Ｎ末端で置換されたグレリン類似体
本発明は、ＧＨＳ受容体において活性な、より大きな安定性をもつ、下記の式によるグレリンのペプチジル類似体：(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1［式中のＡ１〜Ａ２、Ｒ１およびＲ２の定義は明細書中に示され、ただし、Ｎ末端アミノ酸はＩｎｐ、１−Ａｐｅおよび４−Ａｐｅよりなる群から選択しなければならない］、その医薬的に許容できる塩、ならびに有効量の前記化合物を含む医薬組成物、ならびにその療法用途および療法以外の用途を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンのペプチジル類似体およびそれらの療法用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近発見された食欲促進ホルモンであるグレリンは、プレプロホルモンとして産生され、これがタンパク質分解処理されて下記の配列をもつペプチドを生成する：H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。グレリンは、胃基底部を裏打ちする上皮細胞により産生され、食欲を刺激する機能をもつ；それの濃度は食前に上昇し、食後に低下する。
【０００３】
数種の哺乳動物および哺乳動物以外に由来するグレリンの天然構造が知られている(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8；および国際特許出願PCT/JP00/04907 [WO 01/07475])。グレリン中に存在するコア領域が、ＧＨＳ受容体においてみられる活性に関与する；これは４個のＮ末端アミノ酸を含み、そのうち３番目の位置にあるセリンが普通はｎ−オクタン酸で修飾される。ｎ−オクタン酸によるアシル化のほか、天然グレリンはｎ−デカン酸によりアシル化される場合もある(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8)。
【０００４】
肥満症の個体の血漿グレリン濃度はより痩せた個体の場合より低く、より痩せた個体の場合には一日のうち夜間から夜明けにかけてグレリン濃度が上昇する；これは肥満症個体の循環系に欠陥があることを示唆する(Yildiz, B. O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2004), 101(28): 10434-9)。摂食障害である神経性食欲不振に罹患している個体および癌誘発性悪液質を伴う患者は、より高い血漿グレリン濃度をもつことが見いだされた(Garcia, J. M. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2005), 90(5): 2920-6)。
【０００５】
動物およびヒトの両方において、グレリンは、下垂体前葉の主に視床下部レベルからの成長ホルモン（ＧＨ）分泌を、グレリンとＧＨ分泌促進物質（ＧＨＳ）受容体（ＧＨＳ−Ｒ）との相互作用によって強力に刺激する(Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2): 102-8；およびKojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。グレリンのＧＨ放出活性は、下垂体の、主に視床下部レベルのＧＨＳ受容体の活性化により仲介される(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。
【０００６】
グレリンがＧＨＳ受容体に対する天然リガンドであることが発見される以前に、下垂体の成長ホルモン産生細胞（somatotrop）からのＧＨの拍動放出が２種類の視床下部神経ペプチド：ＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）およびソマトスタチンにより調節されることが知られていた。ＧＨＲＨはＧＨの放出を刺激し、これに対しソマトスタチンはＧＨの分泌を阻害する(Frohman, L. A. et al., Endocr. Rev., (1986), 7(3): 223-53；およびStrobl, J. S. et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34)。グレリンはＧＨＲＨ分泌ニューロンの活性を高める一方で、同時に機能性ソマトスタチンアンタゴニストとして作用すると思われる(Ghigo, E. et al., Eur. J Endocri., (1997), 136(5): 445-60)。
【０００７】
下垂体の成長ホルモン産生細胞からのＧＨ放出は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨＲＰ）により制御される可能性もある。ヘキサペプチドHis-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-アミド（ＧＨＲＰ−６）は、ヒトを含めた数種において用量依存性で成長ホルモン産生細胞からＧＨを放出することが見いだされた(Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45)。ＧＨＲＰ−６に関するその後の化学的研究により、他の有効な合成ＧＨ分泌促進物質、たとえばＧＨＲＰ−Ｉ、ＧＨＲＰ−２およびヘキサレリン（hexarelin）が同定された(Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8； Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7；およびDeghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8)。これら３種類の化合物の構造は下記のものである：
GHRP-1 Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2；
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2；および
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
【０００８】
ＧＨＳは、ＧＨＲＨのものとは異なる機序でＧＨの分泌を刺激することができる(Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45； Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8； Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7；およびDeghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8)。
【０００９】
ペプチジルＧＨＳの経口による生物学的利用能が低いため（＜１％）、下垂体におけるＧＨＲＰ−６の作用を模倣した非ペプチド化合物の研究が促進された。幾つかのベンゾラクタム類およびスピロインダン類がヒトを含めた多様な動物種においてＧＨ放出を刺激すると報告された(Smith, R. G. et al., Science, (1993), 260(5114): 1640-3； Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5； Chen, M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-8)。低分子スピロインダンの具体例はＭＫ−０６７７である(Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5):
【００１０】
【化１】
【００１１】
ＧＨＳ（ペプチドおよび非ペプチドの両方とも）の作用は、特異的なＧＨＳ受容体(ＧＨＳＲ；Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7；およびPong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61)により仲介されると思われる。ＧＨＳ受容体は多様な哺乳動物種の下垂体および視床下部に存在し（ＧＨＳＲ１ａ）、ＧＨ放出ホルモン受容体とは異なる。ＧＨＳ受容体は中枢神経系の他の領域および末梢組織、たとえば副腎、甲状腺、心臓、肺、腎臓および筋肉にも検出された(Chen, M.-H. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-9； Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7； Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61； Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9；およびMcKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3): 426-34)。トランケート型のＧＨＳＲ１ａが報告された(Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7)。
【００１２】
ＧＨＳ受容体はＧタンパク質共役型受容体である。ＧＨＳ受容体活性化の作用には、脱分極およびカリウムチャンネル阻害、細胞間イノシトール三リン酸（ＩＰ３）濃度の上昇、ならびに細胞内カルシウム濃度の一過性上昇が含まれる(Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61； Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9；およびMcKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3) : 426-34)。
【００１３】
ＧＨＳ分子、たとえばグレリンおよびその類似体は、多様な療法用途(U.S. Patent No. 6,566,337； Inui, A., FASEB J., (2004), 18(3): 439-56； Muller, E. E. et al., Neurobiol. Aging, (2002), 23(5): 907-19； Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8；およびAnkerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506)および診断用途をもつ。ＧＨＳ受容体においてアゴニスト作用を示す化合物は、ＧＨ欠乏状態を改善し(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab, (1999), 10(1): 30-8)、筋量を増加させ(U.S. Patent Nos. 6,861,409 and 6,967,237)、および／または身体強度を高め(Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506)、骨密度を改善し(U.S. Patents Nos. 6,861,409, 6,967,237および6,251,902；ならびにSibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9(4): 219-27)、骨粗鬆症を治療し(国際特許出願Nos. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]およびPCT/IB98/00873 [WO 98/58947]；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8)、性的機能障害を克服し(U.S. Patent No. 6,967,237；およびCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999) 10(1): 30-8)、心血管疾患を治療し(国際特許出願Nos. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]およびPCT/IB98/00873 [WO 98/58947]； U.S. Patent No. 6,251,902； De Gennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334(2-3): 201-7；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8)、関節痛を軽減し(Granado, M., Am. J. Endo. Metab., (2005), 288: 486-92)、アルツハイマー病の発症を予防または軽減し(U.S. Patent Nos. 6,686,359および6,566,337)、および／または全身性エリテマトーデスもしくは炎症性腸疾患、たとえばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎を治療する(U.S. Patent Publication No. 2002/0013320)ことが示されている。
【００１４】
グレリンのアゴニスト類似体は体重増加を促進することができ(U.S. Patent No. 6,967,237； Tschop, M. et al., Nature, (2000), 407(6806): 908-13；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、これは目的体重の維持(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237)および／または身体機能の回復(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902；ならびに国際特許出願No. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369])に利用できる。
【００１５】
グレリンは食欲も増進する(U.S. Patent No. 6,967,237；およびOkada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137(11): 5155-8)。したがって、グレリンは伝統的に望ましくない体重減少を伴う特定の疾患もしくは障害に罹患しているかまたは医療計画を受けている患者の処置にしばしば用いられる：たとえば食欲不振(U.S. Patent No. 6,967,237；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、食欲異常亢進(U.S. Patent No. 6,967,237)、悪液質(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902)、特に癌誘発性悪液質(U.S. Patent No. 6,967,237； 国際特許出願No. PCT/DK2004/000529 [WO 05/014032]；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68)、エイズ(U.S. Patents Nos. 6,861,409および6,967,237；ならびにTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、虚弱者および高齢者における消耗症候群(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237；国際特許出願No. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]；ならびにAnkerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4: 497-506)、ならびに慢性腎不全(Casanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1): 30-8)。伝統的に体重減少を伴う疾患もしくは障害または医療処置には、化学療法、放射線療法、一時固定もしくは永続固定および／または透析が含まれる(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902)。
【００１６】
肥満症は糖尿病の主要なリスク因子であり、非インスリン依存性糖尿病（あるいは”ＮＩＤＤＭ”と呼ばれる）患者の大部分は肥満症である。両状態とも、循環インスリン濃度の上昇およびＧＨ濃度の低下を特徴とする。ＧＨ欠乏成人(Jorgensen, J. O. et al., Lancet, (1989), 1(8649): 1221-5)、肥満症の女性(Richelsen, B. et al., Am. J. Physiol., (1994), 266(2 Pt 1): E211-6)、および高齢の男性(Rudman, D. et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1): 73-81)のＧＨ処置は痩身性、肝臓量および筋肉量を増大させ、一方では脂肪量を減少させることが示された。したがって、ＧＨの糖尿病誘発作用以外は、グレリンアゴニストの投与は肥満症に対する魅力的な療法である(U.S. Patent No. 6,251,902； Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4: 497-506；およびCasanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1): 30-8)。糖尿病の合併症、たとえば網膜障害、および／または心血管障害の処置(U.S. Patent No. 6,967,237；およびU.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967)も、グレリンによって間接的に処置できる。
【００１７】
成長ホルモン（ＧＨ）を放出させるペプチド、たとえばＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２およびグレリンは、胃の運動作用、すなわち”運動促進”作用を示すとも考えられている(U.S. Patent No. 6,548,501； Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103、およびそれの参考文献； Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282: G948-52)。したがって、ＧＨ分泌促進物質の類似体は、特に術後イレウスにより生じた胃腸運動低下、または糖尿病の発症もしくは慢性糖尿病状態に随伴する胃不全麻痺を伴う患者において、胃腸の運動を促進するためにも用いられている(U.S. Patent No. 6,548,501)。
【００１８】
胃腸（ＧＩ）運動は消化器系を通して栄養素を輸送する神経筋協調プロセスであり(Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15: 112)、その障害は下記を含めた多様な疾患を生じる可能性がある：胃食道逆流性疾患(GERD)、胃不全麻痺（たとえば糖尿病性および術後）、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘（たとえばＩＢＳの運動低下期に関連するもの）、嘔吐（たとえば癌の化学療法薬により起きるもの）、イレウスおよび結腸偽閉塞(U.S. Patent No. 6,548,501； U.S. Patent Application No. 20040266989)。胃腸運動障害のこれらの多様な合併症は、先進国のヘルスケア負担に重大な関係をもつ(U.S. Patent No. 6,548,501； Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284: 2184-8)。
【００１９】
”イレウス”は、腸管（bowelまたはgut）、特に結腸の閉塞を表わす(たとえばDorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 816, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)を参照)。一般に、抑制性神経反射を活性化する炎症仲介物質を放出するような何らかの胃腸管に対する外傷は、イレウスを発症させるであろう。イレウスは、腸管の正常な協調運動が撹乱されて腸内容物の押出が損なわれていることにより診断できる(Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 751； Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 934)。イレウスは、糞便の排泄が不規則または困難であることを表わす便秘とは区別すべきである(たとえばDorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 375, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)を参照)。
【００２０】
イレウスは、多様な原因によりもたらされる可能性がある：たとえば分娩；腸虚血；後腹膜血腫；腹腔内敗血症；腹腔内炎症、たとえば急性虫垂炎、胆嚢炎、膵臓炎；脊椎破損；尿管仙痛；胸郭損傷；基底肺炎；肋骨骨折；心筋梗塞；および代謝障害。分娩後イレウスは出産後の期間における女性にとって一般的な問題であり、出産ストレスの結果として自然オピオイド濃度が変動することにより起きると考えられる。腹部膿瘍もしくは小腸移植（ＳＩＴｘ）のための開腹術を含めた大きな腹部手術、胸部、骨盤もしくは整形外科の手術などの処置を受けた患者には、しばしば、術後イレウス（post-surgicalまたはpost-operative ileus）（以下、ＰＯＩと呼ぶ）と呼ばれる一過性の腸機能不全の期間がある。
【００２１】
ＰＯＩは一般に術後２４〜７２時間に起きる。場合により、腸機能不全はかなり重篤になり、１週間以上持続し、胃腸管の一部より多くの部分に及ぶ可能性がある(Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35: 121)。ＰＯＩに関連する胃腸運動障害は、一般に結腸において最も重篤である。ＰＯＩは腹部吐き気、膨満、嘔吐、便秘、摂食不能および痙攣を特徴とする。ＰＯＩは、術後の摂食の正常な回復を遅らせて入院を長引かせるだけでなく、術後合併症、特に吸引性肺炎も助長する。
【００２２】
術後の患者に対するオピオイド鎮痛薬の投与は、しばしば腸機能不全の一因となり、および／または既存の腸機能不全を増悪させ、これによって正常な腸機能の回復を遅らせる可能性がある。手術、特に大手術の後の疼痛緩和のために実質的にすべての患者にオピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネまたは他の麻薬が投与されるので、現在の術後疼痛処置は正常な腸機能の回復を実際に遅らせ、その結果、退院が遅れ、医療費が増加する可能性がある。
【００２３】
胃腸運動に作用を及ぼす薬剤は、嘔吐を伴う患者にも有益な効果を及ぼす可能性がある。嘔吐（emesisまたはvomiting）に先立ってしばしば吐き気が起き、乾性上下動（dry heaves）が伴う場合がある。嘔吐は、消化管の平衡異常、たとえばイレウス、消化不良、もしくは胃壁の炎症により、または感覚系もしくは脳の平衡異常、たとえば乗り物酔い、片頭痛もしくは腫瘍により起きる可能性がある。嘔吐は食欲不振または食欲異常亢進などに際して自己誘発される場合があり、激しい痛み、情動反応（たとえば不快な光景または臭気に対するもの）または妊娠に応答して起きる可能性もある。嘔吐は多くの投薬、特に化学療法などの抗癌処置に伴う、一般的な合併症である。長期間のエピソードまたは反復性の嘔吐は、脱水および電解質平衡異常を含めて、生体に対する多様な傷害を生じる可能性がある(Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120: 263-86)。
【００２４】
胃腸運動に作用を及ぼす薬剤は、胃不全麻痺を伴う患者にも有益な効果を及ぼす可能性がある。胃内容排出遅延とも呼ばれる胃不全麻痺は、胃に達する神経が損傷を受け、または作動を停止し、胃がその内容物を排出するのに時間がかかりすぎる障害である。たとえば、消化管を通る食物の移動を制御する神経である迷走神経に対する損傷を受けた後には、胃および小腸の筋肉が正常に作動せず、食物の移動が遅延または停止する。高血糖は神経に化学変化を起こし、酸素および栄養素を神経へ運ぶ血管に損傷を与える。糖尿病の場合にしばしばそうであるように長期間にわたって血糖値が高いままであれば、迷走神経は損傷を受ける可能性がある；胃不全麻痺は、１型糖尿病または２型糖尿病を伴う患者にしばしば起きる(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8)。
【００２５】
胃腸運動障害に対する伝統的な療法、たとえばイレウス、胃不全麻痺および嘔吐の療法は、効果がないと考えられる。イレウスを処置するための現在の療法には、胃腸管の機能刺激、糞便軟化剤、緩下剤、たとえばダルコラックス（Dulcolax）（登録商標）、潤滑剤、静脈内水分補給、経鼻胃管吸引、運動促進薬、早期経腸栄養補給、および経鼻胃減圧が含まれる。胃の減圧のための経鼻胃挿管も、イレウスの処置に伝統的に用いられている。
【００２６】
胃腸運動障害、たとえばイレウスの処置のために用いられている伝統的な医薬には、結腸運動を高める作用をもつ薬物、たとえばＬｅｕ１３−モチリン（Leu13-motilin）およびプロスタグランジンＦ２アルファ、ならびに運動促進薬、たとえばシサプリド（Cisapride）（登録商標）が含まれる。シサプリド（登録商標）１水和物を含有するプロパルシド（PROPULSID）（登録商標）は経口胃腸薬であり(U.S. Patent No. 4,962,115)、胃食道逆流性疾患による夜間胸焼けを伴う成人患者の対症処置に適用される。他の運動促進薬には、たとえばメトクロプラミド（metoclopramide）、ドンペリドン（domperidone）、オンダンセトロン（ondansetron）、トロピセトロン（tropisetron）、モサプリド（mosapride）およびイトプリド（itopride）が含まれる。他の処置には下記の投与が含まれる：アデノシン拮抗性ピラゾロピリジン化合物(U.S. Patent No. 6,214,843)；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体アンタゴニストと血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体アンタゴニストの組合わせ(U.S. Patent No. 6,911,430)；フェドトジン（fedotozine）(U.S. Patent No. 5,362,756)；神経ペプチド(U.S. Patent No. 5,929,035)；およびプロテイナーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト(U.S. Patent No. 5,929,035)。極度の症例では、イレウスは結腸の障害を取り除くための外科的介入により処置されている。
【００２７】
しかし、これらの療法計画には多くの問題がある。たとえば、プロパルシド（登録商標）は、心不整脈を誘発する可能性があるため、市場から最近排除された(U.S. Patent No. 6,548,501)。Ａｄｏｌｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは現在、アルビモパン（Alvimopan）（Entereg（登録商標））を用いて術後イレウスを処置する療法について第ＩＩＩ相臨床試験を行なっている。しかし、Ａｄｏｌｏｒの療法はオピオイド受容体アンタゴニストを用いている；これは、実際にイレウス状態を緩和するのではなく、オピエート鎮痛薬の副作用を遮断するにすぎない。この第ＩＩＩ相臨床試験は、イレウス、特に術後イレウスの処置について、効果が十分ではないことおよび適用性が最低限であることを示している。
【００２８】
さらに、胃腸運動障害を処置するためのこれらの先行技術方法は、異なるタイプの障害、たとえば術後イレウスまたは分娩後イレウスに対する特異性をもたない。これらの先行技術方法は、胃腸運動障害の予防、たとえばイレウス、胃不全麻痺および嘔吐の予防のための手段も提供しない。イレウス、胃不全麻痺および嘔吐などの胃腸運動障害を予防できれば、またはより効果的に治療できれば、入院期間、回復時間および医療費が著しく削減され、さらに患者の不快感を最小限に抑えるという利点が得られるであろう。
【００２９】
胃腸運動を選択的にターゲティングして術後イレウスにより起きる胃腸機能不全を矯正する薬物は、術後および分娩後イレウスを予防および／または治療するための理想的な候補となるであろう。そのような薬物は、胃不全麻痺および／または嘔吐、特に化学療法関連の嘔吐、あるいは他の薬物誘発性胃腸機能障害の処置のための卓越した候補にもなるであろう。これらのうち、オピオイド鎮痛薬の作用を妨げない薬物は、疼痛管理のための薬物と同時に投与でき、それに伴う副作用が少ないという点で、特に有益であろう。
【００３０】
多数の最近の研究により、ＧＨＳ、たとえばグレリン、ＧＨＲＰ−６その他は、胃腸管の運動活性を刺激するために、ならびにイレウスおよび嘔吐などの状態を処置するために使用できる可能性のあることが証明された。たとえばグレリンおよびＧＨＲＰ−６はラットおよびマウスにおいて胃内容排出を促進することが示された(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103)。ラットにおいて、グレリンは術後イレウスのモデルにおいて胃内容排出の遅延を復帰させることが示され(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103； Trudel, L. et al., J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282(6): G948-52)、腹壁切除術を施したイヌにおいて、グレリンは処置した動物のＰＯＩを改善することが示された(Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24: 531-4)。敗血症マウスにおいて、グレリンおよびＧＨＲＰ−６は胃内容排出を促進したが、小腸通過の促進にはほとんど影響を及ぼさなかった(De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004), 16: 439-46)。
【００３１】
ＰＯＩに罹患しているヒト患者の入院状態を模倣するために設計された実験において、腹壁切除術を施したラットがオピエートおよびグレリン類似体ＲＣ−１１３９で処置された(Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26: 1598-601)。胃内容排出を測定するアッセイにおいて、ＲＣ−１１３９はモルヒネの存在下で対照および腹壁切除術を施したラットのＰＯＩを復帰させることが示された。したがって、グレリンはオピエート活性を妨害せずに胃運動促進作用を示すと考えられる。
【００３２】
細胞毒性抗癌薬シスプラチンで処置したフェレットは、グレリンを脳室内投与した後、吐き気や嘔吐の発生率が有意の低下を示し(Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett., (2006), 392: 79-83)、したがって、グレリンは胃腸機能の調節におけるその役割と一致した様式で吐き気を低下させうることが確認された。胃腸運動の調節におけるグレリンの役割はＧＨ分泌の活性化とは無関係であり、迷走神経−コリン作動性ムスカリン経路により仲介されている可能性があると考えられる(U.S. Patent Application No. 20060025566)。
【００３３】
グレリンは糖尿病性の胃不全麻痺を伴う患者において胃内容排出を高めることも示された(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8)。
前記に述べた試験において、グレリンまたはグレリン類似体は腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）または脳室内（ｉｃｖ）注射により投与されたことに言及するのは興味深い。他の開示(U.S. Patent No. 6,548,501； U.S. Patent Application No. 20020042419； U.S. Patent Application No. 20050187237； U.S. Patent Application No. 20060025566)は、胃腸運動障害を処置する手段としてＧＨＳの経口投与を報告している。
【００３４】
当技術分野において胃腸運動障害を処置するのに有用なことが知られている化合物はごくわずかであり、胃腸運動に作用する化合物、たとえば運動を刺激する化合物がさらに多数があれば、きわめて望ましいであろう。胃腸運動に作用する化合物は、正常な胃腸機能の障害、たとえばイレウスおよび吐き気の処置に有用である。
【００３５】
逆に、グレリンアンタゴニストも患者に有用な効果を達成するために使用できる可能性がある(U.S. Patent Publication Nos. 2002/187938, 2003/0211967および2004/0157227；ならびにU.S. Patent No. 6,967,237)。たとえば、ＧＨＳ受容体においてアンタゴニスト作用を示してＧＨ分泌を抑制する化合物、たとえばグレリンのアンタゴニスト類似体は、過度のＧＨ分泌を復帰させ(U.S. Patent Application Publication No. 2002/0187938)、肥満症でない者において体重減少を促進し(U.S. Patent No. 6,967,237)、理想体重を維持し、および／または食欲を低下させる(U.S. Patent No. 6,967,237)ことが指摘されている。グレリンアンタゴニストは、肥満症がＮＩＤＤＭの発症によるものではない肥満症個体において体重減少を促進するためにも使用できる(U.S. Patent No. 6,967,237；およびU.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967)。
【００３６】
過体重は多くの疾患または状態に関連する要因である：たとえば高血圧症、異脂肪血症および心血管疾患(U.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967；およびU.S. Patent No. 6,967,237)、ならびに胆石、骨関節炎(U.S. Patent No. 6,967,237)、特定の癌(U.S. Patent Application Publication Nos. 2003/0211967および2004/0157227；ならびにU.S. Patent No. 6,967,237)、ならびにプラダー−ウィリ症候群(U.S. Patent No. 6,950,707；国際特許出願No. PCT/US2004/008385 [WO 04/084943]； Haqq, A. M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2003), 88(1): 174-8；およびCummings, D. E. et al., Nat. Med., (2002), 8(7): 643-4)。したがって、体重減少を促進するグレリンアンタゴニストは、そのような疾患もしくは状態の可能性を低下させ、および／またはそのような疾患もしくは状態の処置の少なくとも一部を構成するであろう。ＧＨＳ分子のアンタゴニストは腫瘍形成組織への結合を示し、標的組織、たとえば肺、乳腺、甲状腺または膵臓の腫瘍における腫瘍形成細胞数を減少させることも開示された(国際特許出願No. PCT/EP99/08662 [WO 00/29011])。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３７】
【特許文献１】PCT/JP00/04907 [WO 01/07475]
【特許文献２】U.S. Patent No. 6,566,337
【特許文献３】U.S. Patent No. 6,861,409
【特許文献４】U.S. Patent No. 6,967,237
【特許文献５】U.S. Patent No. 6,251,902
【特許文献６】PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]
【特許文献７】PCT/IB98/00873 [WO 98/58947]
【特許文献８】U.S. Patent No. 6,686,359
【特許文献９】U.S. Patent Publication No. 2002/0013320
【特許文献１０】PCT/DK2004/000529 [WO 05/014032]
【特許文献１１】U.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967
