α−カルボニルホスホランの製造方法
【課題】簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である、α−カルボニルホスホランの新規な製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、α−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させる。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、α−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させる。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−カルボニルホスホランの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられるα−カルボニルホスホランの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられる化合物である。例えば、この化合物は、気管支喘息治療剤（特許文献１〜４）、抗潰瘍剤（特許文献５）、骨粗鬆症治療剤（特許文献６）、高カルシウム血症治療剤（特許文献６）、日焼け止め剤（特許文献７）、癌治療剤（特許文献８）、抗腫瘍剤（非特許文献１）、抗真菌剤（非特許文献２）および抗バクテリア剤（非特許文献２）などの医薬原体や、カロテノイド類（特許文献９〜１４、非特許文献３〜５）など、多岐にわたる化合物の合成に利用されている（特許文献１〜１４、非特許文献１〜５）。
【０００３】
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、下記反応式（Ａ）で示したとおり、一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩溶液に、塩基を作用させることで容易に合成することができる（特許文献１〜２０、非特許文献１〜２８）。
【化１】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【０００４】
このホスホラン（Ｉ）の多くは固体であり、これら固体のホスホランは、水中もしくは水と水溶性有機溶媒との混合溶液中で合成することにより、結晶として析出させることができる（特許文献５、６、９、１２〜１５、２０、非特許文献３、５〜７、１０〜１２、１５、１９、２３）。
しかし、この方法では、高純度で工業的に取り扱いが容易なホスホランの結晶は析出し難く、塩基を加えるとはじめにオイルが沈降し、このオイルの表面から徐々に結晶が析出するため、反応容器の表面などに付着したり、粘土状の大きな塊を生成したりすることが多い。また、このように析出した結晶は未反応の反応液を取り込み易く、原料が残ったり、結晶内で副反応が進行したりするため純度が低下する。そのため、得られた結晶を再結晶して精製する必要がある。
【０００５】
このような結晶を作らないために、非特許文献７では沈降した黄色のオイルをガラス棒で擦ることによりあらかじめ結晶を析出させた後に、水酸化ナトリウム水溶液を長時間かけて滴下して加える操作を行っている。しかし、ガラス棒で擦る操作は再現性が悪く工業的に応用が難しいこと、また析出した結晶が核となって大きな塊を形成する場合が多いことから、水から結晶を析出させる方法では、純度が高く工業的に取り扱い易い形状のホスホランの結晶を再現性よく析出させることは困難である。
【０００６】
上記問題を解決する方法として、反応液中にホスホランの結晶を析出させず、ベンゼンや塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出して得られた溶液を濃縮し、残渣としてホスホランを得る方法が報告されている（特許文献１〜４、７、８、１０、１１、１６〜１９、非特許文献１、２、４、５、９、１３、１４、１６、１７、２１、２２、２６〜２８）。
しかし、この方法では、有機溶媒に溶解する不純物を除去する工程がないため、あらたに再結晶などにより精製を行う必要があること、溶媒留去時に結晶が容器に付着して固まるため、濃縮した容器中で再結晶溶媒に溶解させなければならないことなど、工業化するためには操作上解決しなければならない問題が多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６３‐２７７６６０号公報
【特許文献２】特開平１‐３１１０６３号公報
【特許文献３】特開平２‐６４６２号公報
【特許文献４】米国特許第４８９４３８６号明細書
【特許文献５】特開２００１−３５４６２７号公報
【特許文献６】特開２００１−３５４６２８号公報
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／５９２５８号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００８／１３８５６１号パンフレット
【特許文献９】英国特許第８５０１３７号明細書
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００３／７２７３４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開２００４／１１６７２９号明細書
【特許文献１２】国際公開ＷＯ２００６／３９６８５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開ＷＯ２００６／１１９１２５号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００８／２２１３７７号明細書
【特許文献１５】ドイツ国特許出願公開第１９５３４６８号明細書
【特許文献１６】チェコスロバキア国特許第１５３８９８号明細書
【特許文献１７】米国特許第４０１１３３９号明細書
【特許文献１８】米国特許第４０２４１８２号明細書
【特許文献１９】欧州特許出願公開第３７３０５７号明細書
【特許文献２０】特開２００８−２６６１６０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第７３巻（２００８年）第１０３１頁〜第１０３５頁
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒ．、第３５巻（１９９７年）第１４５頁〜第１５５頁
【非特許文献３】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第４０巻（１９５７年）第１２４２頁〜第１２４９頁
【非特許文献４】Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、第１１３巻（１９９４年）第５５２頁〜第５６２頁
【非特許文献５】Ｐｕｒｅ ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、第６６巻（１９９４年）第９６３頁〜第９７２頁
