Ｓ−（−）−アムロジピンまたはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体
本発明は高光学純度Ｓ−（−）−アムロジピンまたはその塩を製造するための新規な方法及びそれに用いる中間体化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳ−（−）−アムロジピン（Ｓ−（−）−ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）またはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化（ＩＩ）のアムロジピンは狭心症、高血圧、心不全などのような心血管疾患に対する有効な治療剤として立証されている、長期間作用型カルシウムチャンネル遮断剤（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）である。
【化１】
【０００３】
アムロジピンは、同量のＳ−（−）−アムロジピン及びＲ−（＋）−アムロジピンで構成されたラセミ体である。マウスの大動脈のカルシウム誘発性収縮において、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの活性は、Ｒ−（＋）−アムロジピンよりも１，０００倍以上高く、前記ラセミ体のアムロジピンよりも２倍以上高い（非特許文献１（Ｊ．Ｅ．Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、（１９８６）、１６９６））。従って、アムロジピンのカルシウムチャンネル遮断剤としての薬理作用は、主にＳ−（−）−アムロジピンによって達成される。また、国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号（特許文献１）には光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンが高血圧または狭心症の治療においても有効であると記載されている。
【化２】
【０００４】
これまで光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンを製造する多様な方法が開発されている。例えば、欧州特許公開第０，３３１，３１５号（特許文献２）及び非特許文献２［Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｎｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５、（１９８９）、３３４１］は特定中間体を用いる光学分割（ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によるＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。しかし、この方法は工程段階が複雑である。
【０００５】
Ｓ−（−）−アムロジピンのＤ−（−）−酒石酸塩をジメチルスルホキシド溶媒和物として選択的に結晶化させることを含むＳ−（−）−アムロジピンの製造方法が国際特許公開ＷＯ ９５／２５７２２号（特許文献３）に開示されている。
【０００６】
また、国際特許公開ＷＯ ０３／０３５６２３号（特許文献４）及びＷＯ ２００６／０４３１４８号（特許文献５）は、Ｓ−（−）−アムロジピンのＤ−（−）−酒石酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物として選択的に結晶化させてＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。また、国際特許公開ＷＯ ０１／６０７９９号（特許文献６）、ＷＯ ２００５／０４９５７１号（特許文献７）及び大韓民国特許第０４７６６３６号（特許文献８）は、アムロジピンをジメチルスルホキシドを含む溶媒中で酒石酸塩を形成させることによって光学分割してＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。
【０００７】
しかし、Ｓ−（−）−アムロジピンの酒石酸塩のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒和物の選択的結晶化を含む前記方法は次のような問題がある。
【０００８】
少なくとも１５０℃以上の高沸点を有し、水溶性溶媒であるジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、反応後、蒸留によって不純物を含む水分を除去しにくいために純粋な形態で回収できない。従って、結晶化したＳ−（−）−アムロジピンの酒石酸塩を濾過した後、一部の結晶化されていないＲ−（−）−アムロジピン酒石酸塩を含む濾液を、焼却などによって廃棄しなければならない。さらに、前記溶媒は高極性を有するので、製品に吸収されて残留しやすい。従って、前記溶媒の残量を厳格に制限しているＩＣＨガイドライン（非特許文献３：ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ， Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、２００６）の規定純度要求を満たすために、前記製品をさらに精製しなければならない。
【０００９】
そこで、本発明者らは低沸点を有する有機溶媒を用いる方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩と尿素との結晶複合体の形成を含む新規方法を見出し、本発明を完成するように至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号
【特許文献２】欧州特許公開第０，３３１，３１５号
【特許文献３】国際特許公開ＷＯ ９５／２５７２２号
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ ０３／０３５６２３号
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ ２００６／０４３１４８号
【特許文献６】国際特許公開ＷＯ ０１／６０７９９号
【特許文献７】国際特許公開ＷＯ ２００５／０４９５７１号
【特許文献８】大韓民国特許第０４７６６３６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ． Ｅ． Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９、（１９８６）、１６９６
【非特許文献２】Ｓ． Ｇｏｌｄｍａｎｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５、（１９８９）、３３４１
【非特許文献３】ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ， Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、新規な中間体としてＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩と尿素との複合体、即ち、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（２：１：１）を用いる、高光学純度を有するＳ−（−）−アムロジピンまたはその塩の改善された製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施態様によれば、
