Ｃ型肝炎を治療するための四環系化合物
本発明は、式Ｉの化合物および組成物並びに該化合物の使用方法を包含する。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶに感染した患者を治療するのに有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年８月９日に出願された米国仮出願第６０／９５，８１３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合は、肝硬変および肝細胞癌を包含する重篤な進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーにおける別個の属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介してすべての知られているウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、エンベロープを持ったビリオンを有する。
【０００４】
かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムの至る所でヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に見い出される。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプについて記載されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布の点で異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義は、病原性および治療法に対する遺伝子型の可能な影響に関する多くの研究にもかかわらず、捕らえどころのないままである。
【０００５】
一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数の部位において切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより行われる。第１のプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部において切断し；第２のプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）であり、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてはシス、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で、ＮＳ３の下流に続く切断のすべてを媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たし、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜への局在を助けるように見える。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシング事象に必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
【０００６】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、αインターフェロンとリバビリンの組合せを用い、患者の４０％において持続的な有効性をもたらす（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単独療法として非修飾αインターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンとリバビリンの組合せが関わる実験的治療レジメンをもってしても、患者のかなりの割合は、ウイルス量の持続的な減少を有することはない。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための有効な治療剤を開発する明確かつ重要な必要性が存在する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明における１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それは（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はフェニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され；
あるいはＲ２はベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それはハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２はアゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル,チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それはオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化２】
【化３】
であり；
Ｒ１４はヒドロキシ、アルコキシ、（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化４】
であり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それがオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化５】
であり；
Ｒ１４がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化６】
であり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である。
【００１０】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１１】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１２】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１３】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それがハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換される。
【００１４】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それがハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換される。
【００１５】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３が水素である。
【００１６】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３がメトキシである。
【００１７】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ４がシクロヘキシルである。
【００１８】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ６がアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である。
【００１９】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ６が（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である。
【００２０】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘがメチレンである。
【化７】
【００２１】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘが結合である。
【化８】
【００２２】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘが存在しない。
【化９】
【００２３】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１０】
【００２４】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１１】
【００２５】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１２】
【００２６】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１３】
【００２７】
任意の記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＸを含む）のいかなる範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と、独立して用いることができる。
【００２８】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素からなる単環式系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に関して１〜６の炭素原子からなる、直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくった用語および複数の括弧でくくった用語は、当業者に結合関係を明確にする意図のためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。
【００２９】
ベンゾジオキソリルは、
【化１４】
の部分を意味する。
【００３０】
ジヒドロベンゾジオキシニルは、
【化１５】
の部分を意味する。
【００３１】
本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の化合物を参照）。本発明には、あらゆる立体異性体が含まれ、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにラセミ体のような立体異性体の混合物が含まれる。いくかの立体異性体は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができる。本化合物および関連中間体の立体異性体混合物は、一般に当技術分野で公知の方法によって、個々の異性体に分離することができる。
【化１６】
【００３３】
（合成方法）
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、適した物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、化合物の製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【００３４】
（生物学的方法）
化合物は、下記のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
【００３５】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製。ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。
【００３６】
細胞ペレット（３Ｌ）を、精製のために溶解すると、精製ＮＳ５Ｂ １５〜２４ｍｇが得られた。溶解バッファーは、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５ｕｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ ＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）からなっていた。溶解バッファーの添加後、凍結細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを使用して再懸濁した。サンプルの粘性を減じるため、溶解物のアリコートを、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに接続されているマイクロチップを使用して氷の上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１時間にわたって１００，０００×ｇで遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
【００３７】
タンパク質を、３つの連続するクロマトグラフィー工程：ＨｅｐａｒｉｎセファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵセファロース４Ｂ、およびＨｉｔｒａｐ ＳＰセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して精製した。クロマトグラフィーバッファーは、溶解バッファーと同一としたが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有せず、バッファーのＮａＣｌ濃度を、カラム上にタンパク質を充填するための要件に従って調整した。各カラムを、カラムタイプに応じて５〜５０カラム容量の長さの異なるＮａＣｌグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程後、得られる酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。酵素を等分し、−８０℃にて保存した。
【００３８】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９１２）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１．６Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０．１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、Ｓｉｇｍａ Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含有する５０ｍＭ ＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで読み取った。
【００３９】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ。改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０．２ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。
【００４０】
化合物のＩＣ５０値は、７つの異なる［Ｉ］を使用して決定した。ＩＣ５０値は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して阻害から計算した。
【００４１】
ＦＲＥＴアッセイ調製。ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うため、９６ウェル細胞培養プレートを使用した。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。
【００４２】
プレートを調製するため、ＨＣＶレプリコン細胞を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子の有無に関わらずトリプシン処理し、カラム３〜１２の添加された用量設定された試験化合物と一緒に９６ウェルプレートの各ウェルに入れた；カラム１および２は、対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含有し、下の列は、化合物なしで細胞を含有した。次いで、プレートを、３７℃にてＣＯ2インキュベーターに入れた。
【００４３】
アッセイ。上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の尺度としてウェル毎に添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０ｕｌを添加し、次いで、プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイのために使用した。
【００４４】
化合物分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定された。細胞毒性値を計算するため、対照ウェルからの平均Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光シグナルを、１００％無毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、平均対照シグナルで除し、１００％を乗じ、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するため、平均バックグラウンド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含有する２つのウェルから得た。これらの数は、ナイーブなＨｕｈ−７細胞から得られる数に類似していた。
【００４５】
次いで、バックグラウンド数を、対照ウェルから得られる平均シグナルから差し引き、この数を、１００％活性として使用した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、バックグラウンド減算後の平均対照値で除し、１００％を乗じ、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤用量設定についてのＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性の５０％低下を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートについて得られる２つの数、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を使用し、さらなる分析にとって興味のある化合物を決定した。
【００４６】
化合物の代表的なデータは、表１に記載する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００４７】
（医薬組成物および治療方法）
化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
【００５０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである場合である。
【００５１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを、化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させることを含む方法である。
【００５５】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を、化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させることを含む方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくは塩を投与することを含む方法である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００５７】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併せて（前に、後に、または同時に）、治療上有効な量の化合物、または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくは塩を投与することを含む方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンである方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、シクロスポリンである方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００６５】
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような意味のある患者利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
【００６６】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような療法に適している人を意味する。
【００６７】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているように使用される。
【００６８】
本発明の化合物は、一般的に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有することができる。治療上有効な量は、意味のある患者利益を提供するのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する従来の知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含するすべての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびビヒクル（水およびアルコールなど）は、組成物のために一般的に使用される。
【００６９】
固体組成物は、通常、用量単位で製剤化され、投与量当たり活性成分約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。用量の一部の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００７０】
液体組成物は通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にあるであろう。用量の一部の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００７１】
本発明は、すべての従来型投与様式を包含し；経口的および非経口的方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇであろう。一般的に、より多くの化合物が経口的には必要とされ、非経口的にはそれより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【００７２】
本発明は、化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて、しかし、それらと別々に使用することができる。これらの組合せ方法において、化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの１日投与量で与えられるであろう。他の薬剤は、一般的に、治療的に使用される量で与えられるであろう。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【００７３】
組成物および方法に適している化合物の一部の例を表２に列挙する。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【００７４】
実施例１
２−クロロ−３−（４−モルホリノスルホニル）−ピリジン
【化２０】
２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液（０.１５８ｍＬ、１.１３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２.８０ｍＬ）に、モルホリン（０.０９０ｍＬ、１.０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた溶液を１時間０℃で攪拌し、３時間２２℃で攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（２２６ｍｇ、９１％）。MS m/z 263 (MH+).
【００７５】
以下の化合物を、上述した２−クロロ−３−（４−モルホリノスルホニル）−ピリジンと類似の方法で合成した：
実施例２
２−クロロ−３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−ピリジン
【化２１】
MS m/z 302 (MH+).
【００７６】
実施例３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２２】
１，１−ジメチルエチル ３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６.００ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２８.０ｍＬ）およびＢＥＭＰ（７.９７ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ）に、フェニルビニルスルホン（２７.６ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を密封管中、１２０℃のマイクロ波で１５分間攪拌した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により表題化合物を黄色の油状物として得た（６.３６ｇ、７９％）。MS m/z 584 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.33 (1 H, m), 1.34-1.45 (2 H, m), 1.49-57 (1 H, m), 1.64 (9 H, s.), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.90-2.09 (4 H, m), 2.73 (1 H, m,), 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, broad d), 5.08 (1 H, br. d), 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s).
【００７７】
実施例４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１.００ｇ、１.７１ｍＭｏｌ）を、ビス（トリブチルチン）（２.８ｍＬ、５.５４ｍＭｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１３６μＬ、０.５１３ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０５ｍＬ、７.５ｍＭｏｌ）と一緒に、ベンゼン（２６ｍＬ）中に溶解した。溶液を約１０分間窒素で拡散させ、次いで２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９６ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下で２時間、加熱還流した。続いて、反応液を以下のＨＰＬＣ条件でＬＣ−ＭＳした:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津分析ＨＰＬＣ：％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。反応液に水素化トリブチルスズ（０.４５ｍＬ、１.７ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９５ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流し、進行を分析した。ＡＩＢＮ（９９ｍｇ、０.６０ｍＭｏｌ）を反応液に加え、反応液を還流下でさらに６時間（タイマーを用いた）加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで分析し、次いで水素化トリブチルスズ（１.０ｍｌ、３.８ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間２０分加熱還流した。反応液をＬＣ−ＭＳで分析し、ＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１時間窒素・還流下で加熱し、冷却し、ＬＣ−ＭＳで分析した。揮発物を反応液から減圧下で除去し、反応液をＣ１８パッキング（１９０ｇのＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ、１２０Ａ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ７５ μＭ）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。反応液の残渣（６.６７ｇの黄色油状物）を最小量のジクロロメタン中に溶解し、その溶液を逆相カラム（１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液中にパック）に用いた。最初の溶離を１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で行い、続いて１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離した。クロマトグラフィーを、Ｗｈａｔｍａｎ ＭＫＣ１８Ｆ逆相１「×３」２００μＭの厚さのＴＬＣプレートを用いて、１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離して、ＴＬＣでモニターした。化合物の観測を、２５４ｎｍでのＵＶランプおよびＴＬＣプレートのヨウ素染色によって行った。生成物フラクションを回収し、揮発物を減圧下で除去し、淡黄色の泡沫状物を得た（６４７ｍｇ、５２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.71 - 0.83 (m, 9 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.15 - 1.27 (m, 7 H) 1.27 - 1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 6.72 - 6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津分析ＨＰＬＣ：％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、S７；保持時間＝４.２分、MS m/z 734(MH+).
