ＤＥＮＳＰＭを用いて肝細胞癌腫を処置する方法
現行のＨＣＣのための全ての全身性の治療は、一様に乏しい結果を伴い、そして、単独でも、他の処置と組み合せでも、生存率に任意の改善を伴う化学療法剤はない。本開示は、肝細胞癌腫を処置するための方法を提供する。この方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に、肝細胞癌腫を処置するための有効量のＤＥＮＳＰＭもしくはその薬学的に受容可能な塩を、投与する工程を包含し、また、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に対して２８日間の処置レジメンを実施する工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年４月１２日に出願された、米国特許出願第６０／５６１，４３８号（その全体が、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の説明）
（発明の分野）
本発明は、肝細胞癌腫を処置する方法における、ＤＥＮＳＰＭの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
肝細胞癌腫（ＨＣＣ）は、世界中の先進地域においては、比較的珍しい。しかし、ＨＣＣには、毎年およそ１００万人が罹患し、そして、世界で５番目に最も一般的な新生物を代表する（非特許文献１）。Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙは、１７，３００の新規な肝臓癌の症例が、２００３年に米国において診断され、このうち、およそ２／３が、ＨＣＣであると見積もっている。同年に、１４，４００人が肝臓癌により死亡したと予想され、これらの腫瘍に功を奏する治療がないことを反映している。
【０００４】
今までのところ、治療的切除を除いて、ＨＣＣのための処置は、生存に対して最小限の効果を有した。不運にも、ＨＣＣ患者のおよそ９０％が、切除不能のＨＣＣを有する。さらに、切除可能なＨＣＣを有する患者において、潜在的に治療的な肝切除を行なった後でさえも、新しいＨＣＣが、これらの患者の７０％の硬変レムナントにおいて生じ、そして、しばしば、正位（ｏｒｔｈｏｔｒｏｐｉｃ）の肝臓移植の後に、移植された肝臓において生じる。ＨＣＣを処置するための他のアプローチ（例えば、病巣内エタノール注入、化学的塞栓形成術（ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）、高周波切除（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｂｌａｔｉｏｎ）、凍結外科学および放射線療法）は、選択された患者集団における成功を実証している。しかし、これらのアプローチの有効性は、決定的には確立されていない。経皮的な病巣内エタノール注入と、経動脈的な化学的塞栓形成術の両方は、限定的な成功が示されているが、深刻な副作用の危険を伴う。放射線療法は、通常は選択肢とはならない。なぜならば、肝臓は、非常に放射線感受性であるからである。ＨＣＣのための全身性の化学療法は、一様に応答率が乏しく、それゆえ、一般には、治療的切除に不適格な患者のための予備とされる。
【０００５】
今までのところ、ＨＣＣのための全ての全身性の治療は、一様に乏しい結果を伴い、そして、単独でも、他の処置と組み合せでも、生存率に任意の改善を伴う化学療法剤はない（非特許文献２）。さらに、ＨＣＣを有する患者の大部分は、根底に肝疾患を有しており、従って、その化学療法レジメンに耐える能力または外科的療法を受ける能力は、しばしば、損なわれる。
【非特許文献１】Ａｌｓｏｗｍｅｌｙ，Ａ．Ｍ．ら、「Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．」、２００２年、第１６巻、第１号、ｐ．１−１５
【非特許文献２】Ｆｕｃｈｓ，Ｃ．Ｓ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ」、２００２年、第９４巻、第１２号、ｐ．３１８６−９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
利用可能な処置の選択肢が乏しいことを考慮して、肝細胞癌腫を処置するための新規レジメンに対する明らかな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、肝細胞癌腫を処置するための方法を提供する。本発明のさらなる局面は、部分的には以下の明細書中に示され、そして、部分的には明細書により理解され、そして、部分的には本発明を実施することによって理解され得る。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、肝細胞癌腫を処置するための方法を提供し、この方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする患者に、治療有効量のＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。ＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩は、静脈内にか、病巣内にか、または、肝臓内に投与され得る。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態において、切除不能な肝細胞癌腫を有する患者が処置される。他の実施形態において、他の処置方法に対して不応性の肝細胞癌腫を有する患者が処置される。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、１日に１回投与される。他の実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、１日に２回、３回、４回もしくはそれ以上投与されるか、または、注入として連続的に投与される。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（これを含めて）の範囲の用量で投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＤＥＮＳＰＭは、３０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２の用量、または、これらの間の任意の増加分の用量で投与される。例えば、ＤＥＮＳＰＭは、３０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２〜１２０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２〜２１０ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２〜２４０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２〜２７０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され得る。
【００１２】
上記の本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭ自体が投与される。上記の他の実施形態において、ＤＥＮＳＰＭの薬学的に受容可能な塩が投与される。ＤＥＮＳＰＭの好ましい薬学的に受容可能な塩としては、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が挙げられる。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、ＨＣＣのための他の治療を何も受けていない患者に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は、ＨＣＣのための他の治療を受けているが、ＨＣＣを処置するための他の抗癌剤は何も受けていない。