（ｉ）水と１２０℃以下の沸点を有する水溶性有機溶媒からなる混合溶媒中で化（ＩＩ）のアムロジピンをＤ−（−）−酒石酸を尿素と反応させて化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に結晶化・沈殿させる段階；
（ｉｉ）前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で処理して化（Ｉ）の Ｓ−（−）−アムロジピンの製造する段階；及び
（iii）オプションとして、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたは前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される酸で処理して薬学的に許容される化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピン塩を得る段階を含む、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
【化３】
【００１４】
本発明の他の実施態様によれば、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの製造において有用な中間体である化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、低沸点の有機溶媒と非常に安価な固形の尿素とを用いて高光学純度のＳ−（−）−アムロジピン及びその塩を既存の光学分離方法に比べて親環境的かつ経済的に簡便に製造することができる。
【００１６】
（発明の詳細な記載）
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明によるＳ−（−）−アムロジピンの製造方法は水と１２０℃以下の低沸点を有する水溶性有機溶媒との混合溶媒中で化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に沈殿させることを特徴とする。
【００１７】
段階（ｉ）において、本発明で用いられる中間体である化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は前記混合溶媒中で結晶化するので沈殿により得られる。具体的に、化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、水溶性有機溶媒と水との混合溶媒に尿素及びアムロジピンを加え、この混合物を均質になるまで加熱及び攪拌した後、これに水に溶解させたＤ−（−）−酒石酸を加えて攪拌して得られた溶液を冷却して化（III）の Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体の沈殿を誘導し、濾過により沈殿物を分離することによって得られる。前記加熱及び攪拌段階は室温〜８０℃範囲の温度で行われる一方、冷却して沈殿を誘導する段階は５℃〜室温の範囲で１〜２４時間溶液を攪拌することによって行われる。
【００１８】
本発明に用いられる有機溶媒は、水溶性であるとともに１２０℃以下の沸点を有する溶媒であり、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸メチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物で構成される群から選ばれ得る。前記有機溶媒は水に対して２０〜８０体積％範囲の量で水と混合され得、前記有機溶媒と水の混合溶媒はアムロジピン１ｇに対して３〜１２ml範囲の量で用いられる。さらに、Ｄ−（−）−酒石酸と尿水はアムロジピン１モルに対して各々０．２５〜０．５及び０．５〜５当量の量で用いられる。
【００１９】
段階（ｉ）で得られた粗（ｃｒｕｄｅ）Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体のＳ−（−）−アムロジピン成分は、少なくとも９５％ｅｅ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）の光学純度を有する。
【００２０】
また、段階（ｉ）で得られた粗Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、更に高い光学純度の産物を得るために前記混合溶媒からさらに再結晶させ得る。
【００２１】
例えば、前記再結晶は、段階（ｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を前記有機溶媒と水との混合溶媒中に懸濁させ、この懸濁液を室温〜８０℃で均質溶液が得られるまで加熱し、８０℃で３０分〜２時間攪拌した後、前記溶液を５℃〜室温に徐々に冷却した後、１〜２４時間攪拌することによって行われる。前記反応には段階（ｉ）で用いられる混合溶媒であり得、この混合溶媒は、好ましくは、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇに対して５〜１５ml範囲の量で用いられる。
【００２２】
再結晶させたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体のＳ−（−）−アムロジピン成分は、少なくとも９８％ｅｅ以上の光学純度を有する。一層高い光学純度を有するＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を得るためには更なる結晶過程を行う。
【００２３】
段階（ｉ）で得られた化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、２分子のＳ−（−）−アムロジピン、１分子のＤ−（−）−酒石酸塩及び１分子の尿素（２：１：１）から形成される結晶複合体であって、約２００℃の融点を有する。
【００２４】
段階（ｉｉ）において、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で中和することによって光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンを得る。
【００２５】
化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの製造は、水に懸濁されたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理して溶液のｐＨを７〜１０に調節することを含む。中和により放出されたＳ−（−）−アムロジピンは、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機溶媒で抽出し、前記抽出物を濃縮することによって分離し得る。
【００２６】
また、得られたＳ−（−）−アムロジピンをジクロロメタンやヘキサンなどの適切な溶媒の中に再結晶化させ得る。
【００２７】
一方、Ｓ−（−）−アムロジピンの薬学的に許容される塩は、国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号、ＷＯ ０３／０４３９８９号、ＷＯ ２００４／０２４６８９号、ＷＯ ２００６／０４３１４８号またはＷＯ ２００５／０５８８２５号及び大韓民国特許第２００６／００６８４０号に開示された塩だけではなく、これらの水和物であってもよく、この中でベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸エステル、ニコチン酸塩、カンファースルホン酸塩及びそれらの水和物は本技術分野において緊要な酸付加塩である。
