ＭＲＩにおいて見える医療用デバイスを製造するための疎水性ポリマー
疎水性ポリマー、特に医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーが少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位に、常磁性イオンと錯体化された、該常磁性イオンのキレート化する配位子がグラフト化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー基はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、該キレート化配位子の該グラフト化は、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用デバイス、移植可能であり、かつ磁気共鳴画像において見える医療用デバイス、の分野に特に関する。
【０００２】
本発明は、疎水性でありかつ生物学的な流動体に不溶である性質を有し、特に移植可能である医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするために使用されることができ、かつ磁気共鳴画像において一時的又は永久に見える新規なポリマーにより特に関する。
【０００３】
本発明は、該ポリマーの製造方法及び特に移植可能でありかつ医療用デバイスのバルク中に及び／又はコーティングとして該ポリマーを含む、気共鳴画像において検出可能である医療用デバイスの製造方法にさらに関する。
【０００４】
最後に、本発明は、結果として生じる医療用デバイス、特に移植可能なもの、に関する。
【０００５】
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、水素原子の存在のために、ヒトの体の画像を得ることを可能にする医療用画像ツールである。
【０００６】
シグナルの強度及び得られる画像の質を増加させるために、非常に多くのコントラスト剤が使用され、それらのほとんどは、生物学的流体物に可溶であり、有機体における次に起きる、よりよい可視化を許す。
【０００７】
しかし、ＭＲＩは、ある種の病気を緩和する目的で体に移植され、その結果として、有機体における病気の運命を監視する、ポリマーをベースとする人工器官又は医療用デバイスの大部分を可視化することを可能にしない。
【０００８】
今、これらの人工器官又は移植された医療用デバイスの運命を監視して、固定の品質及び耐用期間、例えば細胞集積並びに該人工器官の任意の分解、を評価することができることが必要である。
【背景技術】
【０００９】
移植可能な医療用デバイスは、国際特許出願公開第０３／０４５４５７号パンフレットから公知であり、該デバイスは、基体及び該基体の表面の少なくとも一部上で該基体をコーティングするハイドロゲルポリマーコーティングを含み、該デバイスがひとたび患者に埋め込まれると、該医療用デバイスを磁共鳴画像において見えるようにすることができる。
【００１０】
しかし、該ハイドロゲルポリマーは親水性であり、該ハイドロゲルポリマー上に捕捉される検出可能な種（ｓｐｅｃｉｅｓ）が該医療用デバイスに永久的に結合されるわけではなく、従って、ひとたび移植されれば、長期間見えることはできない。
【００１１】
多糖類に結合されたキレート化剤を含む、磁気共鳴画像における使用のためのコントラスト剤は、書類米国特許第４８２２５９４号明細書からもまた公知である。
【００１２】
しかし、これらは親水性の化合物である。さらに、キレート化剤の−ＣＯＯＨ又はカルボニル基と多糖類のヒドロキシル基即ち−ＯＨ基との直接的な反応から生じるエステル結合の生成により該キレート化剤と多糖類との間のグラフト化が起きる。
【００１３】
即ち、本発明に従うグラフトの位置は、下記において示されるように、上記書類において使用されるものと異なる。
【００１４】
さらに、国際特許出願公開第９９／６０９２０号パンフレットから、磁気共鳴画像を使用する診断又は治療方法、例えば血管内治療、の間に医療用デバイスをコーティングするために使用されることのできる常磁性金属イオンの存在のために、磁気共鳴により検出可能なシグナルを放出することができるコーティングが公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開第０３／０４５４５７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４８２２５９４号明細書
【特許文献３】国際特許出願公開第９９／６０９２０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、記載された該方法は、特に産業上の利用可能性に関する大きな欠点を有する。第一に、該方法は表面を前処理するためのプラズマ反応器における段階を採用することである。該書類の実施例に記載されているように、ポリエチレンの表面は常磁性金属を含む錯体化剤のグラフト化の前に、まず遊離のＮＨ２基を与えるヒドラジンに基づくプラズマで処理される。
さらに、プラズマ処理は、反応し、かつ錯体化剤に結合されることのできる遊離のＮＨ２基の数の正確な評価を許さないので、この方法は、また、常磁性イオンの量を決定することを困難にするという欠点を有する。
【００１７】
従って、磁気共鳴画像において見え、医療用デバイスのバルク中で又は移植可能な表面上のいずれかにおいて使用されることのできる疎水性ポリマーであって、該ポリマーを製造する関連する方法は、簡単であり、実行するのが容易であり、及び／又は該医療用デバイス上で検出可能な常磁性イオンの量を制御することを可能にするところの疎水性ポリマーを見つける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第一の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見え、より特に永久に見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位に常磁性イオンをキレート化する配位子がグラフト化され、該常磁性イオンと錯体化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、該キレート化配位子の該グラフト化は、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマーに関する。
【００１９】
その別の特徴に従うと、本発明は、疎水性ポリマー、特に医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見え、より特に永久に見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、常磁性イオンをキレート化する配位子が該モノマー単位上においてグラフト化され、該常磁性イオンと錯体化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー基はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有することを特徴とする前記ポリマーに関する。
【００２０】
また、上で定義された該ポリマーを製造する方法において、（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上で常磁性イオンのキレート化配位子とグラフト化させる少なくとも１の段階、及び（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンと該キレート化剤との錯体化の少なくとも１の段階を含む、該方法にもまた関する。
【００２１】
また、そのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又はマーカーとして、特に下記において記載されるような追跡性の目的のために、上記の少なくとも１のポリマーを含むことを特徴とする、医療用デバイスにも関する。
【００２２】
本発明は、医療用デバイス、特に、移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能であるもの、を製造する方法において、特に本発明に従う該ポリマーを含む溶液中に浸漬すること又は噴霧することにより、上で定義されたポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする該方法にもまた関する。
【００２３】
本発明の文脈において、以下の定義が使用される。
【００２４】
該ポリマーを「そのバルク中に」含む、は、問題の物体がその中に該ポリマーを含む、例えば、実質的に又は部分的に該ポリマーから構成されていることを意味する。
【００２５】
用語「ポリマー鎖」は、２つの制限的な連続単位、それらのうちのそれぞれは末端基、分岐点、又は巨大分子の特徴であることができる、の間に位置する連続単位の直線的又は分岐状の配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する巨大分子又は巨大分子の一部を意味する。
【００２６】
用語「主ポリマー鎖」は、上で定義されたポリマーの直線部分を意味する。
【００２７】
用語「モノマー」は、それ自身と又は同じタイプの他の分子と組み合わせることによりポリマーに転化されることのできる分子を包含する。
【００２８】
「モノマー単位」又は「モノマー状単位」は、繰り返しが通常の巨大分子をもたらす最小の構成単位を意味する。
【００２９】
「加水分解的に分解可能」である物質は、加水分解によるエステル結合の切断に従って、水の存在において分解し、そのことについて、該物質の分解の生成物は、出発物質のポリマー鎖の数平均分子量より低い数平均分子量を有するという証拠がある物質である。
【００３０】
「生体吸収性」又は「吸収性」物質は、酵素的又は加水分解的に分解し、分解の生成物が、バイオマスに統合される及び／又は代謝又は腎臓ろ過により体から除去されるという証拠がある物質である。
【００３１】
「ブロック」は、複数の同一又は異なる成分単位を含む巨大分子の一部であり、該単位は、構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）又は構成（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の少なくとも１の特徴的な特色を有しており、あるブロックが、該ブロックに隣接する部分から区別されることを可能にする。
【００３２】
用語「常磁性イオンの錯体化剤」、「常磁性イオンのキレート化剤」又は「常磁性イオンのキレート化配位子」は、同じである。
【００３３】
用語「〜」及び「〜から〜まで変化する」は、範囲の限界点が含まれることを意味する。
【００３４】
「疎水性ポリマー」は、例えば下記において記載される測定プロトコルに従うと、４０°〜１８０°、より好ましくは５０°〜１５０°の、測定された接触角を有するポリマーを意味する。
【００３５】
言い換えると、本発明に従うポリマーは生物学的流体物には不溶である。
【００３６】
接触角を測定するためのプロトコル
接触角は、表面張力計、例えばＫＲＵＳＳ社により販売されているＫＲＵＳＳ Ｋ１００で測定されることができる。
【００３７】
Ｗｉｈｅｌｍｙの方法に従って、清浄な乾燥した顕微鏡のスライドガラスが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解された５ｇ／Ｌの濃度を有する置換されたポリマーの溶液に浸され（水において１ｃｍの液浸に相当する）、該操作は２０℃において行われる。
【００３８】
表面張力計は、水とポリマーでコーティングされたスライドガラスとの間の表面張力を測定し、得られる、水との接触角を計算する。
【００３９】
新規な疎水性ポリマー
本発明に従う疎水性ポリマーは、少なくとも１のモノマー単位を有し、該単位上には常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は、少なくとも１の、特に１〜３の、カルボニル基を有し、該モノマー単位は、グラフト化の前に、少なくとも１の水素化原子を該少なくとも１のカルボニル基のα位に有していることを特徴とする。
【００４０】
本発明は、種々の分解プロフィールを有することができる、上で定義された疎水性ポリマーに関する。言い換えると、想定されるポリマーの性質に依存して、下記において詳細が述べられるように、それは生体吸収性又は加水分解的に分解性であってもなくてもよい。即ち、この性質は、想定される用途に依存して容易に調節されることができ、このことは本発明の利点の一つを構成する。有利に、この性質は以下の分解試験を使用して評価されることができる。
【００４１】
分解試験
この試験は、あるポリマーが、上に与えられた定義に従って生体吸収性又は加水分解的に分解性であるか否かを決定することを可能にする。この試験は、例えばサイズ排除クロマトグラフィーにより、生理学的な状況を模倣する条件（ｐＨ７．４におけるＰＢＳバッファー、３７℃における機械的撹拌）における数平均分子量の変化を調査することからなる。
【００４２】
異なる時における数平均分子量の減少の百分率は以下の式により表わされる。
【００４３】
指針として、本発明に従うと
Ｔ＝２月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜５０％、好ましくは０〜２５％であることができ、
Ｔ＝６月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜７５％、好ましくは５〜５０％であることができ、
Ｔ＝１年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、５〜１００％、好ましくは１０〜８０％であることができ、
Ｔ＝２年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、１０〜１００％、好ましくは２０〜９０％であることができる。
【００４４】
該試験の適用の説明は、本発明に従うポリマーについての以下の実施例において与えられる。
【００４５】
出発ポリマー
本発明に従うポリマーを与えることのできるポリマー鎖は、以下に記載される。
【００４６】
本発明の一つの変形に従うと、少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該カルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有するモノマー単位は、２〜１２の炭素原子、特に２〜７の炭素原子を有する。
【００４７】
別の変形に従うと、該モノマー単位は一つのカルボニル基を有する。
【００４８】
第一の実施態様に従うと、カルボニル基は主ポリマー鎖の外に位置する。そのようなポリマーの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（Ｉ）
【化１】
ここで、Ｒ１は、任意的に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わす、
