本発明は、インフルエンザウイルス遺伝子の発現を調節するための組成物および方法に関し、より具体的には、化学修飾されたオリゴヌクレオチドによるインフルエンザウイルス遺伝子の下方制御に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であることを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
【請求項２】
センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス配列の少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、該ｉＲＮＡ剤は、同剤のそれぞれの標的遺伝子を発現するように人為的に改変されたＣｏｓ−７細胞において、該ｉＲＮＡ剤とともにインキュベーションされなかった細胞に比べて２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、または８０％を超えてそれぞれの標的遺伝子の発現を低減することを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
【請求項３】
センス鎖とアンチセンス鎖とを含むｉＲＮＡ剤であって、センス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つの配列の一方と基本的に同一の、少なくとも１６、１７または１８ヌクレオチドの配列からなり、ただしそれぞれ鎖１本あたり１、２、または３ヌクレオチド以下が他のヌクレオチドで置換されている（例えばアデノシンがウラシルにより置換されている）が同時にプラーク形成アッセイにおいて細胞内で形成されるＡ型インフルエンザのプラークの量を低減する能力は基本的に維持している場合は例外であることを特徴とする、ｉＲＮＡ剤。
【請求項４】
アンチセンスＲＮＡ鎖の長さは３０ヌクレオチド以下であり、ｉＲＮＡ剤の二重鎖領域の長さは１５〜３０ヌクレオチド対である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項５】
生体試料中におけるｉＲＮＡ剤の安定性を増大させる修飾を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項６】
ホスホロチオエートまたは２’修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項７】
ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−アデニン−３'（５'−ｕａ−３'）ジヌクレオチド、
５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−グアニ
ン−３'（５'−ｕｇ−３'）ジヌクレオチド、
５'−シチジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−シチジン−アデニ
ン−３'（５'−ｃａ−３'）ジヌクレオチド、または
５'−ウリジンが２'修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５'−ウリジン−ウリジ
ン−３'（５'−ｕｕ−３'）ジヌクレオチドを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載
のｉＲＮＡ剤。
【請求項８】
２'修飾は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、
２’−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される、請求項６または７に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項９】
１〜４個の非対合ヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１０】
ヌクレオチド突出部は２個または３個の非対合ヌクレオチドを有する、請求項９に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１１】
ヌクレオチド突出部はｉＲＮＡ剤のアンチセンス鎖の３’末端にある、請求項９に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１２】
コレステロール部分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１３】
コレステロール部分はｉＲＮＡ剤のセンス鎖の３’末端にコンジュゲートされている、請求項１２に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１４】
肺の細胞によって取り込まれるように標的設定されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１５】
少なくとも１つの非天然の核酸塩基を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１６】
非天然の核酸塩基はジフルオロトリル、ニトロインドリル、ニトロピロリルまたはニトロイミダゾリルである、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１７】
非天然の核酸塩基はジフルオロトリルである、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１８】
二本鎖オリゴヌクレオチドを構成している２つのオリゴヌクレオチド鎖のうち１つだけが非天然の核酸塩基を含んでいる、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項１９】
二本鎖オリゴヌクレオチドを構成しているオリゴヌクレオチド鎖が両方とも個別に非天然の核酸塩基を含んでいる、請求項１５に記載のｉＲＮＡ剤。
【請求項２０】
部分的にはＡ型インフルエンザウイルスの複製により仲介される病理学的プロセスを備えたヒト対象を治療する方法であって、ｉＲＮＡ剤はセンス鎖とアンチセンス鎖とを含んでなり、センス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記センス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であり、またアンチセンス鎖は少なくとも１５個連続したヌクレオチドからなり、前記アンチセンス鎖のヌクレオチドは、表１Ａ〜１Ｈに示されたｉＲＮＡ剤すなわち番号がＡＬ−ＤＰ−２２４１〜ＡＬ−ＤＰ−８６３１のｉＲＮＡ剤のうちいずれか１つのアンチセンス鎖の配列との差異が１、２、または３ヌクレオチド以内であることを特徴とする、方法。
【請求項２１】
ｉＲＮＡ剤は、対象の細胞または組織におけるインフルエンザウイルスの複製を低減するのに十分な量で投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
対象はヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）請求項１〜３のうちいずれか１項に記載のｉＲＮＡ剤と、
ｂ）薬学的に許容可能な担体と
を含む医薬組成物。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図１Ｃ】

【図１Ｄ】

【図１Ｅ】

【図１Ｆ】

【図１Ｇ】

【図１Ｈ】

【図１Ｉ】

【公表番号】特表２００９−５１３７１６（Ｐ２００９−５１３７１６Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９００４（Ｐ２００８−５３９００４）
【出願日】平成１８年１１月１日（２００６．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２６８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３６９６
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】