５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製方法
【課題】効率的であり、安価であり、最小限の転換数で進行し、そして、高い収率及び高いレベルのジアステレオ選択性で起こる、アトルバスタチンカルシウム合成の鍵となる中間体の調製方法。
【解決手段】アトルバスタチンカルシウム合成の鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｉ）の調製方法。
【解決手段】アトルバスタチンカルシウム合成の鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｉ）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この出願は、２００３年４月１４日出願の、U.S.仮出願Ｎｏ．６０／４６２，６１３の優先権を主張するものである。
アトルバスタチンカルシウム合成の鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを調製する方法が記載される。
【発明の背景】
【０００２】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｉ）はアトルバスタチンカルシウム（LipitorR）合成の鍵となる中間体であり、化学名、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２:１）三水和物としても知られる。アトルバスタチンカルシウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ）を阻害し、かくして、脂質低下剤、及び／又はコレステロール低下剤として有用である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウム、並びに様々な類似物の、化合物（Ｉ）のような中間体を介した調製方法を開示する、多くの特許が発行されている。これらの特許には、米国特許Ｎｏ．４，６８１，８９３；５，２７３，９９５；５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３９７，７９２；５，３４２，９５２；５，２９８，６２７；５，４４６，０５４；５，４７０，９８１；５，４８９，６９０；５，４８９，６９１；５，５１０，４８８；５，９９８，６３３；及び６，０８７，５１１；５，９６９，１５６；６，１２１，４６１；５，２７３，９９５；６，４７６，２３５；米国出願Ｓｅｒ. Ｎｏ. ６０／４０１，７０７（２００２年８月６日出願）が含まれる。
【０００５】
鍵となる中間体（Ｉ）の調製の現行方法にはいくつかの欠点がある。例えば、ある方法は、高価なキラル原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル）の使用と、低温ジアステレオ選択性ボラン還元に依拠していた。
【０００６】
スキーム１は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５で開示された代替方法を纏めたものである。キラルルテニウム触媒の存在下、酸性条件下で、β，δジケトエステル２の水素化を進行させて、ジオ−ル３を、低収率で、Ｃ−３及びＣ−５キラル中心に関して１：１のシン：アンチジアステレオ選択性で得た。
【０００７】
【化２】
【０００８】
前提事項として、上記の２から３への転換のようなケトン類の不斉水素化は公知である。しかし、この反応の複雑さは、２のような１，３，５−トリカルボニル系の場合に増加し、低収率及び低い立体選択性に行き着くことが多い。事実、Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) 及びCarpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421)による諸研究論文は、それぞれ独立に、ジケトエステルの不斉水素化は、低度〜中程度のジアステレオ選択性及び／又はエナンチオ選択性でしかないことを示した。その上さらに、その文献で開示された方法が、高圧水素化及び長時間反応を必要とする事実は、その操作を、概して非実用的なものとし、かつ、安全性、効率、コストが重視される大規模製造方法に順応しないものする。
【０００９】
スキーム１を再び参照すると、ジオ−ル３のＣ−３中心の立体化学を組み直して、鍵となる中間体（Ｉ）を提供するために、多くのさらなる転換が必要である。これらの工程は：（ａ）３の分子内環化をして、ラクトン４を提供すること；（ｂ）酸を用いてラクトン４から水を脱離させて、α，β不飽和ラクトン５を提供すること；（ｃ）アリル又はベンジルアルコ−ルをα，β不飽和ラクトン５へ面選択性マイケル付加して、飽和ラクトン６を提供すること；及び、水素化分解を介して、ラクトン６のアリル又はベンジル部分を除去して、鍵となる中間体（Ｉ）を提供することを含む。
【００１０】
結果として、効率的であり、安価であり、最小限の転換数で進行し、そして、高い収率及び高いレベルのジアステレオ選択性で起こる、鍵となる中間体（Ｉ）の調製方法の必要性が存在している。
【発明の要旨】
【００１１】
これら及び他の必要性は、式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
【００１３】
の化合物の調製方法に向けられた本発明により満たされ、その方法は、
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【００１６】
【化５】
【００１７】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【００１８】
【化６】
【００１９】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【００２０】
【化７】
【００２１】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００２２】
【化８】
【００２３】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００２４】
【化９】
【００２５】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【００２６】
【化１０】
【００２７】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【００２８】
【化１１】
【００２９】
の化合物を得ること
を含んでなる。
やはり開示されているのは、式（Ｉ）
【００３０】
【化１２】
【００３１】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）ルイス酸存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００３２】
【化１３】
【００３３】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶII）の化合物を得ること；
【００３４】
【化１４】
【００３５】
（ｂ）該式（ＶII）の化合物を、アクリル酸又はアクリル酸の類似物
【００３６】
【化１５】
【００３７】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）の存在下、塩基の存在下で、ミツノブ反応を介して、ホモアリルアルコール中心の立体化学反転を同時に生じさせながら、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００３８】
【化１６】
【００３９】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００４０】
【化１７】
【００４１】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【００４２】
【化１８】
【００４３】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【００４４】
【化１９】
【００４５】
の化合物を得ること
を含んでなる。
さらに開示されているのは、式（Ｉ）
【００４６】
【化２０】
【００４７】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００４８】
【化２１】
【００４９】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶIII）の化合物を得ること；
【００５０】
【化２２】
【００５１】
（ｂ）該エナンチオマー混合物から、望まれるエナンチオマー（III）を単離すること；
【００５２】
【化２３】
【００５３】
（ｃ）該式（III）の化合物を、塩基の存在下、
【００５４】
【化２４】
【００５５】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【００５６】
【化２５】
【００５７】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００５８】
【化２６】
【００５９】
（ｄ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００６０】
【化２７】
【００６１】
（ｅ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物に転化させること；
【００６２】
【化２８】
【００６３】
及び、
（ｆ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【００６４】
【化２９】
【００６５】
の化合物を得ること
を含んでなる。
やはり提供されているのは、式III
【００６６】
【化３０】
【００６７】
の化合物を調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物を、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【００６８】
【化３１】
【００６９】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化し、式IIIの化合物を提供すること
を含んでなる。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
さらに提供されているのは、式ＶII
【００７２】
【化３３】
【００７３】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【００７４】
【化３４】
【００７５】
及び、
（ｂ）式（ＸII）の化合物を水素化して、式（ＶII）の化合物を提供すること
を含んでなる。
【００７６】
【化３５】
【００７７】
やはり提供されているのは、式ＶIII
【００７８】
【化３６】
【００７９】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【００８０】
【化３７】
【００８１】
及び、
（ｂ）該式（ＸIII）の化合物を水素化して、ＶIIを提供すること
を含んでなる。
【００８２】
【化３８】
【００８３】
やはり提供されているのは、式III
【００８４】
【化３９】
【００８５】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＶIII
【００８６】
【化４０】
【００８７】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＶII
【００８８】
【化４１】
【００８９】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＩＸの化合物である。
やはり提供されているのは、式ＩＶ
【００９０】
【化４２】
【００９１】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式Ｘ
【００９２】
【化４３】
【００９３】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸＩ
【００９４】
【化４４】
【００９５】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸII
【００９６】
【化４５】
【００９７】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸIII
【００９８】
【化４６】
【００９９】
の化合物である。
この明細書中で開示する通り、本発明者らは、驚くべきことにそして予期せぬことに、均一触媒の存在下で、穏やかで効率的な一段階閉環メタセシス反応を介して、アクリロイルエステル（ＩＶ）から、簡便に、５，６−ジヒドロピラン−２−オン（Ｖ）が得られることを見出した。この反応は、約６０℃以下の温度及び大気圧下で、良好な収率で進行する。かくして、本発明方法は、専用高圧装置の必要性を回避するので、従前の方法に比べ、大規模時でもより安全でかつより効率的である。加えて、Ｃ−３水酸基を組み入れるのに最小回数の転換しか必要としないので、式（II）の化合物を鍵となる中間体（Ｉ）に転化するのに必要な工程の全体数が最小化される。さらに、本発明方法は、鍵となる中間体（Ｉ）を調製するために従前の方法では必要とされていた、高価なキラル原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル）の使用、及び低温ジアステレオ選択性ボラン還元を回避する。
【発明の詳細な説明】
【０１００】
定義
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは直鎖及び分岐基の両方を意味する；但し、“プロピル”のようなそれぞれの基についての言及は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のような分岐鎖異性体は、その都度言及される。かくして、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、又はヘキシルであることができる。
【０１０１】
この明細書中で、品質、条件、又は量に関連して用いられる“約”という用語は、品質、条件、又は量について特定された値が、ほぼ正確に特定された通りであるか、その辺であるか、又はそれよりやや多いか少ないことを意味する。
【０１０２】
明細書中で開示した特定の値（例えば、反応温度、時間、濃度、又は化学量に関するもの）について、２つの端点で定義された範囲が提供されている場合は、その範囲は、上限下限を含み、かつ、その上限下限間の分数も整数も含むすべての実数を包含することを意図する。
【０１０３】
本発明方法
前提事項として、この明細書中で開示した本発明方法により調製される化合物は、１つ又はそれを超えるキラル中心を有することができるので、光学活性体及びラセミ体として存在しても、用いられても、単離されてもよい。かくして、本発明の方法は、この明細書中で示した通り、あらゆるラセミ体、光学活性体、又はそれらの混合物も生じさせることができることが理解されるべきである。さらに、本発明方法による生成物は、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物として単離することができることが理解されるべきである。そのような生成物の精製及び特性決定方法は、当業者に知られており、再結晶技術、キラルクロマトグラフィー分離法、並びに他の方法を包含する。
【０１０４】
