７−アルキニル−１，８−ナフチリドンの誘導体、これらの調製方法および治療におけるこれらの使用
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、式中のＲ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子、１つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基を表し、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、−ＮＲＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基（ここで、ＲおよびＲ’は下記で定義された通りである。）を表し、ｎは１または２に等しい整数であり、Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−ＣＯＯ”基を表し、Ｒ”は上記で定義された通りである。本発明は、これらの調製方法およびこれらの治療における使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−アルキニル−１，８−ナフチリドン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の適用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）に相当する化合物であり、
【０００３】
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
・水素原子、
・１つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基、
を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲＲ’もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は下記で定義された通りであり、ｎは１または２に等しい整数であり、
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−ＣＯＯＲ”基を表し、Ｒ”は上記で定義された通りである。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み得る。したがってこれらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、これらのラセミ混合物を含めて本発明の範囲内に入る。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸もしくは塩基によって塩化された、特に薬剤として許容される酸または塩基の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の範囲内に入る。これらの塩は、有利には薬剤として許容される酸または塩基を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用な他の酸または塩基の塩も本発明の範囲内に入る。
【０００６】
本発明による化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち水の１つ以上の分子とのまたは溶媒との組合せもしくは会合の形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内に入る。
【０００７】
本発明の状況においておよび文中で別途に言及しない限りは、
−アルキル基は、１から７個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含む飽和の線状または分岐した脂肪族基を意味するものと理解される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基などを挙げることができる。
【０００８】
−アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解され、アルキル基は上記で定義された通りである。
【０００９】
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
【００１０】
本発明の主題である化合物のうちでは、ＹがＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表す化合物の部分群を挙げることができる。
【００１１】
本発明の主題である化合物のうちでは、それに対するＹが−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は上記で定義された通りである化合物の第２の部分群を挙げることができる。
【００１２】
本発明の主題である化合物のうちでは、それに対するＹが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は上記で定義された通りであり、ｎは１または２に等しい整数である化合物の第３の部分群を挙げることができる。
【００１３】
本発明の主題である化合物のうちでは、特に以下の化合物を挙げることができる。
【００１４】
・メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
・２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
・（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物はスキーム（１）に提示されている方法によって調製され得る。
【００１６】
【化２】
【００１７】
図１によれば、Ｘ基がハロゲン原子（好ましくは塩素または臭素）を表し、市販されているかまたは当業者に知られている方法によって調製された式（ＩＩ）の２，６−ジハロニコチン酸が、式Ｒ３−ＮＨ２（ここでＲ３は上記で本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して定義された通りである。）のアミンによって、２０℃と１５０℃との間の温度においてアルコールまたは水などのプロトン性溶媒中で、場合によって密封管中において、２位置においてモノ置換される。式（ＩＩＩ）の２−アミノニコチン酸誘導体が得られ、この誘導体はＧ．ＯｌａｈらによってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３）、４８７頁に記載されているジクロロメタンなどの不活性溶媒中におけるトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下での周囲温度におけるフッ化シアヌルの作用によってまたはＭｕｋａｉｙａｍａおよびＴａｎａｋａによってＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、３０３頁に、またはＩｓｈｉｋａｗａおよびＳａｓａｋｉによってＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、１４０７頁に記載されているものなどの当業者に知られている他の方法によって式（ＩＶ）の酸フッ化物に転化される。高度に反応性でしかも安定な式（ＩＶ）のアシルフルオライドは、続いてジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中における水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で式（Ｖ）のＮ−置換シアノアセトアミドと反応させる。
【００１８】
誘導体（ＩＶ）の誘導体（Ｖ）との縮合の段階において２当量の水素化ナトリウムが使用され、次いで周囲温度において１０と１６時間との間攪拌した後に３当量目のＮａＨが導入されると、形成された脱プロトンされた化合物（ＶＩ）はその場で同じ温度において良好な収率で環化して直接式（ＶＩＩ）のアミノピリジノ［２，３−ｂ］ピリドンをもたらす（方法Ｂ）。
【００１９】
式（Ｖ）のＮ−アルキルシアノアセトアミドは、シアノ酢酸をアルキルクロロホルメート（エチルまたはイソブチルクロロホルメートなど）と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で０℃以下の温度において反応させることによって調製し、次いで形成された混合無水物中間体を過剰の式Ｒ４−ＮＨ２（Ｒ４は本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義された通りである。）のアミンと反応させる。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）のピリジノ［２，３−ｂ］ピリジノンを得るために、式（ＶＩＩ）のハロゲン化された中間体は、当業者に知られている方法によって、式（ＶＩＩＩ）のプロパルギルアルコールＲ１Ｒ２ＣＨ（Ｙ）ＣＣＨの適切な誘導体とカップリングされる（ここでＲ１、Ｒ２およびＹは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである）。例えば、中間体（ＶＩＩ）は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ヨウ化銅、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下の８０℃と１２０℃との間の温度において、適切な式（ＶＩＩＩ）のアルキンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応に関与する。この反応は密封された管中およびマイクロウェーブ照射下で行われ得る。
【００２１】
必要であれば、スキーム１に示されている反応段階の間は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基上に置かれているある種の反応性官能基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているものなどの、当業者に知られている保護基によって一時的に保護されることができる。
【００２２】
図１において、出発化合物およびこれらの反応物質は、これらの調製の方法が記載されていない場合は市販されているまたは文献に記載されているが、そうでなければその中に記載されているまたは当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００２３】
本発明の別の態様による本発明の別の主題は、図１中に明示されている式（ＶＩＩ）の化合物である。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００２４】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を例示している。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例示するためだけに役立つ。実施例中に記載されている化合物の番号は、下記の表中に記載されている化合物を指すものであり、この表中には本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が例示されている。
【実施例１】
【００２５】
（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１）
１．１：２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸
エチルアミン７０％水溶液１８０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度において７２時間攪拌する。次いで過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、次いで１０％酢酸水溶液を、生成物が沈殿するまで加える。ベージュ色の固体をろ別し、冷水ですすいでオーブン中で乾燥する。予想される生成物１０．５ｇが得られる。融点：１５８−１６０℃。収率＝６２％。
【００２６】
１．２：２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸フルオライド
