が得られるが、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００４９】
なお、本発明の方法によって得られる２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩は、前記の一般式（４）で示される。その一般式（４）において、Ａは、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；又はカルシウム原子等のアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価に応じて１／２又は１である。
【００５０】
（Ｃ）第３工程
第３工程は、一般式（５）で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、上記第１工程で使用する、第１工程の出発化合物である一般式（１）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを製造する工程である。
【００５１】
第３工程において使用する１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、前記の一般式（５）で示される。その一般式（５）において、Ｘは、上述したとおりである。また、Ｙは、脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子（ヨウ素原子を除く）；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基であり、好ましくはハロゲン原子（ヨウ素原子を除く）、更に好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００５２】
一般式（５）の１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、例えば、化学反応式（１）
【００５３】
【化２３】
【００５４】
（式中、Ｘ及びＸ′は、同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子を示し、Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なっても良く、それぞれ脱離基を示し、Ｙは、前記と同義であり、Ｙ１又はＹ２のいずれかである。）
で示されるように、１，９−ジ置換ノナンと４−ハロベンジルマグネシウムハライドを反応させることによって、容易に得られる化合物である（参考例１に記載）。
【００５５】
第３工程において使用するヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ素化物；ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム等のアルカリ土類金属ヨウ素化物；ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、ヨウ化銀（Ｉ）等の第ＩＢ属金属ヨウ素化物；ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩；ヨウ化テトラフェニルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属ヨウ素化物、アルカリ土類金属ヨウ素化物、更に好ましくはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムが使用される。なお、これらのヨウ素化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００５６】
前記ヨウ素化剤の使用量は、ヨウ素化剤に含まれるヨウ素原子の数に応じて異なるが、ヨウ素化剤１分子にヨウ素原子２個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用量は、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、更に好ましくは０．４〜５モルである。また、ヨウ素化剤１分子にヨウ素原子１個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用量は、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜２０モル、更に好ましくは０．８〜１０モルである。
【００５７】
本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピル、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類が挙げられるが、好ましくはケトン類、アルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類、ニトリル類、更に好ましくはケトン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００５８】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００５９】
第３工程は、例えば、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン、ヨウ素化剤及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００６０】
第３工程により、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンが得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第１工程で出発化合物として使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第１工程で使用しても良い。
【００６１】
なお、第３工程で得られる一般式（１）の化合物のうちＸが塩素原子である化合物である１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンは、新規な化合物である。この化合物は、一般式（８）
【００６２】
【化２４】
【００６３】
（式中、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−クロロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００６４】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
参考例１（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌのガラス製フラスコに、マグネシウム１２２ｇ（５．０mol）、ヨウ素０．５ｇ、トルエン１０００ml及びテトラヒドロフラン５００mlを加えた後、４−クロロベンジルクロリド４０３ｇ（２．５mol）をトルエン１０００mlとテトラヒドロフラン２５０mlに溶解させた混合液（以下、混合液Ａと称する）のうちの７５mlを滴下、次いで、１，２−ジブロモエタン４．７ｇ（２５mmol）を加え、２５℃で５分間攪拌した。反応液のヨウ素による着色が消失した後、トルエン１０００mlを加え、液温を１５〜２５℃に保ちながら、混合液Ａの残りをゆるやかに滴下した。その後、同温度で１時間攪拌させた後、テトラヒドロフラン１２５０mlを加え、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド３８９ｇ（２．１mol）を含む溶液を得た。なお、４−クロロベンジルマグネシウムクロリドは、加水分解後、４−クロロトルエンとしてガスクロマトグラフィーで分析した（内部標準法）。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌのガラス製フラスコに、１，９−ジブロモノナン１１５６ｇ（４．０mol）及びテトラヒドロフラン７５０mlを加えた後、臭化銅（Ｉ）１７．９ｇ（１２５mmol）を加えた。次いで、液温を１５〜２０℃に保ちながら、該４−クロロベンジルマグネシウムクロリド３８９ｇ（２．１mol）を含む溶液をゆるやかに滴下し、攪拌しながら１８〜１９℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０００ml及び水１２５０mlを加えた後、有機層を分液し、水層をトルエン５００mlで抽出した。次いで、有機層とトルエン抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物を減圧蒸留（１８０〜１８３℃、１３３Ｐａ）し、淡黄色液体として、純度８８％（ガスクロマトグラフィーによる分析値）の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン２８４ｇを得た（４−クロロベンジルクロリド基準の単離収率：３０％）。
１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンの物性値は、以下の通りであった。
【００６６】
CI-MS(m/e);330(M+), 332(M+2)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.17〜1.89(16H,m)、2.51〜2.58(2H,m)、3.40(2H,t,J=7.1Hz)、7.01〜7.25(4H,m)
【００６７】
実施例１（第３工程；１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した、純度９５％の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン０．３５ｇ（１mmol）、ヨウ化ナトリウム０．２３ｇ（１．５mmol）及びアセトン１．０５mlを加え、攪拌しながら室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン５mlを加えた後に水２mlで２回洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン）で精製し、淡黄色液体として、純度９９％（ガスクロマトグラフィーによる分析値）の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン０．３６ｇを得た（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９４％）。