を有する、ポリアクリレートを挙げ得る。
【００４９】
該ポリアクリレートはアクリレートモノマーから形成される。
【００５０】
該アクリレートモノマーの中で、特にブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート及びエチルアクリレートを挙げ得る。
【００５１】
これらのポリマーは、非吸収性及び非加水分解性とみなされる性質を有する。言い換えると、それらはヒトの体の中にそのままに留まることができ、生物学的環境との接触において分解しない。
【００５２】
一般的に、式（Ｉ）のポリアクリレートは、上で定義されたアクリレートモノマーの重合により得られることができる。
【００５３】
第二の実施態様に従うと、カルボニル基は、主ポリマー鎖中に位置する。この実施態様の例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩ）
【化２】
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して水素原子、任意的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わし
ｘは、０〜１２の整数、例えば０〜６の整数を表わし、かつ
ｙは０〜８の整数、例えば０〜６の整数を表わし、ｘ及びｙは同時にゼロではないことが理解される、
を有するポリエステルポリマーを特に挙げ得る。
【００５４】
一般的に、式（ＩＩ）のポリエステルは、
ａ）ヒドロキシ酸自身の重縮合により又は
ｂ）ラクトンの開環重合により
得られることができる。
【００５５】
式（ＩＩ）のモノマー単位を有するこれらのポリマーの中で、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩＩ）
【化３】
ここでＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基である、
を有するポリエステルを特に挙げ得る。
【００５６】
ポリエステルを製造するために使用されることのできるモノマーの中で、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸及びヒドロキシオクタン酸を特に挙げることができる。
【００５７】
以下の表は、Ｒ３基の意味と式（ＩＩＩ）のポリマーの完全な名前との間の対応を示す。
【００５８】
式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、式（ＩＶ）
【化４】
ここで、
ｑは、２〜９で変化する整数を表わし、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基を表わし、かつ
ｎは０〜２の整数を表わし、ｎか２に等しいとき、二つのＲ５基は異なることができるだけでなく、同じ又は２つの異なる炭素原子上に位置することができる、
のラクトン環の開環によって得られるポリエステルを挙げ得る。
【００５９】
ｑが５に等しく、かつｎが０に等しいとき、それはカプロラクトン又はε―カプロラクトンである。
【００６０】
即ち、該ポリエステルは、ポリカプロラクトン又はポリ（ε−カプロラクトン）である。本発明に適切であることができる式（ＩＶ）のラクトンの中では、δ−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ピバロラクトン及びジエチルプロピオラクトンをさらに挙げ得る。
【００６１】
式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式：
【化５】
を有する、乳酸のポリマー（ＰＬＡ）を挙げ得る。
【００６２】
一般的に、乳酸のポリマーは、ラクチドモノマーから、例えば開環重合により、又は乳酸又は乳酸の誘導体から重縮合により得られる。乳酸の対掌性のために、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ），ポリ（Ｄ、Ｌラクチド）、ポリ−メソ−ラクチド及び本発明に従うポリマーの一部を形成する全ての立体異性体がある。
【００６３】
式（ＩＩ）のさらに他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式
【化６】
からなるグリコール酸又はポリ（グリコリド）のポリマーを挙げ得る。
【００６４】
本発明の文脈において使用可能な、式（ＩＩ）のモノマー単位を含むポリエステルの中で、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン（その１，５，８，１ダイマー２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１ ４−ジオンを含む），１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーを挙げ得る。
【００６５】
その特徴の一つに従うと、本発明は、疎水性ポリマー、特に医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位上で常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー基はグラフト化前に、該カルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有することを特徴とし、それはヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸、及びヒドロキシオクタン酸、δ−バレロラクトン、γ―ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ピバロラクトン、ジエチルプロピオラクトン、グリコール酸、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン；１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらの混合物から選択された少なくとも１のモノマーの重合から生じることを特徴とする前記疎水性ポリマーに関する。
【００６６】
式（ＩＩ）のポリマーは、吸収性又は加水分解的に分解性であるとみなされるが、長期にわたった場合である。即ち、上記の分解試験に従うと、数平均分子量の変化は１週〜１０年の期間に観察可能である。
【００６７】
実際には、ポリエステルの性質に依存して、吸収は１月〜１０年かかることができる。本発明は、１月超又は６月超さえの、上に示されたプロトコルに従って測定された吸収時間を有するポリエステルに、より特に関する。
【００６８】
主ポリマー鎖においてカルボニル基を有する他のポリマーとしてポリエーテルケトン及びポリアミドエステルを挙げ得る。
【００６９】
本発明の文脈において、カルボニル基は二価の−ＣＯ−基を意味する。
（Ｃｔ−Ｃｚ）、ここでｔ及びｚは２〜１２の値を取ることができる、は、ｔ〜ｚの炭素原子を有することができる炭素含有単位を意味し、例えば（Ｃ２〜Ｃ３）は、２〜３の炭素原子を有することができる、炭素含有単位を意味する。
アルキル基は、飽和、直鎖又は分岐状の脂肪族基である。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル基等を挙げ得、及び
シクロアルキル基は、環状アルキル基であり、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を挙げ得る。
【００７０】
特定の実施態様に従うと、ラクチド、グリコリド、及びε−カプロラクトンホモポリマー及びコポリマーが出発ポリマーとして使用される。
【００７１】
さらにより特定の実施態様に従うと、本発明の文脈において使用可能なポリマーは、ε−カプロラクトンのホモポリマー又はコポリマー、より特に、ε―カプロラクトンのホモポリマー、特に、５０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００の数平均分子量を有するε−カプロラクトンのホモポリマーである。
【００７２】
本発明の意味において、該疎水性ポリマーは、ホモポリマー以外にコポリマー（ランダム、くし型配列又は交互のブロック、グラフト）をもまた含む。
【００７３】
特に、本発明は、本発明に従う、つまり上で定義されたようにカルボニル基を有する、少なくとも１のモノマー単位を含む少なくとも１のブロック、並びに種々のタイプの生体適合性ブロック（以降、便宜のため、追加のブロックと呼ぶ）から選択されることのできる少なくとも１の他のブロックを含むジー、トリ−、又はマルチブロックポリマーに関する。
【００７４】
定義により、これらの追加のブロックは、α位にＨを有するカルボニル基を有するモノマー単位を必ずしも有しない。後者の中では、以下のポリマーブロックを挙げ得る。
−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）又はポロクサマー。
【００７５】
本発明の変形に従うと、該追加のブロックは、ポリ（エチレングリコール）又は式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨのＰＥＧブロックであり、ｐは１０〜６００で変化する。
【００７６】
本発明に従うポリマー
【００７７】
本発明の文脈において、本発明に従うポリマーは、１０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００、例えば１００００〜５００００の数平均分子量を有することができる。
【００７８】
本発明の文脈において使用される錯体化剤は少なくとも１のカルボン酸官能基を有する。これに関連して、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ），テトラアザシクロドダカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）及びテトラアザシクロテトラデカンテトラ酢酸（ＴＥＴＡ）を挙げ得る。
【００７９】
本発明に適切である常磁性イオンは、多価常磁性金属であって、例えばランタニド、遷移金属、例えば鉄、マンガン、クロム、コバルト及びニッケルを包含するがこれらに制限されない。
【００８０】
好ましくは、該常磁性イオンは、非常に常磁性であるランタニド、さらにより好ましくはそれはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００８１】
第一の変形に従うと、キレート化配位子は、ポリマー上において直接グラフト化されることができる。
【００８２】
第二の変形に従うと、グラフト化はポリマーを結合するリンカー及びキレート化剤上で実行されることができる。本発明に従う文脈において使用されることのできるリンカーの中で、錯体化剤のカルバニオン及び酸塩化物と反応することができる少なくとも２の官能基を含む誘導体を特に挙げ得る。例えば、錯体化剤上で反応するためのアルコール、アミン、又はチオール官能基及びカルバニオン上で反応するためのハロゲン化物又は酸ハロゲン化物を挙げ得る。
【００８３】
常磁性のキレート化配位子をグラフト化する方法
製造方法は、一般的に、非救核的な塩基でのアニオン性活性化による主ポリマー鎖の官能化からなる。
【００８４】
より特に、本発明に従うポリマーを製造する方法は、
（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、
（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上において、常磁性のキレート化配位子でグラフト化する少なくとも１の段階、及び
（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンのキレート化剤による錯体化の少なくとも１の段階
を含む。
【００８５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のモノマー単位をそれぞれ含む、上で定義された出発ポリマーから出発する一般的なスキームが、以下のスキーム１により示されることができる。
【化７】
【００８６】
活性化の第一の段階（ｉ）は、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を例えば無水の有機溶媒中で使用することにより得られる。中間体例えばカルバニオン及び／又はエノレートが主ポリマー鎖上に得られる。例えば上記スキーム（Ｉ）に従う式（Ｉ’）又は（ＩＩ’）のこれらの中間体は以降、カルバニオンと呼ばれる。
【００８７】
この第一の段階（ｉ）は、上記の記載から明らかなように、エステル官能基が主ポリマー鎖にあろうとなかろうと又は側鎖にあろうとなかろうと、同じ方法で使用されることができる。
【００８８】
典型的には、上記の反応の第一の段階（ｉ）は、５〜６０分、例えば１５〜４５分、かかることができる
【００８９】
この第一の段階（ｉ）に従う反応は、−７０〜３０℃、例えば−６０〜０℃の範囲の温度において行われることができる。
【００９０】
本発明に従うポリマーの製造のこの第一の段階（ｉ）は、特に、論文、Ｓ．Ｐｏｎｓａｒｔら、「アニオン性誘導体を介するポリ（ε−カプロラクトン）をベースとするコポリマーへの新規なルート」、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０００年、第１巻、２７５〜２８１頁に記載された手順に従って行われることができる。
【００９１】
キレート化配位子によるポリマーの置換の程度又は範囲は、この第一の段階（ｉ）に大きく依存することを理解されたい。特に導入された強塩基の量はこの、置換の程度に影響を及ぼす。しかし、強塩基が過剰に導入されたときでさえ、該置換の程度は出発ポリマーに依存してある値において天井に到達する。
【００９２】
同様に、この第一段階（ｉ）の反応温度もまた、該置換の程度に影響を及ぼす。上記の天井値より下のままで、反応温度が高められれば高められるほど、置換の程度もまた増加する。
【００９３】
他のパラメーター、特に塩基の性質及び反応時間、もまた置換の程度に影響を及ぼし得る。
【００９４】
第二段階（ｉｉ）に従って、我々は、カルバニオンの形の少なくとも１のポリマー単位を含むポリマー上で錯体化剤のグラフト化を続ける。
【００９５】
この錯体化剤は、ポリマーと同じ溶媒中に可溶であり、グラフト化のための反応性官能基を有する生成物を得るように、前もって化学的に変性されていることができる。
【００９６】
この方法に従って、次にグラフト化は、カルバニオンの形の少なくとも１のポリマー単位を含むポリマー間で得られることができる。グラフト化は、例えば溶媒例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンの芳香族誘導体、ジオキサン及び、−７０℃〜３０℃、例えば−４０℃において、５〜６０分間、例えば３０分間、反応のために選択された塩基又はカルバニオンと反応しない任意の溶媒において一般的に行われることができる。