【００２８】
本発明の薬学的に許容されるＳ−（−）−アムロジピン塩は、２つの方法で製造し得るが、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンを前記引用された従来の技術の方法に基づいて薬学的に許容される適切な酸と反応させるか、または化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される適切な酸と反応させる。
【００２９】
前記薬学的に許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ニコチン酸及びカンファースルホン酸からなる群から選ばれ得る。
【００３０】
例えば、Ｓ−（−）−アムロジピン（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩水和物は、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液、例えば、２０〜６０体積％の水とメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物で構成された群から選ばれる４０〜８０体積％の有機溶媒を含む混合溶媒に溶解させ；これにＳ−（−）−アムロジピン１モル当り１〜１．１モル当量の（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸を加え；有機溶媒の含量が２０体積％以下になるまで水を加え；結晶化した固体を濾過することによって製造することができる。
【００３１】
本発明の方法により製造された高光学純度のＳ−（−）−アムロジピンまたはその塩は心血管疾患に対して効果的な治療剤として用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、これらにより本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
【００３３】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
（１−１）
尿素５０．０ｇを水２５０mlに溶解させた後、これに２−プロパノール６００ml及びアムロジピン１１２．５ｇを加えてから５０℃に加熱した。得られた混合物にＤ−（−）−酒石酸１０．４ｇを水５０mlに溶解させて添加し、５０℃で１時間攪拌した。前記溶液を徐々に室温に冷却し、１５時間攪拌した後、さらに５℃に冷却してから３時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗浄した後、５０℃で乾燥して黄色結晶粉末状の粗Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（５１．６ｇ；収率：７３％）を得た。
沸点：１９８．５〜１９９．３℃；
［α］Ｄ２５：−２７．２゜（ｃ＝０．１、ＤＭＦ）；
光学純度（ＨＰＬＣ）：９５．３％ｅｅ（鏡像体過剰率）。
【００３４】
（１−２）
（１−１）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体５０．０ｇを２−プロパノール１２５ml及び水１２５mlの混合物に懸濁させ、７０℃に加熱して均質溶液を得た。これに２−プロパノール２５０mlを加えてから室温に徐々に冷却して１８時間攪拌した後、さらに５℃に冷却し、３時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過した後、２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥して黄色結晶粉末状の非常に純粋な形態の標題化合物（４５．１ｇ；収率：９０％）を得た。
融点：２０１．８〜２０２．８℃；
［α］Ｄ２５：−３０．６゜（ｃ＝０．１、ＤＭＦ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％ｅｅ；
酒石酸含量（ＨＰＬＣ）：１４．７１％（理論値：１４．６０％）；
尿素含量（ＨＰＬＣ）：５．７５％（理論値：５．８４％）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ，４Ｈ，尿素−ＮＨ２），５．３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，４Ｈ），４．０（ｑ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ，酒石酸−ＣＨ（ＯＨ）−），３．６１（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４９９，３３８２，３３４２，３２１７，２９５１，１６８８，１６３５，１６０３，１４８０，１４２３，１２８５，１２０７，１１０４，１０４４，１０２５。
（実施例２〜８）
【００３５】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
下記表１に示したそれぞれの有機溶媒を用いて混合溶媒の体積（有機溶媒：水＝３：１の体積比）がアムロジピン１ｇ当り８mlであり、Ｄ−（−）−酒石酸及び尿素の量が１モルのアムロジピンを基準としてそれぞれ０．２５及び１モル当量である条件下で、実施例１（１−１）の方法と類似した方法を繰り返して標題化合物を得た。
〈表１〉
【表１】
（実施例９、１０）
【００３６】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
下記表２に示したそれぞれの有機溶媒を用いて混合溶媒の体積（有機溶媒：水＝２：１の体積比）が実施例７で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇ当り８mlである条件下で、実施例１（１−２）の方法と類似した方法を繰り返して下記表２に示したように精製された形態の標題化合物を得た。
〈表２〉
【表２】
（実施例１１）
【００３７】
Ｓ−（−）−アムロジピン（化（Ｉ）の化合物）の製造
実施例１（１−２）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体２０ｇをジクロロメタン２００ml及び水１５０mlに懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウムで前記溶液のｐＨを９に調整した。生成された有機層を分離し、水１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にヘキサンを滴加した後、強く攪拌して生成された沈殿物を均質化させた。沈殿物を濾過し、減圧下で４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の標題化合物（１４．３ｇ；収率：９０％）を得た。
融点：１０８〜１１０℃；
［α］Ｄ２５：−３１．９゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ。
（実施例１２）
【００３８】
Ｓ−（−）−アムロジピンの（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造