【特許文献１２】U.S. Patent No. 6,548,501
【特許文献１３】U.S. Patent Application No. 20040266989
【特許文献１４】U.S. Patent No. 4,962,115
【特許文献１５】U.S. Patent No. 6,214,843
【特許文献１６】U.S. Patent No. 6,911,430
【特許文献１７】U.S. Patent No. 5,362,756
【特許文献１８】U.S. Patent No. 5,929,035
【特許文献１９】U.S. Patent Application No. 20060025566
【特許文献２０】U.S. Patent Application No. 20020042419
【特許文献２１】U.S. Patent Application No. 20050187237
【特許文献２２】U.S. Patent Publication No. 2002/187938
【特許文献２３】U.S. Patent Publication No. 2004/0157227
【特許文献２４】U.S. Patent No. 6,950,707
【特許文献２５】PCT/US2004/008385 [WO 04/084943]
【特許文献２６】PCT/EP99/08662 [WO 00/29011]
【非特許文献】
【００３８】
【非特許文献１】Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60
【非特許文献２】Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8
【非特許文献３】Yildiz, B. O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2004), 101(28): 10434-9
【非特許文献４】Garcia, J. M. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2005), 90(5): 2920-6
【非特許文献５】Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2): 102-8
【非特許文献６】Frohman, L. A. et al., Endocr. Rev., (1986), 7(3): 223-53
【非特許文献７】Strobl, J. S. et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34
【非特許文献８】Ghigo, E. et al., Eur. J Endocri., (1997), 136(5): 445-60)
【非特許文献９】Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45
【非特許文献１０】Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8
【非特許文献１１】Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7
【非特許文献１２】Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8
【非特許文献１３】Smith, R. G. et al., Science, (1993), 260(5114): 1640-3
【非特許文献１４】Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5
【非特許文献１５】Chen, M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-9)
【非特許文献１６】Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7
【非特許文献１７】Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61
【非特許文献１８】Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9
【非特許文献１９】McKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3): 426-34
【非特許文献２０】Inui, A., FASEB J., (2004), 18(3): 439-56
【非特許文献２１】Muller, E. E. et al., Neurobiol. Aging, (2002), 23(5): 907-19
【非特許文献２２】Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8
【非特許文献２３】Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506
【非特許文献２４】Sibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9(4): 219-27
【非特許文献２５】De Gennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334(2-3): 201-7
【非特許文献２６】Granado, M., Am. J. Endo. Metab., (2005), 288: 486-92
【非特許文献２７】Tschop, M. et al., Nature, (2000), 407(6806): 908-13
【非特許文献２８】Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68
【非特許文献２９】Okada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137(11): 5155-8
【非特許文献３０】Jorgensen, J. O. et al., Lancet, (1989), 1(8649): 1221-5
【非特許文献３１】Richelsen, B. et al., Am. J. Physiol., (1994), 266(2 Pt 1): E211-6
【非特許文献３２】Rudman, D. et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1): 73-81
【非特許文献３３】Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103
【非特許文献３４】Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282: G948-52
【非特許文献３５】Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15: 112
【非特許文献３６】Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284: 2184-8
【非特許文献３７】Dorland's Illustrated Medical Dictionary, p.375, p. 816, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)
【非特許文献３８】Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 751
【非特許文献３９】Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 934
【非特許文献４０】Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35: 121
【非特許文献４１】Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120: 263-86
【非特許文献４２】Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8
【非特許文献４３】Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24: 531-4
【非特許文献４４】De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004), 16: 439-46
【非特許文献４５】Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26: 1598-601
【非特許文献４６】Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett., (2006), 392: 79-83
【非特許文献４７】Haqq, A. M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2003), 88(1): 174-8
【非特許文献４８】Cummings, D. E. et al., Nat. Med., (2002), 8(7): 643-4
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
しかし、天然グレリンは比較的短い半減期をもち、このため、摂食および／または体重減少に対して観察可能な効果を得るために利用できる投与経路および用量が制限される。ラットにおける外因性グレリンの見掛けの半減期は３０分(Tolle, V. et al., Endocrin., (2002), 143: 1353-61)、ヒトにおいてはわずか１０分(Nagaya, N. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., (2001), 280: R1483-R1487)であると報告されている。ＧＨＳが提供するはずの多様な有益な効果があるので、有効な生物学的に安定なグレリン類似体分子が当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本明細書に記載するグレリン類似体はＧＨＳ受容体において活性である。これらの類似体は、この受容体に結合してＧＨＳ受容体の活性を刺激または阻害することができる。グレリン類似体は多様な用途をもち、これには研究用ツールまたは療法薬としての使用が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
合成アミノ酸であるイソニペコチン酸（Ｉｎｐ）
【００４２】
【化２】
【００４３】
または（１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃ）でＮ末端において置換されたグレリン類似体は天然グレリンと比較してより良好なタンパク質分解抵抗性およびＧＨＳ受容体における活性の増大を示すことが見いだされた。
【００４４】
本発明の観点は、式（Ｉ）をもつグレリン類似体またはその医薬的に許容できる塩を記載する；式中のＡ１〜Ａ２８の定義に挙げた最初のアミノ酸は、配列中の第１アミノ酸、すなわちＮ末端残基以外は、天然グレリンの配列、すなわちH-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2中の対応する位置にみられるアミノ酸である：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
（Ｉ）
［式中：
Ａ１は、Ｉｎｐ、１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃであり；
Ａ２は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｖａ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ３は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ４は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、２−Ｆｕａ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ｈＰｈｅ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；
Ａ５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ６は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、ＴｈｚまたはＴｉｃであり；
Ａ８は、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ９は、Ｈｉｓ、Ａｃｃ、Ａｐｃ、Ａｉｂ、２−Ｆｕａ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５−）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉまたは３−Ｔｈｉであり；
Ａ１０は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１１は、Ａｒｇ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＮｖａまたはＴｌｅであり；
Ａ１３は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１４は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１５は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＬｙｓまたはＯｒｎであり；
Ａ１６は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ１７は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ１９は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２０は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２１は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２２は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２３は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ｇｌｙ、Ｎｖａ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２４は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｘ６−ＣＨ２−Ｚ０であり、ここでＸ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルであり、Ｚ０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２よりなる群から選択され；
ｎは、そのそれぞれの場合について独立して、１、２、３、４または５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣＮよりなる群から選択され；
ただし：
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である場合、Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである］。
【００４５】
グループ１の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による好ましいグループの化合物は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である：
Ａ２はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＧｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）であり；
Ａ４はＰｈｅであり；
Ａ５はＬｅｕであり；
Ａ６はＳｅｒであり；
Ａ７はＰｒｏであり；
Ａ８はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ９はＨｉｓであり；
Ａ１０はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１１はＡｒｇであり；
Ａ１２はＶａｌであり；
Ａ１３はＧｌｎであり；
Ａ１４はＧｌｎであり；
Ａ１５はＡｒｇであり；
Ａ１６はＬｙｓであり；
Ａ１７はＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）であり；
Ａ１８はＳｅｒであり；
Ａ１９はＬｙｓであり；
Ａ２０はＬｙｓであり；
Ａ２１はＰｒｏであり；
Ａ２２はＰｒｏであり；
Ａ２３はＡｌａであり；
Ａ２４はＬｙｓであり；
Ａ２５はＬｅｕであり；
Ａ２６はＧｌｎであり；
Ａ２７はＰｒｏであり；かつ
Ａ２８はＡｒｇである。
【００４６】
グループ２の化合物と呼ぶ、前記式の他の好ましい化合物は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１はＮＨ２であり；
Ｒ２はＨまたはアシルであり；
Ｒ８はヘキシルであり；かつ
Ｒ１０はオクタニルである。
【００４７】
グループ３の化合物と呼ぶ、上記グループの化合物のうちさらに好ましいグループの化合物は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
Ａ２はＡｉｂであり；
Ａ３はＧｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）であり；
Ａ８はＡｉｂであり；
Ａ１０はＡｉｂであり；かつ
Ａ１７はＳｅｒ（ｎ−オクタノイル）である。
【００４８】
全体としてグループ４の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による他の好ましいグループの化合物は、下記の式による化合物またはその医薬的に許容できる塩からなる：
（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【００４９】
１観点において、上記のうち好ましい化合物は（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、上記のうち好ましい化合物は（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）またはその医薬的に許容できる塩である。
【００５０】
１観点において、本発明は、有効量の前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００５１】
研究用ツールとしての用途は、一般にグレリン類似体の使用およびＧＨＳ受容体またはそのフラグメントの使用を伴う。ＧＨＳ受容体は、種々の環境、たとえば哺乳動物対象、全細胞または膜フラグメント中に存在することができる。研究用ツールとしての用途の例には、ＧＨＳ受容体において活性である化合物のスクリーニング、試料または調製物中におけるＧＨＳ受容体の存在の判定、およびグレリンの役割または作用の検査が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
グレリン類似体は、グレリンアゴニストおよびグレリンアンタゴニストの両方のスクリーニングに使用できる。グレリンアゴニストのスクリーニングは、たとえばグレリン類似体を被験化合物との競合実験に用いることにより実施できる。グレリンアンタゴニストのスクリーニングは、たとえばグレリン類似体を用いてＧＨＳ受容体活性を生じさせ、次いで、ある化合物がＧＨＳ受容体活性を変化させる能力を測定することにより実施できる。
【００５３】
本発明の他の観点は、ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法である。この方法は、この受容体、受容体のグレリン結合部位を含むフラグメント、そのフラグメントを含むポリペプチド、またはそのポリペプチドの誘導体への、グレリン類似体の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む。スクリーニングに有用な化合物には、前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤が含まれる。
【００５４】
他の観点において、本発明はグレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）によるグレリン類似化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明の他の観点は、対象において有益な効果を達成するための方法であって、その対象に有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は疾患または障害の治療（たとえば治癒させ、または重症度を軽減する）または予防（たとえば発症または重症化する可能性を軽減する）を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である。
【００５６】
グレリンは一次培養下垂体細胞からのＧＨホルモン放出を用量依存性で誘発し、他の下垂体ホルモンの放出を刺激することはない。グレリンは、麻酔したラットに静脈内注射すると、ＧＨの拍動放出を刺激した(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402 (6762): 656-60)；したがって、本発明の他の観点は、ＧＨ分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、有効量の式（Ｉ）による１以上のアゴニスト化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上によるアゴニスト化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は少なくとも検出可能なほどＧＨ分泌の増加を生じるのに十分な量、好ましくは患者において有益な効果を生じるのに十分な量である。
【００５７】
上記方法の好ましい方法は、ＧＨ分泌の刺激が、ＧＨ欠乏状態の処置、筋量および／または骨密度の増大、性的機能障害の克服、体重増加および／または理想体重維持、身体機能の維持および／または回復、ならびに／あるいは食欲増進のために適用されるものである。
【００５８】
上記方法の好ましい方法は、体重増加もしくは体重維持または食欲増進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用されるものである。
【００５９】
上記方法の好ましい方法は、体重減少を伴う疾患が悪液質に関連するものであり、これには食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれるが、これらに限定されない。上記方法の他の好ましい観点は、体重減少が、特に虚弱者および高齢者における消耗症候群の発症によるものである。上記方法の他の好ましい方法は、他の点では健康な高齢の患者において未解明の体重減少後の体重増加を促進し、またはアルツハイマー病の発症を予防、治療または軽減するものである。上記方法のさらに他の好ましい方法は、体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析を含むものである。
【００６０】
上記方法の他の好ましい方法は、体重増加もしくは体重維持および／または食欲増進が、特定の疾患または障害に罹患しておらず、前記のいずれかの処置を受けていない、他の点では健康な患者に適用されるものである。
【００６１】
他の観点において本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法である。
【００６２】
本発明は、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃腸運動を刺激する方法に関する。この方法は、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を、胃腸運動異常に罹患しているかまたはそのリスクをもつ患者に投与する段階を含む。
【００６３】
１観点において本発明は、胃腸運動異常状態を減退させるのに適切な有効量のグレリンのペプチジル類似体またはそのプロドラッグを投与することにより、胃腸運動異常状態を処置する方法を提供し、その際、類似体またはプロドラッグは、前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物である。この本発明方法は、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃および胃腸の運動を促進するのに有用であり、したがって、胃および胃腸の運動の改善が有益となる状態、たとえば胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、結腸偽閉塞などを処置するのに有用である。
【００６４】
他の観点において本発明は、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することにより、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃および胃腸の運動を促進するのに有用な方法を提供し、その際、胃運動異常またはイレウスはオピエート、たとえばモルヒネ（これに限定されない）の投与によるものである。
【００６５】
他の観点において本発明は、イレウス、胃不全麻痺または嘔吐を減退させるのに適切な、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することにより、イレウス、胃不全麻痺または嘔吐を処置する方法を提供する。さらに他の観点において、本発明方法により処置される状態はイレウス、たとえば術後イレウスであり、その手術は胃腸手術、たとえば腹部手術であってもよい。術後イレウスは、胃腸管のいずれかの部分、たとえば胃、小腸または大腸に起きる可能性がある。術後イレウスは、モルヒネの存在に関連する場合がある。他の観点において、イレウスは胃腸外科処置以外の要因が原因であって、胃腸管のいずれかの部分、たとえば胃、小腸または大腸に起きる可能性がある。本発明のさらに他の観点において、本発明方法により処置される状態は嘔吐、たとえば抗癌化学療法薬の投与、妊娠、食欲異常亢進もしくは食欲不振に関連するか、またはそれらにより誘発される嘔吐である。さらに他の観点において、本発明方法により処置される状態は胃不全麻痺、たとえば糖尿病性の胃不全麻痺である。糖尿病はＩ型またはＩＩ型糖尿病の可能性がある。
【００６６】
他の観点において本発明は、患者において外科処置を実施する方法であって、患者に療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。上記方法の１態様において、外科処置を実施する方法はその外科処置を必要とする患者の同定を含む。
【００６７】
外科処置を実施する方法の１態様において、外科処置は胃腸管を直接または間接的に処置するものであってよい。本発明方法が有益となる可能性のある種類の外科処置には、開腹術、移植手術、尿生殖器系の外科処置、リンパ系の外科処置、呼吸器系の外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置が含まれるが、これらに限定されない。外科処置を行なう方法を実施するのに有用な前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を、外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することができる。
【００６８】
他の観点において本発明は、術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
他の観点において本発明は、逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。嘔吐は、抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する可能性がある。胃不全麻痺は、糖尿病に関連する可能性がある；糖尿病はＩ型またはＩＩ型糖尿病の可能性がある。
【００７０】
全体としてグループ５の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による第２の最も好ましいグループの化合物は、下記の式による化合物またはその医薬的に許容できる塩からなる：
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）および
（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）。
【００７１】
１観点において、好ましい化合物は（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）またはその医薬的に許容できる塩である。
【００７２】
他の観点において、本発明は、有効量の前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ５による化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００７３】
１観点において本発明は、ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、この受容体への、受容体のフラグメントへの、そのフラグメントを含むポリペプチドへの、またはそのポリペプチドの誘導体への、前記に定めたグループ５による化合物またはその医薬的に許容できる塩の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定することを含む方法を提供する。
【００７４】
他の観点において、本発明はグレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の前記に定めたグループ５によるグレリンアンタゴニスト類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
他の観点において本発明は、対象において有益な効果を達成するための方法であって、その対象に有効量の前記に定めたグループ５によるグレリン類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供し、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である。１観点において、有益な効果は、疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助する。
【００７６】
ＧＨ分泌の過剰発生は臨床的に多数の疾患および／または状態の原因であるとされている。本発明の他の観点は、ＧＨ分泌の抑制を必要とする対象においてそれを抑制するための方法であって、有効量の前記に定めたグループ５による１以上の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は少なくとも検出可能なほどＧＨ分泌の減少を生じるのに十分な量、好ましくは患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。
【００７７】
前記に定めたグループ５によるグレリンアンタゴニスト化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物は、患者において有益な効果を達成するのにも使用できる。上記方法の好ましい方法は、ＧＨ分泌の抑制が体重減少および／または食欲低下の促進、理想体重の維持、肥満症の復帰、糖尿病およびその合併症、たとえば網膜障害の処置、および／または心血管障害の改善のために適用されるものである。過体重は種々の疾患に関連する要因であり、これには高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石形成、骨関節炎、プラダー−ウィリ症候群および／またはある形態の癌が含まれるが、これらに限定されない。体重減少は、そのような疾患の処置の一部として処方された場合、そのような疾患の可能性を低下させることが証明されている。
【００７８】
他の観点において本発明は、成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそれを抑制するための方法であって、対象に有効量の前記に定めたグループ５によるグレリン類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与する段階を含む方法を提供し、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である。
【００７９】
上記観点の好ましい観点において、成長ホルモン分泌の抑制は、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患または状態の処置のために、過体重の減少促進のために、食欲低下の促進のために、体重の維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の改善のために適用される。他の観点において、過体重は高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である。体重減少の促進はそのような疾患または状態の可能性を低下させると考えられる。他の観点において、体重減少の促進はそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する。他の観点において、過体重はプラダー−ウィリ症候群によるものである。さらに他の観点においては、肥満症を処置する。
【００８０】
本発明のいずれかの観点による１以上のグレリン類似化合物およびその組成物であって、それらのいずれかの観点を実施するのに適切なものの有効量を、投与が必要な対象に、許容できる適切ないずれかの医療手段で投与することができ、これには静脈内、皮下もしくは経口による方法、または持続放出製剤の埋込みが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の他の形態および利点は、各種の例を含めた本明細書に示す他の記載から明らかである。提示する例は、本発明の実施に有用な種々の成分および手法を示す。これらの例は、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するものではない。本明細書の開示に基づいて、当業者は本発明の実施に有用な他の成分および手法を確認できる。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明は、タンパク質分解に対して抵抗性であり、さらにＧＨＳ受容体におけるグレリン活性を促進するグレリン類似体（すなわちアゴニスト）または抑制するグレリン類似体（すなわちアンタゴニスト）である。前記に詳述したように、本発明の類似体は対象における多様な疾病の処置に有用である。
【００８３】
本明細書中で用いる”対象”は、哺乳動物または哺乳動物以外の動物を表わし、これにはたとえば限定ではないが、ヒト、ラット、マウスまたは農場動物が含まれる。対象という表現は必ずしも疾患または障害の存在を示すものではない。用語”対象”には、たとえば実験の一部としてグレリン類似体を投与される哺乳動物または哺乳動物以外の動物、疾患または障害の軽減を補助するために処置される哺乳動物または哺乳動物以外の動物、および疾患または障害の発症を遅延または阻止するために予防処置される哺乳動物または哺乳動物以外の動物が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物または組成物の”療法許容量”は、製剤または投与経路に関係なく、対象において目的とする生物学的応答を誘発する量である。療法量の生物学的効果は、生物において多くのレベルで起きる可能性があり、かつ測定することができる。たとえば、療法量の生物学的効果は、細胞レベルで起きる可能性があり、グレリンおよび／またはグレリン類似体を結合する受容体において応答を測定することにより測定できる；あるいは、療法量の生物学的効果は、たとえば循環している成長ホルモンの濃度の上昇／低下に作用する系のレベルで起きる可能性があり、かつ測定することができる。療法量の生物学的効果は、生体レベルで、たとえば対象における疾患または状態の症状（１以上）または進行の軽減において起きる可能性があり、かつ測定することができる。本発明の化合物または組成物の療法許容量は、製剤または投与経路に関係なく、対象において１以上の生物学的応答を生じることができる。本発明の化合物または組成物をインビトロ系における試験に用いる場合、本発明の化合物または組成物の療法許容量は、選択したインビトロ系において測定可能な応答を生じる量であると考えることができる。
【００８５】