１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００６８】
CI-MS(m/e);378(M+)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.22〜1.86(16H,m)、2.53〜2.59(2H,m)、3.18(2H,t,J=7.1Hz)、7.07〜7.26(4H,m)
【００６９】
実施例２（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル［Ｒ＝ｔ−ブチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９０％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン４２０mg（１mmol）、トルエン０．７５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５mlを加えた後、６０質量％水素化ナトリウム６０mg（１．５mmol）を加えた。次いで、液温を２０〜３０℃に保ちながら、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７８mg（１．５mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン５ml及び２mol／ｌ塩酸２mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水２mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色液体として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４４２mgを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９６％）。
【００７０】
実施例３（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例２と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４２２mg（０．９２mmol）、水酸化ナトリウム１００mg（２．５mmol）、水０．４ml及びエタノール４mlを加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に２mol／ｌ塩酸１mlを加えた後、トルエン５mlで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸３６８mgを得た（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル基準の単離収率；１００％）。
【００７１】
実施例４（第２″工程：２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、実施例３と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸１．６０ｇ（４．０mmol）、炭酸ナトリウム０．９ｇ（８．５mmol）及び酢酸エチル５mlを加え、攪拌しながら５０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過した後、酢酸エチル５mlを流し、濾液にアセトニトリル１０mlをゆるやかに加え、５〜１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、アセトニトリル５mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色固体として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム１．４９ｇを得た（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸基準の単離収率；９２％）。
なお、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムの物性値は以下の通りであった。
【００７２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.24〜1.56(16H,m)、2.24〜2.29(2H,m)、2.50〜2.57(2H,m)、7.18〜7.22(2H,m)、7.28〜7.32(2H,m)
【００７３】
実施例５（第３、１、２′、２″工程（連続）；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積３００mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した、純度８８％の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン３７．７８ｇ（０．１mol）、ヨウ化ナトリウム２２．５０ｇ（０．１５mol）及びアセトン１５０mlを加え、攪拌しながら室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１５５mlを加えた後に水６０mlで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンを含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのジャケット付きセパラブルフラスコに、１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンを含む濃縮物及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlを加えた後、液温を１５℃に保ちながら、６０質量％水素化ナトリウム６．００ｇ（０．１５mol）をゆるやかに加えた。次いで、液温を１５〜１９℃に保ちながら、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７．７５ｇ（０．１５mol）を加え、攪拌しながら１８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン２００mlを加え、別途用意した２mol／ｌ塩酸１００ml中に、液温を１０℃以下に保ちながら、ゆるやかに加えた。有機層を分液し、水１００mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを含む濃縮物を得た。
攪拌装置及び温度計を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを含む濃縮物、エタノール１００ml及び２０質量％水酸化ナトリウム水溶液３３．００ｇ（０．１６５mol）を加え、攪拌しながら室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液をヘプタン１００mlで洗浄した後、液温を５〜１０℃に保ちながら、濃塩酸３０ｇ（０．３mol）を加えた。水層をトルエン６０mlで２回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を含む濃縮物、酢酸エチル３００ml及び炭酸ナトリウム２１．２ｇ（０．２０mol）を加え、攪拌しながら４０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過した後、酢酸エチル３０mlを流し、濾液にアセトニトリル３００mlをゆるやかに加え、５〜１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム３２．７ｇを得た（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；８０％）。
【００７４】
実施例６（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル［Ｒ＝ｔ−ブチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９８％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン３８８mg（１mmol）、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７８mg（１．５mmol）、トルエン１．５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlを加えた後、液温を−１０℃に保ちながら、１mol／ｌリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液１．２ml（１．２mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１０ml及び２mol／ｌ塩酸４mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度９３％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４６２mgを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９９％）。
【００７５】
実施例７（第２′及び２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例６で得られた２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを用いて、実施例３及び４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００７６】
