本開示は、CADM1に高親和性で特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体、具体的にはヒトモノクローナル抗体、より具体的にはFc受容体に対する結合増加及び／又はADCCに対する効力増加を生じさせる改変抗体又は免疫抱合体を提供する。CADM1抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、及びCADM1抗体を発現させる方法も提供する。CADM1抗体を含む二重特異性分子及び医薬組成物も提供する。CADM1を検出する方法並びに肺癌及び膵臓癌を含む様々な癌を治療する方法を開示する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号19、20又は21に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号22、23又は24に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体により認識されるヒトCADM1上のエピトープを結合する、単離されたモノクローナル抗体、若しくはその抗原結合部分、抗体断片又は抗体模倣体。
【請求項２】
図1〜3に記載されるCDRを含む抗体により認識されるヒトCADM1上のエピトープを結合し、これらのCDRが配置されるフレームワークに関わらずヒトCADM1の元の配列への結合を90%維持するDNA及びアミノ酸変化を含む、単離されたモノクローナル抗体、若しくはその抗原結合部分、抗体断片又は抗体模倣体。
【請求項３】
IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプの全長抗体である、請求項１又は請求項2記載の抗体。
【請求項４】
全抗体、抗体断片、ヒト化抗体、ヒト抗体、単鎖抗体、Fc受容体に対する結合増加及び／又はADCCに対する効力増加を生じさせる改変抗体、並びに二重特異性抗体からなる群から選択される、請求項１又は請求項2記載の抗体。
【請求項５】
ユニボディ、ドメイン抗体、及びナノボディからなる群から選択される、請求項１又は請求項2記載の抗体断片。
【請求項６】
アフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー、バーサボディ、及びデュオカリンからなる群から選択される、請求項１又は請求項2記載の抗体模倣体。
【請求項７】
治療剤に抱合化された請求項１又は請求項２記載の抗体。
【請求項８】
前記治療剤が細胞毒又は放射性同位元素である、請求項７記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、50Nm未満の範囲のEC₅₀でヒトCADM1に結合する、請求項１又は請求項2記載の単離された抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、10Nm未満の範囲のEC₅₀でヒトCADM1に結合する、請求項１又は請求項2記載の単離された抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、1Nm未満の範囲のEC₅₀でヒトCADM1に結合する、請求項１又は請求項2記載の単離された抗体。
【請求項１２】
請求項１若しくは請求項2記載の単離された抗体又はその抗原結合部分及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１若しくは請求項2記載の抗体若しくはその抗原結合部分の重鎖又は軽鎖をコードする、単離された核酸分子。
【請求項１４】
請求項13記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項１５】
請求項14記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項１６】
抗CADM1抗体を生産する方法であって、
請求項１又は請求項2記載の抗体をコードする1以上の核酸分子を含む宿主細胞を得る工程；
宿主細胞培地で該宿主細胞を培養する工程；
該1以上の核酸分子が発現される宿主細胞培養条件を提供する工程；及び、
該宿主細胞から又は該宿主細胞培地から抗体を回収する工程；
を含む、前記生産方法。
【請求項１７】
CADM1を発現する標的細胞に関連する疾患を治療又は予防する方法であって、対象に、抗CADM1抗体又はその抗原結合部分を、該疾患を治療又は予防するのに有効な量で投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１８】
前記疾患が、ヒト癌である、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒト癌が以下からなる群から選択される、請求項18記載の方法：小細胞肺癌、成人T細胞白血病、非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び腺癌を含む）、メラノーマ、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、神経内分泌癌（肺、副腎、下垂体、胃腸管、腎臓、肝臓（肝細胞癌を含む）、膵臓（インスリノーマ及びグルカゴノーマを含む）のものを含む）、グリア芽細胞腫、及びカルチノイド腫瘍（膵臓、肺、胃腸管、肝臓及び腎臓のものを含む）。
【請求項２０】
以下からなる群から選択される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体により認識されるヒトCADM1上のエピトープを結合する、単離されたモノクローナル抗体、若しくはその抗原結合部分、抗体断片、又は抗体模倣体：
配列番号19に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号22に記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列；
配列番号20に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号23に記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列；
配列番号21に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列、及び配列番号24に記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
【請求項２１】
前記抗体が、以下からなる群から選択される、請求項20記載の単離された抗体：全抗体、抗体断片、ヒト化抗体、ヒト抗体、単鎖抗体、Fc受容体に対する結合増加及び／又はADCCに対する効力増加を生じさせる改変抗体、並びに二重特異性抗体。
【請求項２２】
前記断片が、以下からなる群から選択される、請求項20記載の抗体断片：ユニボディ、ドメイン抗体、及びナノボディ。
【請求項２３】
前記模倣体が、以下からなる群から選択される、請求項20記載の抗体模倣体：アフィボディ、DARPin、アンチカリン、アビマー、バーサボディ、及びデュオカリン。
【請求項２４】
請求項20記載の単離された抗体又はその抗原結合部分及び医薬として許容し得る担体を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項20記載の単離された抗体若しくはその抗原結合部分の重鎖又は軽鎖をコードする、単離された核酸分子。
【請求項２６】
請求項25記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項２７】
請求項26記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２８】
請求項1、2又は20のいずれか1項記載の抗体又はその抗原結合部分を発現する、ハイブリドーマ。
【請求項２９】
請求項1、2又は20のいずれか1項記載の抗体を生産する方法であって、
ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニック動物をCADM1ペプチドで免疫する工程；
該トランスジェニック動物からB細胞を回収する工程；
該B細胞からハイブリドーマを生成する工程；
CADM1を結合する抗体を発現するハイブリドーマを選択する工程；及び、
該選択されたハイブリドーマからCADM1を結合する抗体を回収する工程；
を含む、前記生産方法。
【請求項３０】
抗CADM1抗体を生産する方法であって、
ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニック動物をCADM1ペプチドで免疫する工程；
該トランスジェニック動物のB細胞からmRNAを回収する工程；
該mRNAをcDNAに変換する工程；
該cDNAによりコードされる抗CADM1抗体がファージの表面に提示されるように、ファージに該cDNAを発現させる工程；
抗CADM1抗体を提示するファージを選択する工程；
該抗CADM1免疫グロブリンをコードする該選択されたファージから核酸分子を回収する工程；
宿主細胞において該回収された核酸分子を発現させる工程；及び、
CADM1を結合する宿主細胞から抗体を回収する工程；
を含む、前記生産方法。
【請求項３１】
配列番号19、20又は21に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号22、23又は24に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体により認識される配列番号43又は44のアミノ酸配列を有するポリペプチド上のエピトープを結合する、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。
【請求項３２】
図1〜3に記載されるCDRを含む抗体によって認識される配列番号43又は44のアミノ酸配列を有するポリペプチド上のエピトープを結合し、これらのCDRが配置されるフレームワークに関わらずヒトCADM1の元の配列への結合の90%を維持するDNA及びアミノ酸変化を含む、単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合部分。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【公表番号】特表２０１２−５１９４９２（Ｐ２０１２−５１９４９２Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３１２７（Ｐ２０１１−５５３１２７）
【出願日】平成２２年３月５日（２０１０．３．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２６３１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０２１７５
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（５１１２１４８２０）メダレク，　インコーポレイテッド (1)
【出願人】（５１０１７５３８８）オックスフォード　ビオトヘラペウトイクス　エルティーディー． (6)
【Ｆターム（参考）】