実施例１１で得られたＳ−（−）−アムロジピン１０ｇを２−プロパノール３０ml及び水３０mlの混合溶媒に懸濁させ、これに（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩５．７ｇを加え、前記混合物を４０℃に加熱して均質溶液を得た。前記溶液を室温に冷却した後、濾過して生成された不溶物を除去し、濾液に水１２０mlを徐々に滴加して４時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノール及び水（１／５、ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄した後、４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の水和物形態の標題化合物（１４．５ｇ；収率：８８％）を得た。
融点：１４６〜１４９℃；
含水量：４．５％；
［α］Ｄ２５：−７．２゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（キラルＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．７５（ｓ，４Ｈ），７．４５−６．０９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３１，３３９５，３０７７，２９５３，１７４８，１６９１，１６４３，１６１１，１４３８，１２８９，１２０６，１０９９，１０４１。
（実施例１３）
【００３９】
Ｓ−（−）−アムロジピンの（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造
実施例１（１−２）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体２０ｇをイソプロパノール２５ml及び水２５mlの混合溶媒に懸濁させ、これに（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩９．０７ｇを加え、４０℃に加熱して均質溶液を得た。濾過して不溶物を除去し、濾液に水２００mlを徐々に滴加し、室温で４時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノール及び水（１／５、ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の水和物形態の標題化合物（２３．２ｇ；収率：８９％）を得た。
融点：１４７〜１５０℃；
含水量：４．５％；
［α］Ｄ２５：−７．３゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ。
【００４０】
以上、本発明を前記具体的な実施例と関連して述べたが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野における熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを勿論のことである。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＳ−（−）−アムロジピン（Ｓ−（−）−ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）またはその塩の製造方法及びそれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化（ＩＩ）のアムロジピンは狭心症、高血圧、心不全などのような心血管疾患に対する有効な治療剤として立証されている、長期間作用型カルシウムチャンネル遮断剤（ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）である。
【化１】
【０００３】
アムロジピンは、同量のＳ−（−）−アムロジピン及びＲ−（＋）−アムロジピンで構成されたラセミ体である。マウスの大動脈のカルシウム誘発性収縮において、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの活性は、Ｒ−（＋）−アムロジピンよりも１，０００倍以上高く、前記ラセミ体のアムロジピンよりも２倍以上高い（非特許文献１（Ｊ．Ｅ．Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、（１９８６）、１６９６））。従って、アムロジピンのカルシウムチャンネル遮断剤としての薬理作用は、主にＳ−（−）−アムロジピンによって達成される。また、国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号（特許文献１）には光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンが高血圧または狭心症の治療においても有効であると記載されている。
【化２】
【０００４】
これまで光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンを製造する多様な方法が開発されている。例えば、欧州特許公開第０，３３１，３１５号（特許文献２）及び非特許文献２［Ｓ．Ｇｏｌｄｍａｎｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５、（１９８９）、３３４１］は特定中間体を用いる光学分割（ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）によるＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。しかし、この方法は工程段階が複雑である。
【０００５】
Ｓ−（−）−アムロジピンのＤ−（−）−酒石酸塩をジメチルスルホキシド溶媒和物として選択的に結晶化させることを含むＳ−（−）−アムロジピンの製造方法が国際特許公開ＷＯ ９５／２５７２２号（特許文献３）に開示されている。
【０００６】
また、国際特許公開ＷＯ ０３／０３５６２３号（特許文献４）及びＷＯ ２００６／０４３１４８号（特許文献５）は、Ｓ−（−）−アムロジピンのＤ−（−）−酒石酸塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物として選択的に結晶化させてＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。また、国際特許公開ＷＯ ０１／６０７９９号（特許文献６）、ＷＯ ２００５／０４９５７１号（特許文献７）及び大韓民国特許第０４７６６３６号（特許文献８）は、アムロジピンをジメチルスルホキシドを含む溶媒中で酒石酸塩を形成させることによって光学分割してＳ−（−）−アムロジピンを製造する方法を開示している。
【０００７】
しかし、Ｓ−（−）−アムロジピンの酒石酸塩のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒和物の選択的結晶化を含む前記方法は次のような問題がある。
【０００８】