【非特許文献６】薬学雑誌、第８２巻（１９６２年）第１２６２頁〜第１２６７頁
【非特許文献７】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、第９９巻（１９６６年）第１１９８頁〜第１２０７頁
【非特許文献８】Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ，Ｓｅｒｉｅ Ｃ、第２７６巻（１９７３年）第９６３頁〜第９６６頁
【非特許文献９】Ｃｅｓｋｏ‐Ｓｌｏｖｅｎｓｋａ Ｆａｒｍａｃｉｅ、第２２巻（１９７３年）第３８８頁〜第３９４頁
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９７５年）第１６７９頁〜第１６８２頁
【非特許文献１１】Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６年）第１４７５頁〜第１４８６頁
【非特許文献１２】Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ、（１９７６年）第２０７４頁〜第２０７７頁
【非特許文献１３】Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、（１９７７年）第６６４頁〜第６８６頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９８１年）第２５８４頁〜第２５９３頁
【非特許文献１５】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３０巻（１９８２年）第９２７頁〜第９４０頁
【非特許文献１６】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２８巻（１９８８年）第９７頁〜第１０５頁
【非特許文献１７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１４巻（１９９２年）第６０４４頁〜第６０５０頁
【非特許文献１８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４８巻（１９９２年）第９３７３頁〜第９３８４頁
【非特許文献１９】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１７巻（１９９５年）第７０８１頁〜第７０８７頁
【非特許文献２０】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６０巻（１９９５年）第５７８５頁〜第５７８９頁
【非特許文献２１】Ｅｕｒｏｐｉａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊ．、第３５巻（１９９８年）第３１７頁〜第３２４頁
【非特許文献２２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９９年）第２９０９頁〜第２９１４頁
【非特許文献２３】Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、第５巻（２０００年）第５０５頁〜第５１２頁
【非特許文献２４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４３巻（２００２年）第５４５７頁〜第５４５９頁
【非特許文献２５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４６巻（２００５年）第７４３１頁〜第７４３３頁
【非特許文献２６】Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２７巻（２００４年）第９７３頁〜第１０７０頁
【非特許文献２７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６３巻（２００７年）第１０５１１頁〜第１０５２０頁
【非特許文献２８】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第２０巻（２００８年）第４７頁〜第５０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である、α−カルボニルホスホランの新規な製造方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意検討した結果、α−カルボニルホスホランを簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下に記載した事項により特定される。
本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
【００１２】
【化２】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【００１３】
さらに、上記非水溶性の有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、医薬原体などの原料などに用いられるα−カルボニルホスホランを、簡便な操作により高選択率かつ高収率で、工業的に有利である新規な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係るα−カルボニルホスホランの製造方法について、具体的に説明する。
【００１６】
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの合成経路は、下記反応式（Ｂ）に示すとおりである。
【化３】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【００１７】
すなわち、上記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩を水に溶解させ、非水溶性の有機溶媒を加えた後、塩基を加えることにより、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランが生成し、さらに水層と有機溶媒層との界面により結晶化が促されて、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶が析出する。界面により促されて析出した結晶は溶液中に浮遊するか、あるいは容器の底に沈殿するため容器には付着せず、従って容器から容易に取り出すことが可能である。また界面により促されて析出した結晶は小さいために溶液を包み込むことが少なく、高い純度の結晶を得ることができる。
【００１８】
上記Ａｒで示される置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基などが挙げられる。
【００１９】
上記Ｒ１およびＲ２で示される置換していてもよいアルキル基またはアリール基としては、次のものが挙げられる。