【００７８】
実施例５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１００ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、４−［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリン（４７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０２９ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下でキャップし、１６０℃のマイクロ波で２時間加熱した。反応混合物を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより濾過精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３８ｍｇ、４４％）。MS m/z 634 (MH+).
【００７９】
実施例６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化２５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（５０ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液を２２℃で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得た。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（４１ｍｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.42 (m, 1 H) 2.92 (m, 3 H) 3.30 (m, 3 H) 3.61-3.80 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.53 ( br d, 1 H) 5.90 (br d, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H). MS m/z 578 (MH+).
【００８０】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【００８１】
実施例７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化２６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.47 (br m, 2 H) 3.70 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.96 (m, 3 H) 4.38 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.25 (s, 1 H). LCMS: m/e 550 (M+H).
【００８２】
実施例８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−
【化２７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.14 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.70 (br m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 4 H) 4.42 ( br d, 1 H) 5.78 (br d, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.33 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.59 (t, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００８３】
実施例９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−３−メトキシ−
【化２８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13-2.16 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.71 (br s, 3 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 ( br d, 1 H) 6.12 (br d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.72 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H). LCMS: m/e 509 (M+H).
【００８４】
実施例１０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化２９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.11 (m, 10 H) 2.87 (m, 1 H) 3.30 (br s, 3 H) 3.69 (br s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.40 ( br d, 1 H) 5.95 (br d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.33 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H). LCMS: m/e 508 (M+H).
【００８５】
実施例１１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化３０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.15 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.42 (m, 2 H) 3.53 (m, 2 H) 3.80 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.51 ( br d, 1 H) 5.92 (br d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.90 (d, 1 H). LCMS: m/e 578 (M+H).
【００８６】
実施例１２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−
【化３１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.13 (m, 10 H) 2.51 (m, 4 H) 2.91 (m, 1 H) 3.24 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H). LCMS: m/e 614 (M+H).
【００８７】
実施例１３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシル、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−
【化３２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 13 H) 2.30 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.89-3.12 (m, 3 H) 3.32 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.50 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.75 (d, 1 H). LCMS: m/e 653 (M+H).
【００８８】
実施例１４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化３３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (br s, 3 h) 1.09 (br s, 3 H) 1.13-2.16 (m, 11 H) 2.78 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.44 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 562 (M+H).
【００８９】
実施例１５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−フェニル−
【化３４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.15 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.53 ( br d, 1 H) 5.88 (br d, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.32 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.53 (m, 3 H) 7.90 (d, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H). LCMS: m/e 464 (M+H).
【００９０】
実施例１６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−
【化３５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.60 ( br d, 1 H) 5.19 (br d, 1 H) 6.30 (t, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 530 (M+H).
【００９１】
実施例１７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−
【化３６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.12 (m, 10 H) 2.18 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.59 ( br d, 1 H) 4.76 (br d, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.48 (m, 4 H) 7.91 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H). LCMS: m/e 546 (M+H).
【００９２】
実施例１８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−
【化３７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.13 (m, 10 H) 2.73 (br s, 6 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (br d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.35-7.51 (m, 4 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H). LCMS: m/e 571 (M+H).
【００９３】
実施例１９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化３８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12-2.10 (m, 10 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 (m, 2 H) 3.15-3.81 (m, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 5.05 (d, 1 H) 5.55 (d, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.88 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.80 (s, 1 H). LCMS: m/e 617 (M+H).
【００９４】
実施例２０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−
【化３９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.30-1.09 (m, 4 H) 1.13-2.16 (m, 10 H) 2.50 (m, 1 H) 2.75 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 (d, 1 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.44 (br d, 1 H) 6.78 (m, 2 H) 6.92 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 547 (M+H).
【００９５】
実施例２１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化４０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.21 (m, 10 H) 2.40 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.00 (m, 3 H) 3.47 (m, 3 H) 3.63 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.27 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.98 (m, 3 H). LCMS: m/e 593 (M+H).
【００９６】
実施例２２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−
【化４１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.40 (m, 16 H) 2.92 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.21 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.00 (m, 2 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００９７】
実施例２３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−
【化４２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19-2.20 (m, 10 H) 2.45 (br s , 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.19 (br s, 1 H) 4.62 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.45 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 (m, 2 H). LCMS: m/e 556 (M+H).
【００９８】
実施例２４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−
【化４３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.00 (br s, 6 H) 3.60 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.29 (m, 1 H) 4.49 ( br d, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００９９】
実施例２５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化４４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.15 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.03 (m, 4 H) 3.42 (m, 5 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (m, 2 H) 4.50 (br d, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 5.28 (br d, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.27 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H). LCMS: m/e 593 (M+H).
【０１００】
実施例２６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−
【化４５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.15 (m, 10 H) 2.65-3.58 (m, 14 H) 3.92 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.04 (br d, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.49 (m, 5 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 628 (M+H).
【０１０１】
実施例２７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−
【化４６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21-2.19 (m, 10 H) 2.58 (m, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 3.11-3.59 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.95 (m, 4 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.09 (br d, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H) 7.97 (d, 1 H). LCMS: m/e 563 (M+H).
【０１０２】
実施例２８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化４７】
LCMS: m/e 532 (M+H)、保持時間２.９９分。
【０１０３】
実施例２９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−
【化４８】
LCMS: m/e 597 (M+H)、保持時間２.８３分。
【０１０４】
実施例３０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−
【化４９】
LCMS: m/e 598 (M+H)、保持時間３.１１分。
【０１０５】
実施例３１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−
【化５０】
LCMS: m/e 550 (M+H)、保持時間３.０３分。
【０１０６】
実施例３２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ
【化５１】
LCMS: m/e 522 (M+H)、保持時間２.８９分。
【０１０７】
実施例３３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−メトキシ−
【化５２】
LCMS: m/e 544 (M+H)、保持時間２.９５分。
【０１０８】
実施例３４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−
【化５３】
LCMS: m/e 548 (M+H)、保持時間２.８１分。
【０１０９】
実施例３５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−
【化５４】
LCMS: m/e 534 (M+H)、保持時間２.８７分。
【０１１０】
実施例３６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル）−
【化５５】
LCMS: m/e 535 (M+H)、保持時間２.７９分。
【０１１１】
実施例３７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化５６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−（４０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（７０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０１２ｍＬ、０.９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３６ｍｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 11 H) 2.48 (m, 1 H) 2.94 (m, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.33 (m, 3 H) 3.60-3.80 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.52 ( br d, 1 H) 5.91 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.42 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H). MS m/z 684 (MH+).
【０１１２】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１１３】
実施例３８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化５７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.21 (m, 10 H) 2.89 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.49 (br m, 2 H) 3.73 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 3 H) 4.38 ( br d, 1 H) 6.01 (br d, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.25 (s, 1 H). LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１１４】
実施例３９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−
【化５８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.17 (m, 10 H) 2.89 (m, 1 H) 3.02 (s, 6 H) 3.70 (br m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 4 H) 4.42 ( br d, 1 H) 5.78 (br d, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.33 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.59 (t, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H).LCMS: m/e 657 (M+H).
【０１１５】
実施例４０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化５９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.12 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.06 (s, 6 H) 3.72 (br s, 3 H) 3.83 (br s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.19 ( br d, 1 H) 6.15 (br d, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.72 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.07 (m, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H). LCMS: m/e 615 (M+H).
【０１１６】
実施例４１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化６０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.11 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.30 (br s, 3 H) 3.69 (br s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.40 ( br d, 1 H) 5.95 (br d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.30 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H). LCMS: m/e 614 (M+H).
【０１１７】
実施例４２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化６１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.43 (m, 2 H) 3.54 (m, 2 H) 3.80 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.51 ( br d, 1 H) 5.92 (br d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.90 (d, 1 H). LCMS: m/e 684 (M+H).
【０１１８】
実施例４３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−
【化６２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.13 (m, 10 H) 2.51 (m, 4 H) 2.91 (m, 1 H) 3.03 (s, 6 H) 3.24 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H). LCMS: m/e 720 (M+H).
【０１１９】
実施例４４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−
【化６３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 13 H) 2.30 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.89-3.12 (m, 3 H) 3.06 (s, 6 H) 3.32 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.50 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.75 (d, 1 H). LCMS: m/e 759 (M+H).
【０１２０】
実施例４５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化６４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.86 (br s, 3 h) 1.10 (br s, 3 H) 1.13-2.16 (m, 11 H) 2.79 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 8.28 (d, 1 H) 8.52 (d, 1 H). LCMS: m/e 668 (M+H).
【０１２１】
実施例４６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−
【化６５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１.６５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（１２２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（６６ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.14 (m, 16 H) 2.20 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.61 ( br d, 1 H) 4.76 (br d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.48 (m, 4 H) 7.91 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H). LCMS: m/e 651 (M+H).
【０１２２】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１２３】
実施例４７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化６６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.60 ( br d, 1 H) 5.19 (br d, 1 H) 6.30 (t, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 635 (M+H).
【０１２４】
実施例４８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−フェニル−
【化６７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.15 (m, 16 H) 2.91 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.52 ( br d, 1 H) 5.89 (br d, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.52 (m, 3 H) 7.91 (d, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LCMS: m/e 569 (M+H).
【０１２５】
実施例４９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化６８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.13 (m, 16 H) 2.73 (br s, 6 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (br d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.35-7.51 (m, 4 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H). LCMS: m/e 676 (M+H).