ピリジン２ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロトリアジン４．２ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２５ｍｌ中の２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸５．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。混合物を周囲温度において３時間攪拌し、次いでろ過する。固体をジクロロメタン５０ｍｌですすぎ、ろ液を氷冷水６０ｍｌで２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物５．０１ｇがオレンジ色オイルの形態で得られる。収率＝９９％。
【００２７】
１．３：Ｎ−メチルシアノアセトアミド
エチルクロロホルメート１２．２８ｍｌ（１２８．４４ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の９９％シアノ酢酸１０．０ｇ（１１６．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１６．３ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）溶液に滴加し、次いで混合物を−３０℃において１時間半攪拌する。続いて気体のメチルアミンで飽和させたメタノール３００ｍｌを滴加し、次いで混合物を周囲温度において一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルを通じるろ過によって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で溶出を行う。生成物１０．０ｇがベージュ色固体の形態で得られる。融点＝９９℃。収率＝８７％。
【００２８】
方法Ａ（下記１．４部および１．５部）
１．４：３−［６−クロロ−２−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド
鉱油中の６０％水素化ナトリウム３．９８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０−５℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＮ−メチルシアノアセトアミド９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）溶液に加える。水素が発生し終わった後で、混合物を周囲温度において１０分間攪拌し、次いで再度０−５℃に冷却する。次いでジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フルオライド１０．０９ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）溶液を加え、媒体を周囲温度において一晩攪拌する。酢酸２．８５ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残留物を水中に溶解させて、生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で２回および次いで酢酸エチル：ＴＨＦ（２：１）混合物で１回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物１９．０ｇが得られ、この生成物はあるがままで次の段階において使用する。
【００２９】
１．５：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ｎ−ブタノール６００ｍｌ中の段階７．４の最後に得られた粗生成物１９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃において４８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をメタノールから粉末化する。続いて固体をろ別してオーブン中で乾燥する。予想される生成物７．９ｇが薄い黄色固体の形態で得られる。融点：２８３−２８６℃。収率＝５７％。
【００３０】
方法Ｂ（１．４および１．５の代わりに下記の１．６部）
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中の６０％水素化ナトリウム０．３９４ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０−５℃に冷却された無水ジメチルホルムアミド７ｍｌ中のＮ−メチルシアノアセトアミド０．４８３ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。この温度において攪拌を１０分間続け、次いでジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フルオライド１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）溶液を加える。媒体を周囲温度において一晩攪拌し、次いでさらに６０％水素化ナトリウム０．１９７ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この温度において１０分間攪拌を続け、次いで酢酸０．５６ｍｌ（９．７８ｍｍｏｌ）を加える。その後、水６０ｍｌを加え、固体をろ別し、水ですすぎ、次いでオーブン中で乾燥する。予想される生成物１．３０ｇが得られる。融点：２８３−２８４℃。ＭＨ＋＝２８１。収率＝９４％。
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【００３２】
１．７：（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−インの調製
０．５Ｍテトラヒドロフラン中のエチニルマグネシウムクロライド（またはブロマイド）の市販溶液１４００ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を、アルゴン下において三つ首フラスコ中に流し込む。アイスバスを用いて２℃まで冷却を行い、テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のメトキシアセトン３０ｇ（０．３２７ｍｏｌ）溶液をゆっくり加える（発熱性）。２℃において１時間攪拌を行い、次いで反応混合物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物上に注ぐ。エーテルを用いて抽出を行い、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して限定された真空下で濃縮する。最後に、（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オールが重量３８ｇの茶色オイルの形態で得られ（定量的粗製収率）これは続く精製を行わずに次の段階で使用する。
【００３３】
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液１７．５ｍｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７．５２ｍｍｏｌ）を、アイスバスを用いて冷却されたテトラヒドロフラン６ｍｌ中の（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オール２ｇ（１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度において３０分間攪拌を行い、次いでヨウ化メチル０．５５ｍｌ（３５．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度において３時間攪拌し、次いでエーテルおよび水を用いて希釈する。沈降によって分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して限定された真空下において濃縮する。予想される生成物２．４ｇが残留エーテルおよび残留テトラヒドロフランを含む黄色オイルの形態で得られる。得られた（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−インは続く精製を行わずに次の段階において使用する。
【００３４】
１．８：（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、２／１）混合物３０ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１．５ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）懸濁液を８０ｍｌのマイクロウェーブ管に入れる。この懸濁液中にアルゴンを１０分間吹き込み、次いで（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン１．３７ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．１０１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１８７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００３５】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の８０℃において４５分間加熱し（出力＝１００Ｗ）、次いで冷却し、乾燥するまで蒸発させる。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し（３回）、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。
【００３６】
得られた残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（固体の堆積、ジクロロメタン：メタノール １００：０から９８：２のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物１．３７ｇが薄いグレーの粉末の形態で得られる。
【００３７】
融点＝１８５−１８７℃。ＭＨ＋＝３７３。収率＝６９％。
【００３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４（ｄ，１Ｈ）；５．８（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５−３．３（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００３９】
メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート（化合物番号２）
２．１：メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート
ジオキサン１９ｍｌ中のプロパギルアミン１．３ｍｌ溶液（１８．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１９ｍｌを加える。０℃において３０分間攪拌を行い、次いでメチルクロロホルメート１．８３ｍｌ（２３．６８ｍｍｏｌ）を加える。温度を徐々に周囲温度まで戻らせながら反応混合物を一晩攪拌する。混合物をエーテルを用いて４回抽出し、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物１．９３ｇが黄色オイルの形態で得られ（収率＝９０％）、これは続く精製を行わずに使用する。
【００４０】
２．２：メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、２．２／１）混合物２２ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド０．８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）懸濁液を１０ｍｌのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液中にアルゴンを１０分間吹き込み、次いでメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート０．９８ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．０７６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１３９ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００４１】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の９０℃において１５分間加熱する（出力＝５０Ｗ）。周囲温度に戻った後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄する。不溶性物質を分離し、続いてメタノール、テトラヒドロフランおよびエーテルから粉末化する。固体０．２８４ｇが得られ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（テトラヒドロフラン／メタノール混合物に溶解させた後の固体の堆積、次いでジクロロメタン：メタノール１００：０から９８：２のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物０．０９５ｇが白色固体の形態で得られる。