【００９７】
第三の段階（ｉｉｉ）に従って、本発明に従うポリマーは、前の段階に従って得られた生成物の、常磁性イオン例えばガドリニウム三塩化物を含む溶媒、例えばＤＭＳＯ又は溶媒の混合物例えば水／アセトン中での、１時間〜１０日間、例えば２日間の、例えば室温においての撹拌する反応により最終的に得られることができる。
【００９８】
この方法の最後に得られるポリマーは、疎水性であり、水性溶媒、例えば生物学的流動体に不溶であるという特徴を有する。このようにして得られたポリマーは、ＭＲＩにおいて該ポリマーを見えるようにする置換基（錯体化剤＋常磁性イオン）をその鎖上に有している。
【００９９】
一般的に、キレート化剤の置換の程度は０．０１〜４０％の範囲で変化する。
【０１００】
より特に、ポリマーが少なくとも１のカルボニル基を主ポリマー鎖に有しているときに得られる置換の程度は、０．０１〜１０％の範囲であることができ、例えば１０％未満であり得る。
【０１０１】
さらに、置換の程度は、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖の外にあるとき、言い換えるとカルボニル基が主ポリマー鎖に対する側鎖に含まれるときは、０．０１〜４０％の範囲、例えば３０％未満であることができる。
【０１０２】
医療用デバイス
本発明は、本発明に従う少なくとも１のポリマーを含む医療用デバイスを包含する。
【０１０３】
本発明に従うポリマーは、医療用デバイス自体の完全な部分を形成することができる。言い換えると、本発明に従うポリマーは、そのバルクに含まれ又はそうでなければ該医療用デバイスを磁気共鳴画像において見えるようにするような厚さのコーティングの形で該デバイスの表面に位置する。
【０１０４】
典型的には、コーティングは、１〜１０００μｍの厚さ、例えば１０〜１００μｍの厚さを形成することができる。
【０１０５】
医療用デバイスをコーティングすることからなる変形において、当業者に自体公知である種々の方法が使用されることができる。これに関連して、エレクトロスピニング、ディッピング、スプレー乾燥又はアエログラフィ又は噴霧の使用を挙げ得る。
【０１０６】
もちろん、本出願は、本発明において考慮されたのとは異なる種類のバルク及び／又は表面処理の他のタイプを受けた医療用デバイスに及ぶ。例として、バクテリア及び菌の抗付着処理、活性成分例えば抗生物質、抗細菌性物質、抗菌性物質、抗炎症剤、及びインシチューで放出されることのできる活性成分の全ての種類の放出を許す処理を挙げ得る。
【０１０７】
本発明に特に適切である医療用デバイスとして、例えば生殖脱肛（ｇｅｎｉｔａｌ ｐｒｏｌａｐｓｅ）のためのメッシュ又は人工器官のために、婦人科の分野において用途をより特に見出す医療用デバイスを挙げ得る。
【０１０８】
他の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイスに印をつける方法において、本発明に従うポリマーを材料の表面、特に医療用デバイスのターゲット領域の上に付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする該方法にまで及ぶ。
【０１０９】
この特徴に従うと、即ち、本発明に従うポリマーは、手術後の監視が材料上の直接の印に基づいて行われることができるように、特に記入の形で人工器官上に付着される。
【０１１０】
より特に、印づけは該医療用デバイスの追跡可能性のために意図されることができる。即ち、該医療用デバイスは、製造、頒布の間、又はひとたび本来の場所に置かれたであろうとなかろうと、その寿命を通して識別され得る。即ち、印づけは該医療用デバイス上の如何なる形又は表面を受け入れる。
【０１１１】
さらにより特に、記入は数字、文字、又は追跡可能性に有用である文字の任意のタイプの形をとることができる。
【０１１２】
例として、印づけは以下の方法の一つに従って行われることができる。
− 文字が記された、材料の表面への、本発明に従うポリマーの均一な表面の付着。
− 本発明に従うポリマーがインクであるマイクロ印刷の技術による、材料の表面への文字の付着。
【０１１３】
本発明のこの特徴は通常そうであるように、すなわち、印づけがそのパッケージとよりもむしろ医療用デバイスと統合される点において特に有利である。
【０１１４】
本発明は、本発明に従うポリマーにより作られた印を備えられた医療用デバイスまでもまた及ぶ。
【０１１５】
本発明に従うポリマーは、ＭＲＩが使用される内科（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の分野においてもまた用途を見出すことができる。
【０１１６】
これらの種々の分野は、外科の分野又は材料のタイプ、特に内科の複数の分野において使用される特に移植可能なものにより分類されることができる。
【０１１７】
内科−外科分野による分類
婦人科
・泌尿生殖器及び直腸脱肛の処置における支持メッシュ（膣及び腹部手術）
・避妊術のためのクリップ
・腔内のルートによる卵管閉塞のためのデバイス
・頸管縫縮術のためのリング
・腹腔及び子宮内の抗付着デバイス
【０１１８】
泌尿器学
・人工尿括約筋
・人工陰茎
・海綿体の補強のためのパッチ（陰茎の湾曲の処置、ラペロニー病）
・尿道周囲バルーン
・尿道周囲注入デバイス
・尿道下バンド
・尿道内ステント、人工器官
・尿道バイパスカテーテル（経皮的及び自然のルート）
【０１１９】
整形外科
・合成靭帯
・新軟骨又は関節
・合成椎間板
・大腿骨頭
・臼蓋窩（大腿骨及び上腕）
・脛骨プラトー
・上腕頭
【０１２０】
耳鼻咽喉科学
・人工内耳
・内耳人工器官、骨の代替物
内分泌学
・移植可能なポンプ
【０１２１】
血管
・血管内人工器官
・動脈及び静脈人工器官
・閉鎖及び止血、肝動脈血管アクセスのためのデバイス
・チャンバーのケース及びカテーテル、移植可能な血管アクセス
【０１２２】
神経学
・血管ステント
・動脈瘤の閉塞及び動脈の血管の切開のためのデバイス
・電気刺激プローブ
・硬膜及び髄膜のパッチ及び補強
【０１２３】
眼科学
・合成角膜
【０１２４】
消化管手術
・ヘルニア補強板（メッシュ）（隔膜、体腔壁、鼠径、脚）
・胃バンディング
・脾臓の糸
・食道の人工器官
・胆管及び消化管（小腸、大腸、直腸）のためのステント
内人工器官
・非経口の栄養のためのチューブ
・人口肛門括約筋
【０１２５】
心臓学
・冠状動脈ステント
・ペースメーカーのケース及びチューブ
・収縮のペーシングカテーテル
【０１２６】
放射線学
・末梢血管塞栓、血管閉塞のための剤（動脈又は静脈の）（一時的又は永久）
【０１２７】
複数の医療分野において使用される移植可能な材料
・外科縫合糸
・静脈及び動脈カテーテル（中枢及び末梢）
・体内の熱プローブ
・外科用ドレーン、管状及び板、ドレナージチャンネル
・消化吻合及び人工器官固定のための近似、配置のための合成クランプ
・再生医療：再建手術において幹細胞を支持するためのマトリックス
【０１２８】
本発明に従うポリマーは、ＭＲＩ装置の実際の筺体において、用途を最終的に見出すことができる。
【０１２９】
ＭＲＩ室における作業環境は、ＭＲＩの磁場を撹乱することのできる金属の不存在を要求する。この環境は換気及び蘇生のために、金属フリーである、ＭＲＩと両立する装置の開発を特に要求する。これに関連して、以下の装置を挙げ得る：テーブル、ヘッドレスト、首支え、添え木、とじ金、ＭＲＩに配置及び設置するための支持物及び固定する物。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】ＤＴＰＡ−Ｐｈ、ベンジルアルコール及びＤＴＰＡのクロマトグラムを示す。
【図２】ＤＴＰＡ二無水物（Ａ）及びジフェニル化ＤＴＰＡ（Ｂ）の赤外スペクトルを示す。
【図３】ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈのλ＝２９２ｎｍにおけるクロマトグラムを示す。
【図４】種々のグラフト化されたポリマー及び負及び正のＭＲＩ対照のＭＲＩ画像を示す。
【図５】２１０日間の数平均分子量（Ｍｎ）及びピークの頂点における分子量（Ｍｐ）の変化を示す。
【図６】（ｉ）左側の２つの画像に関して負の対照としてのメッシュ、つまりガドリニウムなしのＰＣＬ−ＤＴＰＡでコーティングされたメッシュ及び（ｉｉ）右側の２つのイメージに関して、実施例１において製造されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄでコーティングされた試料を示す。
【図７】勾配３Ｄのエコー系列におけるラット（Ａ）及び可変のフリップ角（ＶＦＡ）を有するＦＬＡＳＨタイプの勾配３Ｄのエコー系列におけるラット（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
以下に与えられる実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する。
【実施例】
【０１３２】
実施例
実施例１：ポリε−カプロラクトンポリマーに基づく製造
生成物の同定は添付の図面により説明される。
合成スキームは以下の通りである：
【化８】
【０１３３】
ジフェニル化ＤＴＰＡ［２］の合成（Ｍ＝５５０ｇ／モル）
７３０μｌのベンジルアルコール（２．５当量）が１ｇのＤＴＰＡ二無水物［１］のＤＭＳＯ中の懸濁物に添加される（室温において不溶）。該混合物は、室温において５時間放置され、反応の進行が赤外線分光計により監視される（１８００ｃｍ−１における二無水物に特徴的なピークの消失）。
【０１３４】
処理：
過剰のＤＭＳＯ及びベンジルアルコールが羽根ポンプにより２日間で蒸発される。得られる生成物はエチルエーテルから再結晶化される。白色の粉末が回収される。
【０１３５】
同定
− ＨＰＬＣ：溶出液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（６５／３５）で定組成モードでＨＰＬＣを使用し、２５７ｎｍの波長においてＵＶにより検出し、新しい構造（ジフェニル化ＤＴＰＡ）の存在を明らかにする。図１は、定組成モード、６５／３５の比のＨ２Ｏ／ＡＣＮ、ＤＴＰＡ−Ｐｈ、ベンジルアルコール及びＤＴＰＡで得られたクロマトグラムを示す。
保持時間（ジフェニル化ＤＴＰＡ）＝６．７５ 分
保持時間（ベンジルアルコール）＝３．７分
保持時間（ＤＴＰＡ）＝１．９ 分
【０１３６】
− 赤外線分光計：赤外分析は、１８００ｃｍ−１における無水物に特徴的なピークの消失を明らかにする。図２は、ＤＴＰＡ二無水物（Ａ）及びジフェニル化ＤＴＰＡ（Ｂ）の赤外スペクトルを示す。
【０１３７】
− １Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ Ｄ６）：プロトンＮＭＲは生成物の構造について及びＤＴＰＡ上の２つの芳香族基の存在についての情報を提供する。
【０１３８】
２．９ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ，Ｈ１）、３．４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、Ｈ２）、３．６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ４）、５．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ５）、７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ６）
ベンジルアルコールとの比較：
アルコール：４．３ｐｐｍ（ｄ、ＣＨ２）；５．２ｐｐｍ（ｔ、ＯＨ）；７．１５ｐｐｍ（芳香族）
【０１３９】
１．２． ＤＴＰＡ−ジＰＨ−Ｃｌ［３］の合成：
【０１４０】
１ｇのジフェニル化ＤＴＰＡが８ｍｌのＳＯＣｌ２に溶解される。該混合物は室温において２時間放置され、過剰のＳＯＣｌ２の蒸発後、濃い茶色の油が回収され、次にＴＨＦに溶解される。粗生成物は直接、次の段階において使用される。
【０１４１】
１．３． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈ［５］の合成
２ｇのＰＣＬが−４０℃において２００ｍｌのＴＨＦに溶解され、１７．５ｍｌの２ＮのＬＤＡ溶液［リチウムジイソプロピルアミド］（２当量）が撹拌しながら一滴ずつ添加される。反応は−４０℃において３０分間続けられ、ＰＣＬのカルバニオン［４］を得ることを可能にする。ＤＴＰＡ−ジＰｈ−Ｃｌが２０ｍｌのＴＨＦに希釈され、次に−４０℃において３０分間で該カルバニオンに一滴ずつ添加される。
【０１４２】
処理
それは、１５０ｍｌのＨ２Ｏ／ＨＣｌでｐＨ４〜５に中和され、続いて塩化メチレンによる３回の液体抽出、その後有機相の水による洗浄、最後にデカント、有機相の回収が行われ、該有機相は蒸発される。得られる製品はＭｅＯＨ中で沈殿され、その後ろ過される。
【０１４３】
同定
−サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）：ＳＥＣのために使用された検出器はダイオードアレー付きのＵＶ可視検出器（ＰＤＡ）である。ＳＥＣは２９２ｎｍの波長において吸収するポリマーの存在を示す。ＰＣＬはこの波長においては吸収しないので、この新しい生成物は修飾されたＰＣＬに相当し、該ＰＣＬはＰＣＬ−ジフェニル化ＤＴＰＡに相当する。図３は、ダイオードアレー検出器に接続されたサイズ排除クロマトグラフィーにより得られたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈのλ＝２９２ｎｍにおけるクロマトグラムを示す。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ：プロトンＮＭＲは、置換を明らかにし、ＰＣＬ上でのＤＴＰＡのグラフト化の程度を測定することを可能にする。芳香族プロトンの積分の強度：ＰＣＬのカプロラクトン単位のプロトンの強度の比の比較は、置換の程度を与え、それは２％に近い。
【０１４５】
４．０ｐｐｍ（ｔ、ＣＨ２−Ｏ）；２．２ ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ）；１．５ｐｐｍ（ｍ，ガンマ及びイプシロンにおける２ＣＨ２）；１．３ｐｐｍ（ｍ、ＣＨ２中央）；５．１ｐｐｍ（ＣＨ２芳香族）。
【０１４６】
−酸−塩基分析：これは、グラフト化されたＤＴＰＡ上に存在するカルボン酸官能基を決定することからなり、従って、ＰＣＬ上での置換の程度を決定することを可能にする。
【０１４７】
この分析は、ＰＣＬがジフェニル化ＤＴＰＡにより２．５％まで置換されたことを示す。
【０１４８】
１．４． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ［６］の合成
この段階は、ポリマー上にグラフトされたＤＴＰＡの脱ベンジル化による脱保護からなる。
【０１４９】
ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｐｈ（１ｇ）が８０ｍｌのＴＨＦに溶解される。Ｐｄ／Ｃの１０％懸濁物５０ｍｇが該溶液に添加される。混合物は４バールのＨ２の圧力において３日間室温において放置される。
【０１５０】
処理
ろ過そしてＴＨＦの蒸発後、ポリマーはメタノール中で再沈殿される。
【０１５１】
同定
ＰＤＡ検出器によるＳＥＣ：得られたポリマーのクロマトグラムはポリマーがもはや芳香族を含んでおらず、ベンジルアルコールが除去されたことを示す。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ：ＮＭＲスペクトル上において、我々は、ＰＣＬ−ジフェニル化ＤＴＰＡに対して、芳香族プロトンに対応するピークの消失を観察した。
【０１５３】
１．５． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ［７］の合成
１００ｍｇの修飾されたポリマーがＤＭＳＯに溶解され、１０ｍｌのＤＭＳＯ中のＧｄＣｌ３の溶液（グラフト化されたＤＴＰＡに対して１０当量）３０ｍｇと混合される。該混合物は、室温において２日間撹拌され、錯体化を完了させる。
【０１５４】
処理
ＤＭＳＯの蒸発及びＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ抽出。ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発及びＭｅＯＨ中での再沈殿。
【０１５５】
同定
− ＰＣＬのプロトンの緩和時間：
下に与えられた結果は、置換された又はされていないＰＣＬ鎖のプロトンの緩和時間に対応する。それらは、ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ＧｄにおけるＧｄ３＋の存在を示す。
【０１５６】
− ＭＲＩ：図４に示された添付の画像の分析後、２％において置換されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄによく対応するＮｏ．３が、明白な正のシグナルを与える。比較において、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（市販のＭＲＩ対比物質）と混合されたＰＣＬによく対応するＮｏ．１２もまた明白な正のシグナルを与える。図４はグラフト化された種々のポリマー及び負及び正のＭＲＩ対照（３テスラ）のＭＲＩ画像を示す。図４は、種々の程度の置換及び種々の錯体化の方法での種々のグラフト化されたポリマーを示す（図４−Ａ；シーケンス２Ｄ強調されたＴ２）負の対照（８〜１１）及び正の対照（１２）（図４−Ｂ：シーケンス２Ｄ強調されたＴ１）。
【０１５７】
実施例２
ＭＲＩで見えるコーティングを製造するためのスプレー方法
ＭＲＩにおける可視性の特徴を有するメッシュタイプの医療用デバイスを提供するために、エアログラフによりスプレーする方法がこの用途のために開発された（０．１５ｍｍのノズル及び５ｍＬのカップを装備された、ＨａｒｄｅｒアンドＳｔｅｅｎｂｅｃｋにより製造されたＩｎｆｉｎｉｔｙ（商標）エアログラフ）。
【０１５８】
これのために、該ポリマーを容易に蒸発可能な有機溶媒（例えば、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン）に溶解させることが必要である。該溶媒中の該ポリマーの濃度は、容易に、均一に、かつ連続的に噴霧されることができる透明な溶液を得るために、１〜５（体積）％でなければならない。
【０１５９】
ポリマーの溶液は、２．５バールの圧力下、メッシュから５ｃｍの距離で、直接その表面において、局所的又は表面全体において噴霧される。該移植物の固有の性質を保ちながら移植物のＭＲＩ可視化を許すためには、移植物の表面においてポリマーの２０〜５０μｍの付着物が必要である。
【０１６０】
該メッシュは、溶媒の完全な蒸発のために真空下で、１２時間乾燥される。移植物に付着されたポリマーの量は、噴霧の前及び後の移植物の重さを比較することにより決定される。
【０１６１】
接触角
接触角は、下記のプロトコルに従って測定される。
− スライドガラスのみ：３１°
− ＰＣＬ−ＤＰＴＡ−Ｇｄを含むスライドガラス：８０°
− ＰＣＬを含むスライドガラス： ８２°
この試験は、得られたポリマーが疎水性であることを明確に示している。
【０１６２】
分解試験
定義された量の置換されたポリマーが３０本のチューブ、例えばチューブ１本当たり５０ｍｇ、に付着され、５ｍｌのＰＢＳが添加される。次に、生理学的条件をシミュレーションするために、該チューブは、撹拌しながら３７℃における恒温室（ｓｔｏｖｅ）に入れられる。
３本のチューブが、分解時間：
に対応する。
【０１６３】
次に各試料はろ過され、サイズ排除クロマトグラフィーにより分析される。出発ポリマーの最初の分子量に関する分解を追跡するために、数平均分子量及び各試料のピークの頂点における分子量が比較される。
【０１６４】
図５は、２１０日間の数平均分子量（Ｍｎ）及びピークの頂点における分子量（Ｍｐ）の変化を示す。分子量のタイプに拘わらず、分子量の顕著な減少が観察される（２１０日間で約２０％）。
【０１６５】
試験管内での該メッシュの可視化
該メッシュは、装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成（勾配１４４ｍＴ／ｍ、鳥かご共鳴装置６４ｍｍ）を使用して可視化される。
【０１６６】
図６は、（ｉ）左側の２つの画像に関して負の対照としてのメッシュ、つまりガドリニウムなしのＰＣＬ−ＤＴＰＡでコーティングされたメッシュ及び（ｉｉ）右側の２つのイメージに関して、実施例１において製造されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄでコーティングされた試料を示す。
【０１６７】
さらに、この図６は、以下のように補足される。
ａ／光学顕微鏡において見られたコーティングを有するメッシュ（倍率×２０）
ｂ／反転単位（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｕｎｉｔ）を用いるスピン２ＤのエコーにおけるＭＲＩ分析、従って、強調されたシーケンスＴ２感度を高められたＴ１（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔ２ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ Ｔ１）。
【０１６８】
生体内での該メッシュの可視化
ラットがメッシュタイプの４つの人工器官（１×３ｃｍ）の背中への移植を受けた（２つは、ＭＲＩで見えるポリマーで覆われ、２つは、ＭＲＩで見えないポリマーで覆われていた）。移植物は、皮下かつ筋肉内にある。該メッシュは装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成（勾配１４４ｍＴ／ｍ、表面−アンテナ装置１Ｈ／３１Ｐ）を使用して可視化された。図７は、勾配３Ｄのエコー系列（Ａ）及び可変のフリップ角（ＶＦＡ）を有するＦＬＡＳＨタイプの勾配３Ｄのエコー系列（Ｂ）におけるラットを示す。
【０１６９】
これらの写真は、該メッシュは、移植３週後に、よく可視化されることができることを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用デバイス、移植可能であり、かつ磁気共鳴画像において見える医療用デバイス、の分野に特に関する。
【０００２】
本発明は、疎水性でありかつ生物学的な流動体に不溶である性質を有し、特に移植可能である医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするために使用されることができ、かつ磁気共鳴画像において一時的又は永久に見える新規なポリマーにより特に関する。
【０００３】
本発明は、該ポリマーの製造方法及び特に移植可能でありかつ医療用デバイスのバルク中に及び／又はコーティングとして該ポリマーを含む、気共鳴画像において検出可能である医療用デバイスの製造方法にさらに関する。
【０００４】
最後に、本発明は、結果として生じる医療用デバイス、特に移植可能なもの、に関する。
【０００５】
磁気共鳴画像（ＭＲＩ）は、水素原子の存在のために、ヒトの体の画像を得ることを可能にする医療用画像ツールである。
【０００６】
シグナルの強度及び得られる画像の質を増加させるために、非常に多くのコントラスト剤が使用され、それらのほとんどは、生物学的流体物に可溶であり、有機体における次に起きる、よりよい可視化を許す。
【０００７】
しかし、ＭＲＩは、ある種の病気を緩和する目的で体に移植され、その結果として、有機体における病気の運命を監視する、ポリマーをベースとする人工器官又は医療用デバイスの大部分を可視化することを可能にしない。
【０００８】
今、これらの人工器官又は移植された医療用デバイスの運命を監視して、固定の品質及び耐用期間、例えば細胞集積並びに該人工器官の任意の分解、を評価することができることが必要である。
【背景技術】
【０００９】
移植可能な医療用デバイスは、国際特許出願公開第０３／０４５４５７号パンフレットから公知であり、該デバイスは、基体及び該基体の表面の少なくとも一部上で該基体をコーティングするハイドロゲルポリマーコーティングを含み、該デバイスがひとたび患者に埋め込まれると、該医療用デバイスを磁共鳴画像において見えるようにすることができる。
【００１０】
しかし、該ハイドロゲルポリマーは親水性であり、該ハイドロゲルポリマー上に捕捉される検出可能な種（ｓｐｅｃｉｅｓ）が該医療用デバイスに永久的に結合されるわけではなく、従って、ひとたび移植されれば、長期間見えることはできない。
【００１１】
多糖類に結合されたキレート化剤を含む、磁気共鳴画像における使用のためのコントラスト剤は、書類米国特許第４８２２５９４号明細書からもまた公知である。
【００１２】
しかし、これらは親水性の化合物である。さらに、キレート化剤の−ＣＯＯＨ又はカルボニル基と多糖類のヒドロキシル基即ち−ＯＨ基との直接的な反応から生じるエステル結合の生成により該キレート化剤と多糖類との間のグラフト化が起きる。
【００１３】
即ち、本発明に従うグラフトの位置は、下記において示されるように、上記書類において使用されるものと異なる。
【００１４】
さらに、国際特許出願公開第９９／６０９２０号パンフレットから、磁気共鳴画像を使用する診断又は治療方法、例えば血管内治療、の間に医療用デバイスをコーティングするために使用されることのできる常磁性金属イオンの存在のために、磁気共鳴により検出可能なシグナルを放出することができるコーティングが公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開第０３／０４５４５７号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４８２２５９４号明細書
【特許文献３】国際特許出願公開第９９／６０９２０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、記載された該方法は、特に産業上の利用可能性に関する大きな欠点を有する。第一に、該方法は表面を前処理するためのプラズマ反応器における段階を採用することである。該書類の実施例に記載されているように、ポリエチレンの表面は常磁性金属を含む錯体化剤のグラフト化の前に、まず遊離のＮＨ２基を与えるヒドラジンに基づくプラズマで処理される。
さらに、プラズマ処理は、反応し、かつ錯体化剤に結合されることのできる遊離のＮＨ２基の数の正確な評価を許さないので、この方法は、また、常磁性イオンの量を決定することを困難にするという欠点を有する。
【００１７】
従って、磁気共鳴画像において見え、医療用デバイスのバルク中で又は移植可能な表面上のいずれかにおいて使用されることのできる疎水性ポリマーであって、該ポリマーを製造する関連する方法は、簡単であり、実行するのが容易であり、及び／又は該医療用デバイス上で検出可能な常磁性イオンの量を制御することを可能にするところの疎水性ポリマーを見つける必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
第一の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見え、より特に永久に見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位に常磁性イオンをキレート化する配位子がグラフト化され、該常磁性イオンと錯体化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、該キレート化配位子の該グラフト化は、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマーに関する。
【００１９】
その別の特徴に従うと、本発明は、疎水性ポリマー、特に医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見え、より特に永久に見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、常磁性イオンをキレート化する配位子が該モノマー単位上においてグラフト化され、該常磁性イオンと錯体化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー基はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有することを特徴とする前記ポリマーに関する。
【００２０】
また、上で定義された該ポリマーを製造する方法において、（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上で常磁性イオンのキレート化配位子とグラフト化させる少なくとも１の段階、及び（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンと該キレート化剤との錯体化の少なくとも１の段階を含む、該方法にもまた関する。
【００２１】
また、そのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又はマーカーとして、特に下記において記載されるような追跡性の目的のために、上記の少なくとも１のポリマーを含むことを特徴とする、医療用デバイスにも関する。
【００２２】
本発明は、医療用デバイス、特に、移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能であるもの、を製造する方法において、特に本発明に従う該ポリマーを含む溶液中に浸漬すること又は噴霧することにより、上で定義されたポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする該方法にもまた関する。
【００２３】
本発明の文脈において、以下の定義が使用される。
【００２４】
該ポリマーを「そのバルク中に」含む、は、問題の物体がその中に該ポリマーを含む、例えば、実質的に又は部分的に該ポリマーから構成されていることを意味する。