すなわち、置換していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが挙げられる。
また、置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などが挙げられる。
さらにＲ１とＲ２とが結合して環を形成してもよい。
【００２０】
上記Ｘ−で示されるカウンターアニオンとしては、ハロゲン化物イオンなどが挙げられ、例えば、臭化物イオンやヨウ化物イオンが挙げられる。
【００２１】
上記非水溶性の有機溶媒としては、α−カルボニルホスホランが溶解しにくい非水溶性溶媒であることが必要であり、好ましくは炭化水素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、脂肪族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、これらを単独かあるいは混合して用いてもよい。特に好ましくは、沸点などから取り扱い易いヘキサンが挙げられる。
【００２２】
上記非水溶性有機溶媒の使用量は特に限定されないが、結晶化の促進と容積効率の均衡がとれた量が好ましく、反応性と塩基の種類によっても異なるが、具体的には約１６％（Ｗ／Ｗ）のα−カルボニルホスホニウム塩水溶液に対して１０％から１００％（Ｗ／Ｗ）程度使用することが好ましい。
【００２３】
上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの無機塩基、あるいは、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基が挙げられ、またはこれらの混合物であってもよい。
【００２４】
上記塩基の使用量としては、反応性と塩基の種類によっても異なるが、例えば水酸化ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して０．９モルから１．２モル使用するのが好ましく、また炭酸ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して１．８モルから３．０モル使用するのが好ましい。
上記塩基は、そのままで加えてもよいが、好ましくは水溶液として滴下しながら加える方法がよい。
上記塩基を加える温度は、塩基を加えて速やかにα−カルボニルホスホランが生成する温度で、且つ生成したα−カルボニルホスホランが分解せず、また容易に晶析する温度でなければならず、反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０℃から８０℃、好ましくは１０℃から４０℃である。
上記塩基を加える速度は、副反応を抑えるために未反応の塩基が少ない状態を維持することが望ましいために長い時間をかけることが好ましい。具体的には反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０．５時間から８時間、より好ましくは１時間から４時間である。
【００２５】
［実施例］
以下、本発明を実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、以下の実施例において、生成物の純度（％）は液体クロマトグラフィー分析による面積百分率値である。
【実施例１】
【００２６】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．４ｇ（収率８２．０％、純度９８．１％）を得た。
【００２７】
融点：１２８〜１２９℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.70 & 4.06 (2H, q, J =
7.14 Hz)、1.97 & 2.05 (2H, q, J = 7.14 Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.14 Hz)、0.43 & 1.23
(3H, t, J = 7.14 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 170.0、133.5、131.8、131.4、128.4、57.0 & 57.7、41.3 & 39.8、20.6、17.8 & 18.5、13.9 & 15.2
31P (CDCl3): δ 23.3
【実施例２】
【００２８】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例1と同様の方法で、ヘキサンの代わりにヘプタンを用いて反応を行うことで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶４０．７ｇ（収率８４．５％、純度９９．０％）を得た。
【実施例３】
【００２９】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌ、２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５５．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を３０〜４０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて３０〜４０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの淡黄色結晶４４．７ｇ（収率８９．３％、純度９８．０％）を得た。
【００３０】
融点：１５６〜１５７℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.72 & 4.05 (2H, q, J = 6.8
Hz)、1.60 & 1.64 (3H, s)、0.46
& 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 168.0、133.5、132.0、131.5、128.3、57.3、14.1、12.8
31P (CDCl3): δ 23.1
【実施例４】
【００３１】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて１０〜２０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で減圧乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの白色結晶４９．０ｇ（収率９４．０％、純度９５．４％）を得た。
【００３２】
融点：１１９〜１２０℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.97 (2H, br. q)、2.87 (1H, br. s), 0.88 (3H, br. t)
13C NMR (CDCl3): δ 133.0 &
132.9、132.1 & 132.0、131.8、128.7 & 128.6、128.4、127.6、57.8、14.8