【０１２６】
実施例５０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化６９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12-2.10 (m, 16 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 (m, 2 H) 3.15-3.81 (m, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 5.05 (d, 1 H) 5.55 (d, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.88 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.80 (s, 1 H). LCMS: m/e 722 (M+H).
【０１２７】
実施例５１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29-1.10 (m, 4 H) 1.13-2.16 (m, 16 H) 2.51 (m, 1 H) 2.74 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.22 (d, 1 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.46 (br d, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 652 (M+H).
【０１２８】
実施例５２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化７１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.21 (m, 16 H) 2.40 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.00 (m, 3 H) 3.47 (m, 3 H) 3.63 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.27 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.98 (m, 3 H). LCMS: m/e 698 (M+H).
【０１２９】
実施例５３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.40 (m, 22 H) 2.92 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.21 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.00 (m, 2 H). LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１３０】
実施例５４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−
【化７３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.21 (m, 16 H) 2.45 (br s , 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.19 (br s, 1 H) 4.62 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.45 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 (m, 2 H). LCMS: m/e 661 (M+H).
【０１３１】
実施例５５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.00 (br s, 6 H) 3.60 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 4.29 (m, 1 H) 4.49 ( br d, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H).LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１３２】
実施例５６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化７５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.15 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.03 (m, 4 H) 3.42 (m, 5 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (m, 3 H) 4.50 (br d, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 5.28 (br d, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.27 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H).LCMS: m/e 698 (M+H).
【０１３３】
実施例５７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.16 (m, 16 H) 2.64-3.58 (m, 14 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.66 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.76 (m, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.50 (m, 5 H) 7.91 (m, 2 H).LCMS: m/e 733 (M+H).
【０１３４】
実施例５８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−
【化７７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21-2.19 (m, 16 H) 2.58 (m, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 3.11-3.59 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.95 (m, 4 H) 4.07 (m, 1 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.09 (br d, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H) 7.97 (d, 1 H).LCMS: m/e 668 (M+H).
【０１３５】
実施例５９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化７８】
LCMS: m/e 637 (M+H)、保持時間３.０４分。
【０１３６】
実施例６０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−
【化７９】
LCMS: m/e 702 (M+H)、保持時間２.９８分。
【０１３７】
実施例６１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−
【化８０】
LCMS: m/e 703 (M+H)、保持時間３.０８分。
【０１３８】
実施例６２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８１】
LCMS: m/e 655 (M+H)、保持時間３.０６分。
【０１３９】
実施例６３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８２】
LCMS: m/e 627 (M+H)、保持時間２.９９分。
【０１４０】
実施例６４
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化８３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−（１０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合したイソプロパノール溶液（２.０ｍＬ）に、バルーンでＨ２（１ａｔｍ）を用いた。生じた混合物を２２℃で６時間攪拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色の固形物を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍＳ５。これにより表題化合物を白色のペースト状物として得た（７.４ｍｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.89-4.05 (m, 13 H) 3.05 ( s, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.70 (m, 1 H) 6.92 (d, 2 H) 7.07-7.70 (m, 3 H) 7.87 (m, 2 H) 8.52 (m, 2 H). MS m/z 686 (MH+).
【０１４１】
以下の化合物を、上述した５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−と類似の方法で合成した。
【０１４２】
実施例６５
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化８４】
LCMS: m/e 658 (M+H)、保持時間２.７８分。
【０１４３】
実施例６６
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化８５】
LCMS: m/e 686 (M+H)、保持時間２.８８分。
【０１４４】
実施例６７
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８６】
LCMS: m/e 659 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１４５】
実施例６８
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化８７】
LCMS: m/e 701 (M+H)、保持時間２.７４分。
【０１４６】
実施例６９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化８８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（エトキシカルボニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５９ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を１:１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液中（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２２℃で１６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物を再びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、１−メチルピペラジン（６２ｍｇ、０.６１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４６ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１６５ｍｇ、９５％）。MS m/z 647 (MH+).
【０１４７】
実施例７０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化８９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液を２２℃で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３６ｍｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 12 H) 2.55 (br s, 3 H) 2.90-3.30 (m, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.57 ( br d, 1 H) 5.74 (br d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.77 (br d, 1 H). MS m/z 591 (MH+)、保持時間２.５９分。
【０１４８】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１４９】
実施例７１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９０】
LCMS: m/e 536 (M+H)、保持時間２.６４分。
【０１５０】
実施例７２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９１】
LCMS: m/e 562 (M+H)、保持時間２.６８分。
【０１５１】
実施例７３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９２】
LCMS: m/e 617 (M+H)、保持時間２.６１分。
【０１５２】
実施例７４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９３】
LCMS: m/e 592 (M+H)、保持時間２.６４分。
【０１５３】
実施例７５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９４】
LCMS: m/e 576 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１５４】
実施例７６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−（３０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間、加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（２２ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.24 (m, 18 H) 2.56 (br s, 3 H) 2.89-3.31 (m, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 4.58 ( br d, 1 H) 5.76 (br d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.78 (br d, 1 H). MS m/z 697 (MH+)、保持時間２.６５分。
【０１５５】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１５６】
実施例７７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化９６】
LCMS: m/e 642 (M+H)、保持時間２.７１分。
【０１５７】
実施例７８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９７】
LCMS: m/e 668 (M+H)、保持時間２.７８分。
【０１５８】
実施例７９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９８】
LCMS: m/e 723 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１５９】
実施例８０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９９】
LCMS: m/e 698 (M+H)、保持時間２.７３分。
【０１６０】
実施例８１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化１００】
LCMS: m/e 682 (M+H)、保持時間２.７７分。
【０１６１】
実施例８２
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化１０１】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、９０％ＮａＨ（２.５ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２２℃で１５分間攪拌し、続いて７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−（１６ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を６０℃で３時間攪拌し；ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物を上記のように逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１１ｍｇ、６７％）。MS m/z 711 (MH+)、保持時間２.７６分。
【０１６２】
実施例８３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（５２０ｍｇ、０.７１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌマイクロ波管内で磁気攪拌棒により、１，４−ジオキサン（６.８ｍｌ）中に溶解した。反応液に、２−ブロモ安息香酸メチル（０.１８９ｍｌ、１.３４９ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３５.７ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、油浴中（６０℃）に沈め、１００℃まで加熱した。反応液を終夜（１８時間）１００℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液を、あらかじめ行っておいた反応液（０.３４９ｍｍｏｌスケール）と合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、暗緑色の油状物を得た（約１ｇ）。粗製の反応液をシリカゲルに吸着させ、４０ｇのシリカゲルスラリー（４０％ヘキサン／６０％ジクロロメタンがパックされている）でクロマトグラフした。生成物を４０％ヘキサンのジクロロメタン溶液で溶離し、カラムを３０％ヘキサンのジクロロメタン溶液でフラッシュした。純粋な生成物フラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た。表題化合物を、減圧した室温下で終夜乾燥して、得た（３８７ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.30 - 1.51 (m, 5 H) 1.52 - 1.57 (m, 13 H) 1.58 - 1.72 (m, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.68 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.９分；578 m/z (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６３】
実施例８４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル
【化１０３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（３８１ｍｇ、０.６６０ｍｍｏｌ）を、あらかじめ混合したテトラヒドロフラン（４.７ｍＬ）、メタノール（４.７０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１.０Ｍ、４.７ｍＬ、４.７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物は油状の不均一な混合物であり、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を清澄な均一の混合物に加えた。溶液は数分後に濁り、さらに追加のジオキサン（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を加えたが、溶解状態に対する明らかな効果は無かった。反応液を室温、窒素雰囲気下で終夜（１９時間）攪拌した。反応液を減圧下、室温で（２１℃）で濃縮し、反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。酢酸エチルを加えて、総有機量を約１００ｍＬにして、完全な溶解を達成した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、塩酸水（１Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去し、黄色の膜状物を得た。微量の水および酢酸エチルを除去するために、試料をジクロロメタン中に溶解し、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。次いで残渣をベンゼン中に溶解し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の泡沫状物／膜状物を得て、減圧した室温で乾燥した場合に粗生成物を黄色の無定形固形物として得た（３８２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ保持時間２.１９分；５６２ m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６４】
実施例８５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、 ６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１９２ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.４ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（２０８ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌し、次いでＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１.７５２ｍｍｏｌ）を溶解した。アミン試薬である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（１４８ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温下で乾燥して、黄色の固形物として得た（２１４ｍｇ）。生成物を、１％メタノール／ジクロロメタンの溶媒中でスラリーした、７ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物フラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固形物として得た（１６１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析はさらなる精製が望ましいことを示したので、豊富な生成物をＤＭＦ／アセトニトリル混合液（４ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した：典型的なＨＰＬＣ条件：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システム、およびＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝１０分。生成物フラクションから溶媒を減圧下でｓｐｅｅｄ−ｖａｃを終夜、中くらいの温度で用いて、除去した。純粋な生成物フラクションを合わせて、ジクロロメタンを用いてバイアルに移し、溶媒を減圧下で除去し、減圧した室温下で乾燥して、生成物を黄色の無定形膜状物として得た（１０２ｍｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 1 H) 1.09 - 1.51 (m, 6 H) 1.60 (s, 10 H) 1.65 - 1.96 (m, 6 H) 2.05 (s, 3 H) 2.19 - 2.78 (m, 5 H) 2.91 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 2.97 - 3.37 (m, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.20 - 4.84 (m, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 6.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.９４分；672m/z (MH+)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６５】