本明細書に記載するグレリンアゴニストおよびアンタゴニスト、たとえばグループ１、２、３、４および／または５のものは、それを必要とする対象において体重を増加、減少および／または維持するのに有用である。体重は、肥満指数（”ＢＭＩ”）を決定するためにしばしば測定して利用される。対象のＢＭＩ値は、体重（キログラム）を身長（メートル）の平方で割る計算により決定される。当技術分野で周知のＢＭＩ”正常”範囲は１９〜２２である。肥満指数が”正常”範囲より低い個体はより疾患に罹患しやすく、特定の有益な医療処置、たとえば化学療法は、正常下ＢＭＩをもつ個体には効果がより低い。
【００８６】
本明細書中で用いる、肥満症の対象または哺乳動物は、その対象の正常体重より約２０％、約２５％、約３０％、またはさらに多い体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００８７】
本明細書中で用いる、過体重の対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％〜約２０％多い体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００８８】
本明細書中で用いる、正常な対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％多い〜約５％少ない体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。正常体重の対象は、１９〜２２のＢＭＩをもつ可能性がある。
【００８９】
本明細書中で用いる、痩せた対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％〜約３０％、またはさらに５０％少ない体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００９０】
本明細書中で用いる用語”処置する”、”処置すること”および”処置”には、対症処置、治癒処置および予防処置が含まれる。
本明細書中で用いる”測定可能な”は、生物学的効果が再現性をもち、かつアッセイのベースライン変動性とは有意に異なることを意味する。
【００９１】
本明細書中で用いる”タンパク質分解”は、プロテアーゼと呼ばれる細胞性タンパク質分解酵素によりペプチド結合が加水分解されることによる、ペプチドの指向性分解、すなわち開裂を表わす。
【００９２】
別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味をもつ。本明細書中に述べるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献も援用する。
【００９３】
本発明化合物中に存在する特定のアミノ酸は以下に提示することができ、以下に提示するものである。
名称および略号
【００９４】
【表１−１】
【００９５】
【表１−２】
【００９６】
【表１−３】
【００９７】
アミノ酸が異性形態をもつ場合、別途明確に指示しない限り、表わされるのはＬ形のアミノ酸である。
ペプチドを定義するために用いた命名法は、当技術分野で一般的に用いられているものであり、Ｎ末端アミノ基が左に、Ｃ末端カルボキシル基が右にある：すなわち構造−ＮＨ−Ｃ１（Ｒ’）−ＣＯ−を表わす；ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素またはアミノ酸の側鎖であり（たとえば、ＡｌａについてはＲ＝ＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）、あるいはＲとＲ’は結合して環系を形成することができる。Ｎ末端アミノ酸について、この略号は下記の構造を表わす：
【００９８】
【化３】
【００９９】
あるいは、Ｎ末端アミノ酸がイソニペコチン酸（Ｉｎｐ）である場合、この略号は下記の構造を表わす。
【０１００】
【化４】
【０１０１】
本発明のペプチドは、本明細書中において他の形で、たとえば（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２でも記載される；天然アミノ酸配列から置換したアミノ酸を第１組のかっこ内に配置する（たとえばｈＧｈｒｅｌｉｎ中のＳｅｒ２の代わりにＡｉｂ２）。第２組のかっこ内の数値は、そのペプチド中に存在するアミノ酸の個数を表わす（たとえばｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−１８）は、ヒトグレリンのペプチド配列のアミノ酸１から１８までを表わす）。たとえば（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２中の表示”ＮＨ２”は、そのペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）または（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＯＨは、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。”Ｇｈｒｅｌｉｎ”の前に挿入されている小文字はそれの起源または由来を示す；たとえば”ｈ”はそのグレリンがヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｃｅ）にみられる形態のグレリンの相同体であることを示す。
【０１０２】
別途記載しない限り、キラル中心をもつアミノ酸はＬ−鏡像異性体として提示される。”その誘導体”という表現は、修飾されたアミノ酸、たとえば対応するＤ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、β−アミノ酸または標識アミノ酸を表わす。
【０１０３】
本明細書中で用いるＡｃｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；および１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）よりなる群から選択されるアミノ酸を含む。
【０１０４】
”アシル”は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここでＲ”はＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールである。
【０１０５】
”アルキル”は、１個以上の炭素原子を含む炭化水素基を表わし、その際、複数の炭素原子が存在する場合、それらは単結合により結合している。アルキル炭化水素基は直鎖であってもよく、あるいは１以上の枝分かれまたは環式基を含んでもよい。
【０１０６】
”置換アルキル”は、炭化水素基の１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたアルキルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨが存在すると、アルキル酸が生成する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨを含む、またはそれからなるアルキル酸の例には、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸および３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
”ヘテロアルキル”は、炭化水素基の１個以上の炭素原子が、１個以上の下記の基で交換されたアルキルを表わす：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−またはカルボニル。種々の態様において、１または２個のヘテロ原子が存在する。
【０１０８】
”置換ヘテロアルキル”は、炭化水素基の１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたヘテロアルキルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。
【０１０９】
”アルケニル”は、２個以上の炭素から構成される炭化水素基であって、１以上の炭素−炭素二重結合が存在するものを表わす。アルケニル炭化水素基は直鎖であってもよく、あるいは１以上の枝分かれまたは環式基を含んでもよい。
【０１１０】
”置換アルケニル”は、１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたアルケニルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。
【０１１１】
”アリール”は、共役π電子系をもつ少なくとも１つの環をもち、最高２つの共役または縮合した環系を含む、場合により置換された芳香族基を表わす。アリールには炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールは５−員または６−員環である。複素環式アリールに好ましい原子は、１個以上の硫黄、酸素および／または窒素である。アリールの例にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾールおよび９−アントラセンが含まれるが、これらに限定されない。アリールの置換基は下記よりなる群から選択される：−Ｃ１−２０アルキル、−Ｃ１−２０アルコキシ、ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、アリールは０、１、２、３または４個の置換基を含む。
【０１１２】
用語”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
用語”（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分”には、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれ、アルケニルおよびアルキニルの場合はＣ２−Ｃ１２である。
【０１１３】
”アルキルアリール”は、”アリール”に結合した”アルキル”を表わす。
Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）が意味するのは下記のものである：
【０１１４】
【化５】
【０１１５】
Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）またはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−ヘプチル）が意味するのは下記のものである：
【０１１６】
【化６】
【０１１７】
Ｎ末端アミノ酸ＩｎｐおよびＡｐｃは下記の構造をもつ：
【０１１８】
【化７】
【０１１９】
本発明には、ジアステレオマーならびにそれらのラセミ形および分割した鏡像異性体として純粋な形が含まれる。グレリン類似体はＤ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはそのいずれかの組合わせを含むことができる。好ましくは、グレリン類似体中に存在するアミノ酸はＬ−鏡像異性体である。
【０１２０】
本発明の類似体の好ましい誘導体には、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、β−アミノ酸、および／または１以上の標識アミノ酸（Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸またはβ−アミノ酸の標識された形態）が含まれる。標識誘導体は、アミノ酸および／またはアミノ酸誘導体を検出可能な標識で変化させたものを示す。検出可能な標識の例には、蛍光、酵素および放射性標識が含まれる。標識の種類および標識の位置は両方とも類似体の活性に影響を及ぼす可能性がある。標識は、ＧＨＳ受容体におけるグレリン類似体の活性を実質的に変化させないように選択および配置すべきである。特定の標識および位置がグレリン活性に及ぼす影響は、グレリンの活性および／または結合を測定するアッセイにより判定できる。
【０１２１】
Ｃ末端カルボキシ基に共有結合した保護基は、インビボ条件下でカルボキシ末端の反応性を低下させる。カルボキシ末端保護基は、好ましくは最後のアミノ酸のα−カルボニル基に結合する。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミドおよびエチルアミドが含まれる。
【０１２２】
本明細書中で用いる特定の他の略号は下記に定めるものである。
名称および略号
【０１２３】
【表２−１】
【０１２４】
【表２−２】
【０１２５】
合成法
本発明化合物は、本明細書の実施例に開示する方法および当技術分野で周知の方法により製造できる。たとえば、グレリン類似体のポリペプチド領域は化学的または生化学的に合成および修飾することができる。細胞への核酸の導入および核酸の発現を伴う生化学的合成法の例は、Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998およびSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989に示されている。ポリペプチドの化学的合成法も当技術分野で周知である(Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery, ニューヨーク州ニューヨーク, Dekker, 1990)。たとえば、本発明のペプチドは標準固相ペプチド合成法により製造できる(Stewart, J.M. et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 第2版 1984)。
【０１２６】
前記一般式の置換基Ｒ２は、当技術分野で既知の標準法によりＮ末端アミノ酸の遊離アミンに結合させることができる。たとえば、アルキル基、たとえば（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルは、還元アルキル化により結合させることができる。ヒドロキシアルキル基、たとえば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化により結合させることができ、その際、遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、たとえばＣＯＥ１は、遊離酸、たとえばＥ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに結合させることによって結合させることができる；完成した樹脂と３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミドの両方を塩化メチレン中で１時間混合することによる。遊離酸が遊離ヒドロキシを含む場合、たとえばｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸の場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて結合を行なうべきである。
【０１２７】
Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（すなわちＺ０＝ＣＯＮＨ２）である場合、ペプチドの合成はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂（Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，カリフォルニア州サンディエゴ）に結合したＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨから開始する。Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（すなわちＺ０−ＣＯＯＨ）である場合、ペプチドの合成はＷａｎｇ樹脂に結合したＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨから開始する。
【０１２８】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃおよび／またはＡｉｂを含む本発明のグレリン類似体の合成の場合、これらの残基とそれらの直後の残基との結合時間は２時間である。
【実施例】
【０１２９】
本発明の種々の形態をさらに説明するために以下に実施例を示す。実施例には本発明を実施するために有用な手法も説明する。これらの実施例は特許請求の範囲に記載した本発明を限定するものではない。
【０１３０】
実施例２：（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−２−ＰｈｉＰｒ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）をＡ３に用いた。合成を０．１ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンで３０分間処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１〜３時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３１】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦを用いて３０分間、Ｆｍｏｃを除去した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ａｐｃ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（０．４ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌｅ）により、４時間サイクルで１回、次いで再び一夜、結合させた。
【０１３２】
Ｆｍｏｃ基を前記と同様に除去し、ペプチドをＡｃ２Ｏ（無水酢酸）（５ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）によりＤＭＦ中で３０分間キャッピングした。ＰｈｉＰｒ基をＧｌｕ３から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡにより１０分サイクルで２回、除去した。Ｌｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃをＢｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。次いで樹脂をＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍｍｏｌｅ）により１０分サイクルで処理した後、ヘキシル−ＮＨ２、すなわちヘキシルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（登録商標）から入手，米国ミズーリ州セントルイス）（２．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた樹脂を一夜、連続振とうした。
【０１３３】
表題ペプチドを開裂させるために、樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）で４時間処理した。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを９２％ Ａ：８％ Ｂ〜７２％ Ａ：２８％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して１．５ｍｇ（０．５％）の収量の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９７．５％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３４３５．１の分子量が得られた（計算分子量３４３４．５と一致する）。
【０１３４】
実施例４：（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−２−ＰｈｉＰｒ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）をＡ３に用いた。合成を０．１ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンを用いて３０分サイクルで処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを樹脂に添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記反応の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１〜４時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３５】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦ溶液に約３０分間浸漬することによりＦｍｏｃを除去した。その後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ａｐｃ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（０．４ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌｅ）により、４時間サイクルで１回、次いで再び一夜、結合させた。
【０１３６】
Ｆｍｏｃ基を前記と同様に除去した。ＰｈｉＰｒ基をＧｌｕ３から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡにより１回当たり１０分で２回、除去した。処理中にＬｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃをＢｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。次いで樹脂をＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍｍｏｌｅ）により１０分間処理した後、ヘキシル−ＮＨ２、すなわちヘキシルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（登録商標）から入手，米国ミズーリ州セントルイス）（２．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、樹脂溶液を一夜振とうした。
【０１３７】
樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）で約４時間処理することにより、表題ペプチドを樹脂から開裂させた。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを９２％ Ａ：８％ Ｂ〜７２％ Ａ：２８％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して４．６ｍｇ（１４％）の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９９．８％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３３９３．５の分子量が得られた（計算分子量３３９３．１と一致する）。
【０１３８】
実施例１１：（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ｓｅｒ１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａ型ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（同様にＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）をＡ３およびＡ１７に用いた。合成を０．２ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンを用いて３０分間処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１または２時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３９】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦを用いて３０分サイクルでＦｍｏｃを除去した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｉｎｐ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（１．０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（３．０ｍｍｏｌｅ）により１回、一夜結合させた。
【０１４０】
Ｔｒｔ基をＳｅｒ３およびＳｅｒ１７から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡで２回、各回を約１０分間続けて除去した。前記のようにＬｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃを、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。オクタン酸（１０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＩＣ（５ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜、Ｓｅｒ３およびＳｅｒ１７側鎖に結合させた。
【０１４１】
２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦに３０分間浸漬することにより、末端Ｆｍｏｃを除去した。次いで樹脂をＤＭＦで洗浄した。ＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）を約４時間用いて、樹脂から表題ペプチドを開裂させた。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを８５％ Ａ：１５％ Ｂ〜５５％ Ａ：４５％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して４１．７ｍｇ（５．９％）の収量の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９６．６％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３５０７．４の分子量が得られた（計算分子量３５０８．１６と一致する）。
【０１４２】
上記に一般的に開示したものと同様な合成法を用いて当業者は下記の本発明ペプチドを製造することができる：
実施例１：（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
実施例２：（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
実施例３：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
実施例４：（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
実施例５：（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
実施例６：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
実施例７：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
実施例８：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
実施例９：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
実施例１０：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
実施例１１：（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
実施例１２：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【０１４３】
前記に挙げた選択された好ましい態様をエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により分析して分子量を判定した。下記の表１にこの試験に際して収集したデータを報告する。ＨＰＬＣにより検査した、選択された化合物それぞれの純度も示す。
【０１４４】
【表３】
【０１４５】
前記に挙げた選択された好ましい態様を当業者に既知の方法により分析して、安定性、すなわちラットモデルにおける血漿中半減期を判定した。下記の表２にこの試験に際して収集したデータを報告する。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
生化学的活性の測定
ここには、本発明化合物の特性を判定するために使用できる方法であって、そのために使用した方法を記載する。これらのアッセイ法に匹敵する結果をもたらす変法が当業者には自明であろう。ここに記載する結果を得るためにかつ特性を識別するために他のアッセイ法を使用できることは当業者にも自明であろう。
【０１４８】
ＧＨＳ受容体結合測定アッセイ
ＧＨＳ受容体における本発明化合物の活性は、以下に示す例に記載する方法を用いて測定でき、そのような方法で測定された。ＩＣ５０に関して、効力がより大きいことを示し、したがって結合阻害を達成するために必要な量がより少ない。
【０１４９】
結合アッセイは、種々の環境に存在する組換え産生したＧＨＳ受容体ポリペプチドを用いて実施できる。そのような環境には、たとえば組換え核酸または天然核酸から発現したＧＨＳ受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物および精製した細胞抽出物が含まれる；たとえば、組換え手段で、または種々の環境に導入した天然核酸から産生された精製ＧＨＳ受容体ポリペプチドの使用も含まれる。
【０１５０】
ＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニング
組換え発現した受容体を用いてＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニングを行なうことができる。組換え発現ＧＨＳ受容体は、受容体を特定の細胞系において発現させることができ、このためある化合物に対するＧＨＳ受容体における応答を他の受容体における応答からより容易に識別できるなど、幾つかの利点をもたらす。たとえばＧＨＳ受容体を普通は発現しないＨＥＫ ２９３、ＣＯＳ ７およびＣＨＯなどの細胞系において、ＧＨＳ受容体を発現ベクターにより発現させることができ、その際、その発現ベクターを含まない同一細胞系を対照として使用できる。
【０１５１】
ＧＨＳ受容体活性を低下させる化合物のスクリーニングは、ＧＨＳ受容体活性を示すグレリン類似体をアッセイに用いて行なうことができる。被験化合物がそのような活性に及ぼす影響を測定して、たとえばアロステリックモジュレーターおよびアンタゴニストを同定することができる。
【０１５２】
ＧＨＳ受容体活性は、種々の方法により、たとえばＧＨＳ受容体の細胞内コンホメーションの変化、Ｇタンパク質共役活性の変化、および／または細胞内メッセンジャーの変化を検出する方法により測定できる。好ましくは、細胞内Ｃａ２＋を測定する方法などの方法を用いてＧＨＳ受容体活性を測定する。Ｃａ２＋を測定するために利用できる当技術分野で周知の方法の例には、Ｆｕｒａ−２などの色素の使用、およびＣａ２＋−生物発光感受性レポータータンパク質、たとえばエクオリンの使用が含まれる。Ｇタンパク質活性を測定するためにエクオリンを用いる細胞系の例は、ＨＥＫ２９３／ａｅｑ１７である(Button, D. et al., Cell Calcium, (1993), 14(9): 663-71；およびFeighner, S. D. et al., Science, (1999), 284(5423): 2184-8)。
【０１５３】
種々のＧタンパク質に機能可能な状態で結合したグレリン結合領域を含むキメラ受容体も、ＧＨＳ受容体活性を測定するために使用できる。キメラＧＨＳ受容体は、Ｎ末端細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン（膜貫通領域、細胞外ループ領域および細胞内ループ領域から構成される）、および細胞内カルボキシ末端を含む。キメラ受容体を作製する方法およびＧタンパク質結合応答を測定するための方法は、たとえば国際特許出願No. PCT/US96/12336 [WO 97/05252]およびU.S. Patent 5,264,565に示されており、これを本明細書に援用する。
【０１５４】
ＧＨＳ受容体活性の刺激
グレリン類似体はＧＨＳ受容体活性を刺激するために使用でき、これを利用してたとえばＧＨＳ受容体調節の影響および／またはＧＨ分泌を研究し、グレリンアンタゴニストを同定し、ならびに／あるいはＧＨ欠乏状態、筋量および／または骨密度の低下、性的機能障害、不健康な体重、運動技能および／または身体機能の喪失、および／または正常な食欲の欠如などの疾患または状態に罹患している対象に有益な効果を与えることができる。
【０１５５】
体重または食欲の増加は、体重が減少しやすい個体、たとえば病人または高齢者において、理想的な健常体重を維持するのに重要である。低体重の対象において体重減少または食欲喪失は重大な健康問題を生じる可能性がある。体重減少および／または正常な食欲の欠如を引き起こす疾患に罹患しているかあるいはそのような医療処置を受けている患者において、それらの疾患または状態の処置の有効性は、患者が一定の体重を維持できることによって決まる。
【０１５６】
逆に、グレリンのアンタゴニストは体重減少が必要な対象において体重減少を促進するための処置に有用である。
生物学的アッセイ−実施例
１．受容体結合アッセイ
１Ａ．ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製
ヒトＧＨ分泌促進物質受容体（ｈＧＨＳ−Ｒまたはグレリン受容体）に対するｃＤＮＡを、当技術分野で周知のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法によりクローニングした；その際、ヒト脳ＲＮＡを鋳型として用い（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州パロアルト）、ｈＧＨＳ−Ｒの全長コード配列をフランキングする遺伝子特異的プライマー（Ｓ：5' - A T G T G G A A C G C G A C G C C C A G C G A A G A G - 3'およびＡＳ：5' - T C A T G T A T T A A T A C T A G A T T C T G T C C A - 3'）、およびＡｄｖａｎｔａｇｅ ２ ＰＣＲ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州パロアルト）を使用した。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１ベクター中へ、Ｏｒｉｇｉｎａｌ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州カールズバッド）によりクローニングした。全長ヒトＧＨＳ−Ｒを哺乳動物配列ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州カールズバッド）中へサブクローニングした。このプラスミドを、チャイニーズハムスター卵巣細胞系ＣＨＯ−Ｋ１（American Type Culture Collection（登録商標）により提供，米国メリーランド州ロックビル）に、既知のリン酸カルシウム法によりトランスフェクションした；Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1): 223-32に記載。クローニングリング内において、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎仔血清および０．８ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充したもの（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）から購入，米国ニューヨーク州グランドアイランド）で培養したトランスフェクション細胞を選択することにより、ｈＧＨＳ−Ｒを安定発現する単一細胞クローンを得た。
【０１５７】
１Ｂ．ＧＨＳ−Ｒ結合アッセイ：
ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現する上記のＣＨＯ−Ｋ１細胞を、約２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中においてＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎ（登録商標），米国ニューヨーク州ウェストベリー）を用いて設定６で約１５秒間ホモジナイズすることにより、放射性リガンド結合試験のための膜を調製することができ、これにより調製した。ホモジェネートを遠心分離により２回洗浄し（３９，０００ｇ／１０分）、最終ペレットを約５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有）に再懸濁した。選択したアッセイ用に、約０．４ｍｌずつを０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）グレリン（約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標），米国マサチュセッツ州ボストン）と共に、０．０５ｍｌの標識していない競合被験ペプチドを添加して、または添加せずに、インキュベートした。４℃で約６０分後、０．５％ポリエチレンイミン／０．１％ ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）から入手，米国メリーランド州ガイザースバーグ）で急速濾過することにより、結合した（１２５Ｉ）グレリンを遊離グレリンから分離した。次いでフィルターを５ｍｌずつの氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１％ ＢＳＡで３回洗浄した。フィルターに捕獲された結合放射能をガンマ分光法により計数した（Ｗａｌｌａｃｅ ＬＫＢ（登録商標）からの分光計を使用，米国メリーランド州ガイザースバーグ）。１０００ｎＭのグレリン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州トレンス）の存在下で結合した（１２５Ｉ）グレリンを結合した全（１２５Ｉ）グレリンから差し引くことにより、特異的結合を決定した。
【０１５８】
選択した好ましい態様を前記で考察した受容体結合アッセイにより試験し、それらの化合物についての結果を下記に示す表３に報告する。
【０１５９】
【表５】
【０１６０】
２．ＧＨＳ−Ｒ機能活性アッセイ
２Ａ．インビトロでのＧＳＨ受容体仲介による細胞内ｉＣａ２＋移動
ヒトＧＨＳを発現する前記のＣＨＯ−Ｋ１細胞を、０．３％ ＥＤＴＡ／リン酸緩衝化生理食塩液中、２５℃でインキュベートすることにより収穫した；次いで細胞を遠心分離により２回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭ負荷のためにハンクス緩衝化生理食塩液（ＨＢＳＳ）に再懸濁した。約１０６個／ｍｌの細胞懸濁液を、２μＭのＦｕｒａ−２ＡＭと共に約３０分間、約２５℃でインキュベートした。負荷されなかったＦｕｒａ−２ＡＭをＨＢＳＳ中で２回の遠心分離により除去し、最終懸濁液を、磁気撹拌機構および温度調節式キュベットホルダーを備えた分光蛍光光度計（日立Ｆ−２０００（登録商標）型，日本，東京）へ移した。３７℃で平衡化した後、細胞内Ｃａ２＋移動の測定のためにグレリン類似体を添加した。励起および発光の波長はそれぞれ３４０および５１０ｎｍであった。Ｃａ２＋測定量の増加は被験ペプチドのアゴニスト活性の指標であり、一方、Ｃａ２＋測定量の減少（または欠如）は被験ペプチドのアンタゴニスト活性の指標であった。
【０１６１】
この分析法を用いて、実施例１、２、３および４の化合物はグレリン受容体においてアンタゴニスト活性を示すことが認められた。
２Ｂ．インビボＧＨ放出／抑制
当技術分野で周知のように、化合物がインビボでＧＨの放出を刺激または抑制する能力を試験することができる（Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18): 1321-8；および国際特許出願No. PCT/EP01/07929 [WO 02/08250]）。化合物がインビボでＧＨの放出を刺激する能力を確認するために、約３００ｍｇ／ｋｇの選択した化合物を１０日令のラットに皮下注射する。注射の約１５分後に循環ＧＨを測定し、溶剤対照を注射したラットにおけるＧＨ濃度と比較する。
【０１６２】
同様に、選択した化合物がインビボでグレリン誘発によるＧＨ分泌に拮抗する能力を試験することができる。３００ｍｇ／ｋｇ量の本発明化合物を１０日令のラットにグレリンと共に皮下注射する。次いで、注射の約１５分後に循環ＧＨを測定し、グレリンのみを注射したラットにおけるＧＨ濃度と比較する。
【０１６３】
２Ｃ．胃腸運動に対する影響
グレリンは、胃不全麻痺に罹患している対象において胃腸運動を高め、胃内容排出を改善することが示された。下記のアッセイ法により本発明化合物を試験して、それらの化合物が胃内容排出および腸通過に及ぼす影響を判定することができる。
【０１６４】
２Ｃ（ｉ）．腸通過に関するグレリンのインビボ試験
天然グレリンおよび本発明によるグレリンのペプチジル類似体が腸通過に及ぼす影響を調べることができる。そのような試験において、８匹のラットのグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。天然グレリン、選択した類似体、または対照、たとえばアトロピンを、麻酔した被験動物に投与する。グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約５分後に、２ｍｌの木炭添加飼料を被験動物に食道強制投与により投与する。さらに約２５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、小腸を摘出する。幽門からの木炭の移動距離を測定する。
【０１６５】
２Ｃ（ｉｉ）．胃内容排出に関するグレリンのインビボ試験
本発明化合物を試験してそれらの化合物が胃内容排出に及ぼす影響を判定することができる。そのような試験において、８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）のグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。天然グレリン、選択したグレリン類似体、および対照化合物、たとえばメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）を、麻酔した被験動物に静脈内投与する。天然グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（全乳中、０．５ｍｇ／ｍｌのフェノールレッドおよび１．５％のメチルセルロース）１．５ｍｌを被験動物それぞれに食道強制投与により投与する。さらに約２０分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃を摘出し、個別に粉砕する。被験動物の胃内の残留フェノールレッドを抽出し、分光光度法により５６０ｎｍの波長で測定する。
【０１６６】
他の実験において、８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）のグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。ビヒクルまたは種々の投与量の天然グレリンまたは選択したグレリン類似体を、動物に皮下注射する。約１５分後に、フェノールレッドでマークした栄養飼料（全乳中、０．５ｍｇ／ｍｌのフェノールレッドおよび１．５％のメチルセルロース）１．５ｍｌをラットに経口投与する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、幽門および噴門を鉗子で留めた後、胃を摘出する。胃内の残留フェノールレッドを抽出し、分光光度法により５６０ｎｍの波長で測定する。
【０１６７】
２Ｃ（ｉｉｉ）．ラットにおけるＰＯＩに対する影響
イソフルラン麻酔した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に、３センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約２時間４５分、回復させる。この時点で、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１６８】
２Ｃ（ｉｖ）．モルヒネの存在下でのラットにおけるＰＯＩに対する影響
イソフルラン麻酔した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に、３センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約２．５時間回復させ、この時点で、開腹処置した動物に４ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約１５分後に、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１６９】
２Ｃ（ｖ）．モルヒネの存在下でのラットにおける胃運動に対する影響
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に４ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約１５分後に、動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１７０】
２Ｄ．体重に対する影響
メラノコルチン受容体に対する本発明のリガンドを、下記の方法で摂食および／または体重に対する影響について試験することができる。本明細書に記載したものと同様な方法を用いて本発明化合物が摂食および／または体重に及ぼす影響をアッセイしうることは、当業者に既知であろう。
【０１７１】
２Ｄ（ｉ）．短期給餌実験（絶食）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で維持する。実験開始前の１８時間、水は自由に摂取できる状態でラットを絶食させる。０時点で、選択した用量、たとえば５００もしくは１００ｎｍｏｌｅ／ｋｇの選択した化合物、またはビヒクルをラットに皮下注射（ｓｃ）し、飼料を与える。注射の約１、２、３、４、５および６時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
【０１７２】
２Ｄ（ｉｉ）．短期給餌実験（絶食なし）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で維持する。実験全体を通して飼料および水を自由に摂取させる。０時点で、８μｍｏｌｅ／ｋｇの化合物、またはビヒクルを、ラットに皮下注射する。注射の約０．５、１、１．５、２、３および４時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
【０１７３】
２Ｄ（ｉｉｉ）．長期給餌実験
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で、飼料および水を共に自由に摂取させて維持する。１日３回（０８００、１２００および１６００時）、種々の投与量の化合物、またはビヒクルを、ラットに７日間皮下注射する。個々の体重および飼料摂取量を毎日測定する。
【０１７４】
投与
グレリン類似体は、本明細書に示す説明および当技術分野で周知の方法を用いて配合し、対象に投与することができる。好ましい投与経路は、有効量の化合物が標的に到達するのを保証するものである。医薬の投与に関する指針は全般的に、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences 第18版, 編者 Gennaro, Mack Publishing, 1990、およびModem Pharmaceutics 第2版, 編者 Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990に示されている；これらの両方を本明細書に援用する。
【０１７５】
グレリン類似体は酸塩または塩基塩として製造することができる。医薬的に許容できる塩類（水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物の形）には、無機酸もしくは有機酸または塩基から形成される無毒性の塩類あるいは第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩類の例には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：酸付加塩、たとえば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩；ならびに塩基塩、たとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩類、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニンおよびリジンとの塩類。
【０１７６】
グレリン類似体は、経口および経鼻摂取または経皮および経粘膜注射を含めた種々の経路で投与できる。懸濁液剤として経口投与する有効成分は、医薬製剤技術分野で周知の方法に従って調製でき、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤／着香剤を含有することができる。即時放出錠として、医薬製剤は微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、ならびに／あるいは他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有することができる。
【０１７７】
鼻内エアゾールまたは吸入により投与される製剤は、たとえば生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤を用いて、フルオロカーボンを用いて、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製することができる。
【０１７８】
グレリン類似体は、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、局所（閉鎖状態または閉鎖しない状態）、または筋肉内に投与することもできる。注射により投与する場合、注射用の液剤または懸濁液剤は下記のものを用いて配合することができる：適切な無毒性の非経口用として許容できる希釈剤もしくは溶剤、たとえばリンガー液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、または適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、たとえば無菌、無刺激性の固定油：これには合成モノ−またはジグリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）が含まれる。
【０１７９】
適切な投与計画は、好ましくは当技術分野で周知の要因を考慮して決定され、これには投与される対象のタイプ；対象の年齢、体重、性別および医学的条件；投与経路；対象の腎機能および肝機能；目的とする効果；ならびに使用する特定の化合物。
【０１８０】
毒性なしに効果を与える範囲内の薬物濃度を達成する際の最適精度を得るには、標的部位に対する薬物有効度の動態に基づく計画が要求される。これは、薬物の分布、平衡および排出の考慮を伴う。対象についての一日量は、対象につき一日当たり約０．０１〜１，０００ｍｇと予想される。
【０１８１】
グレリン類似体はキットとして提供することができる。そのようなキットには、一般に投与用剤形中の有効成分が収容される。剤形は、規則的な間隔で、たとえば１日１〜６回、１日以上の期間、対象に投与した際に、目的とする効果が得られるのに十分な量の有効化合物を含有する。好ましくはキットには、目的とする効果を達成するためのその剤形の使法および特定期間にわたって摂取すべき剤形量を示す指示が収容される。
【０１８２】
本発明を説明の形で記載した。使用した技術用語は記述のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。明らかに、前記の教示からみて本発明の多くの改変および変更が可能である。したがって、特許請求の範囲内において本発明を具体的に記載した以外の形で実施しうることを理解すべきである。
【０１８３】
本明細書に述べた特許および科学文献は当業者が利用できる知識を示す。本明細書中に引用したすべての特許、特許公報および他の刊行物の全体を本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グレリンのペプチジル類似体およびそれらの療法用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近発見された食欲促進ホルモンであるグレリンは、プレプロホルモンとして産生され、これがタンパク質分解処理されて下記の配列をもつペプチドを生成する：H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。グレリンは、胃基底部を裏打ちする上皮細胞により産生され、食欲を刺激する機能をもつ；それの濃度は食前に上昇し、食後に低下する。
【０００３】
数種の哺乳動物および哺乳動物以外に由来するグレリンの天然構造が知られている(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8；および国際特許出願PCT/JP00/04907 [WO 01/07475])。グレリン中に存在するコア領域が、ＧＨＳ受容体においてみられる活性に関与する；これは４個のＮ末端アミノ酸を含み、そのうち３番目の位置にあるセリンが普通はｎ−オクタン酸で修飾される。ｎ−オクタン酸によるアシル化のほか、天然グレリンはｎ−デカン酸によりアシル化される場合もある(Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8)。
【０００４】
肥満症の個体の血漿グレリン濃度はより痩せた個体の場合より低く、より痩せた個体の場合には一日のうち夜間から夜明けにかけてグレリン濃度が上昇する；これは肥満症個体の循環系に欠陥があることを示唆する(Yildiz, B. O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2004), 101(28): 10434-9)。摂食障害である神経性食欲不振に罹患している個体および癌誘発性悪液質を伴う患者は、より高い血漿グレリン濃度をもつことが見いだされた(Garcia, J. M. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2005), 90(5): 2920-6)。
【０００５】
動物およびヒトの両方において、グレリンは、下垂体前葉の主に視床下部レベルからの成長ホルモン（ＧＨ）分泌を、グレリンとＧＨ分泌促進物質（ＧＨＳ）受容体（ＧＨＳ−Ｒ）との相互作用によって強力に刺激する(Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2): 102-8；およびKojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。グレリンのＧＨ放出活性は、下垂体の、主に視床下部レベルのＧＨＳ受容体の活性化により仲介される(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60)。
【０００６】
グレリンがＧＨＳ受容体に対する天然リガンドであることが発見される以前に、下垂体の成長ホルモン産生細胞（somatotrop）からのＧＨの拍動放出が２種類の視床下部神経ペプチド：ＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）およびソマトスタチンにより調節されることが知られていた。ＧＨＲＨはＧＨの放出を刺激し、これに対しソマトスタチンはＧＨの分泌を阻害する(Frohman, L. A. et al., Endocr. Rev., (1986), 7(3): 223-53；およびStrobl, J. S. et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34)。グレリンはＧＨＲＨ分泌ニューロンの活性を高める一方で、同時に機能性ソマトスタチンアンタゴニストとして作用すると思われる(Ghigo, E. et al., Eur. J Endocri., (1997), 136(5): 445-60)。
【０００７】
下垂体の成長ホルモン産生細胞からのＧＨ放出は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨＲＰ）により制御される可能性もある。ヘキサペプチドHis-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-アミド（ＧＨＲＰ−６）は、ヒトを含めた数種において用量依存性で成長ホルモン産生細胞からＧＨを放出することが見いだされた(Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45)。ＧＨＲＰ−６に関するその後の化学的研究により、他の有効な合成ＧＨ分泌促進物質、たとえばＧＨＲＰ−Ｉ、ＧＨＲＰ−２およびヘキサレリン（hexarelin）が同定された(Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8； Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7；およびDeghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8)。これら３種類の化合物の構造は下記のものである：
GHRP-1 Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2；
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2；および
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
【０００８】
ＧＨＳは、ＧＨＲＨのものとは異なる機序でＧＨの分泌を刺激することができる(Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45； Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8； Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7；およびDeghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8)。
【０００９】
ペプチジルＧＨＳの経口による生物学的利用能が低いため（＜１％）、下垂体におけるＧＨＲＰ−６の作用を模倣した非ペプチド化合物の研究が促進された。幾つかのベンゾラクタム類およびスピロインダン類がヒトを含めた多様な動物種においてＧＨ放出を刺激すると報告された(Smith, R. G. et al., Science, (1993), 260(5114): 1640-3； Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5； Chen, M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-8)。低分子スピロインダンの具体例はＭＫ−０６７７である(Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5):
【００１０】
【化１】
【００１１】
ＧＨＳ（ペプチドおよび非ペプチドの両方とも）の作用は、特異的なＧＨＳ受容体(ＧＨＳＲ；Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7；およびPong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61)により仲介されると思われる。ＧＨＳ受容体は多様な哺乳動物種の下垂体および視床下部に存在し（ＧＨＳＲ１ａ）、ＧＨ放出ホルモン受容体とは異なる。ＧＨＳ受容体は中枢神経系の他の領域および末梢組織、たとえば副腎、甲状腺、心臓、肺、腎臓および筋肉にも検出された(Chen, M.-H. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-9； Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7； Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61； Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9；およびMcKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3): 426-34)。トランケート型のＧＨＳＲ１ａが報告された(Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7)。
【００１２】
ＧＨＳ受容体はＧタンパク質共役型受容体である。ＧＨＳ受容体活性化の作用には、脱分極およびカリウムチャンネル阻害、細胞間イノシトール三リン酸（ＩＰ３）濃度の上昇、ならびに細胞内カルシウム濃度の一過性上昇が含まれる(Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61； Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9；およびMcKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3) : 426-34)。
【００１３】
ＧＨＳ分子、たとえばグレリンおよびその類似体は、多様な療法用途(U.S. Patent No. 6,566,337； Inui, A., FASEB J., (2004), 18(3): 439-56； Muller, E. E. et al., Neurobiol. Aging, (2002), 23(5): 907-19； Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8；およびAnkerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506)および診断用途をもつ。ＧＨＳ受容体においてアゴニスト作用を示す化合物は、ＧＨ欠乏状態を改善し(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab, (1999), 10(1): 30-8)、筋量を増加させ(U.S. Patent Nos. 6,861,409 and 6,967,237)、および／または身体強度を高め(Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506)、骨密度を改善し(U.S. Patents Nos. 6,861,409, 6,967,237および6,251,902；ならびにSibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9(4): 219-27)、骨粗鬆症を治療し(国際特許出願Nos. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]およびPCT/IB98/00873 [WO 98/58947]；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8)、性的機能障害を克服し(U.S. Patent No. 6,967,237；およびCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999) 10(1): 30-8)、心血管疾患を治療し(国際特許出願Nos. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]およびPCT/IB98/00873 [WO 98/58947]； U.S. Patent No. 6,251,902； De Gennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334(2-3): 201-7；ならびにCasanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8)、関節痛を軽減し(Granado, M., Am. J. Endo. Metab., (2005), 288: 486-92)、アルツハイマー病の発症を予防または軽減し(U.S. Patent Nos. 6,686,359および6,566,337)、および／または全身性エリテマトーデスもしくは炎症性腸疾患、たとえばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎を治療する(U.S. Patent Publication No. 2002/0013320)ことが示されている。
【００１４】
グレリンのアゴニスト類似体は体重増加を促進することができ(U.S. Patent No. 6,967,237； Tschop, M. et al., Nature, (2000), 407(6806): 908-13；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、これは目的体重の維持(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237)および／または身体機能の回復(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902；ならびに国際特許出願No. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369])に利用できる。
【００１５】
グレリンは食欲も増進する(U.S. Patent No. 6,967,237；およびOkada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137(11): 5155-8)。したがって、グレリンは伝統的に望ましくない体重減少を伴う特定の疾患もしくは障害に罹患しているかまたは医療計画を受けている患者の処置にしばしば用いられる：たとえば食欲不振(U.S. Patent No. 6,967,237；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、食欲異常亢進(U.S. Patent No. 6,967,237)、悪液質(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902)、特に癌誘発性悪液質(U.S. Patent No. 6,967,237； 国際特許出願No. PCT/DK2004/000529 [WO 05/014032]；およびTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143: 558-68)、エイズ(U.S. Patents Nos. 6,861,409および6,967,237；ならびにTschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68)、虚弱者および高齢者における消耗症候群(U.S. Patent Nos. 6,861,409および6,967,237；国際特許出願No. PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]；ならびにAnkerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4: 497-506)、ならびに慢性腎不全(Casanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1): 30-8)。伝統的に体重減少を伴う疾患もしくは障害または医療処置には、化学療法、放射線療法、一時固定もしくは永続固定および／または透析が含まれる(U.S. Patent Nos. 6,967,237および6,251,902)。
【００１６】
肥満症は糖尿病の主要なリスク因子であり、非インスリン依存性糖尿病（あるいは”ＮＩＤＤＭ”と呼ばれる）患者の大部分は肥満症である。両状態とも、循環インスリン濃度の上昇およびＧＨ濃度の低下を特徴とする。ＧＨ欠乏成人(Jorgensen, J. O. et al., Lancet, (1989), 1(8649): 1221-5)、肥満症の女性(Richelsen, B. et al., Am. J. Physiol., (1994), 266(2 Pt 1): E211-6)、および高齢の男性(Rudman, D. et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1): 73-81)のＧＨ処置は痩身性、肝臓量および筋肉量を増大させ、一方では脂肪量を減少させることが示された。したがって、ＧＨの糖尿病誘発作用以外は、グレリンアゴニストの投与は肥満症に対する魅力的な療法である(U.S. Patent No. 6,251,902； Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4: 497-506；およびCasanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1): 30-8)。糖尿病の合併症、たとえば網膜障害、および／または心血管障害の処置(U.S. Patent No. 6,967,237；およびU.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967)も、グレリンによって間接的に処置できる。
【００１７】
成長ホルモン（ＧＨ）を放出させるペプチド、たとえばＧＨＲＰ−１、ＧＨＲＰ−２およびグレリンは、胃の運動作用、すなわち”運動促進”作用を示すとも考えられている(U.S. Patent No. 6,548,501； Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103、およびそれの参考文献； Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282: G948-52)。したがって、ＧＨ分泌促進物質の類似体は、特に術後イレウスにより生じた胃腸運動低下、または糖尿病の発症もしくは慢性糖尿病状態に随伴する胃不全麻痺を伴う患者において、胃腸の運動を促進するためにも用いられている(U.S. Patent No. 6,548,501)。
【００１８】
胃腸（ＧＩ）運動は消化器系を通して栄養素を輸送する神経筋協調プロセスであり(Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15: 112)、その障害は下記を含めた多様な疾患を生じる可能性がある：胃食道逆流性疾患(GERD)、胃不全麻痺（たとえば糖尿病性および術後）、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、便秘（たとえばＩＢＳの運動低下期に関連するもの）、嘔吐（たとえば癌の化学療法薬により起きるもの）、イレウスおよび結腸偽閉塞(U.S. Patent No. 6,548,501； U.S. Patent Application No. 20040266989)。胃腸運動障害のこれらの多様な合併症は、先進国のヘルスケア負担に重大な関係をもつ(U.S. Patent No. 6,548,501； Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284: 2184-8)。
【００１９】
”イレウス”は、腸管（bowelまたはgut）、特に結腸の閉塞を表わす(たとえばDorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 816, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)を参照)。一般に、抑制性神経反射を活性化する炎症仲介物質を放出するような何らかの胃腸管に対する外傷は、イレウスを発症させるであろう。イレウスは、腸管の正常な協調運動が撹乱されて腸内容物の押出が損なわれていることにより診断できる(Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 751； Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 934)。イレウスは、糞便の排泄が不規則または困難であることを表わす便秘とは区別すべきである(たとえばDorland's Illustrated Medical Dictionary, p. 375, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)を参照)。
【００２０】
イレウスは、多様な原因によりもたらされる可能性がある：たとえば分娩；腸虚血；後腹膜血腫；腹腔内敗血症；腹腔内炎症、たとえば急性虫垂炎、胆嚢炎、膵臓炎；脊椎破損；尿管仙痛；胸郭損傷；基底肺炎；肋骨骨折；心筋梗塞；および代謝障害。分娩後イレウスは出産後の期間における女性にとって一般的な問題であり、出産ストレスの結果として自然オピオイド濃度が変動することにより起きると考えられる。腹部膿瘍もしくは小腸移植（ＳＩＴｘ）のための開腹術を含めた大きな腹部手術、胸部、骨盤もしくは整形外科の手術などの処置を受けた患者には、しばしば、術後イレウス（post-surgicalまたはpost-operative ileus）（以下、ＰＯＩと呼ぶ）と呼ばれる一過性の腸機能不全の期間がある。