31P (CDCl3): δ 18.2
【００３３】
〔比較例１〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンを加えず、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、水酸化ナトリウム水溶液の滴下途中でホスホランは白濁するものの結晶化せず、淡黄色の液体として壁面に付着、あるいは沈殿した。この淡黄色液体をトルエン２００ｍｌで抽出し、濃縮することで橙色の液体を得た。この橙色の液体にヘキサン１００ｍｌを加えて激しく撹拌することで結晶が析出し、ろ別後ヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの黄色結晶４１．２ｇ（収率８５．４％）を得たものの、純度は８７．８％と低いものであった。
【００３４】
〔比較例２〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンの代わりに種結晶として少量の２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルを入れ、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３７．９ｇ（収率７８．５％）を得たものの、純度は９１．１％と低いものであった。
【００３５】
〔比較例３〕
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を入れ、ここに（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］を２０〜３０℃の温度条件で４時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．２ｇ（収率８１．２％）を得たものの、純度は８８．４％と低いものであった。
【００３６】
〔参考例１〕
（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９５〜１００℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９５〜１００℃で１２時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【００３７】
〔参考例２〕
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を７５〜８０℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて８０℃で４時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【００３８】
〔参考例３〕
（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９０〜１００℃で１時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−カルボニルホスホランの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられるα−カルボニルホスホランの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられる化合物である。例えば、この化合物は、気管支喘息治療剤（特許文献１〜４）、抗潰瘍剤（特許文献５）、骨粗鬆症治療剤（特許文献６）、高カルシウム血症治療剤（特許文献６）、日焼け止め剤（特許文献７）、癌治療剤（特許文献８）、抗腫瘍剤（非特許文献１）、抗真菌剤（非特許文献２）および抗バクテリア剤（非特許文献２）などの医薬原体や、カロテノイド類（特許文献９〜１４、非特許文献３〜５）など、多岐にわたる化合物の合成に利用されている（特許文献１〜１４、非特許文献１〜５）。
【０００３】
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、下記反応式（Ａ）で示したとおり、一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩溶液に、塩基を作用させることで容易に合成することができる（特許文献１〜２０、非特許文献１〜２８）。
【化１】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【０００４】
このホスホラン（Ｉ）の多くは固体であり、これら固体のホスホランは、水中もしくは水と水溶性有機溶媒との混合溶液中で合成することにより、結晶として析出させることができる（特許文献５、６、９、１２〜１５、２０、非特許文献３、５〜７、１０〜１２、１５、１９、２３）。
しかし、この方法では、高純度で工業的に取り扱いが容易なホスホランの結晶は析出し難く、塩基を加えるとはじめにオイルが沈降し、このオイルの表面から徐々に結晶が析出するため、反応容器の表面などに付着したり、粘土状の大きな塊を生成したりすることが多い。また、このように析出した結晶は未反応の反応液を取り込み易く、原料が残ったり、結晶内で副反応が進行したりするため純度が低下する。そのため、得られた結晶を再結晶して精製する必要がある。
【０００５】
このような結晶を作らないために、非特許文献７では沈降した黄色のオイルをガラス棒で擦ることによりあらかじめ結晶を析出させた後に、水酸化ナトリウム水溶液を長時間かけて滴下して加える操作を行っている。しかし、ガラス棒で擦る操作は再現性が悪く工業的に応用が難しいこと、また析出した結晶が核となって大きな塊を形成する場合が多いことから、水から結晶を析出させる方法では、純度が高く工業的に取り扱い易い形状のホスホランの結晶を再現性よく析出させることは困難である。
【０００６】
上記問題を解決する方法として、反応液中にホスホランの結晶を析出させず、ベンゼンや塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出して得られた溶液を濃縮し、残渣としてホスホランを得る方法が報告されている（特許文献１〜４、７、８、１０、１１、１６〜１９、非特許文献１、２、４、５、９、１３、１４、１６、１７、２１、２２、２６〜２８）。
しかし、この方法では、有機溶媒に溶解する不純物を除去する工程がないため、あらたに再結晶などにより精製を行う必要があること、溶媒留去時に結晶が容器に付着して固まるため、濃縮した容器中で再結晶溶媒に溶解させなければならないことなど、工業化するためには操作上解決しなければならない問題が多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６３‐２７７６６０号公報
【特許文献２】特開平１‐３１１０６３号公報
【特許文献３】特開平２‐６４６２号公報
【特許文献４】米国特許第４８９４３８６号明細書
【特許文献５】特開２００１−３５４６２７号公報
【特許文献６】特開２００１−３５４６２８号公報