【００４２】
融点＝２５５℃。ＭＨ＋＝３５７。収率＝９．３％。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７０（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．７５（ｔ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００４４】
２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物番号４）
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、７／３）混合物２０ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド０．８４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）懸濁液を１０ｍｌのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液に窒素を１０分間吹き込み、次いで２−メチルブタ−３−イン−２−アミン０．５０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．０８９ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１４９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００４５】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の９０℃において１５分間（出力＝５０Ｗ）加熱し、次いで１００℃において２５分間加熱する。周囲温度に戻った後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。得られた油性の残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（ジクロロメタン：メタノール１００：０から９７：３のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物０．１５１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）が得られる。この生成物を酢酸エチル３ｍｌに溶解させ、次いでジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液０．１３ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）を加える。ろ過およびオーブン中真空下での乾燥後、予想される生成物０．１３４ｍｇが黄色固体の形態で得られる。
【００４６】
融点＝２９３℃。ＭＨ＋＝３１０。収率＝１２％。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，＜１Ｈ，広幅）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；３．５０（ｄｄ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００４８】
２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号６）
４．１：エチル［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］アセテート
無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の２−メチルブタ−３−イン−２−オール０．８７ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）溶液をアイスバスを用いて０−５℃まで冷却し、次いでＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のカリウム１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド１０．３２ｍｌ（１０．３２ｍｍｏｌ）を加える。冷間条件下において１０分間攪拌を行い、次いでブロモ酢酸エチル１．８９ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度において４５分間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびエーテルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物１．４５ｇが黄色オイルの形態で得られ、これは続く精製を行わずに使用する。
【００４９】
収率＝８３％。
【００５０】
４．２：エチル（｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）アセテート
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１．１５ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）およびエチル［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］アセテート１．３９ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌの混合物中に入れる。反応混合物にアルゴンを１５分間吹き込み、次いでＣｕＩ ０．０３１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１４４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を続けて加える。反応混合物を９０℃において１５時間加熱する。周囲温度まで戻った後、反応混合物を水／氷混合物の上に注ぐ。これらを沈降によって分離した後、得られた黒色のガムを酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下において濃縮する。茶色オイル１．４ｇが得られ、このオイルをシリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：７０から２０：８０のグラジエントを用いる溶離）によって精製して予想される生成物０．７２ｇを黄色固体の形態で得る。
【００５１】
収率＝４１％。
【００５２】
４．３：２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
エチル（｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）アセテート０．３０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの密封された管中のメタノール３０ｍｌ中に入れる。溶液をアイスバスを用いて冷却し、気体アンモニアを飽和まで吹き込む。８０℃において８時間加熱を行い、次いで混合物を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール混合物中に溶解させた後の固体の堆積、次いでジクロロメタン：メタノール１００：０から９５：５のグラジエントを用いる溶離）によって精製して予想される生成物０．１８ｇを白色固体の形態で得る。
【００５３】
融点＝２０４℃。ＭＨ＋＝３８６。収率＝６４％。
【００５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．８５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，＜２Ｈ，広幅）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．６０（ｓ，６Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が以下の表に例示されている。この表において：
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基およびエチル基を表し、
−「塩」の欄中の「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形態の化合物を表し、
−Ｍ．ｐ．欄は、化合物の℃で表した融点を示し、
−ＬＣ／ＭＳ欄においては、下記に詳細に記載される使用された高性能液体クロマトグラフィー分析法（ＡまたはＢ）、分で表した化合物の保持時間、質量分析法によって確認されたＭＨ＋ピークが続けて示されている。
【００５６】
・方法Ａ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ、５０×３ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、流量＝１ｍｌ／分
グラジエント：９５／５（０分）から０／１００（５．５分）から０／１００（７．５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
・方法Ｂ
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４ ５ｍＭ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、流量＝０．５ｍｌ／分
グラジエント：１００／０（０分）から０／１００（１３分）から０／１００（１６分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−キラリティー欄において「／」はアキラル化合物を表し、（±）はラセミ混合物の形態の化合物を表す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
本発明による化合物は、これらのＶＥＧＦＲ−３酵素に対する阻害効果を判定することを可能にする薬理学的アッセイの主題を形成した。
【００５９】
ＥＬＩＳＡによるＶＥＧＦＲ−３のチロシンキナーゼ活性の測定
ＶＥＧＦＲ−３の酵素活性は、基質ポリＧｌｕ−Ｔｒｙのリン酸化の強さを測定することによってＥＬＩＳＡアッセイに基づいて評価される。生成物の効果は、酵素の全活性を５０％低減させる濃度（ＩＣ５０）によって定量化される。ＩＣ５０値の決定のためには、生成物は３から１０００ｎＭにおよぶ濃度範囲でＤＭＳＯ中に希釈される。操作の前の日に、ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質１２５μｌ（Ｃａ２＋またはＭｇ２＋または重炭酸ナトリウムを含まない１×ＰＢＳ中に２５０μｇ／ｍｌ）がＥＬＩＳＡプレート（例えば、ＳＩＧＭＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ、参照名ＰＴＫ−１０１のＥＬＩＳＡプレート）のそれぞれのウェルに投入される。プレートは続いて接着性のフィルムで覆われて３７℃において一晩インキュベートされる。次の日に、ウェルはプレートを裏返すことによって空にされ、緩衝溶液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）３００μｌを加えることによって洗浄され、３７℃において２時間プレートのさらなるインキュベーションによって乾燥される。反応混合物９０μｌがそれぞれのウェル上に投入される。この混合物は３０μＭのＡＴＰおよび所望の濃度の阻害剤が加えられている１×キナーゼ緩衝溶液を含む。続いて、前もってＡＴＰを含まないキナーゼ緩衝溶液中に希釈されたＶＥＧＦＲ−３−ＴＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、参照番号７７９０）２０μｌが加えられる（酵素を含まない緩衝溶液２０μｌを加えられた負の対照ウェルを除外して）。プレートは続いて周囲温度において穏やかな攪拌で３０分間インキュベートされる。緩衝溶液（洗浄１回当り３００μｌ／ウェル）を用いて３回すすいだ後、抗ホスホチロシンＨＲＰ抗体（１／３００００）１００μｌをそれぞれのウェルに加え、プレートを周囲温度において３０分間穏やかに攪拌しながら再度インキュベートする。緩衝溶液（洗浄１回当り３００μｌ／ウェル）を用いて３回洗浄後、１ウェル当りに１００μｌのＯＰＤ基質、ＯＰＤ錠剤１錠および水２０ｍｌ中の尿素錠剤１錠（即座に暗闇での調製）を加えることによって基質のリン酸化が明らかにされる。周囲温度および暗闇における７分間のインキュベーション後、１．２５Ｍ（２．５Ｎ）Ｈ２ＳＯ４１００μｌ／ウェルを加えることによって反応は停止され、４９２ｎｍにおいて吸光度が読み取られる。全活性はＶＥＧＦＲ−３の存在下でインキュベートされた（刺激を受けた）サンプルおよびこの不在下でインキュベートされた（刺激されていない）サンプルについて得られた光学濃度の差によって評価される。