この明細書中で開示された本発明方法について、スキーム２に概略を示す。望まれる一連のキラル合成について書くが、スキーム２で開示された反応の順序は、必要により（すなわち、反応のタイプに依存して、キラル対非キラル補助物、ルイス酸、又はリガンドを使用することにより）変更することができ、キラル及び非キラルの両方の生成物を提供する。
【０１０５】
【化４７】
【０１０６】
本発明方法は、工程（ａ）又は工程（ａ−１）／（ａ−２）で開始する。工程（ａ）では、アルデヒド（II）をアリル化して、ホモアリルアルコールIIIを提供する。工程（ａ−１）／（ａ−２）では、アレニルボロン酸エステルをアルデヒド（II）に付加して、ホモプロパルギルアルコールＸＩを提供する。工程（ａ−２）では、ホモプロパルギルアルコール（ＸＩ）を水素化して、ホモアリルアルコールIIIを提供する。
【０１０７】
工程（ｂ）では、化合物（III）の水酸基が、塩化アクリロイルと反応して、アクリロイルエステルＩＶが提供される。工程（ｃ）では、閉環メタセシス反応をして、鍵となる中間体Ｖを提供する。工程（ｄ）では、対応するベンジル又はアリルエーテルとして保護されたＣ−３水酸基が、化合物Ｖに立体選択的に付加される。この保護基の除去と水素化分解を行い、化合物Ｉが提供される。
【０１０８】
スキーム２で開示した合成の流れについて、次の節で、より詳細に述べる。
工程（ａ）
本発明方法の工程（ａ）では、アルデヒド（II）は、
【０１０９】
【化４８】
【０１１０】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）を用いてアリル化され、ホモアリルアルコールIIIを提供する。アルデヒド類のアリル化を行う方法は、当業者によく知られかつ広く利用されており、典型的には、グリニャール試薬（例えば、臭化アリルマグネシウム）、又は、アリル亜鉛、アリルボラン（アリルジヒドロキシボラン等）、アリルボロン酸エステル、アリル銅、アリルスズ（アリル−トリ−ｎ−ブチルスタナン等）、アリルシラン（アリルトリクロロシラン又はアリルトリメチルシラン等）、又はアリルインジウム試薬のような、グリニャール試薬の同等物の使用に依拠する。これらの試薬の調製及び使用方法は、化学文献の報告に基づき、当業者に広く知られている。これらの多くは、商業的に入手可能でもある。
【０１１１】
ルイス酸は、不斉誘導を媒介し、及び／又は、アリル化反応を媒介するために、使用されてもよい。ルイス酸の使用は、有機合成において広く知られている。Hisashi Yamamoto，Lewis acids in Organic Synthesis（２００２）を参照のこと。本発明方法の非キラルの態様としては、非キラルルイス酸は、スキーム３に描かれるように、アリル化方法を触媒するために使用されて、ホモアリルアルコール（ＶIII）をラセミ混合物として提供することができる。この流れでは、望まれるエナンチオマー（III）は、当業者が利用できる手順、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、又は確立された再結晶技術によるラセミ体の分割により、単離することができる。
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】
スキーム２の工程（ａ）の別態様では、キラルルイス酸は、エナンチオ選択性を制御するために、並びに、そのプロセスを媒介するために使用されることができる。本発明方法の一態様では、スキーム２に示すように、ボロン三臭化物と（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドから誘導されたin situで生成したルイス酸を使用して、９４．４％エナンチオマー過剰の望まれるＳ異性体を提供した。
【０１１４】
スキーム２の工程（ａ）の、さらに別の態様では、スキーム４に描かれるように、適切なキラルルイス酸を選択することにより、反対のエナンチオマー（ＶII）も合成できる。この変形反応では、当業者に利用可能な条件下で、化合物（ＶII）が、容易に、好ましいエナンチオマー（III）に転化される。例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等、アゾジカルボン酸ジエチル又は、ジイソプロピルアゾジカルボン酸又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなそれと同等の試薬、及び安息香酸、ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸の存在下の、（ＶII）のミツノブ型反応が、エステルIIIａを提供することになる。エステルIIIaは、当業者に利用可能な還元又は水素化分解条件下で、容易に、ホモアリルアルコール（III）に転化されることができる。また、アクリル酸を、ワンポットでホモアリルエステル（III）を提供するために、ミツノブ試薬系の酸成分として用いることができる。
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
化合物（ＶII）を化合物（III）へと転化する代替方法も、スキーム４に描かれており、この方法は、化合物（ＶII）のアルコール部分を、例えば、メシル化又はトシル化等により、メシレート又はトシレートのような脱離基に転化した後、酢酸のような適切な酸素求核体で求核置換を行って、エステルを提供する必要がある。このエステルを還元又は水素化分解して、化合物IIIを提供する。この転換の流れを行うための方法は、当業者は容易に利用可能である。
【０１１７】
アミノアルコール又はジアミンの存在下でアリルトリクロロシランが用いられる時のようないくつかのケースでは、ルイス酸が必要な反応成分ではない点に注目すべきである。Kinnaird等，J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7920を参照のこと。アリルトリクロロシランが用いられる時は、ルイス塩基の存在下で反応が進行する点にも注目すべきである。Denmark等，J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488を参照のこと。
【０１１８】
本発明方法の工程（ａ）の一態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．５当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．５当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１１９】
本発明方法の別態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．３当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．３当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１２０】
本発明方法のやはり別の態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．２当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．２当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１２１】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０５〜０．１２５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０７５〜０．１０ｍＭである。
【０１２２】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０８〜０．０９ｍＭである。
アリル化反応温度は、典型的には、約−７８℃〜ほぼ室温又は２５℃の範囲である。
【０１２３】
アリル化反応に要する時間は、典型的には、約１２分〜約２４時間、又は反応が完了したことがＴＬＣ又はＨＰＬＣのような慣用分析技術により示されるまでである。
一般的に、アリル化反応の時間と温度についてのパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して、多少変動するものである。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを容易に調節できる。
【０１２４】
in situで生成したキラルルイス酸を使用する典型的な手順では、（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドが極性の非プロトン性溶媒中に溶解される。本発明方法の最初の工程で有用な極性の非プロトン性溶媒には、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等が含まれる。典型的には、ジクロロメタンが使われる。次いで、溶媒中のキラル補助物の混合液は、０℃まで冷却されて、ＢＢｒ3が、０℃の反応温度を維持するのに十分な速度で滴下される。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで温まったら、さらに４０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。その残存物を、ジクロロメタンのような溶媒中に溶解して、再び減圧濃縮して、過剰なボロン三臭化物を除去する。次いで、その残存物をジクロロメタン中に溶解して、得られた混合液を０℃まで冷却する。この冷却した反応混合液にトリブチルスタナンのようなアリル金属試薬を加えた後、得られた混合液を周囲の温度まで温めて、約１〜約４時間撹拌する。その混合液を、−７８℃まで冷却して、ジクロロメタン中に溶解しているアルデヒド（II）を滴下する。次いで、その混合液を、さらに１２〜２４時間撹拌する。慣用的な処理と精製によって、望まれる生成物が得られる。
【０１２５】
工程（ａ）の代替：工程（ａ−１）及び（ａ−２）
工程（ａ）の代替が、工程（ａ−１）及び（ａ−２）に描かれており、この工程は、アレニルボロン酸エステルをアルデヒド（II）に付加させて、ホモプロパルギルアルコールＸIを提供した後、水素化することを包含する。
【０１２６】
工程（ａ−１）
アレニルボロン酸エステルのアルデヒドとの反応、特に、エナンチオ選択的合成におけるキラルアレニルボロン酸エステルの使用は、当業者によく知られている。R.Haruta, M.Ishiguro, N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7667; N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 483; E.J.Corey, C.-M.Yu及びD.-H.Lee., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 878を参照のこと。
【０１２７】
非キラル状況下では、アルデヒド（II）の、N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108に記載されているように調製されたアレニルボロン酸での処理は、スキーム５に描かれるように、ホモプロパルギルアルコールＸIIIを生じることとなる。
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
キラル状況下では、スキーム６に示されるように、用いられるキラル補助物に依存して、ホモプロパルギル酸（ＸI）又は（ＸII）のいずれかが調製されることができる。例えば、R.Haruta, M.Ishiguro, N.Ikeda, 及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7667又はN.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 483に記載されているように、アレニルボロン酸から、ジエチル、ジイソプロピル、ジシクロペンチル、ジメチル、ジシクロドデシル又はジ−２，４−ジメチル−３−ペンチル酒石酸エステルのような（＋）−ジアルキル酒石酸エステルを用いて生じたキラルアレニルボロン酸エステルを加えると、ホモプロパルギル酸ＸIが生じることとなる。（−）−ジアルキル酒石酸エステルの使用は、ホモプロパルギル酸ＸIIを提供することとなる。その他の変形方法は、当業者に知られており、例えば、E.J.Corey, C.-M.Yu及びD.-H.Lee., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 878に記載された手順が含まれる。
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】
典型的な手順では、N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108に記載されているように、アレニルボロン酸は、テトラヒドロフラン中で（＋）−ジエチル酒石酸エステルと混合することができる。このテトラヒドロフランは、減圧留去されて、アレニルボロン酸エステルが残ることができ、これは、さらなる精製をせずに用いることができる。アルデヒド（II）は、約−８０℃〜約−１０℃で、トルエン等中のアレニルボロン酸エステルの溶液へ加えることができる。慣用的な処理（ジエチルエーテル中に抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、及び減圧濃縮）及び精製（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）で、ホモプロパルギルアルコールＸIが生じることとなる。（−）−ジエチル酒石酸エステルを用いること以外は同じ手順で、ホモプロパルギルアルコールＸIIが生じることとなる。
【０１３２】
工程（ａ−２）
ホモプロパルギルアルコール（ＸI）の水素化で、ホモアリルアルコールIIIが提供される。水素化が行われる条件は、当業者によく知られており、不均一条件下でも均一条件下でも行われることができる。鉛修飾されたパラジウム−ＣａＣＯ3触媒であるリンドラー触媒として知られる不均一触媒が、この転換に広く用いられる（H.Lindlar及びR. Dubis., Org. Synth. 1973, V, 880を参照のこと）。
【０１３３】
工程（ｂ）
本発明方法の工程（ｂ）では、ホモアリルアルコール（III）が、塩基の存在下で、
【０１３４】
【化５３】
【０１３５】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又は
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】
であって、ここで、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）と反応して、又は、アクリロイル活性化エステル同等物と反応して、アクリロイルエステル（ＩＶ）に転化される。“アクリロイル活性化エステル同等物”とは、Ｘが、
【０１３８】
【化５５】
【０１３９】
のように、立体障害のある部分であるアクリロイル混合無水物を意味する。それは、クロロホーメート又はカルボニルジイミダゾールから生じたアクリロイル混合無水物も意味する。アルコールを、酸塩化物、無水物、又は混合無水物と反応させることは、当業者によく知られている（例えば、Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim, 2003を参照のこと）。一般的には、この反応は、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、又はＤＢＮ等のようなアミン塩基を使用することを必要とする。この転換は、アミド窒素の保護がなくても、なめらかに進行する。カルボジイミドカップリング試薬の利用に依拠するような、代替方法も用いることができる。