少なくとも１５０℃以上の高沸点を有し、水溶性溶媒であるジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、反応後、蒸留によって不純物を含む水分を除去しにくいために純粋な形態で回収できない。従って、結晶化したＳ−（−）−アムロジピンの酒石酸塩を濾過した後、一部の結晶化されていないＲ−（−）−アムロジピン酒石酸塩を含む濾液を、焼却などによって廃棄しなければならない。さらに、前記溶媒は高極性を有するので、製品に吸収されて残留しやすい。従って、前記溶媒の残量を厳格に制限しているＩＣＨガイドライン（非特許文献３：ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ， Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、２００６）の規定純度要求を満たすために、前記製品をさらに精製しなければならない。
【０００９】
そこで、本発明者らは低沸点を有する有機溶媒を用いる方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩と尿素との結晶複合体の形成を含む新規方法を見出し、本発明を完成するように至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号
【特許文献２】欧州特許公開第０，３３１，３１５号
【特許文献３】国際特許公開ＷＯ ９５／２５７２２号
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ ０３／０３５６２３号
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ ２００６／０４３１４８号
【特許文献６】国際特許公開ＷＯ ０１／６０７９９号
【特許文献７】国際特許公開ＷＯ ２００５／０４９５７１号
【特許文献８】大韓民国特許第０４７６６３６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ． Ｅ． Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２９、（１９８６）、１６９６
【非特許文献２】Ｓ． Ｇｏｌｄｍａｎｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３５、（１９８９）、３３４１
【非特許文献３】ＩＣＨ Ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ， Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、新規な中間体としてＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩と尿素との複合体、即ち、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（２：１：１）を用いる、高光学純度を有するＳ−（−）−アムロジピンまたはその塩の改善された製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施態様によれば、
（ｉ）水と１２０℃以下の沸点を有する水溶性有機溶媒からなる混合溶媒中で化（ＩＩ）のアムロジピンをＤ−（−）−酒石酸を尿素と反応させて化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に結晶化・沈殿させる段階；
（ｉｉ）前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で処理して化（Ｉ）の Ｓ−（−）−アムロジピンの製造する段階；及び
（iii）オプションとして、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたは前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される酸で処理して薬学的に許容される化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピン塩を得る段階を含む、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
【化３】
【００１４】
本発明の他の実施態様によれば、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの製造において有用な中間体である化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、低沸点の有機溶媒と非常に安価な固形の尿素とを用いて高光学純度のＳ−（−）−アムロジピン及びその塩を既存の光学分離方法に比べて親環境的かつ経済的に簡便に製造することができる。
【００１６】
（発明の詳細な記載）
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明によるＳ−（−）−アムロジピンの製造方法は水と１２０℃以下の低沸点を有する水溶性有機溶媒との混合溶媒中で化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に沈殿させることを特徴とする。
【００１７】
段階（ｉ）において、本発明で用いられる中間体である化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は前記混合溶媒中で結晶化するので沈殿により得られる。具体的に、化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、水溶性有機溶媒と水との混合溶媒に尿素及びアムロジピンを加え、この混合物を均質になるまで加熱及び攪拌した後、これに水に溶解させたＤ−（−）−酒石酸を加えて攪拌して得られた溶液を冷却して化（III）の Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体の沈殿を誘導し、濾過により沈殿物を分離することによって得られる。前記加熱及び攪拌段階は室温〜８０℃範囲の温度で行われる一方、冷却して沈殿を誘導する段階は５℃〜室温の範囲で１〜２４時間溶液を攪拌することによって行われる。
【００１８】
本発明に用いられる有機溶媒は、水溶性であるとともに１２０℃以下の沸点を有する溶媒であり、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸メチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物で構成される群から選ばれ得る。前記有機溶媒は水に対して２０〜８０体積％範囲の量で水と混合され得、前記有機溶媒と水の混合溶媒はアムロジピン１ｇに対して３〜１２ml範囲の量で用いられる。さらに、Ｄ−（−）−酒石酸と尿水はアムロジピン１モルに対して各々０．２５〜０．５及び０．５〜５当量の量で用いられる。
【００１９】
段階（ｉ）で得られた粗（ｃｒｕｄｅ）Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体のＳ−（−）−アムロジピン成分は、少なくとも９５％ｅｅ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）の光学純度を有する。
【００２０】
また、段階（ｉ）で得られた粗Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、更に高い光学純度の産物を得るために前記混合溶媒からさらに再結晶させ得る。
【００２１】