【００１４】
本発明のさらなる目的および利点は、部分的に以下の明細書に示され、そして、部分的に明細書から明らかであり、または、部分的に本発明を実施することによって理解され得る。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘された要素および組み合わせによって理解され、そして、達成される。
【００１５】
上述の一般的な説明および以下の詳細な説明の療法が、単に例示的かつ説明的であり、そして特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（実施形態の説明）
本発明が、より容易に理解され得るために、特定の用語が本明細書中で定義される。さらなる定義は、詳細な説明全体を通して示される。
【００１７】
用語「肝細胞癌腫」および「ＨＣＣ」は、肝臓の主要な細胞型である肝細胞から生じる癌をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。
【００１８】
用語「ＤＥＮＳＰＭ」は、本明細書中で使用される場合、Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミン（これは、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］，１，３−プロパンジアミンである）を指す。他にはっきりと述べられない限り、用語ＤＥＮＳＰＭは、ＤＥＮＳＰＭおよびそのあらゆる薬学的に受容可能な塩を包含する。ＤＥＮＳＰＭの好ましい塩は、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］，１，３−プロパンジアミン四塩酸塩である。ＤＥＮＳＰＭは、公知の機能不全型ポリアミンアナログであり、これは、当該分野で公知の方法を用いて調製され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅｒｏｎは、米国特許第５，０９１，５９６号；同第５，３４２，９４５号；および同第５，８６６，６１３号、ならびに、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（６）：１１８３−９０（各々が、本明細書により参考として援用される）において、ＤＥＮＳＰＭのようなポリアミンの合成を記載する。
【００１９】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、患者に安全に投与され得る塩を包含する。ＤＥＮＳＰＭの好ましい薬学的に受容可能な塩としては、以下の酸から調製されたものが挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酸（ａｃｉｄｉｃ）、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスホニン酸（ｍｅｔｈａｎｅ ｄｙｓｐｈｏｎｉｃ）、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。薬学的に受容可能な塩はまた、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛）のような金属からも調製され得る。薬学的に受容可能な塩としてはまた、例えば、以下の酸を用いて形成された塩が挙げられるがこれらに限定されない：硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸、アクリル酸、蟻酸、イソ酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、プロピオール酸（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、２−ブチン−１，４−ジオエート（ｄｉｏａｔｅ）、３−ヘキシン−２，５−ジオエート、安息香酸、クロロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、キシレンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニル酪酸、クエン酸、乳酸、馬尿酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびマンデル酸。
【００２０】
用語「処置」、「処置方法」、およびその同族語は、存在する状態の処置、ならびに、予防手段（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ）または防止手段（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅ）を指す。処置を必要とするものとしては、既にＨＣＣを有する個体、ならびに、ＨＣＣの危険がある個体または最終的にはＨＣＣになり得る個体が挙げられ得る。
【００２１】
用語「有効用量」、「有効な量」、「有効量」およびその同族語は、本明細書中で使用される場合、ＨＣＣの処置および／または管理において恩恵を与える、ＤＥＮＳＰＭの量を指す。有効量は、当該分野であるか、または、例えば、実施例に記載される方法によって決定され得る。本発明の一実施形態において、肝細胞癌腫を処置するための有効量は、患者においてＨＣＣ腫瘍の増殖を阻害するか、または、ＨＣＣ腫瘍のサイズを減らすために必要な量である。患者に投与される場合、有効量は、ＨＣＣの重篤度；個々の患者のパラメータ（例えば、体調、身体の大きさおよび体重）；同時に行なう処置（ある場合）；処置の頻度；および、投与様式に依存する。付随する療法（存在する場合）もまた、有効量に影響し得る。一般に、治療レベルから最大耐用量までの範囲の用量を投与することが好ましい。
【００２２】
「最大耐用量」すなわち「ＭＴＤ」は、本明細書中で使用される場合、成人患者がＨＣＣを処置するために安全に投与され得る、ＤＥＮＳＰＭの最大用量をいう。最大耐用量は、慣用的な実験のみを用いて当業者により決定され得る。
【００２３】
用語「治療レベル」は、本明細書中で使用される場合、特定の患者において治療的に有効なＤＥＮＳＰＭの最小濃度を意味する。当然ながら、当業者は、治療レベルおよびＭＴＤが、処置される個体および状態の重篤度に依存して変動し得ることを認識する。例えば、個々の患者の年齢、体重および病歴が、治療の治療効率に影響し得る。有能な医師であれば、これらの要因を考慮し、そして、用量が所望の治療成果を達成することを保証するために過度の実験を行なうことなく、用量レジメンを調節することができる。臨床医および／または処置医は、どのように、そして、いつ、個々の患者の応答と関連して、治療を中断、調節、および／または終了するかを知っていることもまた、注意される。
【００２４】
用語「投与する」およびその同族語は、本明細書中で使用される場合、患者にＤＥＮＳＰＭを与える行為を指す。種々の投与経路が利用可能である。特定の投与経路は、ＨＣＣの重篤度、ならびに、他の要因（例えば、医師および／または患者に対する便利さ）に依存する。本発明の方法は、一般に、医療的に受容可能な任意の投与様式（臨床的に容認できない有害作用を引き起こすことなく、ＤＥＮＳＰＭの有効レベルを生じる任意の様式を意味する）を用いて実施され得る。投与様式としては、経口、直腸、舌下、局所、口腔内、経鼻、直腸、膣、経皮、および非経口の投与経路が挙げられる。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、ボーラス注射、腹腔内、筋肉内、および注入の投与経路を包含する。静脈内投与経路が好ましい。
