本開示は、ＣＸＣＲ４に高親和性で特異的に結合する単離モノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体を提供する。本開示の抗体をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および本開示の抗体を発現するための方法も提供される。免疫複合体、二重特異性分子および本開示の抗体を含む医薬組成物も提供される。本開示は、ＣＸＣＲ４を検出するための方法、ならびに本開示の抗ＣＸＣＲ４抗体を用いて様々な癌、炎症性疾患およびＨＩＶ感染を治療するための方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞表面上に発現される天然ヒトＣＸＣＲ４に結合する単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
前記抗体がＳＤＦ−１のヒトＣＸＣＲ４への結合を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記抗体がＳＤＦ−１のヒトＣＸＣＲ４への結合を阻害しない、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞内でのＳＤＦ−１誘発性のカルシウム流束を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞のＳＤＦ−１誘発性の遊走を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
ヒト臍静脈内皮細胞による毛細管形成を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞内でのアポトーシスを誘発する、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
インビボでＣＸＣＲ４^＋腫瘍細胞の成長を阻害するかまたはアポトーシスを誘発する、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体がヒトＣＸＣＲ４に１×１０^−７Ｍ以下のＫ_Ｄで結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体がヒトＣＸＣＲ４に５×１０^−８Ｍ以下のＫ_Ｄで結合する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
（ａ）細胞表面上に発現される天然ヒトＣＸＣＲ４に結合し、
（ｂ）ＳＤＦ−１のヒトＣＸＣＲ４への結合を阻害し、
（ｃ）ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞内でのＳＤＦ−１誘発性のカルシウム流束を阻害し、
（ｄ）ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞のＳＤＦ−１誘発性の遊走を阻害し、および
（ｅ）ヒト臍静脈内皮細胞による毛細管形成を阻害する、
単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞内でのアポトーシスを誘発する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
インビボでＣＸＣＲ４^＋腫瘍細胞の成長を阻害するかまたはアポトーシスを誘発する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１４】
ＳＤＦ−１のヒトＣＸＣＲ４への結合を５０ｎＭ以下のＥＣ_５０で阻害する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１５】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞内でのＳＤＦ−１誘発性のカルシウム流束を３ｎＭ以下のＥＣ_５０で阻害する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１６】
ヒトＣＸＣＲ４を発現する細胞のＳＤＦ−１誘発性の遊走を５０ｎＭ以下のＥＣ_５０で阻害する、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１７】
ＣＸＣＲ４への結合に対し、
（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
（ｄ）配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む参照抗体と交差競合する、単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１８】
ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する、ヒトＶ_Ｈ３−４８遺伝子の産物であるかまたはそれから誘導される重鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１９】
ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する、ヒトＶ_ＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれから誘導される軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２０】
ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する、ヒトＶ_Ｈ３−４８遺伝子の産物であるかまたはそれから誘導される重鎖可変領域およびヒトＶ_ＫＬ１５遺伝子の産物であるかまたはそれから誘導される軽鎖可変領域を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２１】
（ａ）配列番号１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号９を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１７を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２１を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項２２】
（ａ）配列番号２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号６を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１０を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１８を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２２を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項２３】
（ａ）配列番号３を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号７を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１１を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１５を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１９を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２３を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項２４】
（ａ）配列番号４を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１６を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号２０を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号２４を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項２５】
ヒトＣＸＣＲ４に特異的に結合する、
（ａ）配列番号２５〜２８および４１〜４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号２９〜３２および４５〜４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２６】
（ａ）配列番号２５または４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号２９または４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
（ａ）配列番号２６または４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号３０または４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２８】
（ａ）配列番号２７または４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号３１または４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２９】
（ａ）配列番号２８または４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および
（ｂ）配列番号３２または４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項２５に記載の抗体。
【請求項３０】
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分および医薬的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３１】
治療物質に連結された、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分を含む免疫複合体。
【請求項３２】
請求項３１に記載の免疫複合体および医薬的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３３】
前記治療物質が細胞毒素である、請求項３１に記載の免疫複合体。
【請求項３４】
請求項３３に記載の免疫複合体および医薬的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３５】
前記治療物質が放射性同位体である、請求項３１に記載の免疫複合体。
【請求項３６】
請求項３５に記載の免疫複合体および医薬的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする単離核酸分子。
【請求項３８】
請求項３７に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項３９】
請求項３８に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項４０】
抗ＣＸＣＲ４抗体を調製するための方法であって、請求項３９に記載の宿主細胞内で前記抗体を発現するステップと、前記宿主細胞から前記抗体を単離するステップと、を含む方法。
【請求項４１】
細胞内でＣＸＣＲ４活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分と前記細胞内でのＣＸＣＲ４活性が調節されるように接触させるステップを含む方法。
【請求項４２】
ＣＸＣＲ４活性がインビトロで前記細胞を前記抗体またはその抗原結合部分とともに培養することにより調節される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
対象におけるＣＸＣＲ４活性がインビボで前記対象に前記抗体またはその抗原結合部分を投与することにより調節される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記細胞がＣＸＣＲ４を発現する腫瘍細胞であり、かつ前記方法が前記腫瘍細胞の成長の阻害または前記腫瘍細胞の転移の阻害をもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞がＣＸＣＲ４を発現するＴ細胞であり、かつ前記方法がＨＩＶの前記細胞への侵入の阻害をもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞が炎症性疾患におけるリンパ球であり、かつ前記方法が炎症の阻害をもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞が血管新生に関与し、かつ前記方法が血管新生の調節をもたらす、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
対象における骨髄から末梢血へのＣＤ３４^＋幹細胞の動員を刺激する方法であって、前記対象に請求項１に記載の抗体またはその抗原結合部分を骨髄から末梢血へのＣＤ３４^＋幹細胞の動員が刺激されるように投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
前記ＣＤ３４^＋幹細胞を前記末梢血から採取するステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１５Ｃ】

【図１６】

【公表番号】特表２０１０−５０５８３０（Ｐ２０１０−５０５８３０Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１４１６（Ｐ２００９−５３１４１６）
【出願日】平成１９年１０月１日（２００７．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１１５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６０３６７
【国際公開日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【出願人】（５０２０６６６４９）メダレックス，　インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】