【０１４０】
本発明方法の一態様では、エステル化反応の反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．０５〜１．５当量の塩化アクリロイル；
１．０５〜１．５当量のアミン塩基；及び、
０．１〜０．５当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４１】
本発明方法の別態様では、この反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．１〜１．４当量の塩化アクリロイル；
１．１〜１．４当量のアミン塩基；及び、
０．１５〜０．４当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４２】
本発明方法のさらに別の態様では、この反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．１５〜１．３当量の塩化アクリロイル；
１．１５〜１．３当量のアミン塩基；及び、
０．２〜０．３当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４３】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度は、典型的には、約０．０１〜０．０５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度は、典型的には、約０．０１５〜０．０４５ｍＭである。
【０１４４】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアルデヒドの濃度は、典型的には、約０．０２〜０．０４ｍＭである。
エステル化反応の温度は、典型的には、ほぼ室温又は、約−５℃〜約２０℃の範囲である。
【０１４５】
反応に要する時間は、典型的には、約４〜約２４時間の範囲、又は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣのような慣用分析技術により反応の完了が示されるまでである。
一般には、この反応の時間と温度のパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して多少変動するものとなる。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを、容易に調節することができる。
【０１４６】
典型的な手順では、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）を、ジクロロメタンのような極性の非プロトン性溶媒中に溶解する。この反応液を−５℃まで冷却して、トリエチルアミンのようなアミン塩基を、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）と一緒に加える。この冷却した反応混合液に、ジクロロメタン中に溶解した塩化アクリロイルを、ゆっくりと加える。反応を完了させるのに必要な場合には、更なるトリエチルアミン及び／又はＤＭＡＰを加えてもよい。この反応混合液の反応を停止させ、処理し、慣用条件下で精製して、ＩＶを提供する。
【０１４７】
工程（ｃ）
本発明方法の工程（ｃ）では、アクリロイルエステル（ＩＶ）が、均一有機金属触媒の存在下で、閉環メタセシスを受けて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＩＶが提供される。多くの金属触媒が、閉環メタセシス反応を行う目的のために利用可能であり、それらには、例えば、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4の存在下又は非存在下の商業的に入手可能なビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドＡ（グラブ触媒）が含まれる（G. C. Fu 及びR. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 5426；A. K. Ghosh及びH. Lei, J. Org. Chem., 2000, 65, 4779とそこで引用された文献； Grubbs, R. H. 及びChang, S., Tetrahedron Lett., 1998, 54, 4413; Cossy, J., Pradaux, F. 及びBouzBouz, S., Org. Lett., 2001, 3, 2233; Held, C., Frohlich, R.及び Metz, P., Ang. Chem. Int. Ed. Eng., 2001, 40, 1058; Reddy, M. V., Rearick, J. P., Hoch. N.及びRamachandran, P. V., Org. Lett., 2001, 3, 19; P. V. Ramachandran, M. V. Reddy及び H. C. Brown, J. Indian. Chem. Soc., 1999, 76, 739; Greer, P. B.及びDonaldson, W. A., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3801; Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2319; Ghosh, A.及び Bilcer, G., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1003; Ramachandran, P. V., Reddy, M. V.及びBrown, H. C., Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 583; Ghosh, A.及びLiu, C., Chem. Commun., 1999, 1743; Ghosh, A. K., Capiello, J.及びShin, D. Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4651; Reddy, M. V., Yucel, A., Ramachandran, P. V., J. Org. Chem., 2001, 66, 2512も参照のこと）。
【０１４８】
【化５６】
【０１４９】
本発明方法のメタセシス反応で用いられる代替触媒は、Ｂである。
【０１５０】
【化５７】
【０１５１】
例えば、Schrock, R. R., Murdzek, J. S., Bazan, G. C., Robbins, J., DiMare, M.及び O'Regan, M. B., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3875; Bazan, C., Khosravi, E., Schrock R. R., Feast, W. J., Gibson, V. C., O'Regan, M. B., Thomas, J. K., Davis, W. M., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8378; Bazan, C., Oskam, J. H., Cho, H. N., Park, L. Y., Schrock, R. R., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6899.を参照のこと。
【０１５２】
さらなる代替反応方法は、Morgan, J. P.及びGrubbs, R. H., Org. Lett., 2000, 2, 3153; Huang, J., Stevens, E. D., Nolan, S. P., Petersen, J. L., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674; Furstner, A., Thiel, 0., Ackerman, L., Schanz, H.-J.及びNolan, S. P. J. Org. Chem., 2000, 65, 2204で与えられているように、in situで触媒を生成させることである。そのような触媒には、例えば、
【０１５３】
【化５８】
【０１５４】
等が含まれる。
本発明方法の一態様では、反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０２５〜０．０７５当量の触媒である。
【０１５５】
本発明方法の別態様では、反応の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０４〜０．０６当量の触媒である。
【０１５６】
本発明方法のやはり別の態様では、反応の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０４５〜０．０５５当量の触媒である。
【０１５７】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度が、典型的には約０．０５〜０．１２５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度が、典型的には約０．０８〜０．１１ｍＭである。
【０１５８】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステル濃度が、典型的には約０．０９〜０．１０ｍＭである。
メタセシス反応の温度は、典型的には、約２５℃〜約５０℃の範囲である。
【０１５９】
この反応に要する時間は、典型的には、約４〜２４時間の範囲、又は、ＴＬＣ又はＧＣのような慣用分析技術により反応が完了したことが示されるまでである。
一般的には、反応の時間と温度のパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して、多少変動するものとなる。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを、容易に調節できる。
【０１６０】
典型的な手順では、（ＩＶ）はジクロロメタン中に溶解される。この混合液を減圧下で脱気し、次いで、窒素で満たす。次いで、この混合液を、温めて還流して、脱気したジクロロメタン中のグラブ触媒Ａ
【０１６１】
【化５９】
【０１６２】
（ＣＡＳ＃１２４６０４７−７２−３）を加える。この混合液を、約１２〜約２４時間還流しながら撹拌させておく。慣用手順で処理及び精製をして、Ｖを提供する。
この閉環反応を介したＶへのアプローチ、特に、均一触媒を用いたときの恩恵には：
・均一触媒の典型的に高い回転数の故により少量の触媒しか必要とされないので、効率が向上し、転換の全体コストが少なくなること；
・最少量の溶媒中で製造スケールの反応を行うことができるので、廃棄物管理の必要性と環境的懸念が減少すること；
・室温及び大気圧下で反応を行うことができるので、製造スケールの専用加圧装置の使用の必要性が減少し、処理手順が簡略化されること；及び、
・化合物を立体選択的に製造するのに必要な合成工程数が全体的に減少すること
が含まれる。
【０１６３】
工程（ｄ）
本発明方法の工程（ｄ）は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５（米国出願番号１０／０１５，５５８に対応する，２００２年７月２２日に許可されたもの）で開示されている。
【０１６４】
工程（ｅ）
本発明方法の工程（ｅ）は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５（米国出願番号１０／０１５，５５８に対応する，２００２年７月２２日に許可されたもの）に開示されており、アトバルスタチンへの便利な前駆体である１を提供する。
【実施例】
【０１６５】
次の実施例は、本発明の様々な態様を示すことが意図されており、その範囲を限定することが意図されるものではない。
実施例１
５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）の調製
【０１６６】
【化６０】
【０１６７】
フラスコに、１．２５ｇ（２．４ｍｍｏｌ，１．１４当量）の（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドを入れた後、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を入れた。
【０１６８】
得られた混合液を０℃まで冷却して、２．０ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）のＢＢｒ3を滴下した。この反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、周囲の温度まで温まったら、さらに４０分間撹拌した。この反応混合液を減圧濃縮して、８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、減圧濃縮した。再び、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2をその反応混合液に加えて、得られた溶液を０℃まで冷却した。この冷却した反応混合液に、０．７５ｍＬ（２．３１ｍｍｏｌ，１．１当量）のアリルトリブチルスタナンを加えた後、その混合液を、周囲の温度まで温めて、２時間撹拌した。この反応を−７８℃まで冷却して、２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．９６ｇ（２．１ｍｍｏｌ，１．０当量）のアルデヒド（II）を滴下した。３時間後、２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．５ｇのアルデヒドをさらに滴下して、一晩撹拌した。この反応を、１０ｍＬのｐＨ６．２リン酸バッファーを加えることにより停止させた。有機相は、１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、濃縮した。得られた混合物を、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、４０ｍＬのへプタンで希釈した。このキラルジアミノ補助物は、９７％の収率で回収された。この濾液を、２０ｍＬの３３％水性ＫＦと撹拌して、スズ塩を除去した。この有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、そして再び濃縮した。これを、さらなる１２ｍＬのＥｔＯＡｃで繰り返して、最終的には濃縮して、０．９８ｇ（収率９５％）のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ陰イオン化Ｍ４９６．３、及びＭ−１ ４９５．３；ＬＣ−ＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ陽イオン化Ｍ４９６．３、及びＭ＋１ ４９７．３
【０１６９】
実施例２
アクリル酸１−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−エチル｝−ブタ−３−エニルエステル（ＩＶ）の調製
【０１７０】
【化６１】