【００２５】
用語「被験体」および「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタおよびげっ歯類を意味するために、本明細書において交換可能に使用される。ヒト被験体が好ましい。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「切除不能な肝細胞癌腫（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」とは、標準的な外科技術を用いて（例えば、部分的な肝切除によってか、または、正位（ｏｒｔｈｏｔｒｏｐｉｃ）の肝移植によって）治癒され得ないＨＣＣを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「不応性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」は、障害（例えば、処置に対して抵抗性であるＨＣＣ）を意味する。他の処置方法に対して不応性であるＨＣＣを有する患者としては、ＨＣＣを処置するための標準的なアプローチ（例えば、病巣内エタノール注入、化学的塞栓形成術、高周波切除、事前手術（ｐｒｉｏｒ ｓｕｒｇｅｒｙ）、放射線療法または化学療法）に対して正に応答しない患者が挙げられる。
【００２８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、本明細書中で使用される場合、患者への投与に適した、１種以上の適合性の固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、または被包物質（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を意味する。用語「キャリア」は、天然もしくは合成の、有機成分もしくは無機成分を意味し、適用を容易にするために、活性成分であるＤＥＮＳＰＭがキャリアと組み合わされる。
【００２９】
用語「薬学的組成物」および「薬学的調製物」は、薬学的に受容可能なキャリアと会合したＤＥＮＳＰＭを意味するために、本明細書において交換可能に使用される。賦形剤および／またはアジュバントが、必要に応じて薬学的調製物に添加され得る。ＤＥＮＳＰＭ調製物は、単位投薬形態で簡便に提供され得、そして、製薬学の分野で周知の方法によって調製され得る。静脈内投与に適した処方物が好ましい。その比較的高い溶解性に起因して、ＤＥＮＳＰＭは、その塩酸塩として、注射用滅菌水（ＷＦＩ）中に溶解され得る。このような溶液は、個々の用量バイアルに充填され、そして、将来的な再構成および投与のために凍結乾燥され得る。
【００３０】
適切な水性および非水性の賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、注射用有機エステル、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００３１】
組成物はまた、アジュバント（例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤および／または抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなど）を含めることによって達成され得る。また、等張化剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むこともまた、望ましくあり得る。
【００３２】
非経口投与（例えば、静脈内投与）について、ＤＥＮＳＰＭを含む薬学的組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の、等張な懸濁液、溶液もしくはエマルジョンとして処方され得、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用の因子（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、組成物は、滅菌の発熱物質なしの水もしくは等張の生理食塩水などの液体を用いて使用前に再構成するために、乾燥形態（例えば、粉末、結晶または凍結乾燥した固体）で提供され得る。これらは、滅菌のアンプルもしくはバイアル中で使用するために提供され得る。
【００３３】
抗癌治療は、しばしば、他の型の化学療法（他の化学療法剤を含む）と組み合わせて与えられる。好ましい実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、任意の他の抗癌剤を受けていないＨＣＣを有する患者に投与される。これらの患者は、必要に応じて、他の抗癌レジメン（例えば、放射線療法）を受け得る。
【００３４】
実施例は、ＤＥＮＳＰＭがＨＣＣを有する患者に投与される本発明の一実施形態、ならびに、治療用量および最大耐用量の決定方法を例示する。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示される本発明の明細書および実施を考慮すれば、当業者に明らかである。明細書および実施例は、例としてみなされるのみであり、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【実施例】
【００３６】
（実施例１：処置レジメン）
第１日を、処置の１日目として規定する。以下のベースライン評価は、代表的に、ＤＥＮＳＰＭの１回目の投薬に先立ち、第１日に行なう：健康診断、生命徴候、臨床検査（例えば、血液検査（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、凝血検査（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、化学反応（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）および尿検査）、活動状態（カルノフスキー）、有害事象のモニタリング、および、同時の投薬のモニタリング。
【００３７】
処置サイクルの長さは、２８日である。サイクル１の間、このサイクルの最初の１２日間（例えば、第１日、第３日、第５日、第８日、第１０日および第１２日）に、患者は、毎週３回、月水金もしくは火木土に単回１５分のＩＶ注入としてＤＥＮＳＰＭを受ける。第１２日の処置以降は、患者は、次の処置サイクルを開始する前に、ＤＥＮＳＰＭなしの処置を１６日間受ける。
【００３８】
ＤＥＮＳＰＭ処置は、各処置サイクルの第１週と第２週の間に、月水金もしくは火木土のスケジュールのいずれかにて、外来患者ベースで行う。適切な用量が引かれ、さらに、５０ｍＬの通常の生理食塩水中に希釈され、そして、１日に１回、末梢静脈内へと、１５分間にわたり、静脈内注入される。患者は、ＤＥＮＳＰＭの投与後９０分間は観察のための診療所内に留まる。患者が診療所から出る前に、生命徴候を取る。身長および理想体重を、表面積を計算するために使用する。男性については、理想体重は、５０ｋｇ＋２．３ｋｇ＊（６０インチよりも大きい身長（インチ）の各々）として規定される。女性については、理想体重は、４５．５ｋｇ＋２．３ｋｇ＊（６０インチよりも大きい身長（インチ）の各々）として規定される。６０インチ以下の身長を有する個体については、理想体重は、５０ｋｇ（男性）または４５．５ｋｇ（女性）として規定される。