実施例８（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチル［Ｒ＝メチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９９％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン７５７mg（２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlを加えた後、６０質量％水素化ナトリウム１２０mg（３．０mmol）を加えた。次いで、液温を１５〜２５℃に保ちながら、ジクロロ酢酸メチル４２９mg（３．０mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１０ml及び２mol／ｌ塩酸５mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度７４％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチル１．０４ｇを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９８％）。
【００７７】
実施例９（第２′及び２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例８で得られた２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチルを用いて、実施例３及び４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００７８】
実施例１０（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例２と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４５３mg（０．９９mmol）、酢酸１．２ml及び９５質量％硫酸２１１mg（２mmol）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（絶対定量法）で分析したところ、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸が３７２mg生成していた（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル基準の反応収率；９９％）。
【００７９】
実施例１１（第２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例１０で得られた反応液を実施例３と同様な方法で処理した後、実施例４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００８０】
実施例１２（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
実施例１０において、酢酸及び硫酸を、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸に変えて、実施例１０と同様な反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸が高収率で得られる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の方法により、医薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を、簡便な方法にて、高収率で工業的に得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法に関する。２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩は、医薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ブチルリチウムとジイソプロピルアミンから系内で調整）の存在下、１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンとジクロロ酢酸とをテトラヒドロフラン中で反応させて、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を合成した後、これに、飽和炭酸水素ナトリウムと反応させることによって、収率３０％で２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、反応系が繁雑である上に、目的物の収率が極めて低く、また低温での処理が必要であり、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸塩の工業的な製法としては不利であった。
【特許文献１】特許第３０１２００４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法にて、高収率で２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得ることができる、工業的に好適な２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式（１）
【０００５】
【化１３】
【０００６】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）
【０００７】
【化１４】
【０００８】
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化１５】
【００１０】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；
次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）
【００１１】
【化１６】
【００１２】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ａは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、１／２又は１である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；
を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法に関する。
本発明は、また一般式（５）
【００１３】
【化１７】
【００１４】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、出発化合物である一般式（１）
【００１５】
【化１８】
【００１６】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを得る第３工程を更に含む、上記の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法にも関する。
本発明は、また一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する上記第２工程が、一般式（３）
【００１７】
【化１９】
【００１８】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）
【００１９】
【化２０】
【００２０】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る第２′工程、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）
【００２１】
【化２１】
【００２２】
（式中、Ｘ、Ａ及びｎは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得る第２″工程を含む、上記の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法にも関する。
本発明は、更にまた一般式（１）の特定の化合物である、下記式（７）
【００２３】
【化２２】
【００２４】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン、及びその製法にも関する。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の方法により、簡便な方法にて、高収率で２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を工業的に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
（Ａ）第１工程
本発明の製法の第１工程は、一般式（１）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る工程である。
本発明の第１工程において使用する１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｘは、ハロゲン原子であり、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子である。
【００２７】
本発明の第１工程において使用するジクロロ酢酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、特に好ましくはメチル基、ｔ−ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
【００２８】
前記ジクロロ酢酸エステルの使用量は、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、更に好ましくは０．８〜５．０モルである。
【００２９】
本発明の第１工程において使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、リチウムアミド化合物、更に好ましくは水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記塩基の使用量は、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、更に好ましくは０．８〜５．０モルである。
【００３１】
本発明の反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアミド類、芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００３３】