【００２１】
ＰＯＩは一般に術後２４〜７２時間に起きる。場合により、腸機能不全はかなり重篤になり、１週間以上持続し、胃腸管の一部より多くの部分に及ぶ可能性がある(Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35: 121)。ＰＯＩに関連する胃腸運動障害は、一般に結腸において最も重篤である。ＰＯＩは腹部吐き気、膨満、嘔吐、便秘、摂食不能および痙攣を特徴とする。ＰＯＩは、術後の摂食の正常な回復を遅らせて入院を長引かせるだけでなく、術後合併症、特に吸引性肺炎も助長する。
【００２２】
術後の患者に対するオピオイド鎮痛薬の投与は、しばしば腸機能不全の一因となり、および／または既存の腸機能不全を増悪させ、これによって正常な腸機能の回復を遅らせる可能性がある。手術、特に大手術の後の疼痛緩和のために実質的にすべての患者にオピオイド鎮痛薬、たとえばモルヒネまたは他の麻薬が投与されるので、現在の術後疼痛処置は正常な腸機能の回復を実際に遅らせ、その結果、退院が遅れ、医療費が増加する可能性がある。
【００２３】
胃腸運動に作用を及ぼす薬剤は、嘔吐を伴う患者にも有益な効果を及ぼす可能性がある。嘔吐（emesisまたはvomiting）に先立ってしばしば吐き気が起き、乾性上下動（dry heaves）が伴う場合がある。嘔吐は、消化管の平衡異常、たとえばイレウス、消化不良、もしくは胃壁の炎症により、または感覚系もしくは脳の平衡異常、たとえば乗り物酔い、片頭痛もしくは腫瘍により起きる可能性がある。嘔吐は食欲不振または食欲異常亢進などに際して自己誘発される場合があり、激しい痛み、情動反応（たとえば不快な光景または臭気に対するもの）または妊娠に応答して起きる可能性もある。嘔吐は多くの投薬、特に化学療法などの抗癌処置に伴う、一般的な合併症である。長期間のエピソードまたは反復性の嘔吐は、脱水および電解質平衡異常を含めて、生体に対する多様な傷害を生じる可能性がある(Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120: 263-86)。
【００２４】
胃腸運動に作用を及ぼす薬剤は、胃不全麻痺を伴う患者にも有益な効果を及ぼす可能性がある。胃内容排出遅延とも呼ばれる胃不全麻痺は、胃に達する神経が損傷を受け、または作動を停止し、胃がその内容物を排出するのに時間がかかりすぎる障害である。たとえば、消化管を通る食物の移動を制御する神経である迷走神経に対する損傷を受けた後には、胃および小腸の筋肉が正常に作動せず、食物の移動が遅延または停止する。高血糖は神経に化学変化を起こし、酸素および栄養素を神経へ運ぶ血管に損傷を与える。糖尿病の場合にしばしばそうであるように長期間にわたって血糖値が高いままであれば、迷走神経は損傷を受ける可能性がある；胃不全麻痺は、１型糖尿病または２型糖尿病を伴う患者にしばしば起きる(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8)。
【００２５】
胃腸運動障害に対する伝統的な療法、たとえばイレウス、胃不全麻痺および嘔吐の療法は、効果がないと考えられる。イレウスを処置するための現在の療法には、胃腸管の機能刺激、糞便軟化剤、緩下剤、たとえばダルコラックス（Dulcolax）（登録商標）、潤滑剤、静脈内水分補給、経鼻胃管吸引、運動促進薬、早期経腸栄養補給、および経鼻胃減圧が含まれる。胃の減圧のための経鼻胃挿管も、イレウスの処置に伝統的に用いられている。
【００２６】
胃腸運動障害、たとえばイレウスの処置のために用いられている伝統的な医薬には、結腸運動を高める作用をもつ薬物、たとえばＬｅｕ１３−モチリン（Leu13-motilin）およびプロスタグランジンＦ２アルファ、ならびに運動促進薬、たとえばシサプリド（Cisapride）（登録商標）が含まれる。シサプリド（登録商標）１水和物を含有するプロパルシド（PROPULSID）（登録商標）は経口胃腸薬であり(U.S. Patent No. 4,962,115)、胃食道逆流性疾患による夜間胸焼けを伴う成人患者の対症処置に適用される。他の運動促進薬には、たとえばメトクロプラミド（metoclopramide）、ドンペリドン（domperidone）、オンダンセトロン（ondansetron）、トロピセトロン（tropisetron）、モサプリド（mosapride）およびイトプリド（itopride）が含まれる。他の処置には下記の投与が含まれる：アデノシン拮抗性ピラゾロピリジン化合物(U.S. Patent No. 6,214,843)；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）受容体アンタゴニストと血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体アンタゴニストの組合わせ(U.S. Patent No. 6,911,430)；フェドトジン（fedotozine）(U.S. Patent No. 5,362,756)；神経ペプチド(U.S. Patent No. 5,929,035)；およびプロテイナーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト(U.S. Patent No. 5,929,035)。極度の症例では、イレウスは結腸の障害を取り除くための外科的介入により処置されている。
【００２７】
しかし、これらの療法計画には多くの問題がある。たとえば、プロパルシド（登録商標）は、心不整脈を誘発する可能性があるため、市場から最近排除された(U.S. Patent No. 6,548,501)。Ａｄｏｌｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは現在、アルビモパン（Alvimopan）（Entereg（登録商標））を用いて術後イレウスを処置する療法について第ＩＩＩ相臨床試験を行なっている。しかし、Ａｄｏｌｏｒの療法はオピオイド受容体アンタゴニストを用いている；これは、実際にイレウス状態を緩和するのではなく、オピエート鎮痛薬の副作用を遮断するにすぎない。この第ＩＩＩ相臨床試験は、イレウス、特に術後イレウスの処置について、効果が十分ではないことおよび適用性が最低限であることを示している。
【００２８】
さらに、胃腸運動障害を処置するためのこれらの先行技術方法は、異なるタイプの障害、たとえば術後イレウスまたは分娩後イレウスに対する特異性をもたない。これらの先行技術方法は、胃腸運動障害の予防、たとえばイレウス、胃不全麻痺および嘔吐の予防のための手段も提供しない。イレウス、胃不全麻痺および嘔吐などの胃腸運動障害を予防できれば、またはより効果的に治療できれば、入院期間、回復時間および医療費が著しく削減され、さらに患者の不快感を最小限に抑えるという利点が得られるであろう。
【００２９】
胃腸運動を選択的にターゲティングして術後イレウスにより起きる胃腸機能不全を矯正する薬物は、術後および分娩後イレウスを予防および／または治療するための理想的な候補となるであろう。そのような薬物は、胃不全麻痺および／または嘔吐、特に化学療法関連の嘔吐、あるいは他の薬物誘発性胃腸機能障害の処置のための卓越した候補にもなるであろう。これらのうち、オピオイド鎮痛薬の作用を妨げない薬物は、疼痛管理のための薬物と同時に投与でき、それに伴う副作用が少ないという点で、特に有益であろう。
【００３０】
多数の最近の研究により、ＧＨＳ、たとえばグレリン、ＧＨＲＰ−６その他は、胃腸管の運動活性を刺激するために、ならびにイレウスおよび嘔吐などの状態を処置するために使用できる可能性のあることが証明された。たとえばグレリンおよびＧＨＲＰ−６はラットおよびマウスにおいて胃内容排出を促進することが示された(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103)。ラットにおいて、グレリンは術後イレウスのモデルにおいて胃内容排出の遅延を復帰させることが示され(Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103； Trudel, L. et al., J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282(6): G948-52)、腹壁切除術を施したイヌにおいて、グレリンは処置した動物のＰＯＩを改善することが示された(Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24: 531-4)。敗血症マウスにおいて、グレリンおよびＧＨＲＰ−６は胃内容排出を促進したが、小腸通過の促進にはほとんど影響を及ぼさなかった(De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004), 16: 439-46)。
【００３１】
ＰＯＩに罹患しているヒト患者の入院状態を模倣するために設計された実験において、腹壁切除術を施したラットがオピエートおよびグレリン類似体ＲＣ−１１３９で処置された(Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26: 1598-601)。胃内容排出を測定するアッセイにおいて、ＲＣ−１１３９はモルヒネの存在下で対照および腹壁切除術を施したラットのＰＯＩを復帰させることが示された。したがって、グレリンはオピエート活性を妨害せずに胃運動促進作用を示すと考えられる。
【００３２】
細胞毒性抗癌薬シスプラチンで処置したフェレットは、グレリンを脳室内投与した後、吐き気や嘔吐の発生率が有意の低下を示し(Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett., (2006), 392: 79-83)、したがって、グレリンは胃腸機能の調節におけるその役割と一致した様式で吐き気を低下させうることが確認された。胃腸運動の調節におけるグレリンの役割はＧＨ分泌の活性化とは無関係であり、迷走神経−コリン作動性ムスカリン経路により仲介されている可能性があると考えられる(U.S. Patent Application No. 20060025566)。
【００３３】
グレリンは糖尿病性の胃不全麻痺を伴う患者において胃内容排出を高めることも示された(Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8)。
前記に述べた試験において、グレリンまたはグレリン類似体は腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）または脳室内（ｉｃｖ）注射により投与されたことに言及するのは興味深い。他の開示(U.S. Patent No. 6,548,501； U.S. Patent Application No. 20020042419； U.S. Patent Application No. 20050187237； U.S. Patent Application No. 20060025566)は、胃腸運動障害を処置する手段としてＧＨＳの経口投与を報告している。
【００３４】
当技術分野において胃腸運動障害を処置するのに有用なことが知られている化合物はごくわずかであり、胃腸運動に作用する化合物、たとえば運動を刺激する化合物がさらに多数があれば、きわめて望ましいであろう。胃腸運動に作用する化合物は、正常な胃腸機能の障害、たとえばイレウスおよび吐き気の処置に有用である。
【００３５】
逆に、グレリンアンタゴニストも患者に有用な効果を達成するために使用できる可能性がある(U.S. Patent Publication Nos. 2002/187938, 2003/0211967および2004/0157227；ならびにU.S. Patent No. 6,967,237)。たとえば、ＧＨＳ受容体においてアンタゴニスト作用を示してＧＨ分泌を抑制する化合物、たとえばグレリンのアンタゴニスト類似体は、過度のＧＨ分泌を復帰させ(U.S. Patent Application Publication No. 2002/0187938)、肥満症でない者において体重減少を促進し(U.S. Patent No. 6,967,237)、理想体重を維持し、および／または食欲を低下させる(U.S. Patent No. 6,967,237)ことが指摘されている。グレリンアンタゴニストは、肥満症がＮＩＤＤＭの発症によるものではない肥満症個体において体重減少を促進するためにも使用できる(U.S. Patent No. 6,967,237；およびU.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967)。
【００３６】
過体重は多くの疾患または状態に関連する要因である：たとえば高血圧症、異脂肪血症および心血管疾患(U.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967；およびU.S. Patent No. 6,967,237)、ならびに胆石、骨関節炎(U.S. Patent No. 6,967,237)、特定の癌(U.S. Patent Application Publication Nos. 2003/0211967および2004/0157227；ならびにU.S. Patent No. 6,967,237)、ならびにプラダー−ウィリ症候群(U.S. Patent No. 6,950,707；国際特許出願No. PCT/US2004/008385 [WO 04/084943]； Haqq, A. M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2003), 88(1): 174-8；およびCummings, D. E. et al., Nat. Med., (2002), 8(7): 643-4)。したがって、体重減少を促進するグレリンアンタゴニストは、そのような疾患もしくは状態の可能性を低下させ、および／またはそのような疾患もしくは状態の処置の少なくとも一部を構成するであろう。ＧＨＳ分子のアンタゴニストは腫瘍形成組織への結合を示し、標的組織、たとえば肺、乳腺、甲状腺または膵臓の腫瘍における腫瘍形成細胞数を減少させることも開示された(国際特許出願No. PCT/EP99/08662 [WO 00/29011])。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３７】
【特許文献１】PCT/JP00/04907 [WO 01/07475]
【特許文献２】U.S. Patent No. 6,566,337
【特許文献３】U.S. Patent No. 6,861,409
【特許文献４】U.S. Patent No. 6,967,237
【特許文献５】U.S. Patent No. 6,251,902
【特許文献６】PCT/IB96/01353 [WO 97/24369]
【特許文献７】PCT/IB98/00873 [WO 98/58947]
【特許文献８】U.S. Patent No. 6,686,359
【特許文献９】U.S. Patent Publication No. 2002/0013320
【特許文献１０】PCT/DK2004/000529 [WO 05/014032]
【特許文献１１】U.S. Patent Application Publication No. 2003/0211967
【特許文献１２】U.S. Patent No. 6,548,501
【特許文献１３】U.S. Patent Application No. 20040266989
【特許文献１４】U.S. Patent No. 4,962,115
【特許文献１５】U.S. Patent No. 6,214,843
【特許文献１６】U.S. Patent No. 6,911,430
【特許文献１７】U.S. Patent No. 5,362,756
【特許文献１８】U.S. Patent No. 5,929,035
【特許文献１９】U.S. Patent Application No. 20060025566
【特許文献２０】U.S. Patent Application No. 20020042419
【特許文献２１】U.S. Patent Application No. 20050187237
【特許文献２２】U.S. Patent Publication No. 2002/187938
【特許文献２３】U.S. Patent Publication No. 2004/0157227
【特許文献２４】U.S. Patent No. 6,950,707
【特許文献２５】PCT/US2004/008385 [WO 04/084943]
【特許文献２６】PCT/EP99/08662 [WO 00/29011]
【非特許文献】
【００３８】
【非特許文献１】Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762): 656-60
【非特許文献２】Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44): 40441-8
【非特許文献３】Yildiz, B. O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2004), 101(28): 10434-9
【非特許文献４】Garcia, J. M. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2005), 90(5): 2920-6
【非特許文献５】Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2): 102-8
【非特許文献６】Frohman, L. A. et al., Endocr. Rev., (1986), 7(3): 223-53
【非特許文献７】Strobl, J. S. et al., Pharmacology Review (1994) 46: 1-34
【非特許文献８】Ghigo, E. et al., Eur. J Endocri., (1997), 136(5): 445-60)
【非特許文献９】Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5): 1537-45
【非特許文献１０】Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6): 2791-8
【非特許文献１１】Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Ed: Melmed, S., Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, (1993), 153-7
【非特許文献１２】Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18): 1321-8
【非特許文献１３】Smith, R. G. et al., Science, (1993), 260(5114): 1640-3
【非特許文献１４】Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15): 7001-5
【非特許文献１５】Chen, M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Letts., (1996), 6(18): 2163-9)
【非特許文献１６】Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277): 974-7
【非特許文献１７】Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1): 57-61
【非特許文献１８】Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1): 23-9
【非特許文献１９】McKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3): 426-34
【非特許文献２０】Inui, A., FASEB J., (2004), 18(3): 439-56
【非特許文献２１】Muller, E. E. et al., Neurobiol. Aging, (2002), 23(5): 907-19
【非特許文献２２】Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1): 30-8
【非特許文献２３】Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4: 497-506
【非特許文献２４】Sibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9(4): 219-27
【非特許文献２５】De Gennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334(2-3): 201-7
【非特許文献２６】Granado, M., Am. J. Endo. Metab., (2005), 288: 486-92
【非特許文献２７】Tschop, M. et al., Nature, (2000), 407(6806): 908-13
【非特許文献２８】Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2): 558-68
【非特許文献２９】Okada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137(11): 5155-8
【非特許文献３０】Jorgensen, J. O. et al., Lancet, (1989), 1(8649): 1221-5
【非特許文献３１】Richelsen, B. et al., Am. J. Physiol., (1994), 266(2 Pt 1): E211-6
【非特許文献３２】Rudman, D. et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1): 73-81
【非特許文献３３】Peeters, T. L., J Physiol. Pharmacol., (2003), 54 (supp 4): 95-103
【非特許文献３４】Trudel, L. et al, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., (2002), 282: G948-52
【非特許文献３５】Scarpignato, C., Dig. Dis., (1997), 15: 112
【非特許文献３６】Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284: 2184-8
【非特許文献３７】Dorland's Illustrated Medical Dictionary, p.375, p. 816, 27th ed. (W.B. Saunders Company, Philadelphia 1988)
【非特許文献３８】Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 751
【非特許文献３９】Resnick, J., Am. J. of Gastroentero., (1997), 92: 934
【非特許文献４０】Livingston, E. H. et al., Digest. Dis. and Sci., (1990), 35: 121
【非特許文献４１】Quigley, E. M. et al., Gastroentero., (2001), 120: 263-86
【非特許文献４２】Murray, C. D. et al., Gut, (2005), 54: 1693-8
【非特許文献４３】Trudel, L. et al, Peptides, (2003), 24: 531-4
【非特許文献４４】De Winter, B. Y. et al., Neurogastroenterol. Motil., (2004), 16: 439-46
【非特許文献４５】Poitras, P. et al., Peptides, (2005), 26: 1598-601
【非特許文献４６】Rudd, J. A. et al., Neurosci. Lett., (2006), 392: 79-83
【非特許文献４７】Haqq, A. M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2003), 88(1): 174-8
【非特許文献４８】Cummings, D. E. et al., Nat. Med., (2002), 8(7): 643-4
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
しかし、天然グレリンは比較的短い半減期をもち、このため、摂食および／または体重減少に対して観察可能な効果を得るために利用できる投与経路および用量が制限される。ラットにおける外因性グレリンの見掛けの半減期は３０分(Tolle, V. et al., Endocrin., (2002), 143: 1353-61)、ヒトにおいてはわずか１０分(Nagaya, N. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., (2001), 280: R1483-R1487)であると報告されている。ＧＨＳが提供するはずの多様な有益な効果があるので、有効な生物学的に安定なグレリン類似体分子が当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本明細書に記載するグレリン類似体はＧＨＳ受容体において活性である。これらの類似体は、この受容体に結合してＧＨＳ受容体の活性を刺激または阻害することができる。グレリン類似体は多様な用途をもち、これには研究用ツールまたは療法薬としての使用が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
合成アミノ酸であるイソニペコチン酸（Ｉｎｐ）
【００４２】
【化２】
【００４３】
または（１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃ）でＮ末端において置換されたグレリン類似体は天然グレリンと比較してより良好なタンパク質分解抵抗性およびＧＨＳ受容体における活性の増大を示すことが見いだされた。
【００４４】
本発明の観点は、式（Ｉ）をもつグレリン類似体またはその医薬的に許容できる塩を記載する；式中のＡ１〜Ａ２８の定義に挙げた最初のアミノ酸は、配列中の第１アミノ酸、すなわちＮ末端残基以外は、天然グレリンの配列、すなわちH-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2中の対応する位置にみられるアミノ酸である：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
（Ｉ）
［式中：
Ａ１は、Ｉｎｐ、１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃであり；
Ａ２は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｖａ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ３は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ４は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、２−Ｆｕａ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ｈＰｈｅ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；
Ａ５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ６は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、ＴｈｚまたはＴｉｃであり；
Ａ８は、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ９は、Ｈｉｓ、Ａｃｃ、Ａｐｃ、Ａｉｂ、２−Ｆｕａ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５−）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉまたは３−Ｔｈｉであり；
Ａ１０は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１１は、Ａｒｇ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＮｖａまたはＴｌｅであり；
Ａ１３は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１４は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１５は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＬｙｓまたはＯｒｎであり；
Ａ１６は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ１７は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ１９は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２０は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２１は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２２は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２３は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ｇｌｙ、Ｎｖａ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２４は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｘ６−ＣＨ２−Ｚ０であり、ここでＸ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルであり、Ｚ０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２よりなる群から選択され；
ｎは、そのそれぞれの場合について独立して、１、２、３、４または５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣＮよりなる群から選択され；
ただし：
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である場合、Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである］。
【００４５】
グループ１の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による好ましいグループの化合物は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である：
Ａ２はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＧｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）であり；
Ａ４はＰｈｅであり；
Ａ５はＬｅｕであり；
Ａ６はＳｅｒであり；
Ａ７はＰｒｏであり；
Ａ８はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ９はＨｉｓであり；
Ａ１０はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１１はＡｒｇであり；
Ａ１２はＶａｌであり；
Ａ１３はＧｌｎであり；
Ａ１４はＧｌｎであり；
Ａ１５はＡｒｇであり；
Ａ１６はＬｙｓであり；
Ａ１７はＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）であり；
Ａ１８はＳｅｒであり；
Ａ１９はＬｙｓであり；
Ａ２０はＬｙｓであり；
Ａ２１はＰｒｏであり；
Ａ２２はＰｒｏであり；
Ａ２３はＡｌａであり；
Ａ２４はＬｙｓであり；
Ａ２５はＬｅｕであり；
Ａ２６はＧｌｎであり；
Ａ２７はＰｒｏであり；かつ
Ａ２８はＡｒｇである。
【００４６】
グループ２の化合物と呼ぶ、前記式の他の好ましい化合物は、下記のものまたはその医薬的に許容できる塩である：
Ｒ１はＮＨ２であり；
Ｒ２はＨまたはアシルであり；
Ｒ８はヘキシルであり；かつ
Ｒ１０はオクタニルである。
【００４７】
グループ３の化合物と呼ぶ、上記グループの化合物のうちさらに好ましいグループの化合物は、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
Ａ２はＡｉｂであり；
Ａ３はＧｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）であり；
Ａ８はＡｉｂであり；
Ａ１０はＡｉｂであり；かつ
Ａ１７はＳｅｒ（ｎ−オクタノイル）である。
【００４８】
全体としてグループ４の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による他の好ましいグループの化合物は、下記の式による化合物またはその医薬的に許容できる塩からなる：
（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【００４９】
１観点において、上記のうち好ましい化合物は（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、上記のうち好ましい化合物は（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）またはその医薬的に許容できる塩である。
【００５０】
１観点において、本発明は、有効量の前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００５１】
研究用ツールとしての用途は、一般にグレリン類似体の使用およびＧＨＳ受容体またはそのフラグメントの使用を伴う。ＧＨＳ受容体は、種々の環境、たとえば哺乳動物対象、全細胞または膜フラグメント中に存在することができる。研究用ツールとしての用途の例には、ＧＨＳ受容体において活性である化合物のスクリーニング、試料または調製物中におけるＧＨＳ受容体の存在の判定、およびグレリンの役割または作用の検査が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
グレリン類似体は、グレリンアゴニストおよびグレリンアンタゴニストの両方のスクリーニングに使用できる。グレリンアゴニストのスクリーニングは、たとえばグレリン類似体を被験化合物との競合実験に用いることにより実施できる。グレリンアンタゴニストのスクリーニングは、たとえばグレリン類似体を用いてＧＨＳ受容体活性を生じさせ、次いで、ある化合物がＧＨＳ受容体活性を変化させる能力を測定することにより実施できる。
【００５３】
本発明の他の観点は、ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法である。この方法は、この受容体、受容体のグレリン結合部位を含むフラグメント、そのフラグメントを含むポリペプチド、またはそのポリペプチドの誘導体への、グレリン類似体の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む。スクリーニングに有用な化合物には、前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤が含まれる。
【００５４】
他の観点において、本発明はグレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）によるグレリン類似化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明の他の観点は、対象において有益な効果を達成するための方法であって、その対象に有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は疾患または障害の治療（たとえば治癒させ、または重症度を軽減する）または予防（たとえば発症または重症化する可能性を軽減する）を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である。
【００５６】