【００６０】
本発明による化合物は、１０μＭ未満、大部分は１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。例として、表の化合物番号４および５は、それぞれ４５１ｎＭおよび３４３ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００６１】
したがって、本発明による化合物は、ＶＥＧＦＲ−３酵素に対する阻害活性を有し、したがってこれらは薬剤、特にＶＥＧＦＲ−３阻害剤である薬剤の調製において使用され得ることが明らかである。
【００６２】
したがって、態様のもう１つによれば、本発明の１つの主題は式（Ｉ）の化合物または後者の薬剤として許容される酸または塩基との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物さえ、およびエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体もこれらの混合物を含めて共に含む薬剤である。
【００６３】
本発明の別の態様は、本発明による少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの化学療法剤の組合せを含む。
【００６４】
具体的には、本発明の化合物は、単独でまたは以下のものから選択され得る少なくとも１つの化学療法剤との混合物として使用され得る。
【００６５】
・アルキル化剤
・挿入剤
・抗微小管作用剤
・抗有糸分裂剤
・代謝拮抗剤
・抗増殖剤
・抗生物質
・免疫調節剤
・抗炎症剤
・キナーゼ阻害剤
・血管新生阻害剤
・抗血管剤
・エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
および上述の剤または誘導体のプロドラッグ。
【００６６】
本発明による化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
【００６７】
本発明の化合物の上述の化学療法剤および／または放射線との組合せは、本発明の別の主題である。
【００６８】
上述の化学療法剤および／または放射線は、同時に、別々にまたは順次に投与され得る。治療は治療される患者に照らして医師によって調節される。
【００６９】
これらの薬剤は治療上、特に以下のものの治療および予防において使用される。
【００７０】
−癌およびこれらの転移、例えば、グリア芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、呼吸器および胸部の癌、腫瘍の血管新生またはＶＥＧＦＲ−３を発現しているまたは血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う他の腫瘍、
−非腫瘍性増殖性疾患およびＶＥＧＦＲ−３に関連する病的血管新生、例えば、関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病、例えば糖尿病性網膜症または黄斑変性症、
−またはさらに炎症（慢性または非慢性）、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防において、
−またはさらにリンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療において。
【００７１】
その態様のもう１つによれば、本発明は、有効主剤として、本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物の有効投与量および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含む。
【００７２】
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与の方法によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００７３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局部的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物中において、上記式（Ｉ）の有効主剤またはこの場合による塩、溶媒和物または水和物は、単位投与形態において、従来の薬剤用賦形剤との混合物として、動物およびヒトに対して上記の障害または疾患の治療または予防のために投与され得る。
【００７４】
適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードのゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口の溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。本発明による化合物は、局所途布のために、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で使用され得る。
【００７５】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【００７６】
本発明は、この態様のもう１つによれば、本発明による化合物またはこの薬剤として許容される塩またはこの水和物またはこの溶媒和物のうちの１つの有効投与量の患者への投与を含む、上記で示した病変の治療のための方法にも関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−アルキニル−１，８−ナフチリドン誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の適用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）に相当する化合物であり、
【０００３】
【化１】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
・水素原子、
・１つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基、
を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲＲ’もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は下記で定義された通りであり、ｎは１または２に等しい整数であり、
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−ＣＯＯＲ”基を表し、Ｒ”は上記で定義された通りである。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含み得る。したがってこれらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、これらのラセミ混合物を含めて本発明の範囲内に入る。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸もしくは塩基によって塩化された、特に薬剤として許容される酸または塩基の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の範囲内に入る。これらの塩は、有利には薬剤として許容される酸または塩基を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用な他の酸または塩基の塩も本発明の範囲内に入る。
【０００６】
本発明による化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち水の１つ以上の分子とのまたは溶媒との組合せもしくは会合の形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物も本発明の範囲内に入る。
【０００７】
本発明の状況においておよび文中で別途に言及しない限りは、
−アルキル基は、１から７個の炭素原子（有利には１から４個の炭素原子）を含む飽和の線状または分岐した脂肪族基を意味するものと理解される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基などを挙げることができる。
【０００８】
−アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解され、アルキル基は上記で定義された通りである。
【０００９】
−ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
【００１０】
本発明の主題である化合物のうちでは、ＹがＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表す化合物の部分群を挙げることができる。
【００１１】
本発明の主題である化合物のうちでは、それに対するＹが−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は上記で定義された通りである化合物の第２の部分群を挙げることができる。
【００１２】
本発明の主題である化合物のうちでは、それに対するＹが−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は上記で定義された通りであり、ｎは１または２に等しい整数である化合物の第３の部分群を挙げることができる。
【００１３】
本発明の主題である化合物のうちでは、特に以下の化合物を挙げることができる。
【００１４】
・メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
・２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
・（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
・２−アミノ−１−エチル−７−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物はスキーム（１）に提示されている方法によって調製され得る。
【００１６】
【化２】
【００１７】
図１によれば、Ｘ基がハロゲン原子（好ましくは塩素または臭素）を表し、市販されているかまたは当業者に知られている方法によって調製された式（ＩＩ）の２，６−ジハロニコチン酸が、式Ｒ３−ＮＨ２（ここでＲ３は上記で本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して定義された通りである。）のアミンによって、２０℃と１５０℃との間の温度においてアルコールまたは水などのプロトン性溶媒中で、場合によって密封管中において、２位置においてモノ置換される。式（ＩＩＩ）の２−アミノニコチン酸誘導体が得られ、この誘導体はＧ．ＯｌａｈらによってＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７３）、４８７頁に記載されているジクロロメタンなどの不活性溶媒中におけるトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下での周囲温度におけるフッ化シアヌルの作用によってまたはＭｕｋａｉｙａｍａおよびＴａｎａｋａによってＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、３０３頁に、またはＩｓｈｉｋａｗａおよびＳａｓａｋｉによってＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９７６年）、１４０７頁に記載されているものなどの当業者に知られている他の方法によって式（ＩＶ）の酸フッ化物に転化される。高度に反応性でしかも安定な式（ＩＶ）のアシルフルオライドは、続いてジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中における水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で式（Ｖ）のＮ−置換シアノアセトアミドと反応させる。