実施例８６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−
【化１０５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（９９ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン中（２ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２．３時間攪拌した。揮発物を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去した。反応液の残渣をジクロロメタンおよびベンゼンの混合した溶液に溶解し、次いで揮発物を減圧下で除去し、溶解を繰り返し、揮発物を除去して、ＴＦＡの除去を助けた。試料を減圧した室温下で終夜乾燥して、表題化合物をベージュ色の無定形固形物として得た（９３ｍｇ）。反応性生物をさらなる精製をせずに用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.33 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.45 - 1.74 (m, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, J=9.16 Hz, 2 H) 1.94 (s, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, J=5.80 Hz, 3 H) 2.37 - 2.72 (m, J=78.43 Hz, 3 H) 2.92 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.77 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.66 (d, J=58.29 Hz, 4 H) 4.94 - 5.27 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.93 - 8.23 (m, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６８分；614m/z (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６６】
実施例８７
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（２−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）フェニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化１０６】
２ドラムバイアル中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−（４４.５ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７２５μｌ）中で攪拌し、次いでＣＤＩ（３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌した。反応液は、反応液懸濁液にＣＤＩを添加して５分後、清澄な均一溶液になった。次いで反応液を密封したバイアル中、１時間７０℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（３２.７μｌ、０.２１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、７０℃に終夜（１６時間）加熱した。反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。有機層を塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄し、次いで水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥試薬を濾過により除去し、揮発物を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去して、生成物を粗生成物である黄色の膜状物として得た（６２ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍｌ）中に溶解し、 Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は６.７４分。揮発物を除去し、精製した生成物を減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（２７.７ｍｇ、４６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.36 (s, 0.7 H) 1.06 - 1.31 (m, 2.6 H) 1.31 - 1.57 (m, 10.8 H) 1.59 - 1.71 (m, 1.1 H) 1.79 (d, J=10.07 Hz, 2.7 H) 1.90 - 2.15 (m, 4.8 H) 2.23 (d, J=11.90 Hz, 1.1 H) 2.35 (s, 0.9 H) 2.57 (s, 2.7 H) 2.63 - 2.85 (m, 2.6 H) 2.83 - 2.98 (m, 3.2 H) 3.06 (s, 1.3 H) 3.21 (d, J=11.60 Hz, 1.6 H) 3.34 (d, J=12.21 Hz, 1.1 H) 3.48 (s, 1.3 H) 3.66 (d, J=6.41 Hz, 1.1 H) 3.93 (s, 3.0 H) 4.00 - 4.17 (m, 1.2 H) 4.45 (s, 0.3 H) 4.62 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.96 (d, J=15.87 Hz, 0.8 H) 5.16 (d, J=14.34 Hz, 0.3 H) 6.94 (d, J=16.48 Hz, 2.0 H) 7.03 - 7.08 (m, 1.1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1.2 H) 7.46 - 7.61 (m, 4.2 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 0.9 H) 7.73 (s, 0.8 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1.3 H) 10.05 (s, 0.2 H) 10.22 (s, 0.7 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.９１分；719 m/z (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６７】
実施例８８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０７】
２ドラムバイアル中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１８６.６ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.３ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（２１２ｍｇ、０.６６０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。ＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１.７５２ｍｍｏｌ）を反応液中に溶解し、次いでアミン試薬であるモルホリン（１１５μＬ、１.３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色の膜状物として得た（１９８ｍｇ）。粗生成物をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を混合物に加えた。生成溶液を、逆相ＨＰＬＣを用いて、３つの２ｍｌインジェクションで精製した。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１７.６分。生成物フラクションを合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。精製した生成物をジクロロメタン溶液としてバイアルに移して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を琥珀橙色の無定形固形物として得た（７４ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 - 1.29 (br.s H) 1.31 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 10 H) 1.78 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 2.08 (d, J=16.17 Hz, 4 H) 2.28 - 2.81 (m, 4 H) 2.83 - 3.12 (m, 2 H) 3.37 (br.s, 3 H) 3.75 (br.s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.59 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 5.28 (br.s, 1 H) 6.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.02 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 3 H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.６９分；633m/z (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年８月９日に出願された米国仮出願第６０／９５，８１３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主要なヒト病原体であり、世界中で推定１億７千万人に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型に感染している数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合は、肝硬変および肝細胞癌を包含する重篤な進行性肝疾患を発症する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーにおける別個の属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介してすべての知られているウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する、エンベロープを持ったビリオンを有する。
【０００４】
かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムの至る所でヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に見い出される。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０を超えるサブタイプについて記載されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でそれらの分布の点で異なり、ＨＣＶの遺伝的異質性の臨床的な意義は、病原性および治療法に対する遺伝子型の可能な影響に関する多くの研究にもかかわらず、捕らえどころのないままである。
【０００５】
一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼにより複数の部位において切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより行われる。第１のプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部において切断し；第２のプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）であり、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてはシス、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で、ＮＳ３の下流に続く切断のすべてを媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たし、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、おそらくＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ構成成分の膜への局在を助けるように見える。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセシング事象に必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解効率を高める。ＮＳ３タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
【０００６】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、αインターフェロンとリバビリンの組合せを用い、患者の４０％において持続的な有効性をもたらす（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果は、ペグ化αインターフェロンが、単独療法として非修飾αインターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化αインターフェロンとリバビリンの組合せが関わる実験的治療レジメンをもってしても、患者のかなりの割合は、ウイルス量の持続的な減少を有することはない。したがって、ＨＣＶ感染を治療するための有効な治療剤を開発する明確かつ重要な必要性が存在する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明における１つの態様は、式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それは（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はフェニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され；
あるいはＲ２はベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それはハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２はアゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル,チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それはオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化２】
【化３】
であり；
Ｒ１４はヒドロキシ、アルコキシ、（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化４】
であり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それがオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化５】
であり；
Ｒ１４がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化６】
であり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
化合物、またはそれの医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である。
【００１０】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１１】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１２】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される。
【００１３】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それがハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換される。
【００１４】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ２がベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それがハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換される。
【００１５】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３が水素である。
【００１６】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３がメトキシである。
【００１７】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ４がシクロヘキシルである。
【００１８】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ６がアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である。
【００１９】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ６が（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である。
【００２０】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘがメチレンである。
【化７】
【００２１】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘが結合である。
【化８】
【００２２】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、Ｘが存在しない。
【化９】
【００２３】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１０】
【００２４】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１１】
【００２５】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１２】
【００２６】
本発明における別の態様では、式Ｉの化合物において、以下の立体化学を有する。
【化１３】
【００２７】
任意の記号（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＸを含む）のいかなる範囲も、記号の他のいずれの場合の範囲と、独立して用いることができる。
【００２８】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６の炭素からなる、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７の炭素からなる単環式系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に関して１〜６の炭素原子からなる、直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくった用語および複数の括弧でくくった用語は、当業者に結合関係を明確にする意図のためである。例えば（（Ｒ）アルキル）の用語は、アルキル置換基がさらにＲの置換基で置換されていることを意味する。
【００２９】
ベンゾジオキソリルは、
【化１４】
の部分を意味する。
【００３０】
ジヒドロベンゾジオキシニルは、
【化１５】
の部分を意味する。
【００３１】
本発明には、本化合物のあらゆる医薬的に許容される塩の形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが本化合物の生理学的活性または毒性に対して著しく寄与せず、そのような機能が医薬的に同等である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて、一般的な有機化学技術によって作ることができる。いくつかの陰イオン塩の形態には、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシナホ酸塩が含まれる。いくつかの陽イオン塩の形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、下記の化合物を参照）。本発明には、あらゆる立体異性体が含まれ、それにはエナンチオマーおよびジアステレオマー並びにラセミ体のような立体異性体の混合物が含まれる。いくかの立体異性体は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができる。本化合物および関連中間体の立体異性体混合物は、一般に当技術分野で公知の方法によって、個々の異性体に分離することができる。
【化１６】
【００３３】
（合成方法）
本化合物は当技術分野で公知の方法によって作ってもよくて、それには以下に記載されている方法が含まれる。いくつかの試薬および中間体は当技術分野で公知である。その他の試薬および中間体は、適した物質を用いて、当技術分野で公知の方法によって作ることができる。化合物の合成を記載するために用いられる記号（例えば、数字が付された「Ｒ」置換基）は、化合物の製法の例示だけを目的としているのであって、特許請求の範囲または本明細書のその他の箇所で用いられる記号と混同されるものではない。スキームの中で用いられる略語は、概して当技術分野の慣習に従う。
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【００３４】
（生物学的方法）
化合物は、下記のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイにおいて決定されるように、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
【００３５】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製。ＨＣＶ、遺伝子型１ｂのＮＳ５Ｂタンパク質をコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクター中にクローニングした。タンパク質を、溶解性を高めるための１８アミノ酸Ｃ末端切断を伴って発現させた。イー・コリコンピテント細胞系ＢＬ２１（ＤＥ３）を、タンパク質の発現のために使用した。培養物を、培養物が、６００ｎｍにおいて２．０の光学密度に達するまで、約４時間にわたって３７℃にて培養した。培養物を、２０℃まで冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加し、細胞を、２０℃にて一夜にわたって培養した。
【００３６】
細胞ペレット（３Ｌ）を、精製のために溶解すると、精製ＮＳ５Ｂ １５〜２４ｍｇが得られた。溶解バッファーは、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ トリトンＸ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５ｕｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ ＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）からなっていた。溶解バッファーの添加後、凍結細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを使用して再懸濁した。サンプルの粘性を減じるため、溶解物のアリコートを、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに接続されているマイクロチップを使用して氷の上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を、４℃にて１時間にわたって１００，０００×ｇで遠心分離し、０．２μｍフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
【００３７】
タンパク質を、３つの連続するクロマトグラフィー工程：ＨｅｐａｒｉｎセファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵセファロース４Ｂ、およびＨｉｔｒａｐ ＳＰセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用して精製した。クロマトグラフィーバッファーは、溶解バッファーと同一としたが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤を含有せず、バッファーのＮａＣｌ濃度を、カラム上にタンパク質を充填するための要件に従って調整した。各カラムを、カラムタイプに応じて５〜５０カラム容量の長さの異なるＮａＣｌグラジエントで溶出した。最終クロマトグラフィー工程後、得られる酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づいて＞９０％である。酵素を等分し、−８０℃にて保存した。