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／５９２５８号明細書
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００８／１３８５６１号パンフレット
【特許文献９】英国特許第８５０１３７号明細書
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００３／７２７３４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許出願公開２００４／１１６７２９号明細書
【特許文献１２】国際公開ＷＯ２００６／３９６８５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開ＷＯ２００６／１１９１２５号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００８／２２１３７７号明細書
【特許文献１５】ドイツ国特許出願公開第１９５３４６８号明細書
【特許文献１６】チェコスロバキア国特許第１５３８９８号明細書
【特許文献１７】米国特許第４０１１３３９号明細書
【特許文献１８】米国特許第４０２４１８２号明細書
【特許文献１９】欧州特許出願公開第３７３０５７号明細書
【特許文献２０】特開２００８−２６６１６０号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第７３巻（２００８年）第１０３１頁〜第１０３５頁
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒ．、第３５巻（１９９７年）第１４５頁〜第１５５頁
【非特許文献３】Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第４０巻（１９５７年）第１２４２頁〜第１２４９頁
【非特許文献４】Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、第１１３巻（１９９４年）第５５２頁〜第５６２頁
【非特許文献５】Ｐｕｒｅ ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、第６６巻（１９９４年）第９６３頁〜第９７２頁
【非特許文献６】薬学雑誌、第８２巻（１９６２年）第１２６２頁〜第１２６７頁
【非特許文献７】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、第９９巻（１９６６年）第１１９８頁〜第１２０７頁
【非特許文献８】Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ，Ｓｅｒｉｅ Ｃ、第２７６巻（１９７３年）第９６３頁〜第９６６頁
【非特許文献９】Ｃｅｓｋｏ‐Ｓｌｏｖｅｎｓｋａ Ｆａｒｍａｃｉｅ、第２２巻（１９７３年）第３８８頁〜第３９４頁
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９７５年）第１６７９頁〜第１６８２頁
【非特許文献１１】Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６年）第１４７５頁〜第１４８６頁
【非特許文献１２】Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ、（１９７６年）第２０７４頁〜第２０７７頁
【非特許文献１３】Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、（１９７７年）第６６４頁〜第６８６頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９８１年）第２５８４頁〜第２５９３頁
【非特許文献１５】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３０巻（１９８２年）第９２７頁〜第９４０頁
【非特許文献１６】Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２８巻（１９８８年）第９７頁〜第１０５頁
【非特許文献１７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１４巻（１９９２年）第６０４４頁〜第６０５０頁
【非特許文献１８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４８巻（１９９２年）第９３７３頁〜第９３８４頁
【非特許文献１９】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１７巻（１９９５年）第７０８１頁〜第７０８７頁
【非特許文献２０】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６０巻（１９９５年）第５７８５頁〜第５７８９頁
【非特許文献２１】Ｅｕｒｏｐｉａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊ．、第３５巻（１９９８年）第３１７頁〜第３２４頁
【非特許文献２２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９９年）第２９０９頁〜第２９１４頁
【非特許文献２３】Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、第５巻（２０００年）第５０５頁〜第５１２頁
【非特許文献２４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４３巻（２００２年）第５４５７頁〜第５４５９頁
【非特許文献２５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４６巻（２００５年）第７４３１頁〜第７４３３頁
【非特許文献２６】Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２７巻（２００４年）第９７３頁〜第１０７０頁
【非特許文献２７】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６３巻（２００７年）第１０５１１頁〜第１０５２０頁
【非特許文献２８】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第２０巻（２００８年）第４７頁〜第５０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である、α−カルボニルホスホランの新規な製造方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意検討した結果、α−カルボニルホスホランを簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下に記載した事項により特定される。