本発明の第１工程は、例えば、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカン、ジクロロ酢酸エステル、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−１００〜１００℃、更に好ましくは−８０〜８０℃、特に好ましくは−１５〜８０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３４】
本発明の第１工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルが得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第２工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第２工程で使用しても良い。
【００３５】
（Ｂ）第２工程
本発明の製法における第２工程は、第１工程で得られた一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩に変換する工程であり、該ドデカン酸エステルをアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換するための任意の方法を用いることができる。例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して遊離酸としてから、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換する方法、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを直接アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩に変換する方法などを用いることができる。なかでも、反応収率の高さ、反応の容易さなどの点から、触媒の存在下、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、遊離酸である一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る工程（第２′工程）、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を得る工程（第２″工程）を含む方法を好ましく用いることができる。
【００３６】
上記第２′工程（加水分解反応）は、触媒の存在下、一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る工程であり、触媒の存在下、水中で行う。使用される触媒としては酸や塩基が望ましく、酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類が挙げられ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、有機カルボン酸類、アルカリ金属水酸化物、更に好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。なお、これらの触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い（しかし、酸と塩基の混合を除く）。
【００３７】
前記触媒の使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１モルに対して、好ましくは０．０１〜２０モル、更に好ましくは０．１〜１０モルである。
【００３８】
第２′工程は、水以外の溶媒を水と混合して使用することもでき、使用する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類（触媒が塩基の場合を除く）；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸類（触媒が塩基の場合を除く）、更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸（触媒が塩基の場合を除く）が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
第２′工程においては、触媒として酸を用いる場合、反応系内に存在させる水の量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．００１〜１００ｇ、更に好ましくは０．０１〜５０ｇである。ただし、酸を用いる場合であって、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルがｔ−ブチルエステルである場合は、水の非存在下でも加水分解反応が進行する場合がある（例えば、実験化学講座第５版、１６巻、１１頁（日本化学会編））。また、触媒として塩基を用いる場合、反応系内に存在させる水の量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００３９】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００４０】
第２′工程は、例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステル、水及び触媒（必要ならば溶媒も使用する）を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−１０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００４１】
第２′工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸が得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第２″工程で使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第２″工程で使用しても良い。
【００４２】
次に行う第２″工程は、一般式（６）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を製造する工程である。
【００４３】
第２″工程で使用するアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、更に好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムが使用される。なお、これらのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物は、含有する金属が同じであれば二種以上を混合して使用しても良い。
【００４４】
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物の使用量は、それに含まれるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価によって異なる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価が２価の場合、その使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、更に好ましくは０．４〜５モルである。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価が１価の場合、その使用量は、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１モルに対して、好ましくは０．５〜２０モル、更に好ましくは０．８〜１０モルである。
【００４５】
本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル類、ニトリル類、ケトン類、芳香族炭化水素類、更に好ましくはカルボン酸エステル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００４６】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００４７】
第２″工程は、例えば、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００４８】
第２″工程により、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩が得られるが、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００４９】
なお、本発明の方法によって得られる２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩は、前記の一般式（４）で示される。その一般式（４）において、Ａは、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；又はカルシウム原子等のアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の原子価に応じて１／２又は１である。
【００５０】
（Ｃ）第３工程
第３工程は、一般式（５）で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、上記第１工程で使用する、第１工程の出発化合物である一般式（１）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを製造する工程である。
【００５１】
第３工程において使用する１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、前記の一般式（５）で示される。その一般式（５）において、Ｘは、上述したとおりである。また、Ｙは、脱離基であり、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子（ヨウ素原子を除く）；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基であり、好ましくはハロゲン原子（ヨウ素原子を除く）、更に好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００５２】