例えば、前記再結晶は、段階（ｉ）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を前記有機溶媒と水との混合溶媒中に懸濁させ、この懸濁液を室温〜８０℃で均質溶液が得られるまで加熱し、８０℃で３０分〜２時間攪拌した後、前記溶液を５℃〜室温に徐々に冷却した後、１〜２４時間攪拌することによって行われる。前記反応には段階（ｉ）で用いられる混合溶媒であり得、この混合溶媒は、好ましくは、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇに対して５〜１５ml範囲の量で用いられる。
【００２２】
再結晶させたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体のＳ−（−）−アムロジピン成分は、少なくとも９８％ｅｅ以上の光学純度を有する。一層高い光学純度を有するＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を得るためには更なる結晶過程を行う。
【００２３】
段階（ｉ）で得られた化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体は、２分子のＳ−（−）−アムロジピン、１分子のＤ−（−）−酒石酸塩及び１分子の尿素（２：１：１）から形成される結晶複合体であって、約２００℃の融点を有する。
【００２４】
段階（ｉｉ）において、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で中和することによって光学的に純粋なＳ−（−）−アムロジピンを得る。
【００２５】
化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンの製造は、水に懸濁されたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理して溶液のｐＨを７〜１０に調節することを含む。中和により放出されたＳ−（−）−アムロジピンは、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような有機溶媒で抽出し、前記抽出物を濃縮することによって分離し得る。
【００２６】
また、得られたＳ−（−）−アムロジピンをジクロロメタンやヘキサンなどの適切な溶媒の中に再結晶化させ得る。
【００２７】
一方、Ｓ−（−）−アムロジピンの薬学的に許容される塩は、国際特許公開ＷＯ ９３／１０７７９号、ＷＯ ０３／０４３９８９号、ＷＯ ２００４／０２４６８９号、ＷＯ ２００６／０４３１４８号またはＷＯ ２００５／０５８８２５号及び大韓民国特許第２００６／００６８４０号に開示された塩だけではなく、これらの水和物であってもよく、この中でベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸エステル、ニコチン酸塩、カンファースルホン酸塩及びそれらの水和物は本技術分野において緊要な酸付加塩である。
【００２８】
本発明の薬学的に許容されるＳ−（−）−アムロジピン塩は、２つの方法で製造し得るが、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンを前記引用された従来の技術の方法に基づいて薬学的に許容される適切な酸と反応させるか、または化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される適切な酸と反応させる。
【００２９】
前記薬学的に許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ニコチン酸及びカンファースルホン酸からなる群から選ばれ得る。
【００３０】
例えば、Ｓ−（−）−アムロジピン（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩水和物は、Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液、例えば、２０〜６０体積％の水とメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物で構成された群から選ばれる４０〜８０体積％の有機溶媒を含む混合溶媒に溶解させ；これにＳ−（−）−アムロジピン１モル当り１〜１．１モル当量の（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸を加え；有機溶媒の含量が２０体積％以下になるまで水を加え；結晶化した固体を濾過することによって製造することができる。
【００３１】
本発明の方法により製造された高光学純度のＳ−（−）−アムロジピンまたはその塩は心血管疾患に対して効果的な治療剤として用いられることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、これらにより本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
【００３３】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
（１−１）
尿素５０．０ｇを水２５０mlに溶解させた後、これに２−プロパノール６００ml及びアムロジピン１１２．５ｇを加えてから５０℃に加熱した。得られた混合物にＤ−（−）−酒石酸１０．４ｇを水５０mlに溶解させて添加し、５０℃で１時間攪拌した。前記溶液を徐々に室温に冷却し、１５時間攪拌した後、さらに５℃に冷却してから３時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノールで洗浄した後、５０℃で乾燥して黄色結晶粉末状の粗Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（５１．６ｇ；収率：７３％）を得た。
沸点：１９８．５〜１９９．３℃；
［α］Ｄ２５：−２７．２゜（ｃ＝０．１、ＤＭＦ）；
光学純度（ＨＰＬＣ）：９５．３％ｅｅ（鏡像体過剰率）。
【００３４】
（１−２）
（１−１）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体５０．０ｇを２−プロパノール１２５ml及び水１２５mlの混合物に懸濁させ、７０℃に加熱して均質溶液を得た。これに２−プロパノール２５０mlを加えてから室温に徐々に冷却して１８時間攪拌した後、さらに５℃に冷却し、３時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過した後、２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥して黄色結晶粉末状の非常に純粋な形態の標題化合物（４５．１ｇ；収率：９０％）を得た。
融点：２０１．８〜２０２．８℃；
［α］Ｄ２５：−３０．６゜（ｃ＝０．１、ＤＭＦ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％ｅｅ；
酒石酸含量（ＨＰＬＣ）：１４．７１％（理論値：１４．６０％）；
尿素含量（ＨＰＬＣ）：５．７５％（理論値：５．８４％）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｂｒ，４Ｈ，尿素−ＮＨ２），５．３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，４Ｈ），４．０（ｑ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ，酒石酸−ＣＨ（ＯＨ）−），３．６１（ｔ，４Ｈ），３．５０（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，６Ｈ）；