【００３８】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９１２）中で６０μＬの最終容量で実行した。アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１．６Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０．１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールからなる。すべての化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し（３倍）、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、水でさらに希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素は、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートは、６ｎＭで使用し、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーは、１８０ｎＭの最終濃度で使用した。テンプレートは、市販で入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーは、Ｓｉｇｍａ Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製された。３Ｈ−ＵＴＰは、０．６μＣｉ（０．２９μＭ全ＵＴＰ）で使用した。反応を、酵素の添加により開始させ、６０分にわたって３０℃にてインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含有する５０ｍＭ ＥＤＴＡ２５μｌを添加することにより停止させた。プレートを、室温における１時間を超えるインキュベーションの後で、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで読み取った。
【００３９】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ。改良酵素アッセイは、下記のことを除いて、本質的には標準的酵素アッセイについて記載されているように行った。ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混ぜ、１時間にわたって室温にてインキュベートすることにより、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ上に予備捕捉した。非結合プライマーを遠心分離後に除去した。プライマー結合ビーズを、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０．６７μｇ／μｌビーズの最終濃度におけるアッセイで使用した。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を、希釈した化合物に添加し、続いて、テンプレート（０．２ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ、０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加し、反応を開始させた；示した濃度は最終である。反応を、３０℃にて４時間にわたって進行させた。
【００４０】
化合物のＩＣ５０値は、７つの異なる［Ｉ］を使用して決定した。ＩＣ５０値は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用して阻害から計算した。
【００４１】
ＦＲＥＴアッセイ調製。ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うため、９６ウェル細胞培養プレートを使用した。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの片端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳを、もう一方の端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプターの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）によりクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するため、生成物は、ＲＥＴクエンチングを免れ、ドナーの蛍光が明らかになる。アッセイ試薬は下記の通り作った：Ｐｒｏｍｅｇａ製の５×細胞Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）を、ｄＨ２Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを１５０ｍＭ最終まで添加し、ＦＲＥＴペプチドを、２ｍＭストックから２０μＭ最終まで希釈した。
【００４２】
プレートを調製するため、ＨＣＶレプリコン細胞を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子の有無に関わらずトリプシン処理し、カラム３〜１２の添加された用量設定された試験化合物と一緒に９６ウェルプレートの各ウェルに入れた；カラム１および２は、対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含有し、下の列は、化合物なしで細胞を含有した。次いで、プレートを、３７℃にてＣＯ2インキュベーターに入れた。
【００４３】
アッセイ。上記に記載されている試験化合物（ＦＲＥＴアッセイ調製）の添加の後に、様々な時点でプレートを取り除き、Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の尺度としてウェル毎に添加した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）中で読み取った後に、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェル当たり上記に記載されているＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイ調製）３０ｕｌを添加することによりＦＲＥＴアッセイのために使用した。次いで、プレートを、３４０励起／４９０発光、２０サイクルの自動モードに設定されたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ４０００機器に入れ、プレートを、キネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を使用するシグナル対ノイズは、少なくとも３倍であった。代替方法として、Ａｌａｍａｒブルー読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０ｕｌを添加し、次いで、プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを使用するルシフェラーゼアッセイのために使用した。
【００４４】
化合物分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定された。細胞毒性値を計算するため、対照ウェルからの平均Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光シグナルを、１００％無毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、平均対照シグナルで除し、１００％を乗じ、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するため、平均バックグラウンド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含有する２つのウェルから得た。これらの数は、ナイーブなＨｕｈ−７細胞から得られる数に類似していた。
【００４５】
次いで、バックグラウンド数を、対照ウェルから得られる平均シグナルから差し引き、この数を、１００％活性として使用した。次いで、化合物試験ウェルの各々における個々のシグナルを、バックグラウンド減算後の平均対照値で除し、１００％を乗じ、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤用量設定についてのＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性の５０％低下を引き起こす濃度として計算した。化合物プレートについて得られる２つの数、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を使用し、さらなる分析にとって興味のある化合物を決定した。
【００４６】
化合物の代表的なデータは、表１に記載する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【００４７】
（医薬組成物および治療方法）
化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染を治療するのに有用であることがある。したがって、本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００４８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
【００５０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、シクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである場合である。
【００５１】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【００５３】
本発明の別の態様は、化合物、または医薬的に許容されるその塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを、化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させることを含む方法である。
【００５５】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を、化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させることを含む方法である。
【００５６】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の化合物または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくは塩を投与することを含む方法である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施形態において、化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００５７】
本発明の別の態様は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併せて（前に、後に、または同時に）、治療上有効な量の化合物、または医薬的に許容されるその溶媒和物もしくは塩を投与することを含む方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターフェロンである方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、シクロスポリンである方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は、シクロスポリンが、シクロスポリンＡである方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、Ｉｍｉｑｉｍｏｄ、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染を治療するためのヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００６５】
「治療上有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような意味のある患者利益を提供するのに必要とされる薬剤の量を意味する。
【００６６】
「患者」とは、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているような療法に適している人を意味する。
【００６７】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における当業者により理解されているように使用される。
【００６８】
本発明の化合物は、一般的に、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有することができる。治療上有効な量は、意味のある患者利益を提供するのに必要とされる量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する従来の知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含するすべての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技法を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）およびビヒクル（水およびアルコールなど）は、組成物のために一般的に使用される。
【００６９】
固体組成物は、通常、用量単位で製剤化され、投与量当たり活性成分約１〜１０００ｍｇを提供する組成物が好ましい。用量の一部の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００７０】
液体組成物は通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にあるであろう。用量の一部の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの薬剤と同様な単位範囲で存在するであろう。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００７１】
本発明は、すべての従来型投与様式を包含し；経口的および非経口的方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の薬剤と同様であろう。典型的には、１日投与量は、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇであろう。一般的に、より多くの化合物が経口的には必要とされ、非経口的にはそれより少ない。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【００７２】
本発明は、化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤と併せて、しかし、それらと別々に使用することができる。これらの組合せ方法において、化合物は、一般的に、他の薬剤と併せて、１日につき体重１ｋｇ当たり１〜１００ｍｇの１日投与量で与えられるであろう。他の薬剤は、一般的に、治療的に使用される量で与えられるであろう。しかしながら、具体的な投与レジメは、健全な医学的判断を使用して医師により決定されるであろう。
【００７３】
組成物および方法に適している化合物の一部の例を表２に列挙する。
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【００７４】
実施例１
２−クロロ−３−（４−モルホリノスルホニル）−ピリジン
【化２０】
２−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン溶液（０.１５８ｍＬ、１.１３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２.８０ｍＬ）に、モルホリン（０.０９０ｍＬ、１.０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた溶液を１時間０℃で攪拌し、３時間２２℃で攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（２２６ｍｇ、９１％）。MS m/z 263 (MH+).
【００７５】
以下の化合物を、上述した２−クロロ−３−（４−モルホリノスルホニル）−ピリジンと類似の方法で合成した：
実施例２
２−クロロ−３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−ピリジン
【化２１】
MS m/z 302 (MH+).
【００７６】
実施例３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２２】
１，１−ジメチルエチル ３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６.００ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２８.０ｍＬ）およびＢＥＭＰ（７.９７ｍＬ、２７.６ｍｍｏｌ）に、フェニルビニルスルホン（２７.６ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を密封管中、１２０℃のマイクロ波で１５分間攪拌した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により表題化合物を黄色の油状物として得た（６.３６ｇ、７９％）。MS m/z 584 (MH+). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.33 (1 H, m), 1.34-1.45 (2 H, m), 1.49-57 (1 H, m), 1.64 (9 H, s.), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.90-2.09 (4 H, m), 2.73 (1 H, m,), 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, broad d), 5.08 (1 H, br. d), 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s).
【００７７】
実施例４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１.００ｇ、１.７１ｍＭｏｌ）を、ビス（トリブチルチン）（２.８ｍＬ、５.５４ｍＭｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１３６μＬ、０.５１３ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０５ｍＬ、７.５ｍＭｏｌ）と一緒に、ベンゼン（２６ｍＬ）中に溶解した。溶液を約１０分間窒素で拡散させ、次いで２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９６ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下で２時間、加熱還流した。続いて、反応液を以下のＨＰＬＣ条件でＬＣ−ＭＳした:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津分析ＨＰＬＣ：％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。反応液に水素化トリブチルスズ（０.４５ｍＬ、１.７ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９５ｍｇ、０.５８ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流し、進行を分析した。ＡＩＢＮ（９９ｍｇ、０.６０ｍＭｏｌ）を反応液に加え、反応液を還流下でさらに６時間（タイマーを用いた）加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで分析し、次いで水素化トリブチルスズ（１.０ｍｌ、３.８ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を加え、反応液を２時間２０分加熱還流した。反応液をＬＣ−ＭＳで分析し、ＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０.５９ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１時間窒素・還流下で加熱し、冷却し、ＬＣ−ＭＳで分析した。揮発物を反応液から減圧下で除去し、反応液をＣ１８パッキング（１９０ｇのＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ、１２０Ａ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ７５ μＭ）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。反応液の残渣（６.６７ｇの黄色油状物）を最小量のジクロロメタン中に溶解し、その溶液を逆相カラム（１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液中にパック）に用いた。最初の溶離を１０％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で行い、続いて１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離した。クロマトグラフィーを、Ｗｈａｔｍａｎ ＭＫＣ１８Ｆ逆相１「×３」２００μＭの厚さのＴＬＣプレートを用いて、１５％ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離して、ＴＬＣでモニターした。化合物の観測を、２５４ｎｍでのＵＶランプおよびＴＬＣプレートのヨウ素染色によって行った。生成物フラクションを回収し、揮発物を減圧下で除去し、淡黄色の泡沫状物を得た（６４７ｍｇ、５２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.71 - 0.83 (m, 9 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.15 - 1.27 (m, 7 H) 1.27 - 1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 6.72 - 6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H)；ＬＣ−ＭＳ:Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津分析ＨＰＬＣ：％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；ランタイム＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、S７；保持時間＝４.２分、MS m/z 734(MH+).
【００７８】
実施例５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１００ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、４−［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］モルホリン（４７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０２９ｍＬ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下でキャップし、１６０℃のマイクロ波で２時間加熱した。反応混合物を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより濾過精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３８ｍｇ、４４％）。MS m/z 634 (MH+).
【００７９】
実施例６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化２５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（５０ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液を２２℃で２時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得た。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（４１ｍｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.42 (m, 1 H) 2.92 (m, 3 H) 3.30 (m, 3 H) 3.61-3.80 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.53 ( br d, 1 H) 5.90 (br d, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H). MS m/z 578 (MH+).