【００１８】
誘導体（ＩＶ）の誘導体（Ｖ）との縮合の段階において２当量の水素化ナトリウムが使用され、次いで周囲温度において１０と１６時間との間攪拌した後に３当量目のＮａＨが導入されると、形成された脱プロトンされた化合物（ＶＩ）はその場で同じ温度において良好な収率で環化して直接式（ＶＩＩ）のアミノピリジノ［２，３−ｂ］ピリドンをもたらす（方法Ｂ）。
【００１９】
式（Ｖ）のＮ−アルキルシアノアセトアミドは、シアノ酢酸をアルキルクロロホルメート（エチルまたはイソブチルクロロホルメートなど）と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で０℃以下の温度において反応させることによって調製し、次いで形成された混合無水物中間体を過剰の式Ｒ４−ＮＨ２（Ｒ４は本発明の主題である式（Ｉ）の化合物に関連して上記で定義された通りである。）のアミンと反応させる。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）のピリジノ［２，３−ｂ］ピリジノンを得るために、式（ＶＩＩ）のハロゲン化された中間体は、当業者に知られている方法によって、式（ＶＩＩＩ）のプロパルギルアルコールＲ１Ｒ２ＣＨ（Ｙ）ＣＣＨの適切な誘導体とカップリングされる（ここでＲ１、Ｒ２およびＹは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである）。例えば、中間体（ＶＩＩ）は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ヨウ化銅、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの存在下の８０℃と１２０℃との間の温度において、適切な式（ＶＩＩＩ）のアルキンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応に関与する。この反応は密封された管中およびマイクロウェーブ照射下で行われ得る。
【００２１】
必要であれば、スキーム１に示されている反応段階の間は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基上に置かれているある種の反応性官能基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているものなどの、当業者に知られている保護基によって一時的に保護されることができる。
【００２２】
図１において、出発化合物およびこれらの反応物質は、これらの調製の方法が記載されていない場合は市販されているまたは文献に記載されているが、そうでなければその中に記載されているまたは当業者に知られている方法によって調製され得る。
【００２３】
本発明の別の態様による本発明の別の主題は、図１中に明示されている式（ＶＩＩ）の化合物である。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００２４】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を例示している。これらの実施例は限定的ではなく、本発明を例示するためだけに役立つ。実施例中に記載されている化合物の番号は、下記の表中に記載されている化合物を指すものであり、この表中には本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が例示されている。
【実施例１】
【００２５】
（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１）
１．１：２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸
エチルアミン７０％水溶液１８０ｍｌ中の２，６−ジクロロニコチン酸１８．０ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度において７２時間攪拌する。次いで過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、次いで１０％酢酸水溶液を、生成物が沈殿するまで加える。ベージュ色の固体をろ別し、冷水ですすいでオーブン中で乾燥する。予想される生成物１０．５ｇが得られる。融点：１５８−１６０℃。収率＝６２％。
【００２６】
１．２：２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸フルオライド
ピリジン２ｍｌ（２４．８ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロトリアジン４．２ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２５ｍｌ中の２−（エチルアミノ）−６−クロロニコチン酸５．０ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。混合物を周囲温度において３時間攪拌し、次いでろ過する。固体をジクロロメタン５０ｍｌですすぎ、ろ液を氷冷水６０ｍｌで２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物５．０１ｇがオレンジ色オイルの形態で得られる。収率＝９９％。
【００２７】
１．３：Ｎ−メチルシアノアセトアミド
エチルクロロホルメート１２．２８ｍｌ（１２８．４４ｍｍｏｌ）を、−３０℃に冷却した無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の９９％シアノ酢酸１０．０ｇ（１１６．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１６．３ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）溶液に滴加し、次いで混合物を−３０℃において１時間半攪拌する。続いて気体のメチルアミンで飽和させたメタノール３００ｍｌを滴加し、次いで混合物を周囲温度において一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルを通じるろ過によって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で溶出を行う。生成物１０．０ｇがベージュ色固体の形態で得られる。融点＝９９℃。収率＝８７％。
【００２８】
方法Ａ（下記１．４部および１．５部）
１．４：３−［６−クロロ−２−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド
鉱油中の６０％水素化ナトリウム３．９８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０−５℃に冷却した無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のＮ−メチルシアノアセトアミド９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）溶液に加える。水素が発生し終わった後で、混合物を周囲温度において１０分間攪拌し、次いで再度０−５℃に冷却する。次いでジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フルオライド１０．０９ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）溶液を加え、媒体を周囲温度において一晩攪拌する。酢酸２．８５ｍｌ（４９．８ｍｍｏｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で蒸発させる。残留物を水中に溶解させて、生成物をジクロロメタン：メタノール（９５：５）混合物で２回および次いで酢酸エチル：ＴＨＦ（２：１）混合物で１回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物１９．０ｇが得られ、この生成物はあるがままで次の段階において使用する。
【００２９】
１．５：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ｎ−ブタノール６００ｍｌ中の段階７．４の最後に得られた粗生成物１９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃において４８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をメタノールから粉末化する。続いて固体をろ別してオーブン中で乾燥する。予想される生成物７．９ｇが薄い黄色固体の形態で得られる。融点：２８３−２８６℃。収率＝５７％。
【００３０】
方法Ｂ（１．４および１．５の代わりに下記の１．６部）
１．６：２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
鉱油中の６０％水素化ナトリウム０．３９４ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、０−５℃に冷却された無水ジメチルホルムアミド７ｍｌ中のＮ−メチルシアノアセトアミド０．４８３ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。この温度において攪拌を１０分間続け、次いでジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−（アミノエチル）−６−クロロニコチン酸フルオライド１．０ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）溶液を加える。媒体を周囲温度において一晩攪拌し、次いでさらに６０％水素化ナトリウム０．１９７ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。この温度において１０分間攪拌を続け、次いで酢酸０．５６ｍｌ（９．７８ｍｍｏｌ）を加える。その後、水６０ｍｌを加え、固体をろ別し、水ですすぎ、次いでオーブン中で乾燥する。予想される生成物１．３０ｇが得られる。融点：２８３−２８４℃。ＭＨ＋＝２８１。収率＝９４％。
【００３１】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【００３２】
１．７：（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−インの調製
０．５Ｍテトラヒドロフラン中のエチニルマグネシウムクロライド（またはブロマイド）の市販溶液１４００ｍｌ（０．７ｍｏｌ）を、アルゴン下において三つ首フラスコ中に流し込む。アイスバスを用いて２℃まで冷却を行い、テトラヒドロフラン６００ｍｌ中のメトキシアセトン３０ｇ（０．３２７ｍｏｌ）溶液をゆっくり加える（発熱性）。２℃において１時間攪拌を行い、次いで反応混合物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物上に注ぐ。エーテルを用いて抽出を行い、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して限定された真空下で濃縮する。最後に、（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オールが重量３８ｇの茶色オイルの形態で得られ（定量的粗製収率）これは続く精製を行わずに次の段階で使用する。
【００３３】