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４９９，３３８２，３３４２，３２１７，２９５１，１６８８，１６３５，１６０３，１４８０，１４２３，１２８５，１２０７，１１０４，１０４４，１０２５。
（実施例２〜８）
【００３５】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
下記表１に示したそれぞれの有機溶媒を用いて混合溶媒の体積（有機溶媒：水＝３：１の体積比）がアムロジピン１ｇ当り８mlであり、Ｄ−（−）−酒石酸及び尿素の量が１モルのアムロジピンを基準としてそれぞれ０．２５及び１モル当量である条件下で、実施例１（１−１）の方法と類似した方法を繰り返して標題化合物を得た。
〈表１〉
【表１】
（実施例９、１０）
【００３６】
Ｓ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体（化（III）の化合物）の製造
下記表２に示したそれぞれの有機溶媒を用いて混合溶媒の体積（有機溶媒：水＝２：１の体積比）が実施例７で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇ当り８mlである条件下で、実施例１（１−２）の方法と類似した方法を繰り返して下記表２に示したように精製された形態の標題化合物を得た。
〈表２〉
【表２】
（実施例１１）
【００３７】
Ｓ−（−）−アムロジピン（化（Ｉ）の化合物）の製造
実施例１（１−２）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体２０ｇをジクロロメタン２００ml及び水１５０mlに懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウムで前記溶液のｐＨを９に調整した。生成された有機層を分離し、水１００mlで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にヘキサンを滴加した後、強く攪拌して生成された沈殿物を均質化させた。沈殿物を濾過し、減圧下で４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の標題化合物（１４．３ｇ；収率：９０％）を得た。
融点：１０８〜１１０℃；
［α］Ｄ２５：−３１．９゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ。
（実施例１２）
【００３８】
Ｓ−（−）−アムロジピンの（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造
実施例１１で得られたＳ−（−）−アムロジピン１０ｇを２−プロパノール３０ml及び水３０mlの混合溶媒に懸濁させ、これに（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩５．７ｇを加え、前記混合物を４０℃に加熱して均質溶液を得た。前記溶液を室温に冷却した後、濾過して生成された不溶物を除去し、濾液に水１２０mlを徐々に滴加して４時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノール及び水（１／５、ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄した後、４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の水和物形態の標題化合物（１４．５ｇ；収率：８８％）を得た。
融点：１４６〜１４９℃；
含水量：４．５％；
［α］Ｄ２５：−７．２゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（キラルＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．７５（ｓ，４Ｈ），７．４５−６．０９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３１，３３９５，３０７７，２９５３，１７４８，１６９１，１６４３，１６１１，１４３８，１２８９，１２０６，１０９９，１０４１。
（実施例１３）
【００３９】
Ｓ−（−）−アムロジピンの（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩の製造
実施例１（１−２）で得られたＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体２０ｇをイソプロパノール２５ml及び水２５mlの混合溶媒に懸濁させ、これに（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩９．０７ｇを加え、４０℃に加熱して均質溶液を得た。濾過して不溶物を除去し、濾液に水２００mlを徐々に滴加し、室温で４時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、２−プロパノール及び水（１／５、ｖ／ｖ）の混合溶媒で洗浄し、４０℃で乾燥して白色結晶粉末状の水和物形態の標題化合物（２３．２ｇ；収率：８９％）を得た。
融点：１４７〜１５０℃；
含水量：４．５％；
［α］Ｄ２５：−７．３゜（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）；
Ｓ−（−）−アムロジピン光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％ｅｅ。
【００４０】
以上、本発明を前記具体的な実施例と関連して述べたが、添付された特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野における熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることを勿論のことである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）水と１２０℃以下の沸点を有する水溶性有機溶媒からなる混合溶媒中で化（ＩＩ）のアムロジピンをＤ−（−）−酒石酸を尿素と反応させて化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に結晶化・沈殿させる段階；
（ｉｉ）前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で処理して化（Ｉ）の Ｓ−（−）−アムロジピンの製造する段階；及び
（iii）オプションとして、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたは前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される酸で処理して薬学的に許容される化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピン塩を得る段階
を含む、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法：
【化１】
【請求項２】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸メチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒中での前記有機溶媒含量が２０〜８０体積％の範囲である、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項４】