【００３９】
処置のスケジュールが中断された場合は、全６用量の処置サイクルを達成するために、処置の経過が５日を超えない限りは、損なわれた用量を補う。次の処置サイクルの開始は、代表的に、最後の投薬から２１日以上経過した後に計画され、月曜日もしくは火曜日に開始される。患者が、その後の処置サイクルを開始する前に、回復状態を完全に満たさなかった場合、治療のその後のサイクルの実施を遅らせ、この場合、患者を７日後に再評価する。治療のその後のサイクルの開始は、毒性からの完全な回復を可能にするために、最大１４日間遅らせ得る。回復の基準を満たさず、計画された処置期日から１４日以内に処置を開始できない、あらゆる患者は、治療を中断され得る。
【００４０】
代表的に、サイクルの間には、腎機能検査および肝機能検査が行なわれ、血液検査が評価され、有害作用がモニターされ、そして、同時の投薬がモニターされる。腎機能検査および肝機能検査は、処置の後、このサイクルの最初の１２日の間に、月水金のスケジュールで処置を受けている患者については、水金月水金に、火木土のスケジュールで処置を受けている患者については、木土火木土に（例えば、第３日、第５日、第８日、第１０日、第１２日）、そして、サイクルの第３週の間に１回（例えば、第１５日〜第１９日）に行なわれ得る。さらなる試験が、任意の異常な結果についての追跡のために実施され得る。血液検査は、このサイクルの第２週の間、金／土（第１０日）に、そして、第３週目の間に１回（例えば、第１５日〜第１９日）評価され得る。さらなる試験が、任意の異常な結果についての追跡のために実施され得る。ヘモグロビンおよびヘマトクリットについて臨床的に有意な減少が観察された場合は、潜血便検査（Ｓｔｏｏｌ ｇｕｉａｃ ｔｅｓｔ）が行なわれ得る。有害な事象および同時の投薬は、代表的に、２８日のサイクルを通してモニターされる。ＤＥＮＳＰＭは、一過的かつ可逆的に血清中クレアチニンレベルを上昇させることが公知であるので、他の腎毒性薬剤をＤＥＮＳＰＭと組み合せる場合には注意が必要である。
【００４１】
クレアチニンを除いて、全ての処置に関連する毒性は、代表的に、偶数番号のサイクル２、４および６を開始する前に、グレード１以下、もしくは、その患者についてのベースラインまで回復する。処置は、通常、クレアチニンが回復するまで、１．５×ＵＬＮ（通常の上限）以上の血清中クレアチニンの発生を経験する患者について、最大１４日間維持される。これらの患者について、追加の用量は、代表的に、２５％下げられ、そして、以下に記載されるように、用量の再増量は可能ではない。
【００４２】
以下の安全性評価は、代表的に、投薬前（または、生命徴候を除いて、処置サイクルの最初の日から７日前以内）の回復を評価するために行なわれる：健康診断、生命徴候および臨床検査。上記の回復基準に基づいて、処置に対して適格な患者は、処置のその後のサイクルを受け得る。患者は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の処置サイクルを受け得る。
【００４３】
（実施例２：ＤＥＮＳＰＭ処方物）
ＤＥＮＳＰＭは、凍結乾燥粉末として、例えば、２１５ｍｇを含有する１０ｍＬの透明なガラスバイアル内に充填されて供給され得る。このような凍結乾燥粉末は、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩を滅菌ＷＦＩ中に溶解して、５％溶液を提供することによって調製され得る。このような溶液は、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、好ましくは、約５．８〜６．２の間、最も好ましくは、６．０のｐＨに調節されたｐＨであり得る。４．３ｍｌのこの溶液は、Ｍｉｌｌｉｐａｋ（Ｒ）０．４５ミクロンフィルタおよび０．２２ミクロンフィルタを通してガラスバイアル中に滅菌充填され、その後、凍結乾燥される。この形態のＤＥＮＳＰＭは、室温で保存された場合、物理的および化学的に安定である。ＤＥＮＳＰＭは、４．３ｍＬの注射用水（ＵＳＰ）を用いて再構成される。得られる溶液は、５０ｍｇ／ｍＬのＤＥＮＳＰＭを含み、そして、室温でおよそ９６時間までは、化学的および物理的に安定である。さらに５０ｍＬの通常の生理食塩水に希釈される場合、得られる混合物は、室温で保存される場合、２４時間までは、化学的および物理的に安定である。再構成した後、薬物は、通常、８時間以内に使用される。なぜならば、この薬物は、保存料を含まないからである。
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年４月１２日に出願された、米国特許出願第６０／５６１，４３８号（その全体が、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の説明）
（発明の分野）
本発明は、肝細胞癌腫を処置する方法における、ＤＥＮＳＰＭの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
肝細胞癌腫（ＨＣＣ）は、世界中の先進地域においては、比較的珍しい。しかし、ＨＣＣには、毎年およそ１００万人が罹患し、そして、世界で５番目に最も一般的な新生物を代表する（非特許文献１）。Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙは、１７，３００の新規な肝臓癌の症例が、２００３年に米国において診断され、このうち、およそ２／３が、ＨＣＣであると見積もっている。同年に、１４，４００人が肝臓癌により死亡したと予想され、これらの腫瘍に功を奏する治療がないことを反映している。
【０００４】
今までのところ、治療的切除を除いて、ＨＣＣのための処置は、生存に対して最小限の効果を有した。不運にも、ＨＣＣ患者のおよそ９０％が、切除不能のＨＣＣを有する。さらに、切除可能なＨＣＣを有する患者において、潜在的に治療的な肝切除を行なった後でさえも、新しいＨＣＣが、これらの患者の７０％の硬変レムナントにおいて生じ、そして、しばしば、正位（ｏｒｔｈｏｔｒｏｐｉｃ）の肝臓移植の後に、移植された肝臓において生じる。ＨＣＣを処置するための他のアプローチ（例えば、病巣内エタノール注入、化学的塞栓形成術（ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ）、高周波切除（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｂｌａｔｉｏｎ）、凍結外科学および放射線療法）は、選択された患者集団における成功を実証している。しかし、これらのアプローチの有効性は、決定的には確立されていない。経皮的な病巣内エタノール注入と、経動脈的な化学的塞栓形成術の両方は、限定的な成功が示されているが、深刻な副作用の危険を伴う。放射線療法は、通常は選択肢とはならない。なぜならば、肝臓は、非常に放射線感受性であるからである。ＨＣＣのための全身性の化学療法は、一様に応答率が乏しく、それゆえ、一般には、治療的切除に不適格な患者のための予備とされる。
【０００５】
今までのところ、ＨＣＣのための全ての全身性の治療は、一様に乏しい結果を伴い、そして、単独でも、他の処置と組み合せでも、生存率に任意の改善を伴う化学療法剤はない（非特許文献２）。さらに、ＨＣＣを有する患者の大部分は、根底に肝疾患を有しており、従って、その化学療法レジメンに耐える能力または外科的療法を受ける能力は、しばしば、損なわれる。
【非特許文献１】Ａｌｓｏｗｍｅｌｙ，Ａ．Ｍ．ら、「Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．」、２００２年、第１６巻、第１号、ｐ．１−１５