グレリンは一次培養下垂体細胞からのＧＨホルモン放出を用量依存性で誘発し、他の下垂体ホルモンの放出を刺激することはない。グレリンは、麻酔したラットに静脈内注射すると、ＧＨの拍動放出を刺激した(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402 (6762): 656-60)；したがって、本発明の他の観点は、ＧＨ分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、有効量の式（Ｉ）による１以上のアゴニスト化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上によるアゴニスト化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は少なくとも検出可能なほどＧＨ分泌の増加を生じるのに十分な量、好ましくは患者において有益な効果を生じるのに十分な量である。
【００５７】
上記方法の好ましい方法は、ＧＨ分泌の刺激が、ＧＨ欠乏状態の処置、筋量および／または骨密度の増大、性的機能障害の克服、体重増加および／または理想体重維持、身体機能の維持および／または回復、ならびに／あるいは食欲増進のために適用されるものである。
【００５８】
上記方法の好ましい方法は、体重増加もしくは体重維持または食欲増進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用されるものである。
【００５９】
上記方法の好ましい方法は、体重減少を伴う疾患が悪液質に関連するものであり、これには食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれるが、これらに限定されない。上記方法の他の好ましい観点は、体重減少が、特に虚弱者および高齢者における消耗症候群の発症によるものである。上記方法の他の好ましい方法は、他の点では健康な高齢の患者において未解明の体重減少後の体重増加を促進し、またはアルツハイマー病の発症を予防、治療または軽減するものである。上記方法のさらに他の好ましい方法は、体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析を含むものである。
【００６０】
上記方法の他の好ましい方法は、体重増加もしくは体重維持および／または食欲増進が、特定の疾患または障害に罹患しておらず、前記のいずれかの処置を受けていない、他の点では健康な患者に適用されるものである。
【００６１】
他の観点において本発明は、慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法である。
【００６２】
本発明は、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃腸運動を刺激する方法に関する。この方法は、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を、胃腸運動異常に罹患しているかまたはそのリスクをもつ患者に投与する段階を含む。
【００６３】
１観点において本発明は、胃腸運動異常状態を減退させるのに適切な有効量のグレリンのペプチジル類似体またはそのプロドラッグを投与することにより、胃腸運動異常状態を処置する方法を提供し、その際、類似体またはプロドラッグは、前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物である。この本発明方法は、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃および胃腸の運動を促進するのに有用であり、したがって、胃および胃腸の運動の改善が有益となる状態、たとえば胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、結腸偽閉塞などを処置するのに有用である。
【００６４】
他の観点において本発明は、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することにより、患者（たとえばヒトなどの哺乳動物）において胃および胃腸の運動を促進するのに有用な方法を提供し、その際、胃運動異常またはイレウスはオピエート、たとえばモルヒネ（これに限定されない）の投与によるものである。
【００６５】
他の観点において本発明は、イレウス、胃不全麻痺または嘔吐を減退させるのに適切な、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することにより、イレウス、胃不全麻痺または嘔吐を処置する方法を提供する。さらに他の観点において、本発明方法により処置される状態はイレウス、たとえば術後イレウスであり、その手術は胃腸手術、たとえば腹部手術であってもよい。術後イレウスは、胃腸管のいずれかの部分、たとえば胃、小腸または大腸に起きる可能性がある。術後イレウスは、モルヒネの存在に関連する場合がある。他の観点において、イレウスは胃腸外科処置以外の要因が原因であって、胃腸管のいずれかの部分、たとえば胃、小腸または大腸に起きる可能性がある。本発明のさらに他の観点において、本発明方法により処置される状態は嘔吐、たとえば抗癌化学療法薬の投与、妊娠、食欲異常亢進もしくは食欲不振に関連するか、またはそれらにより誘発される嘔吐である。さらに他の観点において、本発明方法により処置される状態は胃不全麻痺、たとえば糖尿病性の胃不全麻痺である。糖尿病はＩ型またはＩＩ型糖尿病の可能性がある。
【００６６】
他の観点において本発明は、患者において外科処置を実施する方法であって、患者に療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。上記方法の１態様において、外科処置を実施する方法はその外科処置を必要とする患者の同定を含む。
【００６７】
外科処置を実施する方法の１態様において、外科処置は胃腸管を直接または間接的に処置するものであってよい。本発明方法が有益となる可能性のある種類の外科処置には、開腹術、移植手術、尿生殖器系の外科処置、リンパ系の外科処置、呼吸器系の外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置が含まれるが、これらに限定されない。外科処置を行なう方法を実施するのに有用な前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を、外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することができる。
【００６８】
他の観点において本発明は、術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで、療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
他の観点において本発明は、逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の前記式による１以上の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ１、グループ２、グループ３、グループ４、（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）および／または（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のうち１以上による化合物あるいはその医薬的に許容できる塩、あるいは本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。嘔吐は、抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する可能性がある。胃不全麻痺は、糖尿病に関連する可能性がある；糖尿病はＩ型またはＩＩ型糖尿病の可能性がある。
【００７０】
全体としてグループ５の化合物と呼ぶ、前記式（Ｉ）による第２の最も好ましいグループの化合物は、下記の式による化合物またはその医薬的に許容できる塩からなる：
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）および
（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）。
【００７１】
１観点において、好ましい化合物は（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）またはその医薬的に許容できる塩である。他の観点において、好ましい化合物は（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）またはその医薬的に許容できる塩である。
【００７２】
他の観点において、本発明は、有効量の前記式の化合物、より好ましくは前記に定めたグループ５による化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００７３】
１観点において本発明は、ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、この受容体への、受容体のフラグメントへの、そのフラグメントを含むポリペプチドへの、またはそのポリペプチドの誘導体への、前記に定めたグループ５による化合物またはその医薬的に許容できる塩の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定することを含む方法を提供する。
【００７４】
他の観点において、本発明はグレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の前記に定めたグループ５によるグレリンアンタゴニスト類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
他の観点において本発明は、対象において有益な効果を達成するための方法であって、その対象に有効量の前記に定めたグループ５によるグレリン類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法を提供し、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である。１観点において、有益な効果は、疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助する。
【００７６】
ＧＨ分泌の過剰発生は臨床的に多数の疾患および／または状態の原因であるとされている。本発明の他の観点は、ＧＨ分泌の抑制を必要とする対象においてそれを抑制するための方法であって、有効量の前記に定めたグループ５による１以上の化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与することを含む方法であり、その際、有効量は少なくとも検出可能なほどＧＨ分泌の減少を生じるのに十分な量、好ましくは患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。
【００７７】
前記に定めたグループ５によるグレリンアンタゴニスト化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物は、患者において有益な効果を達成するのにも使用できる。上記方法の好ましい方法は、ＧＨ分泌の抑制が体重減少および／または食欲低下の促進、理想体重の維持、肥満症の復帰、糖尿病およびその合併症、たとえば網膜障害の処置、および／または心血管障害の改善のために適用されるものである。過体重は種々の疾患に関連する要因であり、これには高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石形成、骨関節炎、プラダー−ウィリ症候群および／またはある形態の癌が含まれるが、これらに限定されない。体重減少は、そのような疾患の処置の一部として処方された場合、そのような疾患の可能性を低下させることが証明されている。
【００７８】
他の観点において本発明は、成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそれを抑制するための方法であって、対象に有効量の前記に定めたグループ５によるグレリン類似化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または本明細書に定めるその組成物を投与する段階を含む方法を提供し、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である。
【００７９】
上記観点の好ましい観点において、成長ホルモン分泌の抑制は、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患または状態の処置のために、過体重の減少促進のために、食欲低下の促進のために、体重の維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の改善のために適用される。他の観点において、過体重は高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である。体重減少の促進はそのような疾患または状態の可能性を低下させると考えられる。他の観点において、体重減少の促進はそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する。他の観点において、過体重はプラダー−ウィリ症候群によるものである。さらに他の観点においては、肥満症を処置する。
【００８０】
本発明のいずれかの観点による１以上のグレリン類似化合物およびその組成物であって、それらのいずれかの観点を実施するのに適切なものの有効量を、投与が必要な対象に、許容できる適切ないずれかの医療手段で投与することができ、これには静脈内、皮下もしくは経口による方法、または持続放出製剤の埋込みが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の他の形態および利点は、各種の例を含めた本明細書に示す他の記載から明らかである。提示する例は、本発明の実施に有用な種々の成分および手法を示す。これらの例は、特許請求の範囲に記載する本発明を限定するものではない。本明細書の開示に基づいて、当業者は本発明の実施に有用な他の成分および手法を確認できる。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
本発明は、タンパク質分解に対して抵抗性であり、さらにＧＨＳ受容体におけるグレリン活性を促進するグレリン類似体（すなわちアゴニスト）または抑制するグレリン類似体（すなわちアンタゴニスト）である。前記に詳述したように、本発明の類似体は対象における多様な疾病の処置に有用である。
【００８３】
本明細書中で用いる”対象”は、哺乳動物または哺乳動物以外の動物を表わし、これにはたとえば限定ではないが、ヒト、ラット、マウスまたは農場動物が含まれる。対象という表現は必ずしも疾患または障害の存在を示すものではない。用語”対象”には、たとえば実験の一部としてグレリン類似体を投与される哺乳動物または哺乳動物以外の動物、疾患または障害の軽減を補助するために処置される哺乳動物または哺乳動物以外の動物、および疾患または障害の発症を遅延または阻止するために予防処置される哺乳動物または哺乳動物以外の動物が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物または組成物の”療法許容量”は、製剤または投与経路に関係なく、対象において目的とする生物学的応答を誘発する量である。療法量の生物学的効果は、生物において多くのレベルで起きる可能性があり、かつ測定することができる。たとえば、療法量の生物学的効果は、細胞レベルで起きる可能性があり、グレリンおよび／またはグレリン類似体を結合する受容体において応答を測定することにより測定できる；あるいは、療法量の生物学的効果は、たとえば循環している成長ホルモンの濃度の上昇／低下に作用する系のレベルで起きる可能性があり、かつ測定することができる。療法量の生物学的効果は、生体レベルで、たとえば対象における疾患または状態の症状（１以上）または進行の軽減において起きる可能性があり、かつ測定することができる。本発明の化合物または組成物の療法許容量は、製剤または投与経路に関係なく、対象において１以上の生物学的応答を生じることができる。本発明の化合物または組成物をインビトロ系における試験に用いる場合、本発明の化合物または組成物の療法許容量は、選択したインビトロ系において測定可能な応答を生じる量であると考えることができる。
【００８５】
本明細書に記載するグレリンアゴニストおよびアンタゴニスト、たとえばグループ１、２、３、４および／または５のものは、それを必要とする対象において体重を増加、減少および／または維持するのに有用である。体重は、肥満指数（”ＢＭＩ”）を決定するためにしばしば測定して利用される。対象のＢＭＩ値は、体重（キログラム）を身長（メートル）の平方で割る計算により決定される。当技術分野で周知のＢＭＩ”正常”範囲は１９〜２２である。肥満指数が”正常”範囲より低い個体はより疾患に罹患しやすく、特定の有益な医療処置、たとえば化学療法は、正常下ＢＭＩをもつ個体には効果がより低い。
【００８６】
本明細書中で用いる、肥満症の対象または哺乳動物は、その対象の正常体重より約２０％、約２５％、約３０％、またはさらに多い体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００８７】
本明細書中で用いる、過体重の対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％〜約２０％多い体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００８８】
本明細書中で用いる、正常な対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％多い〜約５％少ない体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。正常体重の対象は、１９〜２２のＢＭＩをもつ可能性がある。
【００８９】
本明細書中で用いる、痩せた対象または哺乳動物は、その対象についての正常体重より約５％〜約３０％、またはさらに５０％少ない体重をもつことを特徴とする。正常体重は、以前の時点における、たとえばグレリン濃度が正常であった時点におけるその対象の体重の比較により、あるいは同様な年齢および／または条件の他の対象の平均と比較したその対象のグレリン濃度の比較により、決定することができる。
【００９０】
本明細書中で用いる用語”処置する”、”処置すること”および”処置”には、対症処置、治癒処置および予防処置が含まれる。
本明細書中で用いる”測定可能な”は、生物学的効果が再現性をもち、かつアッセイのベースライン変動性とは有意に異なることを意味する。
【００９１】
本明細書中で用いる”タンパク質分解”は、プロテアーゼと呼ばれる細胞性タンパク質分解酵素によりペプチド結合が加水分解されることによる、ペプチドの指向性分解、すなわち開裂を表わす。
【００９２】
別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味をもつ。本明細書中に述べるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献も援用する。
【００９３】
本発明化合物中に存在する特定のアミノ酸は以下に提示することができ、以下に提示するものである。
名称および略号
【００９４】
【表１−１】
【００９５】
【表１−２】
【００９６】
【表１−３】
【００９７】
アミノ酸が異性形態をもつ場合、別途明確に指示しない限り、表わされるのはＬ形のアミノ酸である。
ペプチドを定義するために用いた命名法は、当技術分野で一般的に用いられているものであり、Ｎ末端アミノ基が左に、Ｃ末端カルボキシル基が右にある：すなわち構造−ＮＨ−Ｃ１（Ｒ’）−ＣＯ−を表わす；ここで、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、水素またはアミノ酸の側鎖であり（たとえば、ＡｌａについてはＲ＝ＣＨ３およびＲ’＝Ｈ）、あるいはＲとＲ’は結合して環系を形成することができる。Ｎ末端アミノ酸について、この略号は下記の構造を表わす：
【００９８】
【化３】
【００９９】
あるいは、Ｎ末端アミノ酸がイソニペコチン酸（Ｉｎｐ）である場合、この略号は下記の構造を表わす。
【０１００】
【化４】
【０１０１】
本発明のペプチドは、本明細書中において他の形で、たとえば（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２でも記載される；天然アミノ酸配列から置換したアミノ酸を第１組のかっこ内に配置する（たとえばｈＧｈｒｅｌｉｎ中のＳｅｒ２の代わりにＡｉｂ２）。第２組のかっこ内の数値は、そのペプチド中に存在するアミノ酸の個数を表わす（たとえばｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−１８）は、ヒトグレリンのペプチド配列のアミノ酸１から１８までを表わす）。たとえば（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２中の表示”ＮＨ２”は、そのペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）または（Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＯＨは、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。”Ｇｈｒｅｌｉｎ”の前に挿入されている小文字はそれの起源または由来を示す；たとえば”ｈ”はそのグレリンがヒト（ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｃｅ）にみられる形態のグレリンの相同体であることを示す。
【０１０２】
別途記載しない限り、キラル中心をもつアミノ酸はＬ−鏡像異性体として提示される。”その誘導体”という表現は、修飾されたアミノ酸、たとえば対応するＤ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、β−アミノ酸または標識アミノ酸を表わす。
【０１０３】
本明細書中で用いるＡｃｃは、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；および１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）よりなる群から選択されるアミノ酸を含む。
【０１０４】
”アシル”は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここでＲ”はＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリールまたは置換アルキルアリールである。
【０１０５】
”アルキル”は、１個以上の炭素原子を含む炭化水素基を表わし、その際、複数の炭素原子が存在する場合、それらは単結合により結合している。アルキル炭化水素基は直鎖であってもよく、あるいは１以上の枝分かれまたは環式基を含んでもよい。
【０１０６】
”置換アルキル”は、炭化水素基の１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたアルキルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨが存在すると、アルキル酸が生成する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨを含む、またはそれからなるアルキル酸の例には、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸および３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
”ヘテロアルキル”は、炭化水素基の１個以上の炭素原子が、１個以上の下記の基で交換されたアルキルを表わす：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−またはカルボニル。種々の態様において、１または２個のヘテロ原子が存在する。
【０１０８】
”置換ヘテロアルキル”は、炭化水素基の１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたヘテロアルキルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。
【０１０９】
”アルケニル”は、２個以上の炭素から構成される炭化水素基であって、１以上の炭素−炭素二重結合が存在するものを表わす。アルケニル炭化水素基は直鎖であってもよく、あるいは１以上の枝分かれまたは環式基を含んでもよい。
【０１１０】
”置換アルケニル”は、１個以上の水素原子が、下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で交換されたアルケニルを表わす：ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、１、２、３または４個の置換基が存在する。
【０１１１】
”アリール”は、共役π電子系をもつ少なくとも１つの環をもち、最高２つの共役または縮合した環系を含む、場合により置換された芳香族基を表わす。アリールには炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールは５−員または６−員環である。複素環式アリールに好ましい原子は、１個以上の硫黄、酸素および／または窒素である。アリールの例にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾールおよび９−アントラセンが含まれるが、これらに限定されない。アリールの置換基は下記よりなる群から選択される：−Ｃ１−２０アルキル、−Ｃ１−２０アルコキシ、ハロゲン（すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨ。種々の態様において、アリールは０、１、２、３または４個の置換基を含む。
【０１１２】
用語”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
用語”（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分”には、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれ、アルケニルおよびアルキニルの場合はＣ２−Ｃ１２である。
【０１１３】
”アルキルアリール”は、”アリール”に結合した”アルキル”を表わす。
Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）が意味するのは下記のものである：
【０１１４】
【化５】
【０１１５】
Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）またはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−ヘプチル）が意味するのは下記のものである：
【０１１６】
【化６】
【０１１７】
Ｎ末端アミノ酸ＩｎｐおよびＡｐｃは下記の構造をもつ：
【０１１８】
【化７】
【０１１９】
本発明には、ジアステレオマーならびにそれらのラセミ形および分割した鏡像異性体として純粋な形が含まれる。グレリン類似体はＤ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはそのいずれかの組合わせを含むことができる。好ましくは、グレリン類似体中に存在するアミノ酸はＬ−鏡像異性体である。
【０１２０】
本発明の類似体の好ましい誘導体には、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、β−アミノ酸、および／または１以上の標識アミノ酸（Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸またはβ−アミノ酸の標識された形態）が含まれる。標識誘導体は、アミノ酸および／またはアミノ酸誘導体を検出可能な標識で変化させたものを示す。検出可能な標識の例には、蛍光、酵素および放射性標識が含まれる。標識の種類および標識の位置は両方とも類似体の活性に影響を及ぼす可能性がある。標識は、ＧＨＳ受容体におけるグレリン類似体の活性を実質的に変化させないように選択および配置すべきである。特定の標識および位置がグレリン活性に及ぼす影響は、グレリンの活性および／または結合を測定するアッセイにより判定できる。
【０１２１】
Ｃ末端カルボキシ基に共有結合した保護基は、インビボ条件下でカルボキシ末端の反応性を低下させる。カルボキシ末端保護基は、好ましくは最後のアミノ酸のα−カルボニル基に結合する。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミドおよびエチルアミドが含まれる。
【０１２２】
本明細書中で用いる特定の他の略号は下記に定めるものである。
名称および略号
【０１２３】
【表２−１】
【０１２４】
【表２−２】
【０１２５】
合成法
本発明化合物は、本明細書の実施例に開示する方法および当技術分野で周知の方法により製造できる。たとえば、グレリン類似体のポリペプチド領域は化学的または生化学的に合成および修飾することができる。細胞への核酸の導入および核酸の発現を伴う生化学的合成法の例は、Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998およびSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989に示されている。ポリペプチドの化学的合成法も当技術分野で周知である(Vincent，Peptide and Protein Drug Delivery, ニューヨーク州ニューヨーク, Dekker, 1990)。たとえば、本発明のペプチドは標準固相ペプチド合成法により製造できる(Stewart, J.M. et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 第2版 1984)。
【０１２６】
前記一般式の置換基Ｒ２は、当技術分野で既知の標準法によりＮ末端アミノ酸の遊離アミンに結合させることができる。たとえば、アルキル基、たとえば（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルは、還元アルキル化により結合させることができる。ヒドロキシアルキル基、たとえば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも還元アルキル化により結合させることができ、その際、遊離ヒドロキシ基をｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、たとえばＣＯＥ１は、遊離酸、たとえばＥ１ＣＯＯＨを、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンに結合させることによって結合させることができる；完成した樹脂と３モル当量の遊離酸およびジイソプロピルカルボジイミドの両方を塩化メチレン中で１時間混合することによる。遊離酸が遊離ヒドロキシを含む場合、たとえばｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸の場合、さらに３モル当量のＨＯＢＴを用いて結合を行なうべきである。
【０１２７】
Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（すなわちＺ０＝ＣＯＮＨ２）である場合、ペプチドの合成はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂（Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，カリフォルニア州サンディエゴ）に結合したＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨから開始する。Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（すなわちＺ０−ＣＯＯＨ）である場合、ペプチドの合成はＷａｎｇ樹脂に結合したＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨから開始する。
【０１２８】
Ａ５ｃ、Ａ６ｃおよび／またはＡｉｂを含む本発明のグレリン類似体の合成の場合、これらの残基とそれらの直後の残基との結合時間は２時間である。
【実施例】
【０１２９】
本発明の種々の形態をさらに説明するために以下に実施例を示す。実施例には本発明を実施するために有用な手法も説明する。これらの実施例は特許請求の範囲に記載した本発明を限定するものではない。
【０１３０】
実施例２：（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−２−ＰｈｉＰｒ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）をＡ３に用いた。合成を０．１ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンで３０分間処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１〜３時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３１】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦを用いて３０分間、Ｆｍｏｃを除去した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ａｐｃ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（０．４ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌｅ）により、４時間サイクルで１回、次いで再び一夜、結合させた。
【０１３２】
Ｆｍｏｃ基を前記と同様に除去し、ペプチドをＡｃ２Ｏ（無水酢酸）（５ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）によりＤＭＦ中で３０分間キャッピングした。ＰｈｉＰｒ基をＧｌｕ３から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡにより１０分サイクルで２回、除去した。Ｌｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃをＢｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。次いで樹脂をＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍｍｏｌｅ）により１０分サイクルで処理した後、ヘキシル−ＮＨ２、すなわちヘキシルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（登録商標）から入手，米国ミズーリ州セントルイス）（２．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、得られた樹脂を一夜、連続振とうした。
【０１３３】
表題ペプチドを開裂させるために、樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）で４時間処理した。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを９２％ Ａ：８％ Ｂ〜７２％ Ａ：２８％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して１．５ｍｇ（０．５％）の収量の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９７．５％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３４３５．１の分子量が得られた（計算分子量３４３４．５と一致する）。
【０１３４】
実施例４：（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−２−ＰｈｉＰｒ）−ＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）をＡ３に用いた。合成を０．１ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンを用いて３０分サイクルで処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを樹脂に添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記反応の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１〜４時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３５】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦ溶液に約３０分間浸漬することによりＦｍｏｃを除去した。その後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ａｐｃ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（０．４ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｍｏｌｅ）により、４時間サイクルで１回、次いで再び一夜、結合させた。