【００２５】
用語「ポリマー鎖」は、２つの制限的な連続単位、それらのうちのそれぞれは末端基、分岐点、又は巨大分子の特徴であることができる、の間に位置する連続単位の直線的又は分岐状の配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する巨大分子又は巨大分子の一部を意味する。
【００２６】
用語「主ポリマー鎖」は、上で定義されたポリマーの直線部分を意味する。
【００２７】
用語「モノマー」は、それ自身と又は同じタイプの他の分子と組み合わせることによりポリマーに転化されることのできる分子を包含する。
【００２８】
「モノマー単位」又は「モノマー状単位」は、繰り返しが通常の巨大分子をもたらす最小の構成単位を意味する。
【００２９】
「加水分解的に分解可能」である物質は、加水分解によるエステル結合の切断に従って、水の存在において分解し、そのことについて、該物質の分解の生成物は、出発物質のポリマー鎖の数平均分子量より低い数平均分子量を有するという証拠がある物質である。
【００３０】
「生体吸収性」又は「吸収性」物質は、酵素的又は加水分解的に分解し、分解の生成物が、バイオマスに統合される及び／又は代謝又は腎臓ろ過により体から除去されるという証拠がある物質である。
【００３１】
「ブロック」は、複数の同一又は異なる成分単位を含む巨大分子の一部であり、該単位は、構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）又は構成（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の少なくとも１の特徴的な特色を有しており、あるブロックが、該ブロックに隣接する部分から区別されることを可能にする。
【００３２】
用語「常磁性イオンの錯体化剤」、「常磁性イオンのキレート化剤」又は「常磁性イオンのキレート化配位子」は、同じである。
【００３３】
用語「〜」及び「〜から〜まで変化する」は、範囲の限界点が含まれることを意味する。
【００３４】
「疎水性ポリマー」は、例えば下記において記載される測定プロトコルに従うと、４０°〜１８０°、より好ましくは５０°〜１５０°の、測定された接触角を有するポリマーを意味する。
【００３５】
言い換えると、本発明に従うポリマーは生物学的流体物には不溶である。
【００３６】
接触角を測定するためのプロトコル
接触角は、表面張力計、例えばＫＲＵＳＳ社により販売されているＫＲＵＳＳ Ｋ１００で測定されることができる。
【００３７】
Ｗｉｈｅｌｍｙの方法に従って、清浄な乾燥した顕微鏡のスライドガラスが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解された５ｇ／Ｌの濃度を有する置換されたポリマーの溶液に浸され（水において１ｃｍの液浸に相当する）、該操作は２０℃において行われる。
【００３８】
表面張力計は、水とポリマーでコーティングされたスライドガラスとの間の表面張力を測定し、得られる、水との接触角を計算する。
【００３９】
新規な疎水性ポリマー
本発明に従う疎水性ポリマーは、少なくとも１のモノマー単位を有し、該単位上には常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は、少なくとも１の、特に１〜３の、カルボニル基を有し、該モノマー単位は、グラフト化の前に、少なくとも１の水素化原子を該少なくとも１のカルボニル基のα位に有していることを特徴とする。
【００４０】
本発明は、種々の分解プロフィールを有することができる、上で定義された疎水性ポリマーに関する。言い換えると、想定されるポリマーの性質に依存して、下記において詳細が述べられるように、それは生体吸収性又は加水分解的に分解性であってもなくてもよい。即ち、この性質は、想定される用途に依存して容易に調節されることができ、このことは本発明の利点の一つを構成する。有利に、この性質は以下の分解試験を使用して評価されることができる。
【００４１】
分解試験
この試験は、あるポリマーが、上に与えられた定義に従って生体吸収性又は加水分解的に分解性であるか否かを決定することを可能にする。この試験は、例えばサイズ排除クロマトグラフィーにより、生理学的な状況を模倣する条件（ｐＨ７．４におけるＰＢＳバッファー、３７℃における機械的撹拌）における数平均分子量の変化を調査することからなる。
【００４２】
異なる時における数平均分子量の減少の百分率は以下の式により表わされる。
【００４３】
指針として、本発明に従うと
Ｔ＝２月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜５０％、好ましくは０〜２５％であることができ、
Ｔ＝６月の場合、数平均分子量における減少の百分率は、０〜７５％、好ましくは５〜５０％であることができ、
Ｔ＝１年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、５〜１００％、好ましくは１０〜８０％であることができ、
Ｔ＝２年の場合、数平均分子量における減少の百分率は、１０〜１００％、好ましくは２０〜９０％であることができる。
【００４４】
該試験の適用の説明は、本発明に従うポリマーについての以下の実施例において与えられる。
【００４５】
出発ポリマー
本発明に従うポリマーを与えることのできるポリマー鎖は、以下に記載される。
【００４６】
本発明の一つの変形に従うと、少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該カルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有するモノマー単位は、２〜１２の炭素原子、特に２〜７の炭素原子を有する。
【００４７】
別の変形に従うと、該モノマー単位は一つのカルボニル基を有する。
【００４８】
第一の実施態様に従うと、カルボニル基は主ポリマー鎖の外に位置する。そのようなポリマーの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（Ｉ）
【化１】
ここで、Ｒ１は、任意的に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わす、
を有する、ポリアクリレートを挙げ得る。
【００４９】
該ポリアクリレートはアクリレートモノマーから形成される。
【００５０】
該アクリレートモノマーの中で、特にブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート及びエチルアクリレートを挙げ得る。
【００５１】
これらのポリマーは、非吸収性及び非加水分解性とみなされる性質を有する。言い換えると、それらはヒトの体の中にそのままに留まることができ、生物学的環境との接触において分解しない。
【００５２】
一般的に、式（Ｉ）のポリアクリレートは、上で定義されたアクリレートモノマーの重合により得られることができる。
【００５３】
第二の実施態様に従うと、カルボニル基は、主ポリマー鎖中に位置する。この実施態様の例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩ）
【化２】
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して水素原子、任意的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わし
ｘは、０〜１２の整数、例えば０〜６の整数を表わし、かつ
ｙは０〜８の整数、例えば０〜６の整数を表わし、ｘ及びｙは同時にゼロではないことが理解される、
を有するポリエステルポリマーを特に挙げ得る。
【００５４】
一般的に、式（ＩＩ）のポリエステルは、
ａ）ヒドロキシ酸自身の重縮合により又は
ｂ）ラクトンの開環重合により
得られることができる。
【００５５】
式（ＩＩ）のモノマー単位を有するこれらのポリマーの中で、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩＩ）
【化３】
ここでＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基である、
を有するポリエステルを特に挙げ得る。
【００５６】
ポリエステルを製造するために使用されることのできるモノマーの中で、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸及びヒドロキシオクタン酸を特に挙げることができる。
【００５７】
以下の表は、Ｒ３基の意味と式（ＩＩＩ）のポリマーの完全な名前との間の対応を示す。
【００５８】
式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、式（ＩＶ）
【化４】
ここで、
ｑは、２〜９で変化する整数を表わし、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基を表わし、かつ
ｎは０〜２の整数を表わし、ｎか２に等しいとき、二つのＲ５基は異なることができるだけでなく、同じ又は２つの異なる炭素原子上に位置することができる、
のラクトン環の開環によって得られるポリエステルを挙げ得る。
【００５９】
ｑが５に等しく、かつｎが０に等しいとき、それはカプロラクトン又はε―カプロラクトンである。
【００６０】
即ち、該ポリエステルは、ポリカプロラクトン又はポリ（ε−カプロラクトン）である。本発明に適切であることができる式（ＩＶ）のラクトンの中では、δ−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ピバロラクトン及びジエチルプロピオラクトンをさらに挙げ得る。
【００６１】
式（ＩＩ）のモノマー単位を含む他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式：
【化５】
を有する、乳酸のポリマー（ＰＬＡ）を挙げ得る。
【００６２】
一般的に、乳酸のポリマーは、ラクチドモノマーから、例えば開環重合により、又は乳酸又は乳酸の誘導体から重縮合により得られる。乳酸の対掌性のために、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）及びポリ−Ｄ−ラクチド（ＰＤＬＡ），ポリ（Ｄ、Ｌラクチド）、ポリ−メソ−ラクチド及び本発明に従うポリマーの一部を形成する全ての立体異性体がある。
【００６３】
式（ＩＩ）のさらに他のポリエステルの例として、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になり、該単位のそれぞれは以下の式
【化６】
からなるグリコール酸又はポリ（グリコリド）のポリマーを挙げ得る。
【００６４】
本発明の文脈において使用可能な、式（ＩＩ）のモノマー単位を含むポリエステルの中で、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン（その１，５，８，１ダイマー２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１ ４−ジオンを含む），１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらのポリマー混合物のホモポリマー及びコポリマーを挙げ得る。
【００６５】
その特徴の一つに従うと、本発明は、疎水性ポリマー、特に医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーは少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位上で常磁性イオンと錯体化された常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化され、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー基はグラフト化前に、該カルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有することを特徴とし、それはヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸、及びヒドロキシオクタン酸、δ−バレロラクトン、γ―ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ピバロラクトン、ジエチルプロピオラクトン、グリコール酸、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン；１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらの混合物から選択された少なくとも１のモノマーの重合から生じることを特徴とする前記疎水性ポリマーに関する。
【００６６】
式（ＩＩ）のポリマーは、吸収性又は加水分解的に分解性であるとみなされるが、長期にわたった場合である。即ち、上記の分解試験に従うと、数平均分子量の変化は１週〜１０年の期間に観察可能である。
【００６７】
実際には、ポリエステルの性質に依存して、吸収は１月〜１０年かかることができる。本発明は、１月超又は６月超さえの、上に示されたプロトコルに従って測定された吸収時間を有するポリエステルに、より特に関する。
【００６８】
主ポリマー鎖においてカルボニル基を有する他のポリマーとしてポリエーテルケトン及びポリアミドエステルを挙げ得る。
【００６９】
本発明の文脈において、カルボニル基は二価の−ＣＯ−基を意味する。
（Ｃｔ−Ｃｚ）、ここでｔ及びｚは２〜１２の値を取ることができる、は、ｔ〜ｚの炭素原子を有することができる炭素含有単位を意味し、例えば（Ｃ２〜Ｃ３）は、２〜３の炭素原子を有することができる、炭素含有単位を意味する。
アルキル基は、飽和、直鎖又は分岐状の脂肪族基である。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル基等を挙げ得、及び
シクロアルキル基は、環状アルキル基であり、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を挙げ得る。
【００７０】
特定の実施態様に従うと、ラクチド、グリコリド、及びε−カプロラクトンホモポリマー及びコポリマーが出発ポリマーとして使用される。
【００７１】
さらにより特定の実施態様に従うと、本発明の文脈において使用可能なポリマーは、ε−カプロラクトンのホモポリマー又はコポリマー、より特に、ε―カプロラクトンのホモポリマー、特に、５０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００の数平均分子量を有するε−カプロラクトンのホモポリマーである。
【００７２】
本発明の意味において、該疎水性ポリマーは、ホモポリマー以外にコポリマー（ランダム、くし型配列又は交互のブロック、グラフト）をもまた含む。
【００７３】