本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
【００１２】
【化２】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【００１３】
さらに、上記非水溶性の有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、医薬原体などの原料などに用いられるα−カルボニルホスホランを、簡便な操作により高選択率かつ高収率で、工業的に有利である新規な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係るα−カルボニルホスホランの製造方法について、具体的に説明する。
【００１６】
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの合成経路は、下記反応式（Ｂ）に示すとおりである。
【化３】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【００１７】
すなわち、上記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩を水に溶解させ、非水溶性の有機溶媒を加えた後、塩基を加えることにより、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランが生成し、さらに水層と有機溶媒層との界面により結晶化が促されて、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶が析出する。界面により促されて析出した結晶は溶液中に浮遊するか、あるいは容器の底に沈殿するため容器には付着せず、従って容器から容易に取り出すことが可能である。また界面により促されて析出した結晶は小さいために溶液を包み込むことが少なく、高い純度の結晶を得ることができる。
【００１８】
上記Ａｒで示される置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基などが挙げられる。
【００１９】
上記Ｒ１およびＲ２で示される置換していてもよいアルキル基またはアリール基としては、次のものが挙げられる。
すなわち、置換していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが挙げられる。
また、置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などが挙げられる。
さらにＲ１とＲ２とが結合して環を形成してもよい。
【００２０】
上記Ｘ−で示されるカウンターアニオンとしては、ハロゲン化物イオンなどが挙げられ、例えば、臭化物イオンやヨウ化物イオンが挙げられる。
【００２１】
上記非水溶性の有機溶媒としては、α−カルボニルホスホランが溶解しにくい非水溶性溶媒であることが必要であり、好ましくは炭化水素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、脂肪族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、これらを単独かあるいは混合して用いてもよい。特に好ましくは、沸点などから取り扱い易いヘキサンが挙げられる。
【００２２】
上記非水溶性有機溶媒の使用量は特に限定されないが、結晶化の促進と容積効率の均衡がとれた量が好ましく、反応性と塩基の種類によっても異なるが、具体的には約１６％（Ｗ／Ｗ）のα−カルボニルホスホニウム塩水溶液に対して１０％から１００％（Ｗ／Ｗ）程度使用することが好ましい。
【００２３】
上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの無機塩基、あるいは、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基が挙げられ、またはこれらの混合物であってもよい。
【００２４】
上記塩基の使用量としては、反応性と塩基の種類によっても異なるが、例えば水酸化ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して０．９モルから１．２モル使用するのが好ましく、また炭酸ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して１．８モルから３．０モル使用するのが好ましい。
上記塩基は、そのままで加えてもよいが、好ましくは水溶液として滴下しながら加える方法がよい。
上記塩基を加える温度は、塩基を加えて速やかにα−カルボニルホスホランが生成する温度で、且つ生成したα−カルボニルホスホランが分解せず、また容易に晶析する温度でなければならず、反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０℃から８０℃、好ましくは１０℃から４０℃である。
上記塩基を加える速度は、副反応を抑えるために未反応の塩基が少ない状態を維持することが望ましいために長い時間をかけることが好ましい。具体的には反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０．５時間から８時間、より好ましくは１時間から４時間である。
【００２５】
［実施例］
以下、本発明を実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、以下の実施例において、生成物の純度（％）は液体クロマトグラフィー分析による面積百分率値である。
【実施例１】
【００２６】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．４ｇ（収率８２．０％、純度９８．１％）を得た。
【００２７】
融点：１２８〜１２９℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.70 & 4.06 (2H, q, J =
7.14 Hz)、1.97 & 2.05 (2H, q, J = 7.14 Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.14 Hz)、0.43 & 1.23
(3H, t, J = 7.14 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 170.0、133.5、131.8、131.4、128.4、57.0 & 57.7、41.3 & 39.8、20.6、17.8 & 18.5、13.9 & 15.2
31P (CDCl3): δ 23.3
【実施例２】
【００２８】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例1と同様の方法で、ヘキサンの代わりにヘプタンを用いて反応を行うことで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶４０．７ｇ（収率８４．５％、純度９９．０％）を得た。