【００８０】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【００８１】
実施例７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化２６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.47 (br m, 2 H) 3.70 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.96 (m, 3 H) 4.38 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.25 (s, 1 H). LCMS: m/e 550 (M+H).
【００８２】
実施例８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−
【化２７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.14 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.70 (br m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 4 H) 4.42 ( br d, 1 H) 5.78 (br d, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.33 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.59 (t, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００８３】
実施例９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−３−メトキシ−
【化２８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13-2.16 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.71 (br s, 3 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 ( br d, 1 H) 6.12 (br d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.72 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.55 (d, 1 H) 7.79 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H). LCMS: m/e 509 (M+H).
【００８４】
実施例１０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化２９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.11 (m, 10 H) 2.87 (m, 1 H) 3.30 (br s, 3 H) 3.69 (br s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.40 ( br d, 1 H) 5.95 (br d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.33 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H). LCMS: m/e 508 (M+H).
【００８５】
実施例１１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化３０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.15 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.42 (m, 2 H) 3.53 (m, 2 H) 3.80 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.51 ( br d, 1 H) 5.92 (br d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.90 (d, 1 H). LCMS: m/e 578 (M+H).
【００８６】
実施例１２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−
【化３１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.13 (m, 10 H) 2.51 (m, 4 H) 2.91 (m, 1 H) 3.24 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H). LCMS: m/e 614 (M+H).
【００８７】
実施例１３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシル、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−
【化３２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 13 H) 2.30 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.89-3.12 (m, 3 H) 3.32 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.50 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.75 (d, 1 H). LCMS: m/e 653 (M+H).
【００８８】
実施例１４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化３３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (br s, 3 h) 1.09 (br s, 3 H) 1.13-2.16 (m, 11 H) 2.78 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.44 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 562 (M+H).
【００８９】
実施例１５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−フェニル−
【化３４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.15 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.53 ( br d, 1 H) 5.88 (br d, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 7.32 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.53 (m, 3 H) 7.90 (d, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H). LCMS: m/e 464 (M+H).
【００９０】
実施例１６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−
【化３５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.60 ( br d, 1 H) 5.19 (br d, 1 H) 6.30 (t, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 530 (M+H).
【００９１】
実施例１７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−
【化３６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.12 (m, 10 H) 2.18 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.59 ( br d, 1 H) 4.76 (br d, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.48 (m, 4 H) 7.91 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H). LCMS: m/e 546 (M+H).
【００９２】
実施例１８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−
【化３７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.13 (m, 10 H) 2.73 (br s, 6 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (br d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.35-7.51 (m, 4 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H). LCMS: m/e 571 (M+H).
【００９３】
実施例１９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化３８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12-2.10 (m, 10 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 (m, 2 H) 3.15-3.81 (m, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 5.05 (d, 1 H) 5.55 (d, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.88 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.80 (s, 1 H). LCMS: m/e 617 (M+H).
【００９４】
実施例２０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−
【化３９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.30-1.09 (m, 4 H) 1.13-2.16 (m, 10 H) 2.50 (m, 1 H) 2.75 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.22 (d, 1 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.44 (br d, 1 H) 6.78 (m, 2 H) 6.92 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 547 (M+H).
【００９５】
実施例２１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化４０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.21 (m, 10 H) 2.40 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.00 (m, 3 H) 3.47 (m, 3 H) 3.63 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.27 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.98 (m, 3 H). LCMS: m/e 593 (M+H).
【００９６】
実施例２２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−
【化４１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.40 (m, 16 H) 2.92 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.21 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.00 (m, 2 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００９７】
実施例２３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−
【化４２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19-2.20 (m, 10 H) 2.45 (br s , 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.19 (br s, 1 H) 4.62 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.45 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 (m, 2 H). LCMS: m/e 556 (M+H).
【００９８】
実施例２４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−
【化４３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.00 (br s, 6 H) 3.60 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.29 (m, 1 H) 4.49 ( br d, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 551 (M+H).
【００９９】
実施例２５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化４４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.15 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.03 (m, 4 H) 3.42 (m, 5 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (m, 2 H) 4.50 (br d, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 5.28 (br d, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.27 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H). LCMS: m/e 593 (M+H).
【０１００】
実施例２６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−
【化４５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.15 (m, 10 H) 2.65-3.58 (m, 14 H) 3.92 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.04 (br d, 1 H) 6.75 (m, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.49 (m, 5 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 628 (M+H).
【０１０１】
実施例２７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−
【化４６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21-2.19 (m, 10 H) 2.58 (m, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 3.11-3.59 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.95 (m, 4 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.09 (br d, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H) 7.97 (d, 1 H). LCMS: m/e 563 (M+H).
【０１０２】
実施例２８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化４７】
LCMS: m/e 532 (M+H)、保持時間２.９９分。
【０１０３】
実施例２９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−
【化４８】
LCMS: m/e 597 (M+H)、保持時間２.８３分。
【０１０４】
実施例３０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−
【化４９】
LCMS: m/e 598 (M+H)、保持時間３.１１分。
【０１０５】
実施例３１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−
【化５０】
LCMS: m/e 550 (M+H)、保持時間３.０３分。
【０１０６】
実施例３２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ
【化５１】
LCMS: m/e 522 (M+H)、保持時間２.８９分。
【０１０７】
実施例３３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−メトキシ−
【化５２】
LCMS: m/e 544 (M+H)、保持時間２.９５分。
【０１０８】
実施例３４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−
【化５３】
LCMS: m/e 548 (M+H)、保持時間２.８１分。
【０１０９】
実施例３５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−
【化５４】
LCMS: m/e 534 (M+H)、保持時間２.８７分。
【０１１０】
実施例３６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル）−
【化５５】
LCMS: m/e 535 (M+H)、保持時間２.７９分。
【０１１１】
実施例３７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化５６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−（４０ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１８ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（７０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０１２ｍＬ、０.９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３６ｍｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 11 H) 2.48 (m, 1 H) 2.94 (m, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.33 (m, 3 H) 3.60-3.80 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.52 ( br d, 1 H) 5.91 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.42 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H). MS m/z 684 (MH+).
【０１１２】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１１３】
実施例３８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化５７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.21 (m, 10 H) 2.89 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.49 (br m, 2 H) 3.73 (m, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 3 H) 4.38 ( br d, 1 H) 6.01 (br d, 1 H) 6.70 (m, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.13 (d, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.57 (t, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.25 (s, 1 H). LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１１４】
実施例３９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−
【化５８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.17 (m, 10 H) 2.89 (m, 1 H) 3.02 (s, 6 H) 3.70 (br m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (m, 4 H) 4.42 ( br d, 1 H) 5.78 (br d, 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.33 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.49 (d, 1 H) 7.59 (t, 1 H) 7.87 (d, 1 H) 8.18 (s, 1 H).LCMS: m/e 657 (M+H).
【０１１５】
実施例４０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化５９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.12 (m, 10 H) 2.90 (m, 1 H) 3.06 (s, 6 H) 3.72 (br s, 3 H) 3.83 (br s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.19 ( br d, 1 H) 6.15 (br d, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.72 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.07 (m, 2 H) 7.56 (d, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.43 (s, 1 H). LCMS: m/e 615 (M+H).
【０１１６】
実施例４１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化６０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.11 (m, 10 H) 2.88 (m, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.30 (br s, 3 H) 3.69 (br s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.40 ( br d, 1 H) 5.95 (br d, 1 H) 6.52 (d, 1 H) 7.14 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.30 (m, 1 H) 8.51 (s, 1 H). LCMS: m/e 614 (M+H).
【０１１７】
実施例４２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化６１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 10 H) 2.91 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.43 (m, 2 H) 3.54 (m, 2 H) 3.80 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.51 ( br d, 1 H) 5.92 (br d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.90 (d, 1 H). LCMS: m/e 684 (M+H).
【０１１８】
実施例４３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−
【化６２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.13 (m, 10 H) 2.51 (m, 4 H) 2.91 (m, 1 H) 3.03 (s, 6 H) 3.24 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.47 (br d, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 7.71 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.40 (d, 1 H) 8.87 (d, 1 H). LCMS: m/e 720 (M+H).
【０１１９】
実施例４４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−
【化６３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.13 (m, 13 H) 2.30 (m, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.89-3.12 (m, 3 H) 3.06 (s, 6 H) 3.32 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.50 ( br d, 1 H) 6.02 (br d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.35 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.58 (m, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.75 (d, 1 H). LCMS: m/e 759 (M+H).
【０１２０】
実施例４５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化６４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.86 (br s, 3 h) 1.10 (br s, 3 H) 1.13-2.16 (m, 11 H) 2.79 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.63 ( br d, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 8.28 (d, 1 H) 8.52 (d, 1 H). LCMS: m/e 668 (M+H).
【０１２１】
実施例４６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−
【化６５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−（９０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１.６５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（１２２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（６６ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15-2.14 (m, 16 H) 2.20 (s, 3 H) 2.93 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.61 ( br d, 1 H) 4.76 (br d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.48 (m, 4 H) 7.91 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H). LCMS: m/e 651 (M+H).
【０１２２】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１２３】
実施例４７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化６６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.60 ( br d, 1 H) 5.19 (br d, 1 H) 6.30 (t, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 3 H) 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H). LCMS: m/e 635 (M+H).
【０１２４】
実施例４８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−フェニル−
【化６７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.15 (m, 16 H) 2.91 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.52 ( br d, 1 H) 5.89 (br d, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.41 (m, 2 H) 7.52 (m, 3 H) 7.91 (d, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H). LCMS: m/e 569 (M+H).
【０１２５】
実施例４９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化６８】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.13 (m, 16 H) 2.73 (br s, 6 H) 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (br d, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.35-7.51 (m, 4 H) 7.70 (s, 1 H) 7.93 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H). LCMS: m/e 676 (M+H).
【０１２６】
実施例５０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化６９】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12-2.10 (m, 16 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 (m, 2 H) 3.15-3.81 (m, 6 H) 3.93 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 5.05 (d, 1 H) 5.55 (d, 1 H) 6.30 (d, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.88 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.80 (s, 1 H). LCMS: m/e 722 (M+H).