特に、本発明は、本発明に従う、つまり上で定義されたようにカルボニル基を有する、少なくとも１のモノマー単位を含む少なくとも１のブロック、並びに種々のタイプの生体適合性ブロック（以降、便宜のため、追加のブロックと呼ぶ）から選択されることのできる少なくとも１の他のブロックを含むジー、トリ−、又はマルチブロックポリマーに関する。
【００７４】
定義により、これらの追加のブロックは、α位にＨを有するカルボニル基を有するモノマー単位を必ずしも有しない。後者の中では、以下のポリマーブロックを挙げ得る。
−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）又はポロクサマー。
【００７５】
本発明の変形に従うと、該追加のブロックは、ポリ（エチレングリコール）又は式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＨのＰＥＧブロックであり、ｐは１０〜６００で変化する。
【００７６】
本発明に従うポリマー
【００７７】
本発明の文脈において、本発明に従うポリマーは、１０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００、例えば１００００〜５００００の数平均分子量を有することができる。
【００７８】
本発明の文脈において使用される錯体化剤は少なくとも１のカルボン酸官能基を有する。これに関連して、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ），テトラアザシクロドダカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）及びテトラアザシクロテトラデカンテトラ酢酸（ＴＥＴＡ）を挙げ得る。
【００７９】
本発明に適切である常磁性イオンは、多価常磁性金属であって、例えばランタニド、遷移金属、例えば鉄、マンガン、クロム、コバルト及びニッケルを包含するがこれらに制限されない。
【００８０】
好ましくは、該常磁性イオンは、非常に常磁性であるランタニド、さらにより好ましくはそれはガドリニウム（ＩＩＩ）イオンである。
【００８１】
第一の変形に従うと、キレート化配位子は、ポリマー上において直接グラフト化されることができる。
【００８２】
第二の変形に従うと、グラフト化はポリマーを結合するリンカー及びキレート化剤上で実行されることができる。本発明に従う文脈において使用されることのできるリンカーの中で、錯体化剤のカルバニオン及び酸塩化物と反応することができる少なくとも２の官能基を含む誘導体を特に挙げ得る。例えば、錯体化剤上で反応するためのアルコール、アミン、又はチオール官能基及びカルバニオン上で反応するためのハロゲン化物又は酸ハロゲン化物を挙げ得る。
【００８３】
常磁性のキレート化配位子をグラフト化する方法
製造方法は、一般的に、非救核的な塩基でのアニオン性活性化による主ポリマー鎖の官能化からなる。
【００８４】
より特に、本発明に従うポリマーを製造する方法は、
（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、
（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上において、常磁性のキレート化配位子でグラフト化する少なくとも１の段階、及び
（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンのキレート化剤による錯体化の少なくとも１の段階
を含む。
【００８５】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のモノマー単位をそれぞれ含む、上で定義された出発ポリマーから出発する一般的なスキームが、以下のスキーム１により示されることができる。
【化７】
【００８６】
活性化の第一の段階（ｉ）は、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を例えば無水の有機溶媒中で使用することにより得られる。中間体例えばカルバニオン及び／又はエノレートが主ポリマー鎖上に得られる。例えば上記スキーム（Ｉ）に従う式（Ｉ’）又は（ＩＩ’）のこれらの中間体は以降、カルバニオンと呼ばれる。
【００８７】
この第一の段階（ｉ）は、上記の記載から明らかなように、エステル官能基が主ポリマー鎖にあろうとなかろうと又は側鎖にあろうとなかろうと、同じ方法で使用されることができる。
【００８８】
典型的には、上記の反応の第一の段階（ｉ）は、５〜６０分、例えば１５〜４５分、かかることができる
【００８９】
この第一の段階（ｉ）に従う反応は、−７０〜３０℃、例えば−６０〜０℃の範囲の温度において行われることができる。
【００９０】
本発明に従うポリマーの製造のこの第一の段階（ｉ）は、特に、論文、Ｓ．Ｐｏｎｓａｒｔら、「アニオン性誘導体を介するポリ（ε−カプロラクトン）をベースとするコポリマーへの新規なルート」、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０００年、第１巻、２７５〜２８１頁に記載された手順に従って行われることができる。
【００９１】
キレート化配位子によるポリマーの置換の程度又は範囲は、この第一の段階（ｉ）に大きく依存することを理解されたい。特に導入された強塩基の量はこの、置換の程度に影響を及ぼす。しかし、強塩基が過剰に導入されたときでさえ、該置換の程度は出発ポリマーに依存してある値において天井に到達する。
【００９２】
同様に、この第一段階（ｉ）の反応温度もまた、該置換の程度に影響を及ぼす。上記の天井値より下のままで、反応温度が高められれば高められるほど、置換の程度もまた増加する。
【００９３】
他のパラメーター、特に塩基の性質及び反応時間、もまた置換の程度に影響を及ぼし得る。
【００９４】
第二段階（ｉｉ）に従って、我々は、カルバニオンの形の少なくとも１のポリマー単位を含むポリマー上で錯体化剤のグラフト化を続ける。
【００９５】
この錯体化剤は、ポリマーと同じ溶媒中に可溶であり、グラフト化のための反応性官能基を有する生成物を得るように、前もって化学的に変性されていることができる。
【００９６】
この方法に従って、次にグラフト化は、カルバニオンの形の少なくとも１のポリマー単位を含むポリマー間で得られることができる。グラフト化は、例えば溶媒例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンの芳香族誘導体、ジオキサン及び、−７０℃〜３０℃、例えば−４０℃において、５〜６０分間、例えば３０分間、反応のために選択された塩基又はカルバニオンと反応しない任意の溶媒において一般的に行われることができる。
【００９７】
第三の段階（ｉｉｉ）に従って、本発明に従うポリマーは、前の段階に従って得られた生成物の、常磁性イオン例えばガドリニウム三塩化物を含む溶媒、例えばＤＭＳＯ又は溶媒の混合物例えば水／アセトン中での、１時間〜１０日間、例えば２日間の、例えば室温においての撹拌する反応により最終的に得られることができる。
【００９８】
この方法の最後に得られるポリマーは、疎水性であり、水性溶媒、例えば生物学的流動体に不溶であるという特徴を有する。このようにして得られたポリマーは、ＭＲＩにおいて該ポリマーを見えるようにする置換基（錯体化剤＋常磁性イオン）をその鎖上に有している。
【００９９】
一般的に、キレート化剤の置換の程度は０．０１〜４０％の範囲で変化する。
【０１００】
より特に、ポリマーが少なくとも１のカルボニル基を主ポリマー鎖に有しているときに得られる置換の程度は、０．０１〜１０％の範囲であることができ、例えば１０％未満であり得る。
【０１０１】
さらに、置換の程度は、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖の外にあるとき、言い換えるとカルボニル基が主ポリマー鎖に対する側鎖に含まれるときは、０．０１〜４０％の範囲、例えば３０％未満であることができる。
【０１０２】
医療用デバイス
本発明は、本発明に従う少なくとも１のポリマーを含む医療用デバイスを包含する。
【０１０３】
本発明に従うポリマーは、医療用デバイス自体の完全な部分を形成することができる。言い換えると、本発明に従うポリマーは、そのバルクに含まれ又はそうでなければ該医療用デバイスを磁気共鳴画像において見えるようにするような厚さのコーティングの形で該デバイスの表面に位置する。
【０１０４】
典型的には、コーティングは、１〜１０００μｍの厚さ、例えば１０〜１００μｍの厚さを形成することができる。
【０１０５】
医療用デバイスをコーティングすることからなる変形において、当業者に自体公知である種々の方法が使用されることができる。これに関連して、エレクトロスピニング、ディッピング、スプレー乾燥又はアエログラフィ又は噴霧の使用を挙げ得る。
【０１０６】
もちろん、本出願は、本発明において考慮されたのとは異なる種類のバルク及び／又は表面処理の他のタイプを受けた医療用デバイスに及ぶ。例として、バクテリア及び菌の抗付着処理、活性成分例えば抗生物質、抗細菌性物質、抗菌性物質、抗炎症剤、及びインシチューで放出されることのできる活性成分の全ての種類の放出を許す処理を挙げ得る。
【０１０７】
本発明に特に適切である医療用デバイスとして、例えば生殖脱肛（ｇｅｎｉｔａｌ ｐｒｏｌａｐｓｅ）のためのメッシュ又は人工器官のために、婦人科の分野において用途をより特に見出す医療用デバイスを挙げ得る。
【０１０８】
他の特徴に従うと、本発明は、医療用デバイスに印をつける方法において、本発明に従うポリマーを材料の表面、特に医療用デバイスのターゲット領域の上に付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする該方法にまで及ぶ。
【０１０９】
この特徴に従うと、即ち、本発明に従うポリマーは、手術後の監視が材料上の直接の印に基づいて行われることができるように、特に記入の形で人工器官上に付着される。
【０１１０】
より特に、印づけは該医療用デバイスの追跡可能性のために意図されることができる。即ち、該医療用デバイスは、製造、頒布の間、又はひとたび本来の場所に置かれたであろうとなかろうと、その寿命を通して識別され得る。即ち、印づけは該医療用デバイス上の如何なる形又は表面を受け入れる。
【０１１１】
さらにより特に、記入は数字、文字、又は追跡可能性に有用である文字の任意のタイプの形をとることができる。
【０１１２】
例として、印づけは以下の方法の一つに従って行われることができる。
− 文字が記された、材料の表面への、本発明に従うポリマーの均一な表面の付着。
− 本発明に従うポリマーがインクであるマイクロ印刷の技術による、材料の表面への文字の付着。
【０１１３】
本発明のこの特徴は通常そうであるように、すなわち、印づけがそのパッケージとよりもむしろ医療用デバイスと統合される点において特に有利である。
【０１１４】
本発明は、本発明に従うポリマーにより作られた印を備えられた医療用デバイスまでもまた及ぶ。
【０１１５】
本発明に従うポリマーは、ＭＲＩが使用される内科（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の分野においてもまた用途を見出すことができる。
【０１１６】
これらの種々の分野は、外科の分野又は材料のタイプ、特に内科の複数の分野において使用される特に移植可能なものにより分類されることができる。
【０１１７】
内科−外科分野による分類
婦人科
・泌尿生殖器及び直腸脱肛の処置における支持メッシュ（膣及び腹部手術）
・避妊術のためのクリップ
・腔内のルートによる卵管閉塞のためのデバイス
・頸管縫縮術のためのリング
・腹腔及び子宮内の抗付着デバイス
【０１１８】
泌尿器学
・人工尿括約筋
・人工陰茎
・海綿体の補強のためのパッチ（陰茎の湾曲の処置、ラペロニー病）
・尿道周囲バルーン
・尿道周囲注入デバイス
・尿道下バンド
・尿道内ステント、人工器官
・尿道バイパスカテーテル（経皮的及び自然のルート）
【０１１９】
整形外科
・合成靭帯
・新軟骨又は関節
・合成椎間板
・大腿骨頭
・臼蓋窩（大腿骨及び上腕）
・脛骨プラトー
・上腕頭
【０１２０】
耳鼻咽喉科学
・人工内耳
・内耳人工器官、骨の代替物
内分泌学
・移植可能なポンプ
【０１２１】
血管
・血管内人工器官
・動脈及び静脈人工器官
・閉鎖及び止血、肝動脈血管アクセスのためのデバイス
・チャンバーのケース及びカテーテル、移植可能な血管アクセス
【０１２２】
神経学
・血管ステント
・動脈瘤の閉塞及び動脈の血管の切開のためのデバイス
・電気刺激プローブ
・硬膜及び髄膜のパッチ及び補強
【０１２３】
眼科学
・合成角膜
【０１２４】
消化管手術
・ヘルニア補強板（メッシュ）（隔膜、体腔壁、鼠径、脚）
・胃バンディング
・脾臓の糸
・食道の人工器官
・胆管及び消化管（小腸、大腸、直腸）のためのステント
内人工器官
・非経口の栄養のためのチューブ
・人口肛門括約筋
【０１２５】
心臓学
・冠状動脈ステント
・ペースメーカーのケース及びチューブ
・収縮のペーシングカテーテル
【０１２６】
放射線学
・末梢血管塞栓、血管閉塞のための剤（動脈又は静脈の）（一時的又は永久）
【０１２７】
複数の医療分野において使用される移植可能な材料
・外科縫合糸
・静脈及び動脈カテーテル（中枢及び末梢）
・体内の熱プローブ
・外科用ドレーン、管状及び板、ドレナージチャンネル
・消化吻合及び人工器官固定のための近似、配置のための合成クランプ
・再生医療：再建手術において幹細胞を支持するためのマトリックス
【０１２８】
本発明に従うポリマーは、ＭＲＩ装置の実際の筺体において、用途を最終的に見出すことができる。
【０１２９】
ＭＲＩ室における作業環境は、ＭＲＩの磁場を撹乱することのできる金属の不存在を要求する。この環境は換気及び蘇生のために、金属フリーである、ＭＲＩと両立する装置の開発を特に要求する。これに関連して、以下の装置を挙げ得る：テーブル、ヘッドレスト、首支え、添え木、とじ金、ＭＲＩに配置及び設置するための支持物及び固定する物。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】ＤＴＰＡ−Ｐｈ、ベンジルアルコール及びＤＴＰＡのクロマトグラムを示す。
【図２】ＤＴＰＡ二無水物（Ａ）及びジフェニル化ＤＴＰＡ（Ｂ）の赤外スペクトルを示す。
【図３】ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈのλ＝２９２ｎｍにおけるクロマトグラムを示す。
【図４】種々のグラフト化されたポリマー及び負及び正のＭＲＩ対照のＭＲＩ画像を示す。
【図５】２１０日間の数平均分子量（Ｍｎ）及びピークの頂点における分子量（Ｍｐ）の変化を示す。
【図６】（ｉ）左側の２つの画像に関して負の対照としてのメッシュ、つまりガドリニウムなしのＰＣＬ−ＤＴＰＡでコーティングされたメッシュ及び（ｉｉ）右側の２つのイメージに関して、実施例１において製造されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄでコーティングされた試料を示す。