【実施例３】
【００２９】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌ、２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５５．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を３０〜４０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて３０〜４０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの淡黄色結晶４４．７ｇ（収率８９．３％、純度９８．０％）を得た。
【００３０】
融点：１５６〜１５７℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.72 & 4.05 (2H, q, J = 6.8
Hz)、1.60 & 1.64 (3H, s)、0.46
& 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 168.0、133.5、132.0、131.5、128.3、57.3、14.1、12.8
31P (CDCl3): δ 23.1
【実施例４】
【００３１】
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて１０〜２０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で減圧乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの白色結晶４９．０ｇ（収率９４．０％、純度９５．４％）を得た。
【００３２】
融点：１１９〜１２０℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.97 (2H, br. q)、2.87 (1H, br. s), 0.88 (3H, br. t)
13C NMR (CDCl3): δ 133.0 &
132.9、132.1 & 132.0、131.8、128.7 & 128.6、128.4、127.6、57.8、14.8
31P (CDCl3): δ 18.2
【００３３】
〔比較例１〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンを加えず、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、水酸化ナトリウム水溶液の滴下途中でホスホランは白濁するものの結晶化せず、淡黄色の液体として壁面に付着、あるいは沈殿した。この淡黄色液体をトルエン２００ｍｌで抽出し、濃縮することで橙色の液体を得た。この橙色の液体にヘキサン１００ｍｌを加えて激しく撹拌することで結晶が析出し、ろ別後ヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの黄色結晶４１．２ｇ（収率８５．４％）を得たものの、純度は８７．８％と低いものであった。
【００３４】
〔比較例２〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンの代わりに種結晶として少量の２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルを入れ、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３７．９ｇ（収率７８．５％）を得たものの、純度は９１．１％と低いものであった。
【００３５】
〔比較例３〕
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を入れ、ここに（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］を２０〜３０℃の温度条件で４時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．２ｇ（収率８１．２％）を得たものの、純度は８８．４％と低いものであった。
【００３６】
〔参考例１〕
（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９５〜１００℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９５〜１００℃で１２時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【００３７】
〔参考例２〕
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を７５〜８０℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて８０℃で４時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【００３８】
〔参考例３〕
（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９０〜１００℃で１時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの製造方法。
【化１】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【請求項２】
非水溶性の有機溶媒が脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載のα−カルボニルホスホランの製造方法。
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの製造方法。
【化１】
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【請求項２】
非水溶性の有機溶媒が脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載のα−カルボニルホスホランの製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１５８５８２（Ｐ２０１２−１５８５８２Ａ）
【公開日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８４２８７（Ｐ２０１１−１８４２８７）
【出願日】平成２３年８月２６日（２０１１．８．２６）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月２６日（２０１１．８．２６）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
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