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０Ｍ溶液１７．５ｍｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１７．５２ｍｍｏｌ）を、アイスバスを用いて冷却されたテトラヒドロフラン６ｍｌ中の（±）−１−メトキシ−２−メチル−３−ブチン−２−オール２ｇ（１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度において３０分間攪拌を行い、次いでヨウ化メチル０．５５ｍｌ（３５．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度において３時間攪拌し、次いでエーテルおよび水を用いて希釈する。沈降によって分離後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して限定された真空下において濃縮する。予想される生成物２．４ｇが残留エーテルおよび残留テトラヒドロフランを含む黄色オイルの形態で得られる。得られた（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−インは続く精製を行わずに次の段階において使用する。
【００３４】
１．８：（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、２／１）混合物３０ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１．５ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）懸濁液を８０ｍｌのマイクロウェーブ管に入れる。この懸濁液中にアルゴンを１０分間吹き込み、次いで（±）−３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン１．３７ｇ（１０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．１０１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１８７ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００３５】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の８０℃において４５分間加熱し（出力＝１００Ｗ）、次いで冷却し、乾燥するまで蒸発させる。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し（３回）、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。
【００３６】
得られた残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（固体の堆積、ジクロロメタン：メタノール １００：０から９８：２のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物１．３７ｇが薄いグレーの粉末の形態で得られる。
【００３７】
融点＝１８５−１８７℃。ＭＨ＋＝３７３。収率＝６９％。
【００３８】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．４（ｄ，１Ｈ）；５．８（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５−３．３（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００３９】
メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート（化合物番号２）
２．１：メチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート
ジオキサン１９ｍｌ中のプロパギルアミン１．３ｍｌ溶液（１８．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃まで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１９ｍｌを加える。０℃において３０分間攪拌を行い、次いでメチルクロロホルメート１．８３ｍｌ（２３．６８ｍｍｏｌ）を加える。温度を徐々に周囲温度まで戻らせながら反応混合物を一晩攪拌する。混合物をエーテルを用いて４回抽出し、次いで有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物１．９３ｇが黄色オイルの形態で得られ（収率＝９０％）、これは続く精製を行わずに使用する。
【００４０】
２．２：メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、２．２／１）混合物２２ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド０．８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）懸濁液を１０ｍｌのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液中にアルゴンを１０分間吹き込み、次いでメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート０．９８ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．０７６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１３９ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００４１】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の９０℃において１５分間加熱する（出力＝５０Ｗ）。周囲温度に戻った後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄する。不溶性物質を分離し、続いてメタノール、テトラヒドロフランおよびエーテルから粉末化する。固体０．２８４ｇが得られ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（テトラヒドロフラン／メタノール混合物に溶解させた後の固体の堆積、次いでジクロロメタン：メタノール１００：０から９８：２のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物０．０９５ｇが白色固体の形態で得られる。
【００４２】
融点＝２５５℃。ＭＨ＋＝３５７。収率＝９．３％。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７０（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ，広幅）；７．７５（ｔ，１Ｈ，広幅）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；４．１０（ｄ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００４４】
２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドハイドロクロライド（化合物番号４）
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（容積／容積、７／３）混合物２０ｍｌ中の２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド０．８４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）懸濁液を１０ｍｌのマイクロウェーブ管中に入れる。この懸濁液に窒素を１０分間吹き込み、次いで２−メチルブタ−３−イン−２−アミン０．５０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ ０．０８９ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１４９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を続けて加える。
【００４５】
密封された管をマイクロウェーブオーブン（ＣＥＭ ｄｅｖｉｃｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ｍｏｄｅｌ）に入れ、混合物を加圧下の９０℃において１５分間（出力＝５０Ｗ）加熱し、次いで１００℃において２５分間加熱する。周囲温度に戻った後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルに溶解させる。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下で濃縮する。得られた油性の残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する（ジクロロメタン：メタノール１００：０から９７：３のグラジエントを用いる溶離）。予想される生成物０．１５１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）が得られる。この生成物を酢酸エチル３ｍｌに溶解させ、次いでジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液０．１３ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）を加える。ろ過およびオーブン中真空下での乾燥後、予想される生成物０．１３４ｍｇが黄色固体の形態で得られる。
【００４６】
融点＝２９３℃。ＭＨ＋＝３１０。収率＝１２％。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．７５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，＜１Ｈ，広幅）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；３．５０（ｄｄ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｄ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例４】
【００４８】
２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物番号６）
４．１：エチル［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］アセテート
無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の２−メチルブタ−３−イン−２−オール０．８７ｇ（１０．３２ｍｍｏｌ）溶液をアイスバスを用いて０−５℃まで冷却し、次いでＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ）中のカリウム１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシド１０．３２ｍｌ（１０．３２ｍｍｏｌ）を加える。冷間条件下において１０分間攪拌を行い、次いでブロモ酢酸エチル１．８９ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度において４５分間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびエーテルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下において濃縮する。予想される生成物１．４５ｇが黄色オイルの形態で得られ、これは続く精製を行わずに使用する。
【００４９】
収率＝８３％。
【００５０】
４．２：エチル（｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）アセテート