一般式（５）の１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンは、例えば、化学反応式（１）
【００５３】
【化２３】
【００５４】
（式中、Ｘ及びＸ′は、同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子を示し、Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なっても良く、それぞれ脱離基を示し、Ｙは、前記と同義であり、Ｙ１又はＹ２のいずれかである。）
で示されるように、１，９−ジ置換ノナンと４−ハロベンジルマグネシウムハライドを反応させることによって、容易に得られる化合物である（参考例１に記載）。
【００５５】
第３工程において使用するヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ素化物；ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム等のアルカリ土類金属ヨウ素化物；ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、ヨウ化銀（Ｉ）等の第ＩＢ属金属ヨウ素化物；ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩；ヨウ化テトラフェニルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属ヨウ素化物、アルカリ土類金属ヨウ素化物、更に好ましくはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムが使用される。なお、これらのヨウ素化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００５６】
前記ヨウ素化剤の使用量は、ヨウ素化剤に含まれるヨウ素原子の数に応じて異なるが、ヨウ素化剤１分子にヨウ素原子２個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用量は、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．２５〜１０モル、更に好ましくは０．４〜５モルである。また、ヨウ素化剤１分子にヨウ素原子１個が含まれる場合、ヨウ素化剤の使用量は、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１モルに対して、好ましくは０．５〜２０モル、更に好ましくは０．８〜１０モルである。
【００５７】
本反応は、溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピル、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類が挙げられるが、好ましくはケトン類、アルコール類、アミド類、尿素類、スルホキシド類、ニトリル類、更に好ましくはケトン類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００５８】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン１ｇに対して、好ましくは０．１〜１００ｇ、更に好ましくは０．５〜５０ｇである。
【００５９】
第３工程は、例えば、１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカン、ヨウ素化剤及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−２０〜２００℃、更に好ましくは０〜１５０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００６０】
第３工程により、１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンが得られ、反応終了後、単離・精製することなく、次の第１工程で出発化合物として使用することができるが、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製した後、第１工程で使用しても良い。
【００６１】
なお、第３工程で得られる一般式（１）の化合物のうちＸが塩素原子である化合物である１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンは、新規な化合物である。この化合物は、一般式（８）
【００６２】
【化２４】
【００６３】
（式中、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−クロロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させることにより得ることができる。
【実施例】
【００６４】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００６５】
参考例１（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌのガラス製フラスコに、マグネシウム１２２ｇ（５．０mol）、ヨウ素０．５ｇ、トルエン１０００ml及びテトラヒドロフラン５００mlを加えた後、４−クロロベンジルクロリド４０３ｇ（２．５mol）をトルエン１０００mlとテトラヒドロフラン２５０mlに溶解させた混合液（以下、混合液Ａと称する）のうちの７５mlを滴下、次いで、１，２−ジブロモエタン４．７ｇ（２５mmol）を加え、２５℃で５分間攪拌した。反応液のヨウ素による着色が消失した後、トルエン１０００mlを加え、液温を１５〜２５℃に保ちながら、混合液Ａの残りをゆるやかに滴下した。その後、同温度で１時間攪拌させた後、テトラヒドロフラン１２５０mlを加え、４−クロロベンジルマグネシウムクロリド３８９ｇ（２．１mol）を含む溶液を得た。なお、４−クロロベンジルマグネシウムクロリドは、加水分解後、４−クロロトルエンとしてガスクロマトグラフィーで分析した（内部標準法）。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積１０Ｌのガラス製フラスコに、１，９−ジブロモノナン１１５６ｇ（４．０mol）及びテトラヒドロフラン７５０mlを加えた後、臭化銅（Ｉ）１７．９ｇ（１２５mmol）を加えた。次いで、液温を１５〜２０℃に保ちながら、該４−クロロベンジルマグネシウムクロリド３８９ｇ（２．１mol）を含む溶液をゆるやかに滴下し、攪拌しながら１８〜１９℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０００ml及び水１２５０mlを加えた後、有機層を分液し、水層をトルエン５００mlで抽出した。次いで、有機層とトルエン抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した後、濃縮物を減圧蒸留（１８０〜１８３℃、１３３Ｐａ）し、淡黄色液体として、純度８８％（ガスクロマトグラフィーによる分析値）の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン２８４ｇを得た（４−クロロベンジルクロリド基準の単離収率：３０％）。
１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカンの物性値は、以下の通りであった。
【００６６】
CI-MS(m/e);330(M+), 332(M+2)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.17〜1.89(16H,m)、2.51〜2.58(2H,m)、3.40(2H,t,J=7.1Hz)、7.01〜7.25(4H,m)
【００６７】
実施例１（第３工程；１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した、純度９５％の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン０．３５ｇ（１mmol）、ヨウ化ナトリウム０．２３ｇ（１．５mmol）及びアセトン１．０５mlを加え、攪拌しながら室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン５mlを加えた後に水２mlで２回洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン）で精製し、淡黄色液体として、純度９９％（ガスクロマトグラフィーによる分析値）の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン０．３６ｇを得た（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９４％）。
１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００６８】
CI-MS(m/e);378(M+)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.22〜1.86(16H,m)、2.53〜2.59(2H,m)、3.18(2H,t,J=7.1Hz)、7.07〜7.26(4H,m)
【００６９】
実施例２（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル［Ｒ＝ｔ−ブチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９０％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン４２０mg（１mmol）、トルエン０．７５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５mlを加えた後、６０質量％水素化ナトリウム６０mg（１．５mmol）を加えた。次いで、液温を２０〜３０℃に保ちながら、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７８mg（１．５mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン５ml及び２mol／ｌ塩酸２mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水２mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色液体として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４４２mgを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９６％）。