前記混合溶媒がアムロジピン１ｇ当り３〜１２mlの量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項５】
前記Ｄ−（−）−酒石酸がアムロジピン１モル当り０．２５〜０．５当量の量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項６】
前記尿素がアムロジピン１モル当り０．５〜５モル当量の量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｉ）で得られた化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体が、前記段階（ｉｉ）を行う前に混合溶媒を用いて結晶・再沈殿される、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項８】
前記再沈殿に用いられる混合溶媒の量が化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇ当り５〜１５mlである、請求項７記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項９】
前記段階（ｉｉ）において、前記塩基を添加して反応液のｐＨを７〜１０の範囲に調節する、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される塩が、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸エステル、ニコチン酸塩、カンファースルホン酸塩及びその水和物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩が（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩である、請求項１０記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１２】
化（III）：
【化２】
のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体。
【請求項１】
（ｉ）水と１２０℃以下の沸点を有する水溶性有機溶媒からなる混合溶媒中で化（ＩＩ）のアムロジピンをＤ−（−）−酒石酸を尿素と反応させて化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を選択的に結晶化・沈殿させる段階；
（ｉｉ）前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中において塩基で処理して化（Ｉ）の Ｓ−（−）−アムロジピンの製造する段階；及び
（iii）オプションとして、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたは前記化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体を水溶液中で薬学的に許容される酸で処理して薬学的に許容される化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピン塩を得る段階
を含む、化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法：
【化１】
【請求項２】
前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸メチル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒中での前記有機溶媒含量が２０〜８０体積％の範囲である、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項４】
前記混合溶媒がアムロジピン１ｇ当り３〜１２mlの量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項５】
前記Ｄ−（−）−酒石酸がアムロジピン１モル当り０．２５〜０．５当量の量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項６】
前記尿素がアムロジピン１モル当り０．５〜５モル当量の量で用いられる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｉ）で得られた化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体が、前記段階（ｉｉ）を行う前に混合溶媒を用いて結晶・再沈殿される、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項８】
前記再沈殿に用いられる混合溶媒の量が化（III）のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体１ｇ当り５〜１５mlである、請求項７記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項９】
前記段階（ｉｉ）において、前記塩基を添加して反応液のｐＨを７〜１０の範囲に調節する、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される塩が、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸エステル、ニコチン酸塩、カンファースルホン酸塩及びその水和物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩が（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩である、請求項１０記載の化（Ｉ）のＳ−（−）−アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１２】
化（III）：
【化２】
のＳ−（−）−アムロジピン・Ｄ−（−）−酒石酸塩・尿素複合体。
【公表番号】特表２０１０−５１８１５５（Ｐ２０１０−５１８１５５Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９５１１（Ｐ２００９−５４９５１１）
【出願日】平成２０年１月２９日（２００８．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／０００５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０００２３
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月２９日（２００８．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／０００５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０００２３
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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