【０１３６】
Ｆｍｏｃ基を前記と同様に除去した。ＰｈｉＰｒ基をＧｌｕ３から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡにより１回当たり１０分で２回、除去した。処理中にＬｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃをＢｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。次いで樹脂をＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（０．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍｍｏｌｅ）により１０分間処理した後、ヘキシル−ＮＨ２、すなわちヘキシルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（登録商標）から入手，米国ミズーリ州セントルイス）（２．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、樹脂溶液を一夜振とうした。
【０１３７】
樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）で約４時間処理することにより、表題ペプチドを樹脂から開裂させた。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを９２％ Ａ：８％ Ｂ〜７２％ Ａ：２８％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して４．６ｍｇ（１４％）の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９９．８％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３３９３．５の分子量が得られた（計算分子量３３９３．１と一致する）。
【０１３８】
実施例１１：（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
側鎖を保護したＦｍｏｃ−（Ｓｅｒ１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（２−２８）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂を、４３３Ａ型ペプチド合成装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州フォスター・シティー）により、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を用いて合成した。置換度０．６４ｍｍｏｌ／ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いた。使用したＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨであった。さらに、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（同様にＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州サンホゼ）をＡ３およびＡ１７に用いた。合成を０．２ｍｍｏｌ規模で実施した。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の２０％ピペリジンを用いて３０分間処理することによりＦｍｏｃ基を除去した。各結合工程で、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量，０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中の０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）溶液２ｍＬ中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および１ｍＬのＮＭＰを添加した。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした：
（１）ＮＭＰで洗浄する；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中の２０％ピペリジンで３０分間除去する；
（３）ＮＭＰで洗浄する；および
（４）予備活性化したＦｍｏｃアミノ酸と１または２時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）で樹脂を完全に洗浄した。
【０１３９】
４３３Ａによるペプチド鎖の組立てが終了した時点で、ペプチド−樹脂を振とう器上の反応器へ移し、２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦを用いて３０分サイクルでＦｍｏｃを除去した。樹脂をＤＭＦで洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｉｎｐ−ＯＨ（１．０ｍｍｏｌｅ）を、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）から入手，英国ワリントン）（１．０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）およびＤＩＥＡ（３．０ｍｍｏｌｅ）により１回、一夜結合させた。
【０１４０】
Ｔｒｔ基をＳｅｒ３およびＳｅｒ１７から、ＤＣＭ中の３％ ＴＦＡで２回、各回を約１０分間続けて除去した。前記のようにＬｙｓの側鎖から部分的に除去されたＢｏｃを、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜置換した。オクタン酸（１０ｍｍｏｌｅ）を、ＤＩＣ（５ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（０．２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５ｍｍｏｌｅ）によりＤＣＭ中で一夜、Ｓｅｒ３およびＳｅｒ１７側鎖に結合させた。
【０１４１】
２５％ Ｐｉｐ／ＤＭＦに３０分間浸漬することにより、末端Ｆｍｏｃを除去した。次いで樹脂をＤＭＦで洗浄した。ＴＦＡ、Ｈ２Ｏおよびトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）の混合物（９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）を約４時間用いて、樹脂から表題ペプチドを開裂させた。樹脂を濾去し、濾液を２００ｍＬのエーテルに注入した。沈殿を遠心分離により採集した。粗生成物をアセトニトリルと水の混合物に溶解し、逆相分離用ＨＰＬＣシステムによりＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ０カラム（４ｘ４３ｃｍ）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州ウォールナッツ・クリーク）を用いて精製した。カラムを８５％ Ａ：１５％ Ｂ〜５５％ Ａ：４５％ Ｂの直線勾配により約１時間かけて溶離した；ここでＡは水中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡであった。画分を分析用ＨＰＬＣにより検査し、純粋な生成物を含有するものをプールし、乾固するまで凍結乾燥して４１．７ｍｇ（５．９％）の収量の白色固体を得た。純度をＨＰＬＣにより測定して、約９６．６％であることが認められた。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により、３５０７．４の分子量が得られた（計算分子量３５０８．１６と一致する）。
【０１４２】
上記に一般的に開示したものと同様な合成法を用いて当業者は下記の本発明ペプチドを製造することができる：
実施例１：（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
実施例２：（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
実施例３：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
実施例４：（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
実施例５：（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
実施例６：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
実施例７：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
実施例８：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
実施例９：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
実施例１０：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
実施例１１：（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
実施例１２：（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【０１４３】
前記に挙げた選択された好ましい態様をエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）により分析して分子量を判定した。下記の表１にこの試験に際して収集したデータを報告する。ＨＰＬＣにより検査した、選択された化合物それぞれの純度も示す。
【０１４４】
【表３】
【０１４５】
前記に挙げた選択された好ましい態様を当業者に既知の方法により分析して、安定性、すなわちラットモデルにおける血漿中半減期を判定した。下記の表２にこの試験に際して収集したデータを報告する。
【０１４６】
【表４】
【０１４７】
生化学的活性の測定
ここには、本発明化合物の特性を判定するために使用できる方法であって、そのために使用した方法を記載する。これらのアッセイ法に匹敵する結果をもたらす変法が当業者には自明であろう。ここに記載する結果を得るためにかつ特性を識別するために他のアッセイ法を使用できることは当業者にも自明であろう。
【０１４８】
ＧＨＳ受容体結合測定アッセイ
ＧＨＳ受容体における本発明化合物の活性は、以下に示す例に記載する方法を用いて測定でき、そのような方法で測定された。ＩＣ５０に関して、効力がより大きいことを示し、したがって結合阻害を達成するために必要な量がより少ない。
【０１４９】
結合アッセイは、種々の環境に存在する組換え産生したＧＨＳ受容体ポリペプチドを用いて実施できる。そのような環境には、たとえば組換え核酸または天然核酸から発現したＧＨＳ受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物および精製した細胞抽出物が含まれる；たとえば、組換え手段で、または種々の環境に導入した天然核酸から産生された精製ＧＨＳ受容体ポリペプチドの使用も含まれる。
【０１５０】
ＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニング
組換え発現した受容体を用いてＧＨＳ受容体活性化合物のスクリーニングを行なうことができる。組換え発現ＧＨＳ受容体は、受容体を特定の細胞系において発現させることができ、このためある化合物に対するＧＨＳ受容体における応答を他の受容体における応答からより容易に識別できるなど、幾つかの利点をもたらす。たとえばＧＨＳ受容体を普通は発現しないＨＥＫ ２９３、ＣＯＳ ７およびＣＨＯなどの細胞系において、ＧＨＳ受容体を発現ベクターにより発現させることができ、その際、その発現ベクターを含まない同一細胞系を対照として使用できる。
【０１５１】
ＧＨＳ受容体活性を低下させる化合物のスクリーニングは、ＧＨＳ受容体活性を示すグレリン類似体をアッセイに用いて行なうことができる。被験化合物がそのような活性に及ぼす影響を測定して、たとえばアロステリックモジュレーターおよびアンタゴニストを同定することができる。
【０１５２】
ＧＨＳ受容体活性は、種々の方法により、たとえばＧＨＳ受容体の細胞内コンホメーションの変化、Ｇタンパク質共役活性の変化、および／または細胞内メッセンジャーの変化を検出する方法により測定できる。好ましくは、細胞内Ｃａ２＋を測定する方法などの方法を用いてＧＨＳ受容体活性を測定する。Ｃａ２＋を測定するために利用できる当技術分野で周知の方法の例には、Ｆｕｒａ−２などの色素の使用、およびＣａ２＋−生物発光感受性レポータータンパク質、たとえばエクオリンの使用が含まれる。Ｇタンパク質活性を測定するためにエクオリンを用いる細胞系の例は、ＨＥＫ２９３／ａｅｑ１７である(Button, D. et al., Cell Calcium, (1993), 14(9): 663-71；およびFeighner, S. D. et al., Science, (1999), 284(5423): 2184-8)。
【０１５３】
種々のＧタンパク質に機能可能な状態で結合したグレリン結合領域を含むキメラ受容体も、ＧＨＳ受容体活性を測定するために使用できる。キメラＧＨＳ受容体は、Ｎ末端細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン（膜貫通領域、細胞外ループ領域および細胞内ループ領域から構成される）、および細胞内カルボキシ末端を含む。キメラ受容体を作製する方法およびＧタンパク質結合応答を測定するための方法は、たとえば国際特許出願No. PCT/US96/12336 [WO 97/05252]およびU.S. Patent 5,264,565に示されており、これを本明細書に援用する。
【０１５４】
ＧＨＳ受容体活性の刺激
グレリン類似体はＧＨＳ受容体活性を刺激するために使用でき、これを利用してたとえばＧＨＳ受容体調節の影響および／またはＧＨ分泌を研究し、グレリンアンタゴニストを同定し、ならびに／あるいはＧＨ欠乏状態、筋量および／または骨密度の低下、性的機能障害、不健康な体重、運動技能および／または身体機能の喪失、および／または正常な食欲の欠如などの疾患または状態に罹患している対象に有益な効果を与えることができる。
【０１５５】
体重または食欲の増加は、体重が減少しやすい個体、たとえば病人または高齢者において、理想的な健常体重を維持するのに重要である。低体重の対象において体重減少または食欲喪失は重大な健康問題を生じる可能性がある。体重減少および／または正常な食欲の欠如を引き起こす疾患に罹患しているかあるいはそのような医療処置を受けている患者において、それらの疾患または状態の処置の有効性は、患者が一定の体重を維持できることによって決まる。
【０１５６】
逆に、グレリンのアンタゴニストは体重減少が必要な対象において体重減少を促進するための処置に有用である。
生物学的アッセイ−実施例
１．受容体結合アッセイ
１Ａ．ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の作製
ヒトＧＨ分泌促進物質受容体（ｈＧＨＳ−Ｒまたはグレリン受容体）に対するｃＤＮＡを、当技術分野で周知のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法によりクローニングした；その際、ヒト脳ＲＮＡを鋳型として用い（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州パロアルト）、ｈＧＨＳ−Ｒの全長コード配列をフランキングする遺伝子特異的プライマー（Ｓ：5' - A T G T G G A A C G C G A C G C C C A G C G A A G A G - 3'およびＡＳ：5' - T C A T G T A T T A A T A C T A G A T T C T G T C C A - 3'）、およびＡｄｖａｎｔａｇｅ ２ ＰＣＲ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州パロアルト）を使用した。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１ベクター中へ、Ｏｒｉｇｉｎａｌ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州カールズバッド）によりクローニングした。全長ヒトＧＨＳ−Ｒを哺乳動物配列ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州カールズバッド）中へサブクローニングした。このプラスミドを、チャイニーズハムスター卵巣細胞系ＣＨＯ−Ｋ１（American Type Culture Collection（登録商標）により提供，米国メリーランド州ロックビル）に、既知のリン酸カルシウム法によりトランスフェクションした；Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1): 223-32に記載。クローニングリング内において、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎仔血清および０．８ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有する１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充したもの（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）から購入，米国ニューヨーク州グランドアイランド）で培養したトランスフェクション細胞を選択することにより、ｈＧＨＳ−Ｒを安定発現する単一細胞クローンを得た。
【０１５７】
１Ｂ．ＧＨＳ−Ｒ結合アッセイ：
ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現する上記のＣＨＯ−Ｋ１細胞を、約２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中においてＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎ（登録商標），米国ニューヨーク州ウェストベリー）を用いて設定６で約１５秒間ホモジナイズすることにより、放射性リガンド結合試験のための膜を調製することができ、これにより調製した。ホモジェネートを遠心分離により２回洗浄し（３９，０００ｇ／１０分）、最終ペレットを約５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有）に再懸濁した。選択したアッセイ用に、約０．４ｍｌずつを０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）グレリン（約２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標），米国マサチュセッツ州ボストン）と共に、０．０５ｍｌの標識していない競合被験ペプチドを添加して、または添加せずに、インキュベートした。４℃で約６０分後、０．５％ポリエチレンイミン／０．１％ ＢＳＡに予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標）から入手，米国メリーランド州ガイザースバーグ）で急速濾過することにより、結合した（１２５Ｉ）グレリンを遊離グレリンから分離した。次いでフィルターを５ｍｌずつの氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１％ ＢＳＡで３回洗浄した。フィルターに捕獲された結合放射能をガンマ分光法により計数した（Ｗａｌｌａｃｅ ＬＫＢ（登録商標）からの分光計を使用，米国メリーランド州ガイザースバーグ）。１０００ｎＭのグレリン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標）から入手，米国カリフォルニア州トレンス）の存在下で結合した（１２５Ｉ）グレリンを結合した全（１２５Ｉ）グレリンから差し引くことにより、特異的結合を決定した。
【０１５８】
選択した好ましい態様を前記で考察した受容体結合アッセイにより試験し、それらの化合物についての結果を下記に示す表３に報告する。
【０１５９】
【表５】
【０１６０】
２．ＧＨＳ−Ｒ機能活性アッセイ
２Ａ．インビトロでのＧＳＨ受容体仲介による細胞内ｉＣａ２＋移動
ヒトＧＨＳを発現する前記のＣＨＯ−Ｋ１細胞を、０．３％ ＥＤＴＡ／リン酸緩衝化生理食塩液中、２５℃でインキュベートすることにより収穫した；次いで細胞を遠心分離により２回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭ負荷のためにハンクス緩衝化生理食塩液（ＨＢＳＳ）に再懸濁した。約１０６個／ｍｌの細胞懸濁液を、２μＭのＦｕｒａ−２ＡＭと共に約３０分間、約２５℃でインキュベートした。負荷されなかったＦｕｒａ−２ＡＭをＨＢＳＳ中で２回の遠心分離により除去し、最終懸濁液を、磁気撹拌機構および温度調節式キュベットホルダーを備えた分光蛍光光度計（日立Ｆ−２０００（登録商標）型，日本，東京）へ移した。３７℃で平衡化した後、細胞内Ｃａ２＋移動の測定のためにグレリン類似体を添加した。励起および発光の波長はそれぞれ３４０および５１０ｎｍであった。Ｃａ２＋測定量の増加は被験ペプチドのアゴニスト活性の指標であり、一方、Ｃａ２＋測定量の減少（または欠如）は被験ペプチドのアンタゴニスト活性の指標であった。
【０１６１】
この分析法を用いて、実施例１、２、３および４の化合物はグレリン受容体においてアンタゴニスト活性を示すことが認められた。
２Ｂ．インビボＧＨ放出／抑制
当技術分野で周知のように、化合物がインビボでＧＨの放出を刺激または抑制する能力を試験することができる（Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18): 1321-8；および国際特許出願No. PCT/EP01/07929 [WO 02/08250]）。化合物がインビボでＧＨの放出を刺激する能力を確認するために、約３００ｍｇ／ｋｇの選択した化合物を１０日令のラットに皮下注射する。注射の約１５分後に循環ＧＨを測定し、溶剤対照を注射したラットにおけるＧＨ濃度と比較する。
【０１６２】
同様に、選択した化合物がインビボでグレリン誘発によるＧＨ分泌に拮抗する能力を試験することができる。３００ｍｇ／ｋｇ量の本発明化合物を１０日令のラットにグレリンと共に皮下注射する。次いで、注射の約１５分後に循環ＧＨを測定し、グレリンのみを注射したラットにおけるＧＨ濃度と比較する。
【０１６３】
２Ｃ．胃腸運動に対する影響
グレリンは、胃不全麻痺に罹患している対象において胃腸運動を高め、胃内容排出を改善することが示された。下記のアッセイ法により本発明化合物を試験して、それらの化合物が胃内容排出および腸通過に及ぼす影響を判定することができる。
【０１６４】
２Ｃ（ｉ）．腸通過に関するグレリンのインビボ試験
天然グレリンおよび本発明によるグレリンのペプチジル類似体が腸通過に及ぼす影響を調べることができる。そのような試験において、８匹のラットのグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。天然グレリン、選択した類似体、または対照、たとえばアトロピンを、麻酔した被験動物に投与する。グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約５分後に、２ｍｌの木炭添加飼料を被験動物に食道強制投与により投与する。さらに約２５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、小腸を摘出する。幽門からの木炭の移動距離を測定する。
【０１６５】
２Ｃ（ｉｉ）．胃内容排出に関するグレリンのインビボ試験
本発明化合物を試験してそれらの化合物が胃内容排出に及ぼす影響を判定することができる。そのような試験において、８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）のグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。天然グレリン、選択したグレリン類似体、および対照化合物、たとえばメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）を、麻酔した被験動物に静脈内投与する。天然グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（全乳中、０．５ｍｇ／ｍｌのフェノールレッドおよび１．５％のメチルセルロース）１．５ｍｌを被験動物それぞれに食道強制投与により投与する。さらに約２０分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃を摘出し、個別に粉砕する。被験動物の胃内の残留フェノールレッドを抽出し、分光光度法により５６０ｎｍの波長で測定する。
【０１６６】
他の実験において、８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）のグループを、水は自由に摂取できる状態で約２４時間絶食させる。ビヒクルまたは種々の投与量の天然グレリンまたは選択したグレリン類似体を、動物に皮下注射する。約１５分後に、フェノールレッドでマークした栄養飼料（全乳中、０．５ｍｇ／ｍｌのフェノールレッドおよび１．５％のメチルセルロース）１．５ｍｌをラットに経口投与する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、幽門および噴門を鉗子で留めた後、胃を摘出する。胃内の残留フェノールレッドを抽出し、分光光度法により５６０ｎｍの波長で測定する。
【０１６７】
２Ｃ（ｉｉｉ）．ラットにおけるＰＯＩに対する影響
イソフルラン麻酔した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に、３センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約２時間４５分、回復させる。この時点で、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１６８】
２Ｃ（ｉｖ）．モルヒネの存在下でのラットにおけるＰＯＩに対する影響
イソフルラン麻酔した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に、３センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約２．５時間回復させ、この時点で、開腹処置した動物に４ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約１５分後に、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１６９】
２Ｃ（ｖ）．モルヒネの存在下でのラットにおける胃運動に対する影響
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（体重２００〜２５０ｇ）に４ｍｇ／ｋｇのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約１５分後に、動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約１５分後に、フェノールレッドでマークした飼料（前記を参照）を動物に導入する。さらに約１５分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
【０１７０】
２Ｄ．体重に対する影響
メラノコルチン受容体に対する本発明のリガンドを、下記の方法で摂食および／または体重に対する影響について試験することができる。本明細書に記載したものと同様な方法を用いて本発明化合物が摂食および／または体重に及ぼす影響をアッセイしうることは、当業者に既知であろう。
【０１７１】
２Ｄ（ｉ）．短期給餌実験（絶食）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で維持する。実験開始前の１８時間、水は自由に摂取できる状態でラットを絶食させる。０時点で、選択した用量、たとえば５００もしくは１００ｎｍｏｌｅ／ｋｇの選択した化合物、またはビヒクルをラットに皮下注射（ｓｃ）し、飼料を与える。注射の約１、２、３、４、５および６時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
【０１７２】
２Ｄ（ｉｉ）．短期給餌実験（絶食なし）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で維持する。実験全体を通して飼料および水を自由に摂取させる。０時点で、８μｍｏｌｅ／ｋｇの化合物、またはビヒクルを、ラットに皮下注射する。注射の約０．５、１、１．５、２、３および４時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
【０１７３】
２Ｄ（ｉｉｉ）．長期給餌実験
雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を個別のケージに収容し、１２：１２時間の明暗条件下で、飼料および水を共に自由に摂取させて維持する。１日３回（０８００、１２００および１６００時）、種々の投与量の化合物、またはビヒクルを、ラットに７日間皮下注射する。個々の体重および飼料摂取量を毎日測定する。
【０１７４】
投与
グレリン類似体は、本明細書に示す説明および当技術分野で周知の方法を用いて配合し、対象に投与することができる。好ましい投与経路は、有効量の化合物が標的に到達するのを保証するものである。医薬の投与に関する指針は全般的に、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences 第18版, 編者 Gennaro, Mack Publishing, 1990、およびModem Pharmaceutics 第2版, 編者 Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990に示されている；これらの両方を本明細書に援用する。
【０１７５】
グレリン類似体は酸塩または塩基塩として製造することができる。医薬的に許容できる塩類（水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物の形）には、無機酸もしくは有機酸または塩基から形成される無毒性の塩類あるいは第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩類の例には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：酸付加塩、たとえば酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩；ならびに塩基塩、たとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩類、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニンおよびリジンとの塩類。
【０１７６】
グレリン類似体は、経口および経鼻摂取または経皮および経粘膜注射を含めた種々の経路で投与できる。懸濁液剤として経口投与する有効成分は、医薬製剤技術分野で周知の方法に従って調製でき、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤／着香剤を含有することができる。即時放出錠として、医薬製剤は微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、ならびに／あるいは他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有することができる。
【０１７７】
鼻内エアゾールまたは吸入により投与される製剤は、たとえば生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤を用いて、フルオロカーボンを用いて、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製することができる。
【０１７８】
グレリン類似体は、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、局所（閉鎖状態または閉鎖しない状態）、または筋肉内に投与することもできる。注射により投与する場合、注射用の液剤または懸濁液剤は下記のものを用いて配合することができる：適切な無毒性の非経口用として許容できる希釈剤もしくは溶剤、たとえばリンガー液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、または適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤、たとえば無菌、無刺激性の固定油：これには合成モノ−またはジグリセリドおよび脂肪酸（オレイン酸を含む）が含まれる。
【０１７９】
適切な投与計画は、好ましくは当技術分野で周知の要因を考慮して決定され、これには投与される対象のタイプ；対象の年齢、体重、性別および医学的条件；投与経路；対象の腎機能および肝機能；目的とする効果；ならびに使用する特定の化合物。
【０１８０】
毒性なしに効果を与える範囲内の薬物濃度を達成する際の最適精度を得るには、標的部位に対する薬物有効度の動態に基づく計画が要求される。これは、薬物の分布、平衡および排出の考慮を伴う。対象についての一日量は、対象につき一日当たり約０．０１〜１，０００ｍｇと予想される。
【０１８１】
グレリン類似体はキットとして提供することができる。そのようなキットには、一般に投与用剤形中の有効成分が収容される。剤形は、規則的な間隔で、たとえば１日１〜６回、１日以上の期間、対象に投与した際に、目的とする効果が得られるのに十分な量の有効化合物を含有する。好ましくはキットには、目的とする効果を達成するためのその剤形の使法および特定期間にわたって摂取すべき剤形量を示す指示が収容される。
【０１８２】
本発明を説明の形で記載した。使用した技術用語は記述のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。明らかに、前記の教示からみて本発明の多くの改変および変更が可能である。したがって、特許請求の範囲内において本発明を具体的に記載した以外の形で実施しうることを理解すべきである。
【０１８３】
本明細書に述べた特許および科学文献は当業者が利用できる知識を示す。本明細書中に引用したすべての特許、特許公報および他の刊行物の全体を本明細書に援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によるグレリン類似体：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
（Ｉ）
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａ１は、Ｉｎｐ、１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃであり；
Ａ２は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｖａ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ３は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ４は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、２−Ｆｕａ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ｈＰｈｅ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；
Ａ５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ６は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、ＴｈｚまたはＴｉｃであり；