【０１２７】
実施例５１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７０】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29-1.10 (m, 4 H) 1.13-2.16 (m, 16 H) 2.51 (m, 1 H) 2.74 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.22 (d, 1 H) 4.65 ( br d, 1 H) 5.46 (br d, 1 H) 6.77 (m, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.36 (m, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.88 (m, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.50 (d, 1 H). LCMS: m/e 652 (M+H).
【０１２８】
実施例５２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化７１】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.21 (m, 16 H) 2.40 (m, 1 H) 2.82 (m, 1 H) 3.00 (m, 3 H) 3.47 (m, 3 H) 3.63 (m, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.27 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.98 (m, 3 H). LCMS: m/e 698 (M+H).
【０１２９】
実施例５３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７２】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.40 (m, 22 H) 2.92 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.21 (m, 2 H) 4.49 ( br d, 1 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.00 (m, 2 H). LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１３０】
実施例５４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−
【化７３】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18-2.21 (m, 16 H) 2.45 (br s , 3 H) 2.90 (m, 1 H) 3.60 (br s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.19 (br s, 1 H) 4.62 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.45 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.92 (m, 2 H). LCMS: m/e 661 (M+H).
【０１３１】
実施例５５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７４】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17-2.13 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.00 (br s, 6 H) 3.60 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 4.29 (m, 1 H) 4.49 ( br d, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 5.45 (br d, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.90 (m, 2 H).LCMS: m/e 656 (M+H).
【０１３２】
実施例５６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化７５】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20-2.15 (m, 16 H) 2.90 (m, 1 H) 3.03 (m, 4 H) 3.42 (m, 5 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (m, 3 H) 4.50 (br d, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 5.28 (br d, 1 H) 6.75 (dd, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.27 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.69 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H).LCMS: m/e 698 (M+H).
【０１３３】
実施例５７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化７６】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.16 (m, 16 H) 2.64-3.58 (m, 14 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.66 ( br d, 1 H) 5.03 (br d, 1 H) 6.76 (m, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.04 (m, 2 H) 7.50 (m, 5 H) 7.91 (m, 2 H).LCMS: m/e 733 (M+H).
【０１３４】
実施例５８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−
【化７７】
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21-2.19 (m, 16 H) 2.58 (m, 2 H) 2.93 (m, 1 H) 3.11-3.59 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 3.95 (m, 4 H) 4.07 (m, 1 H) 4.70 ( br d, 1 H) 5.09 (br d, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.40 (m, 2 H) 7.53 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H) 7.97 (d, 1 H).LCMS: m/e 668 (M+H).
【０１３５】
実施例５９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−
【化７８】
LCMS: m/e 637 (M+H)、保持時間３.０４分。
【０１３６】
実施例６０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−
【化７９】
LCMS: m/e 702 (M+H)、保持時間２.９８分。
【０１３７】
実施例６１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−
【化８０】
LCMS: m/e 703 (M+H)、保持時間３.０８分。
【０１３８】
実施例６２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８１】
LCMS: m/e 655 (M+H)、保持時間３.０６分。
【０１３９】
実施例６３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８２】
LCMS: m/e 627 (M+H)、保持時間２.９９分。
【０１４０】
実施例６４
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化８３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−（１０ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を混合したイソプロパノール溶液（２.０ｍＬ）に、バルーンでＨ２（１ａｔｍ）を用いた。生じた混合物を２２℃で６時間攪拌し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。生じた黄色の固形物を以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍＳ５。これにより表題化合物を白色のペースト状物として得た（７.４ｍｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 10 H) 2.89-4.05 (m, 13 H) 3.05 ( s, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.70 (m, 1 H) 6.92 (d, 2 H) 7.07-7.70 (m, 3 H) 7.87 (m, 2 H) 8.52 (m, 2 H). MS m/z 686 (MH+).
【０１４１】
以下の化合物を、上述した５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−と類似の方法で合成した。
【０１４２】
実施例６５
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−
【化８４】
LCMS: m/e 658 (M+H)、保持時間２.７８分。
【０１４３】
実施例６６
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化８５】
LCMS: m/e 686 (M+H)、保持時間２.８８分。
【０１４４】
実施例６７
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化８６】
LCMS: m/e 659 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１４５】
実施例６８
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−
【化８７】
LCMS: m/e 701 (M+H)、保持時間２.７４分。
【０１４６】
実施例６９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化８８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（エトキシカルボニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５９ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）を１:１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液中（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２２℃で１６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物を再びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（６０ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、１−メチルピペラジン（６２ｍｇ、０.６１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４６ｍｇ、０.３７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１６５ｍｇ、９５％）。MS m/z 647 (MH+).
【０１４７】
実施例７０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化８９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液を２２℃で３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより表題化合物を黄色のペースト状物として得た（３６ｍｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14-2.27 (m, 12 H) 2.55 (br s, 3 H) 2.90-3.30 (m, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.57 ( br d, 1 H) 5.74 (br d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.05 (dd, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.84 (d, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.77 (br d, 1 H). MS m/z 591 (MH+)、保持時間２.５９分。
【０１４８】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１４９】
実施例７１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９０】
LCMS: m/e 536 (M+H)、保持時間２.６４分。
【０１５０】
実施例７２
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９１】
LCMS: m/e 562 (M+H)、保持時間２.６８分。
【０１５１】
実施例７３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９２】
LCMS: m/e 617 (M+H)、保持時間２.６１分。
【０１５２】
実施例７４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９３】
LCMS: m/e 592 (M+H)、保持時間２.６４分。
【０１５３】
実施例７５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９４】
LCMS: m/e 576 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１５４】
実施例７６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−（３０ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（１ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２３ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃の窒素雰囲気下で１.５時間攪拌し、次いで１時間、加熱還流した。窒素雰囲気下で室温まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間、加熱還流し、２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×２５ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、以下の条件下でｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；ランタイム＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（２２ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16-2.24 (m, 18 H) 2.56 (br s, 3 H) 2.89-3.31 (m, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.01 (m, 1 H) 4.58 ( br d, 1 H) 5.76 (br d, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.07 (dd, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.33 (m, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.73 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.78 (br d, 1 H). MS m/z 697 (MH+)、保持時間２.６５分。
【０１５５】
以下の化合物を、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−で上述したのと類似の方法で合成した。
【０１５６】
実施例７７
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−
【化９６】
LCMS: m/e 642 (M+H)、保持時間２.７１分。
【０１５７】
実施例７８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化９７】
LCMS: m/e 668 (M+H)、保持時間２.７８分。
【０１５８】
実施例７９
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化９８】
LCMS: m/e 723 (M+H)、保持時間２.６９分。
【０１５９】
実施例８０
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−
【化９９】
LCMS: m/e 698 (M+H)、保持時間２.７３分。
【０１６０】
実施例８１
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−
【化１００】
LCMS: m/e 682 (M+H)、保持時間２.７７分。
【０１６１】
実施例８２
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−
【化１０１】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）に、９０％ＮａＨ（２.５ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２２℃で１５分間攪拌し、続いて７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−（１６ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１.０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を６０℃で３時間攪拌し；ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×３０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この油状物を上記のように逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色のペースト状物として得た（１１ｍｇ、６７％）。MS m/z 711 (MH+)、保持時間２.７６分。
【０１６２】
実施例８３
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（５２０ｍｇ、０.７１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌマイクロ波管内で磁気攪拌棒により、１，４−ジオキサン（６.８ｍｌ）中に溶解した。反応液に、２−ブロモ安息香酸メチル（０.１８９ｍｌ、１.３４９ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３５.７ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、油浴中（６０℃）に沈め、１００℃まで加熱した。反応液を終夜（１８時間）１００℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液を、あらかじめ行っておいた反応液（０.３４９ｍｍｏｌスケール）と合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、暗緑色の油状物を得た（約１ｇ）。粗製の反応液をシリカゲルに吸着させ、４０ｇのシリカゲルスラリー（４０％ヘキサン／６０％ジクロロメタンがパックされている）でクロマトグラフした。生成物を４０％ヘキサンのジクロロメタン溶液で溶離し、カラムを３０％ヘキサンのジクロロメタン溶液でフラッシュした。純粋な生成物フラクションを合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去して、表題化合物を黄色の無定形固形物として得た。表題化合物を、減圧した室温下で終夜乾燥して、得た（３８７ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.30 - 1.51 (m, 5 H) 1.52 - 1.57 (m, 13 H) 1.58 - 1.72 (m, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.00 - 2.18 (m, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.68 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 - 8.04 (m, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.９分；578 m/z (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６３】
実施例８４
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル
【化１０３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（３８１ｍｇ、０.６６０ｍｍｏｌ）を、あらかじめ混合したテトラヒドロフラン（４.７ｍＬ）、メタノール（４.７０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（１.０Ｍ、４.７ｍＬ、４.７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物は油状の不均一な混合物であり、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を清澄な均一の混合物に加えた。溶液は数分後に濁り、さらに追加のジオキサン（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を加えたが、溶解状態に対する明らかな効果は無かった。反応液を室温、窒素雰囲気下で終夜（１９時間）攪拌した。反応液を減圧下、室温で（２１℃）で濃縮し、反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。酢酸エチルを加えて、総有機量を約１００ｍＬにして、完全な溶解を達成した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、塩酸水（１Ｎ）および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧下で除去し、黄色の膜状物を得た。微量の水および酢酸エチルを除去するために、試料をジクロロメタン中に溶解し、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。次いで残渣をベンゼン中に溶解し、揮発物を減圧下で除去して、黄色の泡沫状物／膜状物を得て、減圧した室温で乾燥した場合に粗生成物を黄色の無定形固形物として得た（３８２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ保持時間２.１９分；５６２ m／z （MH−）。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６４】
実施例８５