【図７】勾配３Ｄのエコー系列におけるラット（Ａ）及び可変のフリップ角（ＶＦＡ）を有するＦＬＡＳＨタイプの勾配３Ｄのエコー系列におけるラット（Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
以下に与えられる実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を説明する。
【実施例】
【０１３２】
実施例
実施例１：ポリε−カプロラクトンポリマーに基づく製造
生成物の同定は添付の図面により説明される。
合成スキームは以下の通りである：
【化８】
【０１３３】
ジフェニル化ＤＴＰＡ［２］の合成（Ｍ＝５５０ｇ／モル）
７３０μｌのベンジルアルコール（２．５当量）が１ｇのＤＴＰＡ二無水物［１］のＤＭＳＯ中の懸濁物に添加される（室温において不溶）。該混合物は、室温において５時間放置され、反応の進行が赤外線分光計により監視される（１８００ｃｍ−１における二無水物に特徴的なピークの消失）。
【０１３４】
処理：
過剰のＤＭＳＯ及びベンジルアルコールが羽根ポンプにより２日間で蒸発される。得られる生成物はエチルエーテルから再結晶化される。白色の粉末が回収される。
【０１３５】
同定
− ＨＰＬＣ：溶出液としてＨ２Ｏ／アセトニトリル（６５／３５）で定組成モードでＨＰＬＣを使用し、２５７ｎｍの波長においてＵＶにより検出し、新しい構造（ジフェニル化ＤＴＰＡ）の存在を明らかにする。図１は、定組成モード、６５／３５の比のＨ２Ｏ／ＡＣＮ、ＤＴＰＡ−Ｐｈ、ベンジルアルコール及びＤＴＰＡで得られたクロマトグラムを示す。
保持時間（ジフェニル化ＤＴＰＡ）＝６．７５ 分
保持時間（ベンジルアルコール）＝３．７分
保持時間（ＤＴＰＡ）＝１．９ 分
【０１３６】
− 赤外線分光計：赤外分析は、１８００ｃｍ−１における無水物に特徴的なピークの消失を明らかにする。図２は、ＤＴＰＡ二無水物（Ａ）及びジフェニル化ＤＴＰＡ（Ｂ）の赤外スペクトルを示す。
【０１３７】
− １Ｈ核磁気共鳴（ＤＭＳＯ Ｄ６）：プロトンＮＭＲは生成物の構造について及びＤＴＰＡ上の２つの芳香族基の存在についての情報を提供する。
【０１３８】
２．９ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ，Ｈ１）、３．４ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、Ｈ２）、３．６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ｈ４）、５．１ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、Ｈ５）、７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ６）
ベンジルアルコールとの比較：
アルコール：４．３ｐｐｍ（ｄ、ＣＨ２）；５．２ｐｐｍ（ｔ、ＯＨ）；７．１５ｐｐｍ（芳香族）
【０１３９】
１．２． ＤＴＰＡ−ジＰＨ−Ｃｌ［３］の合成：
【０１４０】
１ｇのジフェニル化ＤＴＰＡが８ｍｌのＳＯＣｌ２に溶解される。該混合物は室温において２時間放置され、過剰のＳＯＣｌ２の蒸発後、濃い茶色の油が回収され、次にＴＨＦに溶解される。粗生成物は直接、次の段階において使用される。
【０１４１】
１．３． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈ［５］の合成
２ｇのＰＣＬが−４０℃において２００ｍｌのＴＨＦに溶解され、１７．５ｍｌの２ＮのＬＤＡ溶液［リチウムジイソプロピルアミド］（２当量）が撹拌しながら一滴ずつ添加される。反応は−４０℃において３０分間続けられ、ＰＣＬのカルバニオン［４］を得ることを可能にする。ＤＴＰＡ−ジＰｈ−Ｃｌが２０ｍｌのＴＨＦに希釈され、次に−４０℃において３０分間で該カルバニオンに一滴ずつ添加される。
【０１４２】
処理
それは、１５０ｍｌのＨ２Ｏ／ＨＣｌでｐＨ４〜５に中和され、続いて塩化メチレンによる３回の液体抽出、その後有機相の水による洗浄、最後にデカント、有機相の回収が行われ、該有機相は蒸発される。得られる製品はＭｅＯＨ中で沈殿され、その後ろ過される。
【０１４３】
同定
−サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）：ＳＥＣのために使用された検出器はダイオードアレー付きのＵＶ可視検出器（ＰＤＡ）である。ＳＥＣは２９２ｎｍの波長において吸収するポリマーの存在を示す。ＰＣＬはこの波長においては吸収しないので、この新しい生成物は修飾されたＰＣＬに相当し、該ＰＣＬはＰＣＬ−ジフェニル化ＤＴＰＡに相当する。図３は、ダイオードアレー検出器に接続されたサイズ排除クロマトグラフィーにより得られたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ジＰｈのλ＝２９２ｎｍにおけるクロマトグラムを示す。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ：プロトンＮＭＲは、置換を明らかにし、ＰＣＬ上でのＤＴＰＡのグラフト化の程度を測定することを可能にする。芳香族プロトンの積分の強度：ＰＣＬのカプロラクトン単位のプロトンの強度の比の比較は、置換の程度を与え、それは２％に近い。
【０１４５】
４．０ｐｐｍ（ｔ、ＣＨ２−Ｏ）；２．２ ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ）；１．５ｐｐｍ（ｍ，ガンマ及びイプシロンにおける２ＣＨ２）；１．３ｐｐｍ（ｍ、ＣＨ２中央）；５．１ｐｐｍ（ＣＨ２芳香族）。
【０１４６】
−酸−塩基分析：これは、グラフト化されたＤＴＰＡ上に存在するカルボン酸官能基を決定することからなり、従って、ＰＣＬ上での置換の程度を決定することを可能にする。
【０１４７】
この分析は、ＰＣＬがジフェニル化ＤＴＰＡにより２．５％まで置換されたことを示す。
【０１４８】
１．４． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ［６］の合成
この段階は、ポリマー上にグラフトされたＤＴＰＡの脱ベンジル化による脱保護からなる。
【０１４９】
ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｐｈ（１ｇ）が８０ｍｌのＴＨＦに溶解される。Ｐｄ／Ｃの１０％懸濁物５０ｍｇが該溶液に添加される。混合物は４バールのＨ２の圧力において３日間室温において放置される。
【０１５０】
処理
ろ過そしてＴＨＦの蒸発後、ポリマーはメタノール中で再沈殿される。
【０１５１】
同定
ＰＤＡ検出器によるＳＥＣ：得られたポリマーのクロマトグラムはポリマーがもはや芳香族を含んでおらず、ベンジルアルコールが除去されたことを示す。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ：ＮＭＲスペクトル上において、我々は、ＰＣＬ−ジフェニル化ＤＴＰＡに対して、芳香族プロトンに対応するピークの消失を観察した。
【０１５３】
１．５． ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄ［７］の合成
１００ｍｇの修飾されたポリマーがＤＭＳＯに溶解され、１０ｍｌのＤＭＳＯ中のＧｄＣｌ３の溶液（グラフト化されたＤＴＰＡに対して１０当量）３０ｍｇと混合される。該混合物は、室温において２日間撹拌され、錯体化を完了させる。
【０１５４】
処理
ＤＭＳＯの蒸発及びＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ抽出。ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発及びＭｅＯＨ中での再沈殿。
【０１５５】
同定
− ＰＣＬのプロトンの緩和時間：
下に与えられた結果は、置換された又はされていないＰＣＬ鎖のプロトンの緩和時間に対応する。それらは、ＰＣＬ−ＤＴＰＡ−ＧｄにおけるＧｄ３＋の存在を示す。
【０１５６】
− ＭＲＩ：図４に示された添付の画像の分析後、２％において置換されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄによく対応するＮｏ．３が、明白な正のシグナルを与える。比較において、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（市販のＭＲＩ対比物質）と混合されたＰＣＬによく対応するＮｏ．１２もまた明白な正のシグナルを与える。図４はグラフト化された種々のポリマー及び負及び正のＭＲＩ対照（３テスラ）のＭＲＩ画像を示す。図４は、種々の程度の置換及び種々の錯体化の方法での種々のグラフト化されたポリマーを示す（図４−Ａ；シーケンス２Ｄ強調されたＴ２）負の対照（８〜１１）及び正の対照（１２）（図４−Ｂ：シーケンス２Ｄ強調されたＴ１）。
【０１５７】
実施例２
ＭＲＩで見えるコーティングを製造するためのスプレー方法
ＭＲＩにおける可視性の特徴を有するメッシュタイプの医療用デバイスを提供するために、エアログラフによりスプレーする方法がこの用途のために開発された（０．１５ｍｍのノズル及び５ｍＬのカップを装備された、ＨａｒｄｅｒアンドＳｔｅｅｎｂｅｃｋにより製造されたＩｎｆｉｎｉｔｙ（商標）エアログラフ）。
【０１５８】
これのために、該ポリマーを容易に蒸発可能な有機溶媒（例えば、アセトン、クロロホルム、塩化メチレン）に溶解させることが必要である。該溶媒中の該ポリマーの濃度は、容易に、均一に、かつ連続的に噴霧されることができる透明な溶液を得るために、１〜５（体積）％でなければならない。
【０１５９】
ポリマーの溶液は、２．５バールの圧力下、メッシュから５ｃｍの距離で、直接その表面において、局所的又は表面全体において噴霧される。該移植物の固有の性質を保ちながら移植物のＭＲＩ可視化を許すためには、移植物の表面においてポリマーの２０〜５０μｍの付着物が必要である。
【０１６０】
該メッシュは、溶媒の完全な蒸発のために真空下で、１２時間乾燥される。移植物に付着されたポリマーの量は、噴霧の前及び後の移植物の重さを比較することにより決定される。
【０１６１】
接触角
接触角は、下記のプロトコルに従って測定される。
− スライドガラスのみ：３１°
− ＰＣＬ−ＤＰＴＡ−Ｇｄを含むスライドガラス：８０°
− ＰＣＬを含むスライドガラス： ８２°
この試験は、得られたポリマーが疎水性であることを明確に示している。
【０１６２】
分解試験
定義された量の置換されたポリマーが３０本のチューブ、例えばチューブ１本当たり５０ｍｇ、に付着され、５ｍｌのＰＢＳが添加される。次に、生理学的条件をシミュレーションするために、該チューブは、撹拌しながら３７℃における恒温室（ｓｔｏｖｅ）に入れられる。
３本のチューブが、分解時間：
に対応する。
【０１６３】
次に各試料はろ過され、サイズ排除クロマトグラフィーにより分析される。出発ポリマーの最初の分子量に関する分解を追跡するために、数平均分子量及び各試料のピークの頂点における分子量が比較される。
【０１６４】
図５は、２１０日間の数平均分子量（Ｍｎ）及びピークの頂点における分子量（Ｍｐ）の変化を示す。分子量のタイプに拘わらず、分子量の顕著な減少が観察される（２１０日間で約２０％）。
【０１６５】
試験管内での該メッシュの可視化
該メッシュは、装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成（勾配１４４ｍＴ／ｍ、鳥かご共鳴装置６４ｍｍ）を使用して可視化される。
【０１６６】
図６は、（ｉ）左側の２つの画像に関して負の対照としてのメッシュ、つまりガドリニウムなしのＰＣＬ−ＤＴＰＡでコーティングされたメッシュ及び（ｉｉ）右側の２つのイメージに関して、実施例１において製造されたＰＣＬ−ＤＴＰＡ−Ｇｄでコーティングされた試料を示す。
【０１６７】
さらに、この図６は、以下のように補足される。
ａ／光学顕微鏡において見られたコーティングを有するメッシュ（倍率×２０）
ｂ／反転単位（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｕｎｉｔ）を用いるスピン２ＤのエコーにおけるＭＲＩ分析、従って、強調されたシーケンスＴ２感度を高められたＴ１（ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｔ２ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ Ｔ１）。
【０１６８】
生体内での該メッシュの可視化
ラットがメッシュタイプの４つの人工器官（１×３ｃｍ）の背中への移植を受けた（２つは、ＭＲＩで見えるポリマーで覆われ、２つは、ＭＲＩで見えないポリマーで覆われていた）。移植物は、皮下かつ筋肉内にある。該メッシュは装置７ＴブルッカーＤＲＸ３００ＳＷＢ撮像装置（ｉｍａｇｅｒ）、「ミニ画像」構成（勾配１４４ｍＴ／ｍ、表面−アンテナ装置１Ｈ／３１Ｐ）を使用して可視化された。図７は、勾配３Ｄのエコー系列（Ａ）及び可変のフリップ角（ＶＦＡ）を有するＦＬＡＳＨタイプの勾配３Ｄのエコー系列（Ｂ）におけるラットを示す。
【０１６９】
これらの写真は、該メッシュは、移植３週後に、よく可視化されることができることを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーが少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位に、常磁性イオンと錯体化された該常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、かつ該キレート化配位子のグラフト化は、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマー。
【請求項２】
少なくとも１のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に水素原子を有する該モノマー単位が、２〜１２の炭素原子、特に２〜７の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
少なくとも１のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有する該モノマー単位が、主ポリマー鎖の外に位置するか、又は該少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置する、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項４】
該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリアクリレートであり、該単位のそれぞれは以下の式（Ｉ）
ここで、Ｒ１は、任意的に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わす、