Ａ８は、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ９は、Ｈｉｓ、Ａｃｃ、Ａｐｃ、Ａｉｂ、２−Ｆｕａ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５−）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉまたは３−Ｔｈｉであり；
Ａ１０は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１１は、Ａｒｇ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＮｖａまたはＴｌｅであり；
Ａ１３は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１４は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１５は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＬｙｓまたはＯｒｎであり；
Ａ１６は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ１７は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ１９は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２０は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２１は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２２は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２３は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ｇｌｙ、Ｎｖａ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２４は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｘ６−ＣＨ２−Ｚ０であり、ここでＸ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルであり、Ｚ０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２よりなる群から選択され；
ｎは、そのそれぞれの場合について独立して、１、２、３、４または５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣＮよりなる群から選択され；
ただし：
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である場合、Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ａ２はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＧｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）であり；
Ａ４はＰｈｅであり；
Ａ５はＬｅｕであり；
Ａ６はＳｅｒであり；
Ａ７はＰｒｏであり；
Ａ８はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ９はＨｉｓであり；
Ａ１０はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１１はＡｒｇであり；
Ａ１２はＶａｌであり；
Ａ１３はＧｌｎであり；
Ａ１４はＧｌｎであり；
Ａ１５はＡｒｇであり；
Ａ１６はＬｙｓであり；
Ａ１７はＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）であり；
Ａ１８はＳｅｒであり；
Ａ１９はＬｙｓであり；
Ａ２０はＬｙｓであり；
Ａ２１はＰｒｏであり；
Ａ２２はＰｒｏであり；
Ａ２３はＡｌａであり；
Ａ２４はＬｙｓであり；
Ａ２５はＬｅｕであり；
Ａ２６はＧｌｎであり；
Ａ２７はＰｒｏであり；かつ
Ａ２８はＡｒｇである。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１はＮＨ２であり；
Ｒ２はＨまたはアシルであり；
Ｒ８はヘキシルであり；かつ
Ｒ１０はオクタニルである。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ａ２はＡｉｂであり；
Ａ３はＧｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）であり；
Ａ８はＡｉｂであり；
Ａ１０はＡｉｂであり；かつ
Ａ１７はＳｅｒ（ｎ−オクタノイル）である。
【請求項５】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【請求項６】
化合物が（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
化合物が（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
【請求項１０】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１３】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１４】
成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１５】
成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６】
成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
体重減少が悪液質によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
体重減少が悪液質によるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者がイレウスに罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
オピエートがモルヒネである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
イレウスが術後イレウスである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
患者が嘔吐に罹患している、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
グレリン類似体を経口投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６７】
患者がヒトである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
患者がイレウスに罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
オピエートがモルヒネである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
イレウスが術後イレウスである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
患者が嘔吐に罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項９０】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
グレリン類似体を経口投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項９５】
さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９６】
外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
【請求項１０２】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
【請求項１１３】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１７】
胃食道逆流性疾患を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
過敏性腸症候群を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
便秘を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
結腸偽閉塞を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
嘔吐を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２６】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２８】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１３１】
胃食道逆流性疾患を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
過敏性腸症候群を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
便秘を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
結腸偽閉塞を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
嘔吐を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４１】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１４２】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
【請求項１４５】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
グレリン類似体を静脈内経口投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４８】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
【請求項１５０】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
グレリン類似体を経口投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５４】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）および
（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）。
【請求項１５５】
化合物が（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５６】
化合物が（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５７】
化合物が（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５８】
化合物が（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５９】
有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６０】
ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
【請求項１６１】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１６２】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６３】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１６４】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１６５】
成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６６】
成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６７】
成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６８】
過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
過体重がプラダー-ウィリ症候群によるものである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
肥満症を処置する、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７３】
成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７４】
過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
過体重がプラダー−ウィリ症候群によるものである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
肥満症を処置する、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）によるグレリン類似体：
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
（Ｉ）
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ａ１は、Ｉｎｐ、１−Ａｐｃまたは４−Ａｐｃであり；
Ａ２は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ａｖａ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ３は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）またはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ４は、Ｐｈｅ、Ａｃｃ、Ａｉｃ、Ｃｈａ、２−Ｆｕａ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ｈＰｈｅ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、ＴｒｐまたはＴｙｒであり；
Ａ５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、ＴｌｅまたはＶａｌであり；
Ａ６は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ａ７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、ＴｈｚまたはＴｉｃであり；
Ａ８は、Ｇｌｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ９は、Ｈｉｓ、Ａｃｃ、Ａｐｃ、Ａｉｂ、２−Ｆｕａ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、（Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３，Ｘ４，Ｘ５−）Ｐｈｅ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉまたは３−Ｔｈｉであり；
Ａ１０は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１１は、Ａｒｇ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ１２は、Ｖａｌ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＮｖａまたはＴｌｅであり；
Ａ１３は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１４は、Ｇｌｎ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ａ１５は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＬｙｓまたはＯｒｎであり；
Ａ１６は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ１７は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｐ（ＮＨ−Ｒ３）、Ａｓｐ（Ｏ−Ｒ４）、Ｃｙｓ（Ｓ−Ｒ５）、Ｄａｂ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６）、Ｄａｐ（Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７）、Ｇｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）、Ｇｌｕ（Ｏ−Ｒ９）、Ｓｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）、Ｔｈｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１）、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ１８は、Ｓｅｒ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ１９は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２０は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであるか、または欠失しており；
Ａ２１は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２２は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２３は、Ａｌａ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｃｔ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ｇｌｙ、Ｎｖａ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２４は、Ｌｙｓ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ａ２５は、Ｌｅｕ、Ａｂｕ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｌａ、Ｃｈａ、Ｉｌｅ、ｈＬｅｕ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｌｅ、Ｖａｌであるか、または欠失しており；
Ａ２６は、Ｇｌｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであるか、または欠失しており；
Ａ２７は、Ｐｒｏ、Ｄｈｐ、Ｄｍｔ、３−Ｈｙｐ、４−Ｈｙｐ、Ｉｎｃ、Ｋｔｐ、Ｏｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｈｚ、Ｔｉｃであるか、または欠失しており；
Ａ２８は、Ａｒｇ、Ａｃｃ、Ａｉｂ、Ａｐｃ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１２Ｒ１３））−Ｃ（Ｏ）であるか、または欠失しており；
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３０）アルコキシまたはＮＨ−Ｘ６−ＣＨ２−Ｚ０であり、ここでＸ６は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルであり、Ｚ０は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ３０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルケニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ３０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ３０）アシルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２よりなる群から選択され；
ｎは、そのそれぞれの場合について独立して、１、２、３、４または５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−１０）アルキル、置換（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２およびＣＮよりなる群から選択され；
ただし：
Ｒ１２が（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アシル、（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルスルホニルまたは−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である場合、Ｒ１３はＨまたは（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ４０）ヘテロアルキル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルケニル、置換（Ｃ２−Ｃ４０）アルキニルまたは置換アリール（Ｃ１−Ｃ４０）アルキルである］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ａ２はＳｅｒまたはＡｉｂであり；
Ａ３はＳｅｒまたはＧｌｕ（ＮＨ−Ｒ８）であり；
Ａ４はＰｈｅであり；
Ａ５はＬｅｕであり；
Ａ６はＳｅｒであり；
Ａ７はＰｒｏであり；
Ａ８はＧｌｕまたはＡｉｂであり；
Ａ９はＨｉｓであり；
Ａ１０はＧｌｎまたはＡｉｂであり；
Ａ１１はＡｒｇであり；
Ａ１２はＶａｌであり；
Ａ１３はＧｌｎであり；
Ａ１４はＧｌｎであり；
Ａ１５はＡｒｇであり；
Ａ１６はＬｙｓであり；
Ａ１７はＧｌｕまたはＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０）であり；
Ａ１８はＳｅｒであり；
Ａ１９はＬｙｓであり；
Ａ２０はＬｙｓであり；
Ａ２１はＰｒｏであり；
Ａ２２はＰｒｏであり；
Ａ２３はＡｌａであり；
Ａ２４はＬｙｓであり；
Ａ２５はＬｅｕであり；
Ａ２６はＧｌｎであり；
Ａ２７はＰｒｏであり；かつ
Ａ２８はＡｒｇである。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ｒ１はＮＨ２であり；
Ｒ２はＨまたはアシルであり；
Ｒ８はヘキシルであり；かつ
Ｒ１０はオクタニルである。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
Ａ２はＡｉｂであり；
Ａ３はＧｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）であり；
Ａ８はＡｉｂであり；
Ａ１０はＡｉｂであり；かつ
Ａ１７はＳｅｒ（ｎ−オクタノイル）である。
【請求項５】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）
（Ｉｎｐ１，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）および
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，８，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）。
【請求項６】
化合物が（Ｉｎｐ１）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
化合物が（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）１７）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）である、請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
【請求項１０】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１３】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１４】
成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１５】
成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６】
成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
体重減少が悪液質によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
体重減少が悪液質によるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
患者がイレウスに罹患している、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
オピエートがモルヒネである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
イレウスが術後イレウスである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
患者が嘔吐に罹患している、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
グレリン類似体を経口投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項６７】
患者がヒトである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
患者がイレウスに罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
オピエートがモルヒネである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
イレウスが術後イレウスである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
患者が嘔吐に罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項６９に記載の方法。
【請求項８６】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項９０】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
グレリン類似体を経口投与する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項９５】
さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項９７に記載の方法。
【請求項９６】
外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
【請求項１０２】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０６】
さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
【請求項１１３】
グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１７】
胃食道逆流性疾患を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
過敏性腸症候群を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
便秘を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
結腸偽閉塞を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２１】
嘔吐を予防する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２２】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２６】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２８】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項８のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１３１】
胃食道逆流性疾患を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
過敏性腸症候群を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
便秘を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
結腸偽閉塞を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
嘔吐を予防する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
嘔吐が妊娠に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
嘔吐が食欲不振に関連する、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４１】
胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１４２】
糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
【請求項１４５】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
グレリン類似体を静脈内経口投与する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４８】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、ＩＢＳ、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項８に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
【請求項１５０】
グレリン類似体を静脈内投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
グレリン類似体を皮下投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
グレリン類似体を経口投与する、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５３】
グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５４】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）および
（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２；（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）。
【請求項１５５】
化合物が（Ａｃ−Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５６】
化合物が（Ａｃ−１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５７】
化合物が（Ｉｎｐ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）−ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５８】
化合物が（１−Ａｐｃ１，Ａｉｂ２，１０，Ｇｌｕ（ＮＨ−ヘキシル）３）ｈＧｈｒｅｌｉｎ（１−２８）ＮＨ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）である、請求項１５４に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５９】
有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６０】
ＧＨＳ受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
【請求項１６１】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１６２】
グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１６３】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１６４】
有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
【請求項１６５】
成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５４〜１５８のいずれか１項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６６】
成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項１５９に記載の組成物を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
【請求項１６７】
成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６８】
過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７１】
過体重がプラダー-ウィリ症候群によるものである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７２】
肥満症を処置する、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７３】
成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７４】
過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
過体重がプラダー−ウィリ症候群によるものである、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
肥満症を処置する、請求項１７３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５０４９６６（Ｐ２０１０−５０４９６６Ａ）
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３０３８２（Ｐ２００９−５３０３８２）
【出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９４１５
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０９１１１９３９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２４日（２００７．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３９４１５
【国際公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【出願人】（５０９１１１９３９）
【Ｆターム（参考）】
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