【００７０】
実施例３（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例２と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４２２mg（０．９２mmol）、水酸化ナトリウム１００mg（２．５mmol）、水０．４ml及びエタノール４mlを加え、室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に２mol／ｌ塩酸１mlを加えた後、トルエン５mlで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸３６８mgを得た（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル基準の単離収率；１００％）。
【００７１】
実施例４（第２″工程：２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、実施例３と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸１．６０ｇ（４．０mmol）、炭酸ナトリウム０．９ｇ（８．５mmol）及び酢酸エチル５mlを加え、攪拌しながら５０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過した後、酢酸エチル５mlを流し、濾液にアセトニトリル１０mlをゆるやかに加え、５〜１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、アセトニトリル５mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、白色固体として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム１．４９ｇを得た（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸基準の単離収率；９２％）。
なお、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムの物性値は以下の通りであった。
【００７２】
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.24〜1.56(16H,m)、2.24〜2.29(2H,m)、2.50〜2.57(2H,m)、7.18〜7.22(2H,m)、7.28〜7.32(2H,m)
【００７３】
実施例５（第３、１、２′、２″工程（連続）；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積３００mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した、純度８８％の１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン３７．７８ｇ（０．１mol）、ヨウ化ナトリウム２２．５０ｇ（０．１５mol）及びアセトン１５０mlを加え、攪拌しながら室温で４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１５５mlを加えた後に水６０mlで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンを含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのジャケット付きセパラブルフラスコに、１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンを含む濃縮物及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlを加えた後、液温を１５℃に保ちながら、６０質量％水素化ナトリウム６．００ｇ（０．１５mol）をゆるやかに加えた。次いで、液温を１５〜１９℃に保ちながら、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７．７５ｇ（０．１５mol）を加え、攪拌しながら１８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン２００mlを加え、別途用意した２mol／ｌ塩酸１００ml中に、液温を１０℃以下に保ちながら、ゆるやかに加えた。有機層を分液し、水１００mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを含む濃縮物を得た。
攪拌装置及び温度計を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを含む濃縮物、エタノール１００ml及び２０質量％水酸化ナトリウム水溶液３３．００ｇ（０．１６５mol）を加え、攪拌しながら室温で２時間反応させた。反応終了後、反応液をヘプタン１００mlで洗浄した後、液温を５〜１０℃に保ちながら、濃塩酸３０ｇ（０．３mol）を加えた。水層をトルエン６０mlで２回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を含む濃縮物を得た。
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸を含む濃縮物、酢酸エチル３００ml及び炭酸ナトリウム２１．２ｇ（０．２０mol）を加え、攪拌しながら４０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液をセライトで濾過した後、酢酸エチル３０mlを流し、濾液にアセトニトリル３００mlをゆるやかに加え、５〜１０℃で１時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーによる定量値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム３２．７ｇを得た（１−ブロモ−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；８０％）。
【００７４】
実施例６（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル［Ｒ＝ｔ−ブチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９８％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン３８８mg（１mmol）、ジクロロ酢酸ｔ−ブチル２７８mg（１．５mmol）、トルエン１．５ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlを加えた後、液温を−１０℃に保ちながら、１mol／ｌリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液１．２ml（１．２mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１０ml及び２mol／ｌ塩酸４mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度９３％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４６２mgを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９９％）。
【００７５】
実施例７（第２′及び２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例６で得られた２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチルを用いて、実施例３及び４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００７６】
実施例８（第１工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチル［Ｒ＝メチル基］の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した純度９９％の１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン７５７mg（２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlを加えた後、６０質量％水素化ナトリウム１２０mg（３．０mmol）を加えた。次いで、液温を１５〜２５℃に保ちながら、ジクロロ酢酸メチル４２９mg（３．０mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１０ml及び２mol／ｌ塩酸５mlを加え、有機層を分液した。得られた有機層を水５mlで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色液体として、純度７４％（高速液体クロマトグラフィーによる分析値）の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチル１．０４ｇを得た（１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン基準の単離収率；９８％）。
【００７７】