を有し、該モノマー単位は特にブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート及びエチルアクリレートから選択されたモノマーから誘導されることができる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項５】
該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリエステルから誘導され、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩ）
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素原子、任意的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わし、
ｘは、０〜１２、例えば０〜６、の整数を表わし、かつ
ｙは、０〜８、例えば０〜６、の整数を表わし、ｘ及びｙは同時にゼロではない、
を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項６】
該ポリマーが、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸、及びヒドロキシオクタン酸；δ−バレロラクトン；γ―ブチロラクトン；ε−デカラクトン；ピバロラクトン；ジエチルプロピオラクトン；グリコール酸；ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン；１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらの混合物から選択された少なくとも１のモノマーの重合から誘導されたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項７】
該ポリマーがポリ（ε−カプロラクトン）から誘導されたものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８】
該ポリマーがホモポリマー又はコポリマー、特にランダム又はくし型又は交互型のブロック、グラフト化（コ）ポリマーである、請求１〜７のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９】
該ポリマーが、１０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００、例えば１００００〜５００００の数平均分子量を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１０】
該キレート化配位子が、少なくとも１のカルボン酸官能基を有すること、特にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ），テトラアザシクロドダカン四酢酸（ＤＯＴＡ）及びテトラアザシクロテトラデカン四酢酸（ＴＥＴＡ）から特に選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１１】
該キレート化剤の置換の程度が、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置するときは、０．０１〜４０％、特に０．０１〜１０％、例えば１０％未満であり、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖の外に位置するときは、０．０１〜４０％、例えば３０％未満であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載のポリマーを製造する方法において、（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上で常磁性イオンのキレート化配位子でグラフト化する少なくとも１の段階、及び（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンと該キレート化剤との錯体化の少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイス、において、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーをそのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又は印として含む、前記医療用デバイス。
【請求項１４】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイス、を製造する方法において、特に、該ポリマーを含む溶液に浸漬すること又は噴霧することにより、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーを物質の表面の上へ、特に医療用デバイスの目標領域の上へ、付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、医療用デバイスの印づけの方法。
【請求項１】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において見える医療用デバイスを製造及び／又はコーティングするのに特に有用である疎水性ポリマーにおいて、該ポリマーが少なくとも１のモノマー単位を含み、該モノマー単位に、常磁性イオンと錯体化された該常磁性イオンのキレート化配位子がグラフト化されており、該モノマー単位は少なくとも１のカルボニル基を有し、該モノマー単位はグラフト化前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有し、かつ該キレート化配位子のグラフト化は、該少なくとも１のカルボニル基のα位における該少なくとも１の水素原子のレベルにおいて起きることを特徴とする前記ポリマー。
【請求項２】
少なくとも１のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に水素原子を有する該モノマー単位が、２〜１２の炭素原子、特に２〜７の炭素原子を有することを特徴とする、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
少なくとも１のカルボニル基を有し、かつグラフト化の前に、該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を有する該モノマー単位が、主ポリマー鎖の外に位置するか、又は該少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置する、請求項１又は２に記載のポリマー。
【請求項４】
該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリアクリレートであり、該単位のそれぞれは以下の式（Ｉ）
ここで、Ｒ１は、任意的に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わす、
を有し、該モノマー単位は特にブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート及びエチルアクリレートから選択されたモノマーから誘導されることができる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項５】
該ポリマーが、同一又は異なるモノマー単位から全体的に又は部分的になるポリエステルから誘導され、該単位のそれぞれは以下の式（ＩＩ）
ここで、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素原子、任意的に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基で置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ１２）のアルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ８）の環状アルキル基を表わし、
ｘは、０〜１２、例えば０〜６、の整数を表わし、かつ
ｙは、０〜８、例えば０〜６、の整数を表わし、ｘ及びｙは同時にゼロではない、
を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項６】
該ポリマーが、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシヘキサン酸、及びヒドロキシオクタン酸；δ−バレロラクトン；γ―ブチロラクトン；ε−デカラクトン；ピバロラクトン；ジエチルプロピオラクトン；グリコール酸；ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）；１，４−ジオキセパン−２−オン；１，４−ジオキセパン−５−オン；１，５−ジオキセパン−２−オン；６，６−ジメチル−１；４−ジオキサン−２−オン；２，５−ジケトモルホリン；３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；６，６−ジメチル−ジオキセパン−２−オン及びそれらの混合物から選択された少なくとも１のモノマーの重合から誘導されたものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項７】
該ポリマーがポリ（ε−カプロラクトン）から誘導されたものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項８】
該ポリマーがホモポリマー又はコポリマー、特にランダム又はくし型又は交互型のブロック、グラフト化（コ）ポリマーである、請求１〜７のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９】
該ポリマーが、１０００〜５０００００、特に５０００〜１０００００、例えば１００００〜５００００の数平均分子量を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１０】
該キレート化配位子が、少なくとも１のカルボン酸官能基を有すること、特にジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ），テトラアザシクロドダカン四酢酸（ＤＯＴＡ）及びテトラアザシクロテトラデカン四酢酸（ＴＥＴＡ）から特に選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１１】
該キレート化剤の置換の程度が、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖中に位置するときは、０．０１〜４０％、特に０．０１〜１０％、例えば１０％未満であり、少なくとも１のカルボニル基が主ポリマー鎖の外に位置するときは、０．０１〜４０％、例えば３０％未満であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１〜１１に記載のポリマーを製造する方法において、（ｉ）少なくとも１のカルボニル基を有し、かつ該少なくとも１のカルボニル基のα位に少なくとも１の水素原子を含む少なくとも１のモノマー単位を含む疎水性ポリマーを活性化して、該少なくとも１のカルボニル基のα位における炭素上に位置するプロトンの脱離によりカルバニオンを保持する少なくとも１のモノマー単位を有するポリマー鎖を形成する少なくとも１の段階、（ｉｉ）カルバニオンを有する少なくとも１のモノマー単位を有する該ポリマー上で常磁性イオンのキレート化配位子でグラフト化する少なくとも１の段階、及び（ｉｉｉ）例えば、前の段階において得られたポリマーの、少なくとも１の常磁性イオンを含む溶媒中における溶解により、常磁性イオンと該キレート化剤との錯体化の少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイス、において、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーをそのバルク中に及び／又はコーティングとして及び／又は印として含む、前記医療用デバイス。
【請求項１４】
医療用デバイス、特に移植可能であり、磁気共鳴画像において検出可能である医療用デバイス、を製造する方法において、特に、該ポリマーを含む溶液に浸漬すること又は噴霧することにより、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーでコーティングする少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーを物質の表面の上へ、特に医療用デバイスの目標領域の上へ、付着させる少なくとも１の段階を含むことを特徴とする、医療用デバイスの印づけの方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７】
【公表番号】特表２０１２−５３２６５４（Ｐ２０１２−５３２６５４Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１９１０９（Ｐ２０１２−５１９１０９）
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５３１１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００４３３２
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５００５３１１４１）セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク (84)
【出願人】（５１２００５９００）ユニヴェルシテ ド モンペリエ ２ (1)
【出願人】（５１２００５７４８）ユニヴェルシテ ド モンペリエ １ (1)
【出願人】（５１２００５７５９）サントル ホスピタリエ ユニベルシテール ド ニーム (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５３１１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００４３３２
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５００５３１１４１）セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク (84)
【出願人】（５１２００５９００）ユニヴェルシテ ド モンペリエ ２ (1)
【出願人】（５１２００５７４８）ユニヴェルシテ ド モンペリエ １ (1)
【出願人】（５１２００５７５９）サントル ホスピタリエ ユニベルシテール ド ニーム (1)
【Ｆターム（参考）】
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