【非特許文献２】Ｆｕｃｈｓ，Ｃ．Ｓ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ」、２００２年、第９４巻、第１２号、ｐ．３１８６−９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
利用可能な処置の選択肢が乏しいことを考慮して、肝細胞癌腫を処置するための新規レジメンに対する明らかな必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、肝細胞癌腫を処置するための方法を提供する。本発明のさらなる局面は、部分的には以下の明細書中に示され、そして、部分的には明細書により理解され、そして、部分的には本発明を実施することによって理解され得る。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、肝細胞癌腫を処置するための方法を提供し、この方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする患者に、治療有効量のＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。ＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩は、静脈内にか、病巣内にか、または、肝臓内に投与され得る。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態において、切除不能な肝細胞癌腫を有する患者が処置される。他の実施形態において、他の処置方法に対して不応性の肝細胞癌腫を有する患者が処置される。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、１日に１回投与される。他の実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、１日に２回、３回、４回もしくはそれ以上投与されるか、または、注入として連続的に投与される。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（これを含めて）の範囲の用量で投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＤＥＮＳＰＭは、３０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２の用量、または、これらの間の任意の増加分の用量で投与される。例えば、ＤＥＮＳＰＭは、３０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２〜１２０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２〜１８０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２〜２１０ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２〜２４０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２〜２７０ｍｇ／ｍ２、２７０ｍｇ／ｍ２〜３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され得る。
【００１２】
上記の本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭ自体が投与される。上記の他の実施形態において、ＤＥＮＳＰＭの薬学的に受容可能な塩が投与される。ＤＥＮＳＰＭの好ましい薬学的に受容可能な塩としては、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が挙げられる。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、ＨＣＣのための他の治療を何も受けていない患者に投与される。これらの実施形態のいくつかにおいて、患者は、ＨＣＣのための他の治療を受けているが、ＨＣＣを処置するための他の抗癌剤は何も受けていない。
【００１４】
本発明のさらなる目的および利点は、部分的に以下の明細書に示され、そして、部分的に明細書から明らかであり、または、部分的に本発明を実施することによって理解され得る。本発明の目的および利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に指摘された要素および組み合わせによって理解され、そして、達成される。
【００１５】
上述の一般的な説明および以下の詳細な説明の療法が、単に例示的かつ説明的であり、そして特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（実施形態の説明）
本発明が、より容易に理解され得るために、特定の用語が本明細書中で定義される。さらなる定義は、詳細な説明全体を通して示される。
【００１７】
用語「肝細胞癌腫」および「ＨＣＣ」は、肝臓の主要な細胞型である肝細胞から生じる癌をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。
【００１８】
用語「ＤＥＮＳＰＭ」は、本明細書中で使用される場合、Ｎ１，Ｎ１１−ジエチルノルスペルミン（これは、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］，１，３−プロパンジアミンである）を指す。他にはっきりと述べられない限り、用語ＤＥＮＳＰＭは、ＤＥＮＳＰＭおよびそのあらゆる薬学的に受容可能な塩を包含する。ＤＥＮＳＰＭの好ましい塩は、Ｎ，Ｎ’−ビス［３−（エチルアミノ）プロピル］，１，３−プロパンジアミン四塩酸塩である。ＤＥＮＳＰＭは、公知の機能不全型ポリアミンアナログであり、これは、当該分野で公知の方法を用いて調製され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅｒｏｎは、米国特許第５，０９１，５９６号；同第５，３４２，９４５号；および同第５，８６６，６１３号、ならびに、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（６）：１１８３−９０（各々が、本明細書により参考として援用される）において、ＤＥＮＳＰＭのようなポリアミンの合成を記載する。
【００１９】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、患者に安全に投与され得る塩を包含する。ＤＥＮＳＰＭの好ましい薬学的に受容可能な塩としては、以下の酸から調製されたものが挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酸（ａｃｉｄｉｃ）、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスホニン酸（ｍｅｔｈａｎｅ ｄｙｓｐｈｏｎｉｃ）、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。薬学的に受容可能な塩はまた、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛）のような金属からも調製され得る。薬学的に受容可能な塩としてはまた、例えば、以下の酸を用いて形成された塩が挙げられるがこれらに限定されない：硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸、アクリル酸、蟻酸、イソ酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、プロピオール酸（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、２−ブチン−１，４−ジオエート（ｄｉｏａｔｅ）、３−ヘキシン−２，５−ジオエート、安息香酸、クロロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、キシレンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニル酪酸、クエン酸、乳酸、馬尿酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリコール酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびマンデル酸。