【０１７１】
フラスコに、０．９８ｇ（１．９８ｍｍｏｌ，１当量）の５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）と、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を加えた。この反応液を、−５℃まで冷却して、０．３３ｍＬ（２．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリエチルアミンと、０．０４８ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ，０．２当量）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。この冷却した反応混合液に、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．１９ｍＬ（２．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）の塩化アクリロイルをゆっくりと加えた。さらなる０．３３ｍＬのトリエチルアミンと０．０４８ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンをその反応混合液に加えた後、３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．１９ｍＬの塩化アクリロイルを加えた。この反応を、２０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3で停止させた。有機相を、２０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した後、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮して、橙色固体として０．９ｇ（８８％収率）の（ＩＶ）を得た。
【０１７２】
ＨＰＬＣ保持時間１７．０分，波長２５４ｎｍ，
アセトニトリル：水 ｗ／０．１％ギ酸６０：４０（０〜５分）１００：０（１５〜２２分）６０：４０（２５分），ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ５；１２０Ａ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
【０１７３】
実施例３
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｖ）の調製
【０１７４】
【化６２】
【０１７５】
フラスコに、４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．９ｇ（０．８ｍｍｏｌ，１当量）のアクリル酸エステルを加えた。この混合液を減圧下で１回脱気した後、窒素で満たした。この反応液を温めて還流させた。この反応混合液に、５ｍＬの脱気溶媒中の０．０３５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ，０．０５当量）のグラブ触媒（ＣＡＳ＃１２４６０４７−７２−３）を加えた。この反応液は、１９時間還流させながら撹拌させておいた。この混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へプタンで、４０％ＥｔＯＡｃ／へプタンまで濃度勾配を高めながら溶出させた。適するフラクションを濃縮した後、０．３ｇの白色固体（７２％収率）が単離された。
【０１７６】
ＨＰＬＣ保持時間１３．３分，波長２５４ｎｍ，
アセトニトリル：水 ｗ／０．１％ギ酸６０：４０（０〜５分）１００：０（１５〜２２分）６０：４０（２５分），ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ５；１２０Ａ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
キラルＨＰＬＣ分析，ヘキサン：イソプロパノール９０：１０，Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
（Ｓ）保持時間１６．６ｍｉｎ
（Ｒ）保持時間１９．１ｍｉｎ
割合９７．２２：２．７８
９４．４％エナンチオマー過剰
【０１７７】
すべての特許及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるように、この明細書中の参照により組み込まれる。本発明は、様々な具体的で好ましい態様及び技術に言及しながら説明されている。しかし、本発明の精神及び範囲内に入る多くの変形や修飾が行われ得ることが理解されるべきである。
【発明の分野】
【０００１】
この出願は、２００３年４月１４日出願の、U.S.仮出願Ｎｏ．６０／４６２，６１３の優先権を主張するものである。
アトルバスタチンカルシウム合成の鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを調製する方法が記載される。
【発明の背景】
【０００２】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｉ）はアトルバスタチンカルシウム（LipitorR）合成の鍵となる中間体であり、化学名、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２:１）三水和物としても知られる。アトルバスタチンカルシウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ）を阻害し、かくして、脂質低下剤、及び／又はコレステロール低下剤として有用である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウム、並びに様々な類似物の、化合物（Ｉ）のような中間体を介した調製方法を開示する、多くの特許が発行されている。これらの特許には、米国特許Ｎｏ．４，６８１，８９３；５，２７３，９９５；５，００３，０８０；５，０９７，０４５；５，１０３，０２４；５，１２４，４８２；５，１４９，８３７；５，１５５，２５１；５，２１６，１７４；５，２４５，０４７；５，２４８，７９３；５，２８０，１２６；５，３９７，７９２；５，３４２，９５２；５，２９８，６２７；５，４４６，０５４；５，４７０，９８１；５，４８９，６９０；５，４８９，６９１；５，５１０，４８８；５，９９８，６３３；及び６，０８７，５１１；５，９６９，１５６；６，１２１，４６１；５，２７３，９９５；６，４７６，２３５；米国出願Ｓｅｒ. Ｎｏ. ６０／４０１，７０７（２００２年８月６日出願）が含まれる。
【０００５】
鍵となる中間体（Ｉ）の調製の現行方法にはいくつかの欠点がある。例えば、ある方法は、高価なキラル原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル）の使用と、低温ジアステレオ選択性ボラン還元に依拠していた。
【０００６】
スキーム１は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５で開示された代替方法を纏めたものである。キラルルテニウム触媒の存在下、酸性条件下で、β，δジケトエステル２の水素化を進行させて、ジオ−ル３を、低収率で、Ｃ−３及びＣ−５キラル中心に関して１：１のシン：アンチジアステレオ選択性で得た。
【０００７】
【化２】
【０００８】
前提事項として、上記の２から３への転換のようなケトン類の不斉水素化は公知である。しかし、この反応の複雑さは、２のような１，３，５−トリカルボニル系の場合に増加し、低収率及び低い立体選択性に行き着くことが多い。事実、Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) 及びCarpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421)による諸研究論文は、それぞれ独立に、ジケトエステルの不斉水素化は、低度〜中程度のジアステレオ選択性及び／又はエナンチオ選択性でしかないことを示した。その上さらに、その文献で開示された方法が、高圧水素化及び長時間反応を必要とする事実は、その操作を、概して非実用的なものとし、かつ、安全性、効率、コストが重視される大規模製造方法に順応しないものする。
【０００９】
スキーム１を再び参照すると、ジオ−ル３のＣ−３中心の立体化学を組み直して、鍵となる中間体（Ｉ）を提供するために、多くのさらなる転換が必要である。これらの工程は：（ａ）３の分子内環化をして、ラクトン４を提供すること；（ｂ）酸を用いてラクトン４から水を脱離させて、α，β不飽和ラクトン５を提供すること；（ｃ）アリル又はベンジルアルコ−ルをα，β不飽和ラクトン５へ面選択性マイケル付加して、飽和ラクトン６を提供すること；及び、水素化分解を介して、ラクトン６のアリル又はベンジル部分を除去して、鍵となる中間体（Ｉ）を提供することを含む。
【００１０】
結果として、効率的であり、安価であり、最小限の転換数で進行し、そして、高い収率及び高いレベルのジアステレオ選択性で起こる、鍵となる中間体（Ｉ）の調製方法の必要性が存在している。
【発明の要旨】
【００１１】
これら及び他の必要性は、式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
【００１３】
の化合物の調製方法に向けられた本発明により満たされ、その方法は、
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００１４】
【化４】
【００１５】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【００１６】
【化５】
【００１７】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【００１８】
【化６】
【００１９】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【００２０】
【化７】
【００２１】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００２２】
【化８】
【００２３】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００２４】
【化９】
【００２５】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【００２６】
【化１０】
【００２７】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【００２８】
【化１１】
【００２９】
の化合物を得ること
を含んでなる。
やはり開示されているのは、式（Ｉ）
【００３０】
【化１２】
【００３１】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）ルイス酸存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００３２】
【化１３】
【００３３】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶII）の化合物を得ること；
【００３４】
【化１４】
【００３５】
（ｂ）該式（ＶII）の化合物を、アクリル酸又はアクリル酸の類似物
【００３６】
【化１５】
【００３７】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）の存在下、塩基の存在下で、ミツノブ反応を介して、ホモアリルアルコール中心の立体化学反転を同時に生じさせながら、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００３８】
【化１６】
【００３９】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００４０】
【化１７】
【００４１】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【００４２】
【化１８】
【００４３】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【００４４】
【化１９】
【００４５】
の化合物を得ること
を含んでなる。
さらに開示されているのは、式（Ｉ）
【００４６】
【化２０】
【００４７】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【００４８】
【化２１】
【００４９】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶIII）の化合物を得ること；
【００５０】
【化２２】
【００５１】
（ｂ）該エナンチオマー混合物から、望まれるエナンチオマー（III）を単離すること；
【００５２】
【化２３】
【００５３】
（ｃ）該式（III）の化合物を、塩基の存在下、
【００５４】
【化２４】
【００５５】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【００５６】
【化２５】
【００５７】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【００５８】
【化２６】
【００５９】
（ｄ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【００６０】
【化２７】
【００６１】
（ｅ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物に転化させること；
【００６２】
【化２８】
【００６３】
及び、
（ｆ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【００６４】
【化２９】
【００６５】
の化合物を得ること
を含んでなる。
やはり提供されているのは、式III
【００６６】
【化３０】
【００６７】
の化合物を調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物を、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【００６８】
【化３１】
【００６９】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化し、式IIIの化合物を提供すること
を含んでなる。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
さらに提供されているのは、式ＶII
【００７２】
【化３３】
【００７３】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【００７４】
【化３４】
【００７５】
及び、
（ｂ）式（ＸII）の化合物を水素化して、式（ＶII）の化合物を提供すること
を含んでなる。
【００７６】
【化３５】
【００７７】
やはり提供されているのは、式ＶIII
【００７８】
【化３６】
【００７９】
の化合物の調製方法であって、その方法は：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【００８０】
【化３７】
【００８１】
及び、
（ｂ）該式（ＸIII）の化合物を水素化して、ＶIIを提供すること
を含んでなる。
【００８２】
【化３８】
【００８３】
やはり提供されているのは、式III
【００８４】
【化３９】