２−アミノ−７−クロロ−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド１．１５ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）およびエチル［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］アセテート１．３９ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌの混合物中に入れる。反応混合物にアルゴンを１５分間吹き込み、次いでＣｕＩ ０．０３１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド０．１４４ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を続けて加える。反応混合物を９０℃において１５時間加熱する。周囲温度まで戻った後、反応混合物を水／氷混合物の上に注ぐ。これらを沈降によって分離した後、得られた黒色のガムを酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空下において濃縮する。茶色オイル１．４ｇが得られ、このオイルをシリカ上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：７０から２０：８０のグラジエントを用いる溶離）によって精製して予想される生成物０．７２ｇを黄色固体の形態で得る。
【００５１】
収率＝４１％。
【００５２】
４．３：２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
エチル（｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］−１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル｝オキシ）アセテート０．３０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの密封された管中のメタノール３０ｍｌ中に入れる。溶液をアイスバスを用いて冷却し、気体アンモニアを飽和まで吹き込む。８０℃において８時間加熱を行い、次いで混合物を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をシリカカラム上のクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／メタノール混合物中に溶解させた後の固体の堆積、次いでジクロロメタン：メタノール１００：０から９５：５のグラジエントを用いる溶離）によって精製して予想される生成物０．１８ｇを白色固体の形態で得る。
【００５３】
融点＝２０４℃。ＭＨ＋＝３８６。収率＝６４％。
【００５４】
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ，δ：ｐｐｍ）：δ１１．８５（ｓ，＜１Ｈ，大広幅）；１１．００（ｑ，１Ｈ，広幅）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，＜２Ｈ，広幅）；４．４０（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｄ，３Ｈ）；１．６０（ｓ，６Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が以下の表に例示されている。この表において：
−ＭｅおよびＥｔは、それぞれメチル基およびエチル基を表し、
−「塩」の欄中の「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形態の化合物を表し、
−Ｍ．ｐ．欄は、化合物の℃で表した融点を示し、
−ＬＣ／ＭＳ欄においては、下記に詳細に記載される使用された高性能液体クロマトグラフィー分析法（ＡまたはＢ）、分で表した化合物の保持時間、質量分析法によって確認されたＭＨ＋ピークが続けて示されている。
【００５６】
・方法Ａ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ、５０×３ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ、流量＝１ｍｌ／分
グラジエント：９５／５（０分）から０／１００（５．５分）から０／１００（７．５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
・方法Ｂ
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４ ５ｍＭ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、流量＝０．５ｍｌ／分
グラジエント：１００／０（０分）から０／１００（１３分）から０／１００（１６分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
−キラリティー欄において「／」はアキラル化合物を表し、（±）はラセミ混合物の形態の化合物を表す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
本発明による化合物は、これらのＶＥＧＦＲ−３酵素に対する阻害効果を判定することを可能にする薬理学的アッセイの主題を形成した。
【００５９】
ＥＬＩＳＡによるＶＥＧＦＲ−３のチロシンキナーゼ活性の測定
ＶＥＧＦＲ−３の酵素活性は、基質ポリＧｌｕ−Ｔｒｙのリン酸化の強さを測定することによってＥＬＩＳＡアッセイに基づいて評価される。生成物の効果は、酵素の全活性を５０％低減させる濃度（ＩＣ５０）によって定量化される。ＩＣ５０値の決定のためには、生成物は３から１０００ｎＭにおよぶ濃度範囲でＤＭＳＯ中に希釈される。操作の前の日に、ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質１２５μｌ（Ｃａ２＋またはＭｇ２＋または重炭酸ナトリウムを含まない１×ＰＢＳ中に２５０μｇ／ｍｌ）がＥＬＩＳＡプレート（例えば、ＳＩＧＭＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ、参照名ＰＴＫ−１０１のＥＬＩＳＡプレート）のそれぞれのウェルに投入される。プレートは続いて接着性のフィルムで覆われて３７℃において一晩インキュベートされる。次の日に、ウェルはプレートを裏返すことによって空にされ、緩衝溶液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）３００μｌを加えることによって洗浄され、３７℃において２時間プレートのさらなるインキュベーションによって乾燥される。反応混合物９０μｌがそれぞれのウェル上に投入される。この混合物は３０μＭのＡＴＰおよび所望の濃度の阻害剤が加えられている１×キナーゼ緩衝溶液を含む。続いて、前もってＡＴＰを含まないキナーゼ緩衝溶液中に希釈されたＶＥＧＦＲ−３−ＴＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、参照番号７７９０）２０μｌが加えられる（酵素を含まない緩衝溶液２０μｌを加えられた負の対照ウェルを除外して）。プレートは続いて周囲温度において穏やかな攪拌で３０分間インキュベートされる。緩衝溶液（洗浄１回当り３００μｌ／ウェル）を用いて３回すすいだ後、抗ホスホチロシンＨＲＰ抗体（１／３００００）１００μｌをそれぞれのウェルに加え、プレートを周囲温度において３０分間穏やかに攪拌しながら再度インキュベートする。緩衝溶液（洗浄１回当り３００μｌ／ウェル）を用いて３回洗浄後、１ウェル当りに１００μｌのＯＰＤ基質、ＯＰＤ錠剤１錠および水２０ｍｌ中の尿素錠剤１錠（即座に暗闇での調製）を加えることによって基質のリン酸化が明らかにされる。周囲温度および暗闇における７分間のインキュベーション後、１．２５Ｍ（２．５Ｎ）Ｈ２ＳＯ４１００μｌ／ウェルを加えることによって反応は停止され、４９２ｎｍにおいて吸光度が読み取られる。全活性はＶＥＧＦＲ−３の存在下でインキュベートされた（刺激を受けた）サンプルおよびこの不在下でインキュベートされた（刺激されていない）サンプルについて得られた光学濃度の差によって評価される。
【００６０】
本発明による化合物は、１０μＭ未満、大部分は１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。例として、表の化合物番号４および５は、それぞれ４５１ｎＭおよび３４３ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００６１】
したがって、本発明による化合物は、ＶＥＧＦＲ−３酵素に対する阻害活性を有し、したがってこれらは薬剤、特にＶＥＧＦＲ−３阻害剤である薬剤の調製において使用され得ることが明らかである。
【００６２】
したがって、態様のもう１つによれば、本発明の１つの主題は式（Ｉ）の化合物または後者の薬剤として許容される酸または塩基との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物さえ、およびエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体もこれらの混合物を含めて共に含む薬剤である。
【００６３】
本発明の別の態様は、本発明による少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの化学療法剤の組合せを含む。
【００６４】
具体的には、本発明の化合物は、単独でまたは以下のものから選択され得る少なくとも１つの化学療法剤との混合物として使用され得る。
【００６５】
・アルキル化剤
・挿入剤
・抗微小管作用剤
・抗有糸分裂剤
・代謝拮抗剤
・抗増殖剤
・抗生物質
・免疫調節剤
・抗炎症剤
・キナーゼ阻害剤
・血管新生阻害剤
・抗血管剤
・エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
および上述の剤または誘導体のプロドラッグ。
【００６６】
本発明による化合物を放射線治療と組み合わせることも可能である。
【００６７】
本発明の化合物の上述の化学療法剤および／または放射線との組合せは、本発明の別の主題である。
【００６８】
上述の化学療法剤および／または放射線は、同時に、別々にまたは順次に投与され得る。治療は治療される患者に照らして医師によって調節される。
【００６９】
これらの薬剤は治療上、特に以下のものの治療および予防において使用される。
【００７０】
−癌およびこれらの転移、例えば、グリア芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、呼吸器および胸部の癌、腫瘍の血管新生またはＶＥＧＦＲ−３を発現しているまたは血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う他の腫瘍、
−非腫瘍性増殖性疾患およびＶＥＧＦＲ−３に関連する病的血管新生、例えば、関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病、例えば糖尿病性網膜症または黄斑変性症、
−またはさらに炎症（慢性または非慢性）、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防において、
−またはさらにリンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療において。
【００７１】
その態様のもう１つによれば、本発明は、有効主剤として、本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物の有効投与量および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含む。
【００７２】
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与の方法によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００７３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、局部的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物中において、上記式（Ｉ）の有効主剤またはこの場合による塩、溶媒和物または水和物は、単位投与形態において、従来の薬剤用賦形剤との混合物として、動物およびヒトに対して上記の障害または疾患の治療または予防のために投与され得る。
【００７４】
適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードのゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口の溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。本発明による化合物は、局所途布のために、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で使用され得る。