【００２０】
用語「処置」、「処置方法」、およびその同族語は、存在する状態の処置、ならびに、予防手段（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｍｅａｓｕｒｅ）または防止手段（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅ）を指す。処置を必要とするものとしては、既にＨＣＣを有する個体、ならびに、ＨＣＣの危険がある個体または最終的にはＨＣＣになり得る個体が挙げられ得る。
【００２１】
用語「有効用量」、「有効な量」、「有効量」およびその同族語は、本明細書中で使用される場合、ＨＣＣの処置および／または管理において恩恵を与える、ＤＥＮＳＰＭの量を指す。有効量は、当該分野であるか、または、例えば、実施例に記載される方法によって決定され得る。本発明の一実施形態において、肝細胞癌腫を処置するための有効量は、患者においてＨＣＣ腫瘍の増殖を阻害するか、または、ＨＣＣ腫瘍のサイズを減らすために必要な量である。患者に投与される場合、有効量は、ＨＣＣの重篤度；個々の患者のパラメータ（例えば、体調、身体の大きさおよび体重）；同時に行なう処置（ある場合）；処置の頻度；および、投与様式に依存する。付随する療法（存在する場合）もまた、有効量に影響し得る。一般に、治療レベルから最大耐用量までの範囲の用量を投与することが好ましい。
【００２２】
「最大耐用量」すなわち「ＭＴＤ」は、本明細書中で使用される場合、成人患者がＨＣＣを処置するために安全に投与され得る、ＤＥＮＳＰＭの最大用量をいう。最大耐用量は、慣用的な実験のみを用いて当業者により決定され得る。
【００２３】
用語「治療レベル」は、本明細書中で使用される場合、特定の患者において治療的に有効なＤＥＮＳＰＭの最小濃度を意味する。当然ながら、当業者は、治療レベルおよびＭＴＤが、処置される個体および状態の重篤度に依存して変動し得ることを認識する。例えば、個々の患者の年齢、体重および病歴が、治療の治療効率に影響し得る。有能な医師であれば、これらの要因を考慮し、そして、用量が所望の治療成果を達成することを保証するために過度の実験を行なうことなく、用量レジメンを調節することができる。臨床医および／または処置医は、どのように、そして、いつ、個々の患者の応答と関連して、治療を中断、調節、および／または終了するかを知っていることもまた、注意される。
【００２４】
用語「投与する」およびその同族語は、本明細書中で使用される場合、患者にＤＥＮＳＰＭを与える行為を指す。種々の投与経路が利用可能である。特定の投与経路は、ＨＣＣの重篤度、ならびに、他の要因（例えば、医師および／または患者に対する便利さ）に依存する。本発明の方法は、一般に、医療的に受容可能な任意の投与様式（臨床的に容認できない有害作用を引き起こすことなく、ＤＥＮＳＰＭの有効レベルを生じる任意の様式を意味する）を用いて実施され得る。投与様式としては、経口、直腸、舌下、局所、口腔内、経鼻、直腸、膣、経皮、および非経口の投与経路が挙げられる。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、ボーラス注射、腹腔内、筋肉内、および注入の投与経路を包含する。静脈内投与経路が好ましい。
【００２５】
用語「被験体」および「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタおよびげっ歯類を意味するために、本明細書において交換可能に使用される。ヒト被験体が好ましい。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「切除不能な肝細胞癌腫（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）」とは、標準的な外科技術を用いて（例えば、部分的な肝切除によってか、または、正位（ｏｒｔｈｏｔｒｏｐｉｃ）の肝移植によって）治癒され得ないＨＣＣを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「不応性（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）」は、障害（例えば、処置に対して抵抗性であるＨＣＣ）を意味する。他の処置方法に対して不応性であるＨＣＣを有する患者としては、ＨＣＣを処置するための標準的なアプローチ（例えば、病巣内エタノール注入、化学的塞栓形成術、高周波切除、事前手術（ｐｒｉｏｒ ｓｕｒｇｅｒｙ）、放射線療法または化学療法）に対して正に応答しない患者が挙げられる。
【００２８】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、本明細書中で使用される場合、患者への投与に適した、１種以上の適合性の固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、または被包物質（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を意味する。用語「キャリア」は、天然もしくは合成の、有機成分もしくは無機成分を意味し、適用を容易にするために、活性成分であるＤＥＮＳＰＭがキャリアと組み合わされる。
【００２９】
用語「薬学的組成物」および「薬学的調製物」は、薬学的に受容可能なキャリアと会合したＤＥＮＳＰＭを意味するために、本明細書において交換可能に使用される。賦形剤および／またはアジュバントが、必要に応じて薬学的調製物に添加され得る。ＤＥＮＳＰＭ調製物は、単位投薬形態で簡便に提供され得、そして、製薬学の分野で周知の方法によって調製され得る。静脈内投与に適した処方物が好ましい。その比較的高い溶解性に起因して、ＤＥＮＳＰＭは、その塩酸塩として、注射用滅菌水（ＷＦＩ）中に溶解され得る。このような溶液は、個々の用量バイアルに充填され、そして、将来的な再構成および投与のために凍結乾燥され得る。
【００３０】
適切な水性および非水性の賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、注射用有機エステル、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００３１】
組成物はまた、アジュバント（例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含み得る。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤および／または抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなど）を含めることによって達成され得る。また、等張化剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を組成物中に含むこともまた、望ましくあり得る。