【００８５】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＶIII
【００８６】
【化４０】
【００８７】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＶII
【００８８】
【化４１】
【００８９】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＩＸの化合物である。
やはり提供されているのは、式ＩＶ
【００９０】
【化４２】
【００９１】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式Ｘ
【００９２】
【化４３】
【００９３】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸＩ
【００９４】
【化４４】
【００９５】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸII
【００９６】
【化４５】
【００９７】
の化合物である。
やはり提供されているのは、式ＸIII
【００９８】
【化４６】
【００９９】
の化合物である。
この明細書中で開示する通り、本発明者らは、驚くべきことにそして予期せぬことに、均一触媒の存在下で、穏やかで効率的な一段階閉環メタセシス反応を介して、アクリロイルエステル（ＩＶ）から、簡便に、５，６−ジヒドロピラン−２−オン（Ｖ）が得られることを見出した。この反応は、約６０℃以下の温度及び大気圧下で、良好な収率で進行する。かくして、本発明方法は、専用高圧装置の必要性を回避するので、従前の方法に比べ、大規模時でもより安全でかつより効率的である。加えて、Ｃ−３水酸基を組み入れるのに最小回数の転換しか必要としないので、式（II）の化合物を鍵となる中間体（Ｉ）に転化するのに必要な工程の全体数が最小化される。さらに、本発明方法は、鍵となる中間体（Ｉ）を調製するために従前の方法では必要とされていた、高価なキラル原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル）の使用、及び低温ジアステレオ選択性ボラン還元を回避する。
【発明の詳細な説明】
【０１００】
定義
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは直鎖及び分岐基の両方を意味する；但し、“プロピル”のようなそれぞれの基についての言及は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のような分岐鎖異性体は、その都度言及される。かくして、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、又はヘキシルであることができる。
【０１０１】
この明細書中で、品質、条件、又は量に関連して用いられる“約”という用語は、品質、条件、又は量について特定された値が、ほぼ正確に特定された通りであるか、その辺であるか、又はそれよりやや多いか少ないことを意味する。
【０１０２】
明細書中で開示した特定の値（例えば、反応温度、時間、濃度、又は化学量に関するもの）について、２つの端点で定義された範囲が提供されている場合は、その範囲は、上限下限を含み、かつ、その上限下限間の分数も整数も含むすべての実数を包含することを意図する。
【０１０３】
本発明方法
前提事項として、この明細書中で開示した本発明方法により調製される化合物は、１つ又はそれを超えるキラル中心を有することができるので、光学活性体及びラセミ体として存在しても、用いられても、単離されてもよい。かくして、本発明の方法は、この明細書中で示した通り、あらゆるラセミ体、光学活性体、又はそれらの混合物も生じさせることができることが理解されるべきである。さらに、本発明方法による生成物は、ラセミ体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物として単離することができることが理解されるべきである。そのような生成物の精製及び特性決定方法は、当業者に知られており、再結晶技術、キラルクロマトグラフィー分離法、並びに他の方法を包含する。
【０１０４】
この明細書中で開示された本発明方法について、スキーム２に概略を示す。望まれる一連のキラル合成について書くが、スキーム２で開示された反応の順序は、必要により（すなわち、反応のタイプに依存して、キラル対非キラル補助物、ルイス酸、又はリガンドを使用することにより）変更することができ、キラル及び非キラルの両方の生成物を提供する。
【０１０５】
【化４７】
【０１０６】
本発明方法は、工程（ａ）又は工程（ａ−１）／（ａ−２）で開始する。工程（ａ）では、アルデヒド（II）をアリル化して、ホモアリルアルコールIIIを提供する。工程（ａ−１）／（ａ−２）では、アレニルボロン酸エステルをアルデヒド（II）に付加して、ホモプロパルギルアルコールＸＩを提供する。工程（ａ−２）では、ホモプロパルギルアルコール（ＸＩ）を水素化して、ホモアリルアルコールIIIを提供する。
【０１０７】
工程（ｂ）では、化合物（III）の水酸基が、塩化アクリロイルと反応して、アクリロイルエステルＩＶが提供される。工程（ｃ）では、閉環メタセシス反応をして、鍵となる中間体Ｖを提供する。工程（ｄ）では、対応するベンジル又はアリルエーテルとして保護されたＣ−３水酸基が、化合物Ｖに立体選択的に付加される。この保護基の除去と水素化分解を行い、化合物Ｉが提供される。
【０１０８】
スキーム２で開示した合成の流れについて、次の節で、より詳細に述べる。
工程（ａ）
本発明方法の工程（ａ）では、アルデヒド（II）は、
【０１０９】
【化４８】
【０１１０】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）を用いてアリル化され、ホモアリルアルコールIIIを提供する。アルデヒド類のアリル化を行う方法は、当業者によく知られかつ広く利用されており、典型的には、グリニャール試薬（例えば、臭化アリルマグネシウム）、又は、アリル亜鉛、アリルボラン（アリルジヒドロキシボラン等）、アリルボロン酸エステル、アリル銅、アリルスズ（アリル−トリ−ｎ−ブチルスタナン等）、アリルシラン（アリルトリクロロシラン又はアリルトリメチルシラン等）、又はアリルインジウム試薬のような、グリニャール試薬の同等物の使用に依拠する。これらの試薬の調製及び使用方法は、化学文献の報告に基づき、当業者に広く知られている。これらの多くは、商業的に入手可能でもある。
【０１１１】
ルイス酸は、不斉誘導を媒介し、及び／又は、アリル化反応を媒介するために、使用されてもよい。ルイス酸の使用は、有機合成において広く知られている。Hisashi Yamamoto，Lewis acids in Organic Synthesis（２００２）を参照のこと。本発明方法の非キラルの態様としては、非キラルルイス酸は、スキーム３に描かれるように、アリル化方法を触媒するために使用されて、ホモアリルアルコール（ＶIII）をラセミ混合物として提供することができる。この流れでは、望まれるエナンチオマー（III）は、当業者が利用できる手順、例えば、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離、又は確立された再結晶技術によるラセミ体の分割により、単離することができる。
【０１１２】
【化４９】
【０１１３】
スキーム２の工程（ａ）の別態様では、キラルルイス酸は、エナンチオ選択性を制御するために、並びに、そのプロセスを媒介するために使用されることができる。本発明方法の一態様では、スキーム２に示すように、ボロン三臭化物と（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドから誘導されたin situで生成したルイス酸を使用して、９４．４％エナンチオマー過剰の望まれるＳ異性体を提供した。
【０１１４】
スキーム２の工程（ａ）の、さらに別の態様では、スキーム４に描かれるように、適切なキラルルイス酸を選択することにより、反対のエナンチオマー（ＶII）も合成できる。この変形反応では、当業者に利用可能な条件下で、化合物（ＶII）が、容易に、好ましいエナンチオマー（III）に転化される。例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等、アゾジカルボン酸ジエチル又は、ジイソプロピルアゾジカルボン酸又は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなそれと同等の試薬、及び安息香酸、ギ酸又は酢酸のようなカルボン酸の存在下の、（ＶII）のミツノブ型反応が、エステルIIIａを提供することになる。エステルIIIaは、当業者に利用可能な還元又は水素化分解条件下で、容易に、ホモアリルアルコール（III）に転化されることができる。また、アクリル酸を、ワンポットでホモアリルエステル（III）を提供するために、ミツノブ試薬系の酸成分として用いることができる。
【０１１５】
【化５０】
【０１１６】
化合物（ＶII）を化合物（III）へと転化する代替方法も、スキーム４に描かれており、この方法は、化合物（ＶII）のアルコール部分を、例えば、メシル化又はトシル化等により、メシレート又はトシレートのような脱離基に転化した後、酢酸のような適切な酸素求核体で求核置換を行って、エステルを提供する必要がある。このエステルを還元又は水素化分解して、化合物IIIを提供する。この転換の流れを行うための方法は、当業者は容易に利用可能である。
【０１１７】
アミノアルコール又はジアミンの存在下でアリルトリクロロシランが用いられる時のようないくつかのケースでは、ルイス酸が必要な反応成分ではない点に注目すべきである。Kinnaird等，J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7920を参照のこと。アリルトリクロロシランが用いられる時は、ルイス塩基の存在下で反応が進行する点にも注目すべきである。Denmark等，J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488を参照のこと。
【０１１８】
本発明方法の工程（ａ）の一態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．５当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．５当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１１９】
本発明方法の別態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．３当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．３当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１２０】
本発明方法のやはり別の態様では、アリル化反応成分の化学量が、典型的には、約：
１．０当量のアルデヒド；
１．０５〜１．２当量のルイス酸；及び
１．０５〜１．２当量のアリルグリニャ−ル試薬又はアリルグリニャール試薬の同等物
である。
【０１２１】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０５〜０．１２５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０７５〜０．１０ｍＭである。
【０１２２】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアルデヒド濃度が、典型的には、約０．０８〜０．０９ｍＭである。
アリル化反応温度は、典型的には、約−７８℃〜ほぼ室温又は２５℃の範囲である。
【０１２３】
アリル化反応に要する時間は、典型的には、約１２分〜約２４時間、又は反応が完了したことがＴＬＣ又はＨＰＬＣのような慣用分析技術により示されるまでである。
一般的に、アリル化反応の時間と温度についてのパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して、多少変動するものである。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを容易に調節できる。
【０１２４】
in situで生成したキラルルイス酸を使用する典型的な手順では、（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドが極性の非プロトン性溶媒中に溶解される。本発明方法の最初の工程で有用な極性の非プロトン性溶媒には、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等が含まれる。典型的には、ジクロロメタンが使われる。次いで、溶媒中のキラル補助物の混合液は、０℃まで冷却されて、ＢＢｒ3が、０℃の反応温度を維持するのに十分な速度で滴下される。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで温まったら、さらに４０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮する。その残存物を、ジクロロメタンのような溶媒中に溶解して、再び減圧濃縮して、過剰なボロン三臭化物を除去する。次いで、その残存物をジクロロメタン中に溶解して、得られた混合液を０℃まで冷却する。この冷却した反応混合液にトリブチルスタナンのようなアリル金属試薬を加えた後、得られた混合液を周囲の温度まで温めて、約１〜約４時間撹拌する。その混合液を、−７８℃まで冷却して、ジクロロメタン中に溶解しているアルデヒド（II）を滴下する。次いで、その混合液を、さらに１２〜２４時間撹拌する。慣用的な処理と精製によって、望まれる生成物が得られる。
【０１２５】
工程（ａ）の代替：工程（ａ−１）及び（ａ−２）
工程（ａ）の代替が、工程（ａ−１）及び（ａ−２）に描かれており、この工程は、アレニルボロン酸エステルをアルデヒド（II）に付加させて、ホモプロパルギルアルコールＸIを提供した後、水素化することを包含する。
【０１２６】
工程（ａ−１）
アレニルボロン酸エステルのアルデヒドとの反応、特に、エナンチオ選択的合成におけるキラルアレニルボロン酸エステルの使用は、当業者によく知られている。R.Haruta, M.Ishiguro, N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7667; N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 483; E.J.Corey, C.-M.Yu及びD.-H.Lee., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 878を参照のこと。
【０１２７】
非キラル状況下では、アルデヒド（II）の、N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108に記載されているように調製されたアレニルボロン酸での処理は、スキーム５に描かれるように、ホモプロパルギルアルコールＸIIIを生じることとなる。
【０１２８】
【化５１】
【０１２９】