【００７５】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【００７６】
本発明は、この態様のもう１つによれば、本発明による化合物またはこの薬剤として許容される塩またはこの水和物またはこの溶媒和物のうちの１つの有効投与量の患者への投与を含む、上記で示した病変の治療のための方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
水素原子、
１つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基、
を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲＲ’もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は下記で定義される通りであり、ならびにｎは１または２に等しい整数であり、
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−ＣＯＯＲ”基を表し、Ｒ”は上記で定義された通りである。］
に相当し、塩基または酸との付加塩の形態をとる化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項２】
Ｙが、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表す、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は請求項１における通りである、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は請求項１における通りであり、ならびにｎは１または２に等しい整数である、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項５】
メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−１−エチル−７−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）
【化２】
［式中、Ｘはハロゲン原子であり、ならびにＲ３およびＲ４は請求項１から５の一項に定義された通りである。］
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｙ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１から５の一項に定義された通りである。］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もまたはこれらの混合物を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、またはエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはこれらの混合物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤も含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の
アルキル化剤
挿入剤
抗微小管作用剤
抗有糸分裂剤
代謝拮抗剤
抗増殖剤
抗生物質
免疫調節剤
抗炎症剤
キナーゼ阻害剤
血管新生阻害剤
抗血管剤
エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
から選択される少なくとも１つの化学療法剤との組合せ。
【請求項１０】
ＶＥＧＦＲ−３が関与するいずれかの疾患の治療を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
癌およびこの転移の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
グリア芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、呼吸器および胸部の癌、ＶＥＧＦＲ−３を発現しているまたは血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う他の腫瘍の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
ＶＥＧＦＲ−３に関連する非腫瘍性増殖性疾患および病的血管新生の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病などの疾患の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
慢性または非慢性の炎症、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
リンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
水素原子、
１つ以上のアルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル基、
を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ７アルキル基を表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または−ＮＲＲ’もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は下記で定義される通りであり、ならびにｎは１または２に等しい整数であり、
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
ＲおよびＲ’は、互いに独立に、水素原子、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）基または−ＣＯＯＲ”基を表し、Ｒ”は上記で定義された通りである。］
に相当し、塩基または酸との付加塩の形態をとる化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項２】
Ｙが、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表す、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項３】
Ｙが、−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は請求項１における通りである、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’基を表し、ＲおよびＲ’は請求項１における通りであり、ならびにｎは１または２に等しい整数である、塩基または酸との付加塩の形態をとる、請求項１に記載の化合物、およびエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、ならびにこれらの混合物。
【請求項５】
メチル｛３−［７−アミノ−８−エチル−６−（メチルカルバモイル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート
２−アミノ−７−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
（±）−２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−７−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］−１−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
２−アミノ−１−エチル−７−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）
【化２】
［式中、Ｘはハロゲン原子であり、ならびにＲ３およびＲ４は請求項１から５の一項に定義された通りである。］
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化３】
［式中、Ｙ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１から５の一項に定義された通りである。］
の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体もまたはこれらの混合物を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、またはエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはこれらの混合物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤も含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の
アルキル化剤
挿入剤
抗微小管作用剤
抗有糸分裂剤
代謝拮抗剤
抗増殖剤
抗生物質
免疫調節剤
抗炎症剤
キナーゼ阻害剤
血管新生阻害剤
抗血管剤
エストロゲンホルモンおよびアンドロゲンホルモン
から選択される少なくとも１つの化学療法剤との組合せ。
【請求項１０】
ＶＥＧＦＲ−３が関与するいずれかの疾患の治療を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
癌およびこの転移の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
グリア芽腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、カポジ肉腫、皮膚血管肉腫、固形腫瘍、リンパ腫、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞癌を含む肺癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、呼吸器および胸部の癌、ＶＥＧＦＲ−３を発現しているまたは血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う他の腫瘍の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
ＶＥＧＦＲ−３に関連する非腫瘍性増殖性疾患および病的血管新生の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
関節症、再狭窄、乾癬、血管腫、リンパ管腫、緑内障、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化、血栓性微小血管症候群、肝硬変、アテローム硬化症、器官移植拒絶反応、または血管新生もしくはリンパ管形成の過程を伴う眼病などの疾患の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
慢性または非慢性の炎症、微生物による感染、およびリウマチ性関節炎などの自己免疫疾患の治療および予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
リンパ管平滑筋腫症などの奇病の治療および／または予防を目的とする薬剤の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２９１７９（Ｐ２０１０−５２９１７９Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１６８１（Ｐ２０１０−５１１６８１）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７５３６
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００７９４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００７５３６
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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