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、 ６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１９２ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.４ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（２０８ｍｇ、０.６４７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌し、次いでＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１.７５２ｍｍｏｌ）を溶解した。アミン試薬である３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（１４８ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を減圧した室温下で乾燥して、黄色の固形物として得た（２１４ｍｇ）。生成物を、１％メタノール／ジクロロメタンの溶媒中でスラリーした、７ｇシリカゲルカラムで精製した。生成物フラクションを合わせて、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固形物として得た（１６１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析はさらなる精製が望ましいことを示したので、豊富な生成物をＤＭＦ／アセトニトリル混合液（４ｍｌ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した：典型的なＨＰＬＣ条件：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いる、島津高圧液体クロマトグラフィー・システム、およびＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間＝１０分。生成物フラクションから溶媒を減圧下でｓｐｅｅｄ−ｖａｃを終夜、中くらいの温度で用いて、除去した。純粋な生成物フラクションを合わせて、ジクロロメタンを用いてバイアルに移し、溶媒を減圧下で除去し、減圧した室温下で乾燥して、生成物を黄色の無定形膜状物として得た（１０２ｍｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 1 H) 1.09 - 1.51 (m, 6 H) 1.60 (s, 10 H) 1.65 - 1.96 (m, 6 H) 2.05 (s, 3 H) 2.19 - 2.78 (m, 5 H) 2.91 (t, J=10.99 Hz, 1 H) 2.97 - 3.37 (m, 1 H) 3.38 - 3.72 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.20 - 4.84 (m, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 6.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.９４分；672m/z (MH+)。ＬＣデータは、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを装着した、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６５】
実施例８６
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−
【化１０５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（９９ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン中（２ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２．３時間攪拌した。揮発物を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去した。反応液の残渣をジクロロメタンおよびベンゼンの混合した溶液に溶解し、次いで揮発物を減圧下で除去し、溶解を繰り返し、揮発物を除去して、ＴＦＡの除去を助けた。試料を減圧した室温下で終夜乾燥して、表題化合物をベージュ色の無定形固形物として得た（９３ｍｇ）。反応性生物をさらなる精製をせずに用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.15 - 1.33 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.45 - 1.74 (m, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, J=9.16 Hz, 2 H) 1.94 (s, 1 H) 2.01 - 2.17 (m, J=5.80 Hz, 3 H) 2.37 - 2.72 (m, J=78.43 Hz, 3 H) 2.92 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 3.13 - 3.77 (m, 4 H) 3.90 (s, 3 H) 4.66 (d, J=58.29 Hz, 4 H) 4.94 - 5.27 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.93 - 8.23 (m, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.６８分；614m/z (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６６】
実施例８７
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（２−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）フェニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド
【化１０６】
２ドラムバイアル中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−（４４.５ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７２５μｌ）中で攪拌し、次いでＣＤＩ（３０ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間攪拌した。反応液は、反応液懸濁液にＣＤＩを添加して５分後、清澄な均一溶液になった。次いで反応液を密封したバイアル中、１時間７０℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４５ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（３２.７μｌ、０.２１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を再び窒素雰囲気下でキャップし、７０℃に終夜（１６時間）加熱した。反応液を酢酸エチルおよび塩酸水（１．０Ｎ）で分液処理した。有機層を塩酸水（１.０Ｎ）で洗浄し、次いで水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥試薬を濾過により除去し、揮発物を、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて除去して、生成物を粗生成物である黄色の膜状物として得た（６２ｍｇ）。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１:１）（２ｍｌ）中に溶解し、 Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが３０分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は６.７４分。揮発物を除去し、精製した生成物を減圧した室温下で乾燥して、表題化合物を無定形な黄色の固形物として得た（２７.７ｍｇ、４６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.36 (s, 0.7 H) 1.06 - 1.31 (m, 2.6 H) 1.31 - 1.57 (m, 10.8 H) 1.59 - 1.71 (m, 1.1 H) 1.79 (d, J=10.07 Hz, 2.7 H) 1.90 - 2.15 (m, 4.8 H) 2.23 (d, J=11.90 Hz, 1.1 H) 2.35 (s, 0.9 H) 2.57 (s, 2.7 H) 2.63 - 2.85 (m, 2.6 H) 2.83 - 2.98 (m, 3.2 H) 3.06 (s, 1.3 H) 3.21 (d, J=11.60 Hz, 1.6 H) 3.34 (d, J=12.21 Hz, 1.1 H) 3.48 (s, 1.3 H) 3.66 (d, J=6.41 Hz, 1.1 H) 3.93 (s, 3.0 H) 4.00 - 4.17 (m, 1.2 H) 4.45 (s, 0.3 H) 4.62 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.96 (d, J=15.87 Hz, 0.8 H) 5.16 (d, J=14.34 Hz, 0.3 H) 6.94 (d, J=16.48 Hz, 2.0 H) 7.03 - 7.08 (m, 1.1 H) 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1.2 H) 7.46 - 7.61 (m, 4.2 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 0.9 H) 7.73 (s, 0.8 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1.3 H) 10.05 (s, 0.2 H) 10.22 (s, 0.7 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間１.９１分；719 m/z (MH-)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【０１６７】
実施例８８
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化１０７】
２ドラムバイアル中、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシフェニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１８６.６ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.３ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＴＵ（２１２ｍｇ、０.６６０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。ＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１.７５２ｍｍｏｌ）を反応液中に溶解し、次いでアミン試薬であるモルホリン（１１５μＬ、１.３２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸水（１.０Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色の膜状物として得た（１９８ｍｇ）。粗生成物をアセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（４ｍｌ）を混合物に加えた。生成溶液を、逆相ＨＰＬＣを用いて、３つの２ｍｌインジェクションで精製した。試料を、ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターに適合している、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いた、島津高圧液体クロマトグラフィー・システムで精製した。試料をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ×１００ｍｍカラムを用いて精製し、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを用いてモニターした（検出器波長は２２０ｎｍで）。溶離条件には以下を用いた：流速が２５ｍＬ／分、グラジエントが７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が１５分間でランタイムが２５分間、用いたのは％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０.１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０.１％ＴＦＡ溶媒系。生成物の保持時間は１７.６分。生成物フラクションを合わせて、揮発物をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。精製した生成物をジクロロメタン溶液としてバイアルに移して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を琥珀橙色の無定形固形物として得た（７４ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 - 1.29 (br.s H) 1.31 - 1.50 (m, 2 H) 1.51 - 1.67 (m, 10 H) 1.78 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 2.08 (d, J=16.17 Hz, 4 H) 2.28 - 2.81 (m, 4 H) 2.83 - 3.12 (m, 2 H) 3.37 (br.s, 3 H) 3.75 (br.s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.59 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 5.28 (br.s, 1 H) 6.90 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.02 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 3 H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.78 - 7.94 (m, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間２.６９分；633m/z (MH+)。ＬＣデータを、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（検出器波長は２２０ｎｍで）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３.０×５０ｍｍカラムを備えた、島津ＬＣ−１０ＡＳ 液体クロマトグラフで記録した。溶離条件には以下を用いた：流速が５ｍｌ／分、グラジエントが１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂ〜０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間が３分、保持時間が１分、分析時間が４分であり、溶媒Ａは５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂは５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣのためのＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで測定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それは（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はフェニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され；
あるいはＲ２はベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それはハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２はアゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル,チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それはオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化２】
であり；
Ｒ１４はヒドロキシ、アルコキシ、（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化３】
であり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それがオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化４】
であり；
Ｒ１４がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化５】
であり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それが（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
【請求項１２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシルic、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−フェニル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−フェニル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−；
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（２−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）フェニル）− ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド；並びに
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
からなる群より選択される化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
患者に、治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それは（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はフェニルであって、それはハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びに（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アルキルＣＯＮ（Ｒ５）、シクロアルキルＣＯＮ（Ｒ５）、（メチル）オキサジアゾリル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルコキシ、（Ｒ１２）アルコキシ、Ｒ１２、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（Ｒ１２）アルキル、ＣＯＲ１３、（アルキルＳＯ２）アルキル、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２はインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルであって、それはハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され；
あるいはＲ２はベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾジオキシニルであって、それはハロおよびアルキルから選択される０〜２の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２はアゼチジニル,ピロリジニル,ピペリジニル,ピペラジニル,モルホリニル,チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それはオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化２】
であり；
Ｒ１４はヒドロキシ、アルコキシ、（Ｒ５）２Ｎ、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル、（（Ｒ５）２Ｎ）アルキル（Ｒ５）Ｎ、（Ｒ１２）アルキル、（Ｒ１２）アルキル（Ｒ５）Ｎ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化３】
であり；並びに
Ｘはメチレン、結合であるか、または存在しない]
の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピラダジニルであって、それがアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
あるいはＲ２がフェニルであって、それがハロ、アルキル、およびアルコキシから選択される０〜２の置換基で置換され、並びにアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換され；
Ｒ３が水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４がシクロアルキルであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
Ｒ６が水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｒ８が水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が水素またはアルキルであり；
Ｒ１０が水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであって、それがオキソおよびアルキルから選択される０〜３の置換基で置換され；
Ｒ１３がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化４】
であり；
Ｒ１４がヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、
【化５】
であり；並びに
Ｘがメチレン、結合であるか、または存在しない、
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；並びにＲ７が水素である、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであって、それが（Ｒ５）２Ｎ、Ｒ１２、ＣＯＲ１３、およびＳＯ２Ｒ１４からなる群より選択される０〜１の置換基で置換される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメトキシである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｘがメチレンである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｘが存在しない、請求項１の化合物。
【請求項１２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキシルic、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−フェニル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル）−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルスルホニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）スルホニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル−３−イル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−フェニル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］スルホニル］フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［６−（４−モルホリニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［３−（１−ピペリジニルカルボニル）−２−ピリジニル］−；
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド、８−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−［３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−２−ピリジニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］フェニル］−；
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（２−（（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）フェニル）− ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド；並びに
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル；
からなる群より選択される化合物、またはそれの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１の化合物、またはそれの医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
患者に、治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５７９９（Ｐ２０１０−５３５７９９Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０２７２（Ｐ２０１０−５２０２７２）
【出願日】平成２０年８月６日（２００８．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７２２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３４８７
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月６日（２００８．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７２２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３４８７
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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