キラル状況下では、スキーム６に示されるように、用いられるキラル補助物に依存して、ホモプロパルギル酸（ＸI）又は（ＸII）のいずれかが調製されることができる。例えば、R.Haruta, M.Ishiguro, N.Ikeda, 及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7667又はN.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 483に記載されているように、アレニルボロン酸から、ジエチル、ジイソプロピル、ジシクロペンチル、ジメチル、ジシクロドデシル又はジ−２，４−ジメチル−３−ペンチル酒石酸エステルのような（＋）−ジアルキル酒石酸エステルを用いて生じたキラルアレニルボロン酸エステルを加えると、ホモプロパルギル酸ＸIが生じることとなる。（−）−ジアルキル酒石酸エステルの使用は、ホモプロパルギル酸ＸIIを提供することとなる。その他の変形方法は、当業者に知られており、例えば、E.J.Corey, C.-M.Yu及びD.-H.Lee., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 878に記載された手順が含まれる。
【０１３０】
【化５２】
【０１３１】
典型的な手順では、N.Ikeda及びH.Yamamoto., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108に記載されているように、アレニルボロン酸は、テトラヒドロフラン中で（＋）−ジエチル酒石酸エステルと混合することができる。このテトラヒドロフランは、減圧留去されて、アレニルボロン酸エステルが残ることができ、これは、さらなる精製をせずに用いることができる。アルデヒド（II）は、約−８０℃〜約−１０℃で、トルエン等中のアレニルボロン酸エステルの溶液へ加えることができる。慣用的な処理（ジエチルエーテル中に抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、及び減圧濃縮）及び精製（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）で、ホモプロパルギルアルコールＸIが生じることとなる。（−）−ジエチル酒石酸エステルを用いること以外は同じ手順で、ホモプロパルギルアルコールＸIIが生じることとなる。
【０１３２】
工程（ａ−２）
ホモプロパルギルアルコール（ＸI）の水素化で、ホモアリルアルコールIIIが提供される。水素化が行われる条件は、当業者によく知られており、不均一条件下でも均一条件下でも行われることができる。鉛修飾されたパラジウム−ＣａＣＯ3触媒であるリンドラー触媒として知られる不均一触媒が、この転換に広く用いられる（H.Lindlar及びR. Dubis., Org. Synth. 1973, V, 880を参照のこと）。
【０１３３】
工程（ｂ）
本発明方法の工程（ｂ）では、ホモアリルアルコール（III）が、塩基の存在下で、
【０１３４】
【化５３】
【０１３５】
（式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又は
【０１３６】
【化５４】
【０１３７】
であって、ここで、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）と反応して、又は、アクリロイル活性化エステル同等物と反応して、アクリロイルエステル（ＩＶ）に転化される。“アクリロイル活性化エステル同等物”とは、Ｘが、
【０１３８】
【化５５】
【０１３９】
のように、立体障害のある部分であるアクリロイル混合無水物を意味する。それは、クロロホーメート又はカルボニルジイミダゾールから生じたアクリロイル混合無水物も意味する。アルコールを、酸塩化物、無水物、又は混合無水物と反応させることは、当業者によく知られている（例えば、Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim, 2003を参照のこと）。一般的には、この反応は、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、又はＤＢＮ等のようなアミン塩基を使用することを必要とする。この転換は、アミド窒素の保護がなくても、なめらかに進行する。カルボジイミドカップリング試薬の利用に依拠するような、代替方法も用いることができる。
【０１４０】
本発明方法の一態様では、エステル化反応の反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．０５〜１．５当量の塩化アクリロイル；
１．０５〜１．５当量のアミン塩基；及び、
０．１〜０．５当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４１】
本発明方法の別態様では、この反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．１〜１．４当量の塩化アクリロイル；
１．１〜１．４当量のアミン塩基；及び、
０．１５〜０．４当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４２】
本発明方法のさらに別の態様では、この反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のホモアリルアルコール；
１．１５〜１．３当量の塩化アクリロイル；
１．１５〜１．３当量のアミン塩基；及び、
０．２〜０．３当量ＤＭＡＰ
である。
【０１４３】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度は、典型的には、約０．０１〜０．０５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度は、典型的には、約０．０１５〜０．０４５ｍＭである。
【０１４４】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアルデヒドの濃度は、典型的には、約０．０２〜０．０４ｍＭである。
エステル化反応の温度は、典型的には、ほぼ室温又は、約−５℃〜約２０℃の範囲である。
【０１４５】
反応に要する時間は、典型的には、約４〜約２４時間の範囲、又は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣのような慣用分析技術により反応の完了が示されるまでである。
一般には、この反応の時間と温度のパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して多少変動するものとなる。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを、容易に調節することができる。
【０１４６】
典型的な手順では、５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）を、ジクロロメタンのような極性の非プロトン性溶媒中に溶解する。この反応液を−５℃まで冷却して、トリエチルアミンのようなアミン塩基を、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）と一緒に加える。この冷却した反応混合液に、ジクロロメタン中に溶解した塩化アクリロイルを、ゆっくりと加える。反応を完了させるのに必要な場合には、更なるトリエチルアミン及び／又はＤＭＡＰを加えてもよい。この反応混合液の反応を停止させ、処理し、慣用条件下で精製して、ＩＶを提供する。
【０１４７】
工程（ｃ）
本発明方法の工程（ｃ）では、アクリロイルエステル（ＩＶ）が、均一有機金属触媒の存在下で、閉環メタセシスを受けて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＩＶが提供される。多くの金属触媒が、閉環メタセシス反応を行う目的のために利用可能であり、それらには、例えば、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）4の存在下又は非存在下の商業的に入手可能なビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドＡ（グラブ触媒）が含まれる（G. C. Fu 及びR. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 5426；A. K. Ghosh及びH. Lei, J. Org. Chem., 2000, 65, 4779とそこで引用された文献； Grubbs, R. H. 及びChang, S., Tetrahedron Lett., 1998, 54, 4413; Cossy, J., Pradaux, F. 及びBouzBouz, S., Org. Lett., 2001, 3, 2233; Held, C., Frohlich, R.及び Metz, P., Ang. Chem. Int. Ed. Eng., 2001, 40, 1058; Reddy, M. V., Rearick, J. P., Hoch. N.及びRamachandran, P. V., Org. Lett., 2001, 3, 19; P. V. Ramachandran, M. V. Reddy及び H. C. Brown, J. Indian. Chem. Soc., 1999, 76, 739; Greer, P. B.及びDonaldson, W. A., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3801; Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2319; Ghosh, A.及び Bilcer, G., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1003; Ramachandran, P. V., Reddy, M. V.及びBrown, H. C., Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 583; Ghosh, A.及びLiu, C., Chem. Commun., 1999, 1743; Ghosh, A. K., Capiello, J.及びShin, D. Ghosh, A.及びWang, Y. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4651; Reddy, M. V., Yucel, A., Ramachandran, P. V., J. Org. Chem., 2001, 66, 2512も参照のこと）。
【０１４８】
【化５６】
【０１４９】
本発明方法のメタセシス反応で用いられる代替触媒は、Ｂである。
【０１５０】
【化５７】
【０１５１】
例えば、Schrock, R. R., Murdzek, J. S., Bazan, G. C., Robbins, J., DiMare, M.及び O'Regan, M. B., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3875; Bazan, C., Khosravi, E., Schrock R. R., Feast, W. J., Gibson, V. C., O'Regan, M. B., Thomas, J. K., Davis, W. M., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8378; Bazan, C., Oskam, J. H., Cho, H. N., Park, L. Y., Schrock, R. R., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6899.を参照のこと。
【０１５２】
さらなる代替反応方法は、Morgan, J. P.及びGrubbs, R. H., Org. Lett., 2000, 2, 3153; Huang, J., Stevens, E. D., Nolan, S. P., Petersen, J. L., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674; Furstner, A., Thiel, 0., Ackerman, L., Schanz, H.-J.及びNolan, S. P. J. Org. Chem., 2000, 65, 2204で与えられているように、in situで触媒を生成させることである。そのような触媒には、例えば、
【０１５３】
【化５８】
【０１５４】
等が含まれる。
本発明方法の一態様では、反応成分の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０２５〜０．０７５当量の触媒である。
【０１５５】
本発明方法の別態様では、反応の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０４〜０．０６当量の触媒である。
【０１５６】
本発明方法のやはり別の態様では、反応の化学量は、典型的には、約：
１．０当量のアクリル酸エステル；及び、
０．０４５〜０．０５５当量の触媒である。
【０１５７】
本発明方法の一態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度が、典型的には約０．０５〜０．１２５ｍＭである。
本発明方法の別態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステルの濃度が、典型的には約０．０８〜０．１１ｍＭである。
【０１５８】
本発明方法のやはり別の態様では、ジクロロメタン中のアクリル酸エステル濃度が、典型的には約０．０９〜０．１０ｍＭである。
メタセシス反応の温度は、典型的には、約２５℃〜約５０℃の範囲である。
【０１５９】
この反応に要する時間は、典型的には、約４〜２４時間の範囲、又は、ＴＬＣ又はＧＣのような慣用分析技術により反応が完了したことが示されるまでである。
一般的には、反応の時間と温度のパラメーターは、反応濃度と化学量に依存して、多少変動するものとなる。当業者は、実験ごとに、反応収率を最大化するために必要な反応パラメーターを、容易に調節できる。
【０１６０】
典型的な手順では、（ＩＶ）はジクロロメタン中に溶解される。この混合液を減圧下で脱気し、次いで、窒素で満たす。次いで、この混合液を、温めて還流して、脱気したジクロロメタン中のグラブ触媒Ａ
【０１６１】
【化５９】
【０１６２】
（ＣＡＳ＃１２４６０４７−７２−３）を加える。この混合液を、約１２〜約２４時間還流しながら撹拌させておく。慣用手順で処理及び精製をして、Ｖを提供する。
この閉環反応を介したＶへのアプローチ、特に、均一触媒を用いたときの恩恵には：
・均一触媒の典型的に高い回転数の故により少量の触媒しか必要とされないので、効率が向上し、転換の全体コストが少なくなること；
・最少量の溶媒中で製造スケールの反応を行うことができるので、廃棄物管理の必要性と環境的懸念が減少すること；
・室温及び大気圧下で反応を行うことができるので、製造スケールの専用加圧装置の使用の必要性が減少し、処理手順が簡略化されること；及び、
・化合物を立体選択的に製造するのに必要な合成工程数が全体的に減少すること
が含まれる。
【０１６３】
工程（ｄ）
本発明方法の工程（ｄ）は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５（米国出願番号１０／０１５，５５８に対応する，２００２年７月２２日に許可されたもの）で開示されている。
【０１６４】
工程（ｅ）
本発明方法の工程（ｅ）は、米国特許Ｎｏ．６，４７６，２３５（米国出願番号１０／０１５，５５８に対応する，２００２年７月２２日に許可されたもの）に開示されており、アトバルスタチンへの便利な前駆体である１を提供する。