【００３２】
非経口投与（例えば、静脈内投与）について、ＤＥＮＳＰＭを含む薬学的組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の、等張な懸濁液、溶液もしくはエマルジョンとして処方され得、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方用の因子（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含み得る。あるいは、組成物は、滅菌の発熱物質なしの水もしくは等張の生理食塩水などの液体を用いて使用前に再構成するために、乾燥形態（例えば、粉末、結晶または凍結乾燥した固体）で提供され得る。これらは、滅菌のアンプルもしくはバイアル中で使用するために提供され得る。
【００３３】
抗癌治療は、しばしば、他の型の化学療法（他の化学療法剤を含む）と組み合わせて与えられる。好ましい実施形態において、ＤＥＮＳＰＭは、任意の他の抗癌剤を受けていないＨＣＣを有する患者に投与される。これらの患者は、必要に応じて、他の抗癌レジメン（例えば、放射線療法）を受け得る。
【００３４】
実施例は、ＤＥＮＳＰＭがＨＣＣを有する患者に投与される本発明の一実施形態、ならびに、治療用量および最大耐用量の決定方法を例示する。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示される本発明の明細書および実施を考慮すれば、当業者に明らかである。明細書および実施例は、例としてみなされるのみであり、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【実施例】
【００３６】
（実施例１：処置レジメン）
第１日を、処置の１日目として規定する。以下のベースライン評価は、代表的に、ＤＥＮＳＰＭの１回目の投薬に先立ち、第１日に行なう：健康診断、生命徴候、臨床検査（例えば、血液検査（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、凝血検査（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、化学反応（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）および尿検査）、活動状態（カルノフスキー）、有害事象のモニタリング、および、同時の投薬のモニタリング。
【００３７】
処置サイクルの長さは、２８日である。サイクル１の間、このサイクルの最初の１２日間（例えば、第１日、第３日、第５日、第８日、第１０日および第１２日）に、患者は、毎週３回、月水金もしくは火木土に単回１５分のＩＶ注入としてＤＥＮＳＰＭを受ける。第１２日の処置以降は、患者は、次の処置サイクルを開始する前に、ＤＥＮＳＰＭなしの処置を１６日間受ける。
【００３８】
ＤＥＮＳＰＭ処置は、各処置サイクルの第１週と第２週の間に、月水金もしくは火木土のスケジュールのいずれかにて、外来患者ベースで行う。適切な用量が引かれ、さらに、５０ｍＬの通常の生理食塩水中に希釈され、そして、１日に１回、末梢静脈内へと、１５分間にわたり、静脈内注入される。患者は、ＤＥＮＳＰＭの投与後９０分間は観察のための診療所内に留まる。患者が診療所から出る前に、生命徴候を取る。身長および理想体重を、表面積を計算するために使用する。男性については、理想体重は、５０ｋｇ＋２．３ｋｇ＊（６０インチよりも大きい身長（インチ）の各々）として規定される。女性については、理想体重は、４５．５ｋｇ＋２．３ｋｇ＊（６０インチよりも大きい身長（インチ）の各々）として規定される。６０インチ以下の身長を有する個体については、理想体重は、５０ｋｇ（男性）または４５．５ｋｇ（女性）として規定される。
【００３９】
処置のスケジュールが中断された場合は、全６用量の処置サイクルを達成するために、処置の経過が５日を超えない限りは、損なわれた用量を補う。次の処置サイクルの開始は、代表的に、最後の投薬から２１日以上経過した後に計画され、月曜日もしくは火曜日に開始される。患者が、その後の処置サイクルを開始する前に、回復状態を完全に満たさなかった場合、治療のその後のサイクルの実施を遅らせ、この場合、患者を７日後に再評価する。治療のその後のサイクルの開始は、毒性からの完全な回復を可能にするために、最大１４日間遅らせ得る。回復の基準を満たさず、計画された処置期日から１４日以内に処置を開始できない、あらゆる患者は、治療を中断され得る。
【００４０】
代表的に、サイクルの間には、腎機能検査および肝機能検査が行なわれ、血液検査が評価され、有害作用がモニターされ、そして、同時の投薬がモニターされる。腎機能検査および肝機能検査は、処置の後、このサイクルの最初の１２日の間に、月水金のスケジュールで処置を受けている患者については、水金月水金に、火木土のスケジュールで処置を受けている患者については、木土火木土に（例えば、第３日、第５日、第８日、第１０日、第１２日）、そして、サイクルの第３週の間に１回（例えば、第１５日〜第１９日）に行なわれ得る。さらなる試験が、任意の異常な結果についての追跡のために実施され得る。血液検査は、このサイクルの第２週の間、金／土（第１０日）に、そして、第３週目の間に１回（例えば、第１５日〜第１９日）評価され得る。さらなる試験が、任意の異常な結果についての追跡のために実施され得る。ヘモグロビンおよびヘマトクリットについて臨床的に有意な減少が観察された場合は、潜血便検査（Ｓｔｏｏｌ ｇｕｉａｃ ｔｅｓｔ）が行なわれ得る。有害な事象および同時の投薬は、代表的に、２８日のサイクルを通してモニターされる。ＤＥＮＳＰＭは、一過的かつ可逆的に血清中クレアチニンレベルを上昇させることが公知であるので、他の腎毒性薬剤をＤＥＮＳＰＭと組み合せる場合には注意が必要である。
【００４１】
クレアチニンを除いて、全ての処置に関連する毒性は、代表的に、偶数番号のサイクル２、４および６を開始する前に、グレード１以下、もしくは、その患者についてのベースラインまで回復する。処置は、通常、クレアチニンが回復するまで、１．５×ＵＬＮ（通常の上限）以上の血清中クレアチニンの発生を経験する患者について、最大１４日間維持される。これらの患者について、追加の用量は、代表的に、２５％下げられ、そして、以下に記載されるように、用量の再増量は可能ではない。
【００４２】
以下の安全性評価は、代表的に、投薬前（または、生命徴候を除いて、処置サイクルの最初の日から７日前以内）の回復を評価するために行なわれる：健康診断、生命徴候および臨床検査。上記の回復基準に基づいて、処置に対して適格な患者は、処置のその後のサイクルを受け得る。患者は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回またはそれ以上の処置サイクルを受け得る。
【００４３】
（実施例２：ＤＥＮＳＰＭ処方物）