実施例９（第２′及び２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例８で得られた２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸メチルを用いて、実施例３及び４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００７８】
実施例１０（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例２と同様な方法で合成した純度９５％の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル４５３mg（０．９９mmol）、酢酸１．２ml及び９５質量％硫酸２１１mg（２mmol）を加え、攪拌しながら６０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィー（絶対定量法）で分析したところ、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸が３７２mg生成していた（２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ｔ−ブチル基準の反応収率；９９％）。
【００７９】
実施例１１（第２″工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウム［Ａ＝ナトリウム原子、ｎ＝１］の合成）
実施例１０で得られた反応液を実施例３と同様な方法で処理した後、実施例４と同様な方法で反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸ナトリウムが高収率で得られる。
【００８０】
実施例１２（第２′工程；２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸の合成）
実施例１０において、酢酸及び硫酸を、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸に変えて、実施例１０と同様な反応を行うと、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）ドデカン酸が高収率で得られる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の方法により、医薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を、簡便な方法にて、高収率で工業的に得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）
【化３】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；
次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）
【化４】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ａは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、１／２又は１である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；
を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項２】
一般式（５）
【化５】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、出発化合物である一般式（１）
【化６】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを得る第３工程を更に含む、請求項１記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項３】
一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程が、一般式（３）
【化７】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）
【化８】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る第２′工程、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）
【化９】
（式中、Ｘ、Ａ及びｎは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得る第２″工程を含む、請求項１又は２記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項４】
ヨウ素化剤が、アルカリ金属ヨウ素化物及びアルカリ土類金属ヨウ素化物からなる群より選ばれる少なくともひとつのヨウ素化剤である、請求項２又は３記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項５】
一般式（７）
【化１０】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン。
【請求項６】
一般式（８）
【化１１】
（式中、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−クロロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させることを特徴とする、一般式（７）
【化１２】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンの製法。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンと、一般式（２）
【化２】
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるジクロロ酢酸エステルとを塩基の存在下で反応させて、一般式（３）
【化３】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを得る第１工程；
次いで２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを、一般式（４）
【化４】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ａは、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、ｎは、１／２又は１である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程；
を含むことを特徴とする、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項２】
一般式（５）
【化５】
（式中、Ｘは、前記と同義であり、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−ハロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させて、出発化合物である一般式（１）
【化６】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される１−ヨード−１０−（４−ハロフェニル）デカンを得る第３工程を更に含む、請求項１記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項３】
一般式（３）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを一般式（４）で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩に変換する第２工程が、一般式（３）
【化７】
（式中、Ｘ及びＲは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸エステルを加水分解して、一般式（６）
【化８】
（式中、Ｘは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸を得る第２′工程、及び第２′工程の後、２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸とアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む化合物とを反応させて、一般式（４）
【化９】
（式中、Ｘ、Ａ及びｎは、前記と同義である。）
で示される２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩を得る第２″工程を含む、請求項１又は２記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項４】
ヨウ素化剤が、アルカリ金属ヨウ素化物及びアルカリ土類金属ヨウ素化物からなる群より選ばれる少なくともひとつのヨウ素化剤である、請求項２又は３記載の２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法。
【請求項５】
一般式（７）
【化１０】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカン。
【請求項６】
一般式（８）
【化１１】
（式中、Ｙは、脱離基（ヨウ素原子を除く）を示す。）
で示される１−置換−１０−（４−クロロフェニル）デカンとヨウ素化剤とを反応させることを特徴とする、一般式（７）
【化１２】
で示される１−ヨード−１０−（４−クロロフェニル）デカンの製法。
【公開番号】特開２００８−１７４４５２（Ｐ２００８−１７４４５２Ａ）
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１３２１１７（Ｐ２００５−１３２１１７）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（００００００２０６）宇部興産株式会社 (2,022)
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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