【実施例】
【０１６５】
次の実施例は、本発明の様々な態様を示すことが意図されており、その範囲を限定することが意図されるものではない。
実施例１
５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）の調製
【０１６６】
【化６０】
【０１６７】
フラスコに、１．２５ｇ（２．４ｍｍｏｌ，１．１４当量）の（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドを入れた後、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を入れた。
【０１６８】
得られた混合液を０℃まで冷却して、２．０ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）のＢＢｒ3を滴下した。この反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、周囲の温度まで温まったら、さらに４０分間撹拌した。この反応混合液を減圧濃縮して、８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させて、減圧濃縮した。再び、２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2をその反応混合液に加えて、得られた溶液を０℃まで冷却した。この冷却した反応混合液に、０．７５ｍＬ（２．３１ｍｍｏｌ，１．１当量）のアリルトリブチルスタナンを加えた後、その混合液を、周囲の温度まで温めて、２時間撹拌した。この反応を−７８℃まで冷却して、２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．９６ｇ（２．１ｍｍｏｌ，１．０当量）のアルデヒド（II）を滴下した。３時間後、２．５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．５ｇのアルデヒドをさらに滴下して、一晩撹拌した。この反応を、１０ｍＬのｐＨ６．２リン酸バッファーを加えることにより停止させた。有機相は、１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、濃縮した。得られた混合物を、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して、４０ｍＬのへプタンで希釈した。このキラルジアミノ補助物は、９７％の収率で回収された。この濾液を、２０ｍＬの３３％水性ＫＦと撹拌して、スズ塩を除去した。この有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濃縮した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、そして再び濃縮した。これを、さらなる１２ｍＬのＥｔＯＡｃで繰り返して、最終的には濃縮して、０．９８ｇ（収率９５％）のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ陰イオン化Ｍ４９６．３、及びＭ−１ ４９５．３；ＬＣ−ＭＳ ＡＰＩ−ＥＳ陽イオン化Ｍ４９６．３、及びＭ＋１ ４９７．３
【０１６９】
実施例２
アクリル酸１−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−エチル｝−ブタ−３−エニルエステル（ＩＶ）の調製
【０１７０】
【化６１】
【０１７１】
フラスコに、０．９８ｇ（１．９８ｍｍｏｌ，１当量）の５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（III）と、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を加えた。この反応液を、−５℃まで冷却して、０．３３ｍＬ（２．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）のトリエチルアミンと、０．０４８ｇ（０．３９６ｍｍｏｌ，０．２当量）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。この冷却した反応混合液に、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．１９ｍＬ（２．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）の塩化アクリロイルをゆっくりと加えた。さらなる０．３３ｍＬのトリエチルアミンと０．０４８ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンをその反応混合液に加えた後、３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した０．１９ｍＬの塩化アクリロイルを加えた。この反応を、２０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3で停止させた。有機相を、２０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した後、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮して、橙色固体として０．９ｇ（８８％収率）の（ＩＶ）を得た。
【０１７２】
ＨＰＬＣ保持時間１７．０分，波長２５４ｎｍ，
アセトニトリル：水 ｗ／０．１％ギ酸６０：４０（０〜５分）１００：０（１５〜２２分）６０：４０（２５分），ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ５；１２０Ａ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
【０１７３】
実施例３
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｖ）の調製
【０１７４】
【化６２】
【０１７５】
フラスコに、４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の０．９ｇ（０．８ｍｍｏｌ，１当量）のアクリル酸エステルを加えた。この混合液を減圧下で１回脱気した後、窒素で満たした。この反応液を温めて還流させた。この反応混合液に、５ｍＬの脱気溶媒中の０．０３５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ，０．０５当量）のグラブ触媒（ＣＡＳ＃１２４６０４７−７２−３）を加えた。この反応液は、１９時間還流させながら撹拌させておいた。この混合液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へプタンで、４０％ＥｔＯＡｃ／へプタンまで濃度勾配を高めながら溶出させた。適するフラクションを濃縮した後、０．３ｇの白色固体（７２％収率）が単離された。
【０１７６】
ＨＰＬＣ保持時間１３．３分，波長２５４ｎｍ，
アセトニトリル：水 ｗ／０．１％ギ酸６０：４０（０〜５分）１００：０（１５〜２２分）６０：４０（２５分），ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ５；１２０Ａ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
キラルＨＰＬＣ分析，ヘキサン：イソプロパノール９０：１０，Ｃｈｉｒａｐａｋ ＡＤ；４．６ｘ２５０ｍｍ；流速１ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度３０℃
（Ｓ）保持時間１６．６ｍｉｎ
（Ｒ）保持時間１９．１ｍｉｎ
割合９７．２２：２．７８
９４．４％エナンチオマー過剰
【０１７７】
すべての特許及び特許文献は、あたかも個別に参照により組み込まれるように、この明細書中の参照により組み込まれる。本発明は、様々な具体的で好ましい態様及び技術に言及しながら説明されている。しかし、本発明の精神及び範囲内に入る多くの変形や修飾が行われ得ることが理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化３】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【化４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化５】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【化９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、
【化１０】
が、アミノアルコール、ジアミン又はルイス塩基の存在下で使われてもよいアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン、アリルトリメチルシラン、アリルトリクロロシラン、臭化アリルマグネシウム又は臭化アリル亜鉛である方法。
【請求項３】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、ボロン三臭化物及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドからin situで生成してもよい非キラル又はキラルルイス酸の存在下で行われる方法。
【請求項４】
請求項１の方法の工程（ｂ）であって、該塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、及びＤＢＮからなる群から選ばれたアミン塩基である方法であって、触媒量のＤＭＡＰの存在下であってもよく、及び、極性の非プロトン性溶媒がジクロロメタンである方法。
【請求項５】
請求項１の方法の工程（ｃ）であって、該触媒が、
【化１１】
又は、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである方法。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化１２】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化１３】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化１４】
（ｂ）該式（ＶII）の化合物を、アクリル酸又はアクリル酸の類似物
【化１５】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）の存在下、及び、塩基の存在下で、ミツノブ反応を介して、ホモアリルアルコール中心の立体化学反転を同時に生じさせながら、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化１６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化１７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化１８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【化１９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２０】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２１】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶIII）の化合物を得ること；
【化２２】
（ｂ）該エナンチオマー混合物から、望まれるエナンチオマー（ＶIII）を単離すること；
【化２３】
（ｃ）該式（III）の化合物を、塩基の存在下、
【化２４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化２５】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化２６】
（ｄ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化２７】
（ｅ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物に転化させること；
【化２８】
及び、
（ｆ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【化２９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項８】
式III
【化３０】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物を、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【化３１】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化して、式IIIの化合物を提供すること
【化３２】
を含んでなる方法。
【請求項９】
式ＶII
【化３３】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【化３４】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、式（ＶII）の化合物を提供すること
【化３５】
を含んでなる方法。
【請求項１０】
式ＶIII
【化３６】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【化３７】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、式ＶIIの化合物を提供すること
【化３８】
を含んでなる方法。
【請求項１１】
次の式で表される化合物：
【化３９】
【化４０】
【化４１】
（式中、ＲはＨ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化３】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【化４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化５】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【化９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、
【化１０】
が、アミノアルコール、ジアミン又はルイス塩基の存在下で使われてもよいアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン、アリルトリメチルシラン、アリルトリクロロシラン、臭化アリルマグネシウム又は臭化アリル亜鉛である方法。
【請求項３】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、ボロン三臭化物及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドからin situで生成してもよいキラルルイス酸の存在下で行われる方法。
【請求項４】
請求項１の方法の工程（ｂ）であって、該塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、及びＤＢＮからなる群から選ばれたアミン塩基である方法であって、触媒量のＤＭＡＰの存在下であってもよく、及び、極性の非プロトン性溶媒がジクロロメタンである方法。