ＤＥＮＳＰＭは、凍結乾燥粉末として、例えば、２１５ｍｇを含有する１０ｍＬの透明なガラスバイアル内に充填されて供給され得る。このような凍結乾燥粉末は、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩を滅菌ＷＦＩ中に溶解して、５％溶液を提供することによって調製され得る。このような溶液は、２Ｎ ＮａＯＨを用いて、好ましくは、約５．８〜６．２の間、最も好ましくは、６．０のｐＨに調節されたｐＨであり得る。４．３ｍｌのこの溶液は、Ｍｉｌｌｉｐａｋ（Ｒ）０．４５ミクロンフィルタおよび０．２２ミクロンフィルタを通してガラスバイアル中に滅菌充填され、その後、凍結乾燥される。この形態のＤＥＮＳＰＭは、室温で保存された場合、物理的および化学的に安定である。ＤＥＮＳＰＭは、４．３ｍＬの注射用水（ＵＳＰ）を用いて再構成される。得られる溶液は、５０ｍｇ／ｍＬのＤＥＮＳＰＭを含み、そして、室温でおよそ９６時間までは、化学的および物理的に安定である。さらに５０ｍＬの通常の生理食塩水に希釈される場合、得られる混合物は、室温で保存される場合、２４時間までは、化学的および物理的に安定である。再構成した後、薬物は、通常、８時間以内に使用される。なぜならば、この薬物は、保存料を含まないからである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞癌腫を処置する方法であって、該方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に、該肝細胞癌腫を処置するための有効量のＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記肝細胞癌腫が、切除不能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記肝細胞癌腫が、他の処置方法に対して不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＤＥＮＳＰＭが、１日に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＥＮＳＰＭが、静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約６０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、患者に、静脈内投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
肝細胞癌腫を処置する方法であって、該方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に対して２８日間の治療レジメンを実施する工程を包含し、該レジメンは、１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目および１２日目の、ＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含し、その後１６日間は、該被験体にＤＥＮＳＰＭを投与しない、方法。
【請求項２９】
ＤＥＮＳＰＭが、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩として投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記レジメンが、１回、２回、３回、４回、または５回繰り返される、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
肝細胞癌腫を処置する方法であって、該方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に、該肝細胞癌腫を処置するための有効量のＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記肝細胞癌腫が、切除不能である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記肝細胞癌腫が、他の処置方法に対して不応性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＤＥＮＳＰＭが、１日に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＥＮＳＰＭが、静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約６０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＥＮＳＰＭが、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、患者に、静脈内投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約３０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約６０ｍｇ／ｍ２〜約９０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１８０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約２１０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約２４０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩が、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
肝細胞癌腫を処置する方法であって、該方法は、肝細胞癌腫の処置を必要とする被験体に対して２８日間の治療レジメンを実施する工程を包含し、該レジメンは、１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目および１２日目の、ＤＥＮＳＰＭまたはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含し、その後１６日間は、該被験体にＤＥＮＳＰＭを投与しない、方法。
【請求項２９】
ＤＥＮＳＰＭが、ＤＥＮＳＰＭ塩酸塩として投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記レジメンが、１回、２回、３回、４回、または５回繰り返される、請求項２９に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３２５７４（Ｐ２００７−５３２５７４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０７５４３（Ｐ２００７−５０７５４３）
【出願日】平成１７年４月１２日（２００５．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９７２３
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【出願人】（５００３６０７６９）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１２日（２００５．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２０３９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９９７２３
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５００５７９８８８）ジェンザイム・コーポレーション (34)
【出願人】（５００３６０７６９）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド (16)
【Ｆターム（参考）】
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