【請求項５】
請求項１の方法の工程（ｃ）であって、該触媒が、
【化１１】
又は、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである方法。
【請求項６】
式ＩＶの化合物の製造方法であって、置換反応を介して、式ＶIIの化合物を転化することを含んでなる方法。
【化１２】
【請求項７】
式IIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）非キラルルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化１３】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式ＶIIIの化合物を得た後、クロマトグラフィー分離又は分割を介して、式IIIの化合物を単離すること
を含んでなる方法。
【化１４】
【請求項８】
請求項１に記載した式IIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）（II）を、キラル補助物の存在下で、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【化１５】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化して、IIIを提供すること
【化１６】
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項６に記載した式ＶIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物を、キラル補助物の存在下で、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【化１７】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、ＶIIを提供すること
【化１８】
を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項７に記載した式ＶIIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）（II）をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【化１９】
及び、
（ｂ）該式（ＸIII）の化合物を水素化して、ＶIIIを提供すること
【化２０】
を含んでなる方法。
【請求項１１】
次の式で表される化合物：
【化２１】
【化２２】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２３】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２４】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２５】
及び、
【化２６】
。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化３】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【化４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化５】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【化９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、
【化１０】
が、アミノアルコール、ジアミン又はルイス塩基の存在下で使われてもよいアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン、アリルトリメチルシラン、アリルトリクロロシラン、臭化アリルマグネシウム又は臭化アリル亜鉛である方法。
【請求項３】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、ボロン三臭化物及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドからin situで生成してもよい非キラル又はキラルルイス酸の存在下で行われる方法。
【請求項４】
請求項１の方法の工程（ｂ）であって、該塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、及びＤＢＮからなる群から選ばれたアミン塩基である方法であって、触媒量のＤＭＡＰの存在下であってもよく、及び、極性の非プロトン性溶媒がジクロロメタンである方法。
【請求項５】
請求項１の方法の工程（ｃ）であって、該触媒が、
【化１１】
又は、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである方法。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化１２】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化１３】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化１４】
（ｂ）該式（ＶII）の化合物を、アクリル酸又はアクリル酸の類似物
【化１５】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）の存在下、及び、塩基の存在下で、ミツノブ反応を介して、ホモアリルアルコール中心の立体化学反転を同時に生じさせながら、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化１６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化１７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化１８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【化１９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２０】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２１】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（ＶIII）の化合物を得ること；
【化２２】
（ｂ）該エナンチオマー混合物から、望まれるエナンチオマー（ＶIII）を単離すること；
【化２３】
（ｃ）該式（III）の化合物を、塩基の存在下、
【化２４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化２５】
（式中、Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化２６】
（ｄ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化２７】
（ｅ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物に転化させること；
【化２８】
及び、
（ｆ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去して、式Ｉ
【化２９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項８】
式III
【化３０】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物を、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【化３１】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化して、式IIIの化合物を提供すること
【化３２】
を含んでなる方法。
【請求項９】
式ＶII
【化３３】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【化３４】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、式（ＶII）の化合物を提供すること
【化３５】
を含んでなる方法。
【請求項１０】
式ＶIII
【化３６】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【化３７】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、式ＶIIの化合物を提供すること
【化３８】
を含んでなる方法。
【請求項１１】
次の式で表される化合物：
【化３９】
【化４０】
【化４１】
（式中、ＲはＨ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフェニルである。）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）ルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化２】
（式中、Ｍは、ＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式（III）の化合物を得ること；
【化３】
（ｂ）該式（III）の化合物を、塩基存在下で、
【化４】
［式中、Ｘは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，又は
【化５】
（Ｒは、Ｈ，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル，又はフェニルである。）である。］又はアクリロイル活性化エステル同等物を用いて、式（ＩＶ）のアクリロイルエステルに転化させること；
【化６】
（ｃ）該アクリロイルエステル（ＩＶ）を、溶媒中で、触媒と接触させて、５，６ジヒドロピラン−２−オンＶを提供すること；
【化７】
（ｄ）該式（Ｖ）の化合物を、アリル又はベンジルアルコールの面選択的１，４付加を介して、式（ＶI）の化合物へと転化させること；
【化８】
及び、
（ｅ）該式（ＶI）の化合物中のアリル又はベンジル部分を、水素化分解を介して除去し、式Ｉ
【化９】
の化合物を得ること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、
【化１０】
が、アミノアルコール、ジアミン又はルイス塩基の存在下で使われてもよいアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン、アリルトリメチルシラン、アリルトリクロロシラン、臭化アリルマグネシウム又は臭化アリル亜鉛である方法。
【請求項３】
請求項１の方法の工程（ａ）であって、ボロン三臭化物及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンビストルエンスルホンアミドからin situで生成してもよいキラルルイス酸の存在下で行われる方法。
【請求項４】
請求項１の方法の工程（ｂ）であって、該塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、及びＤＢＮからなる群から選ばれたアミン塩基である方法であって、触媒量のＤＭＡＰの存在下であってもよく、及び、極性の非プロトン性溶媒がジクロロメタンである方法。
【請求項５】
請求項１の方法の工程（ｃ）であって、該触媒が、
【化１１】
又は、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである方法。
【請求項６】
式ＩＶの化合物の製造方法であって、置換反応を介して、式ＶIIの化合物を転化することを含んでなる方法。
【化１２】
【請求項７】
式IIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）非キラルルイス酸の存在下であってもよい溶媒中で、式（II）の化合物を、
【化１３】
（式中、ＭはＳｉＣｌ3，ＳｉＭｅ3，Ｂ（ＯＨ）2，ＣｕＬｉ，ＭｇＢｒ，ＺｎＢｒ，ＩｎＢｒ，ＳｎＲ3であって、ここで、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。）と接触させて、式ＶIIIの化合物を得た後、クロマトグラフィー分離又は分割を介して、式IIIの化合物を単離すること
を含んでなる方法。
【化１４】
【請求項８】
請求項１に記載した式IIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）（II）を、キラル補助物の存在下で、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸＩ）の化合物を得ること；
【化１５】
及び、
（ｂ）該式（ＸＩ）の化合物を水素化して、IIIを提供すること
【化１６】
を含んでなる方法。
【請求項９】
請求項６に記載した式ＶIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）式（II）の化合物を、キラル補助物の存在下で、アレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸII）の化合物を得ること；
【化１７】
及び、
（ｂ）該式（ＸII）の化合物を水素化して、ＶIIを提供すること
【化１８】
を含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項７に記載した式ＶIIIの化合物の製造方法であって：
（ａ）（II）をアレニルボロン酸又はアレニルボロン酸エステルと接触させて、式（ＸIII）の化合物を得ること；
【化１９】
及び、
（ｂ）該式（ＸIII）の化合物を水素化して、ＶIIIを提供すること
【化２０】
を含んでなる方法。
【請求項１１】
次の式で表される化合物：
【化２１】
【化２２】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２３】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２４】
（式中、Ｒは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はフェニル）；
【化２５】
及び、
【化２６】
。
【公表番号】特表２００６−５２３６７０（Ｐ２００６−５２３６７０Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６４６５（Ｐ２００６−５０６４６５）
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９８９４
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月３１日（２００４．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１１２０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９８９４
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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