α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物にチオレート類を添加するための改善された方法
アルカンカルボン酸及び水の存在下、α，β−不飽和カルボニル及びスルホニル化合物とナトリウムまたはカリウムチオレートとを反応させることにより、アルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２００８年８月１９日に出願された米国仮出願番号６１／０９０，０４５に対する権利を主張する。本発明は、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物にナトリウムまたはカリウムチオレートを添加するための改善された方法に関する。
【０００２】
ある種の新しい殺虫剤を調製するにあたり、２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンは有用な中間体である。例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２８０２７号及び２００７／０２０３１９１号明細書を参照されたい。２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンを調製するにあたり、アルキルチオエナミン類（alkylthioenamines）は有用な中間体である。例えば、米国特許出願公開第２００８／００３３１８０ Ａ１号明細書を参照されたい。また、アルキルチオエナミン類は、アルキルチオ置換アルデヒドと無水二置換アミンを反応させることにより調製できる。アルキルチオ置換アルデヒドの出発原料は、高純度のものを得ることが難しく、チオアセタール及びアルドールが濃縮した不純物で不純になっていることが多い。アルキルチオ置換アルデヒドを高収率及び高純度で調製する方法の提供が望まれる。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉのアルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類を調製するための改善された方法であって：
ここで、
ＥはＣＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は、ＥがＣＯの場合はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはアリールを表し、ＥがＳＯ２の場合はＣ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
該方法は、Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸及び水の存在下、式ＩＩのα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物と：
（ここで、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り）
式ＩＩＩのナトリウムまたはカリウムチオレートと：
Ｒ５Ｓ− Ｎａ＋ または Ｋ＋ （ＩＩＩ）
（ここで、Ｒ５は前述の通り）
を反応させる工程を含む方法に関する。好ましくは、ＥはＣＯ、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、Ｒ４はＨ、そしてＲ５はＣＨ３である。該方法は、共溶媒を用いて、または用いずに行って良い。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
他に特に限定が無ければ、本明細書に記載の用語「アルキル」（「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生語を含む）は、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。よって、典型的なＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクルプロピル及びシクロブチルである。Ｃ５−Ｃ８アルキル基は更に、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル及び１−メチルヘプチルを含むがこれらに限定されない。
【０００５】
用語「アリール」は、フェニル、インダニルまたはナフチル基を意味するが、フェニルが好ましい。置換基が立体的に互換性を有し、化学結合及び歪みエネルギーの法則が満たされるのであれば、アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてもされなくても良い。
【０００６】
やはり置換基が立体的に互換性を有し、化学結合及び歪みエネルギーの法則が満たされるのであれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上述のアルキル及びアリール置換基から選択され得る。
【０００７】
本発明において、アルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類は、アルカンカルボン酸及び水の存在下、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物とナトリウムまたはカリウムチオレートとを反応させることにより調製される。
【０００８】
一般的に、本方法では、約等モル量のα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物及びナトリウムまたはカリウムチオレートが使用されるが、過剰量のいずれかを使用しても良い。実際には、１〜５０パーセント、より好ましくは２〜３０パーセント、そして最も好ましくは３〜２０パーセント化学量論的過剰のナトリウムまたはカリウムチオレートが好ましい。アルカンカルボン酸は、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物、あるいはナトリウムまたはカリウムチオレートのいずれかであって良い限定試薬に対して約１〜１０当量と同等の量で存在する。典型的には、１．０〜１．７倍、より好ましくは１．１〜１．６倍過剰なアルカンカルボン酸が好ましい。
【０００９】
反応は、水単独において、または有機共溶媒の存在下で行われる。好ましい共溶媒は炭化水素溶媒であり、最も好ましいのは芳香族炭化水素類、例えばトルエンである。高極性溶媒、例えばアセトニトリル等も使用できる。
【００１０】
反応は、約０℃から約７０℃の温度で行われる。通常は、約５℃から約６０℃の温度が好ましい。
【００１１】
好ましくは、反応は実質的な無酸素雰囲気下で行われる。より好ましくは、反応は窒素下で行われる。
【００１２】
典型的な反応において、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物及びアルカンカルボン酸並びに任意の共溶媒は、混合され、約０℃から約５℃まで冷やされる。ナトリウムまたはカリウムチオレートの水溶液が添加され、反応液は、室温まで温度が上げられ、反応が終了するまで攪拌される。ルーチンな手順、例えば抽出や蒸留によって、アルキルチオ置換カルボニルまたはスルホニル化合物を含有する粗反応混合物を単離および精製することができる。
【００１３】
以下、本発明について、実施例に基づき説明する。
【実施例】
【００１４】
［実施例１］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１５】
磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、均圧添加漏斗、窒素油バブラー及び隔壁を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、クロトンアルデヒド（２１．０６グラム（ｇ）、０．３０モル）、トルエン（１７０ミリリットル（ｍＬ））及び氷酢酸（３４．４ｍＬ、０．６０モル（ｍｏｌ）、２．０当量（ｅｑ））を混合した。反応装置系はブリーチスクラバーへ通気されていた。透明無色の溶液を、氷浴にて５℃未満まで冷やした。１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液（１６８．５３ｇの溶液、２５．２８ｇ、０．３６１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、添加漏斗を通じて４４分間（ｍｉｎ）滴下した。開始温度は１．４℃であった。最終温度は３．７℃であった。添加中に得られた最高温度は４．３℃であった。５℃未満で１時間２６分間、攪拌を続けた。氷浴を排出し、反応混合物の温度を室温まで上げて、一晩（１７時間）攪拌した。工程内（In-process）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）において、４面積％のチオメタン、５面積％の未反応クロトンアルデヒド、及び８８面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドが示された。室温で更に５時間１７分、攪拌を続けた。攪拌を止め、各相を落ち着かせた。どちらの相も透明無色であった。下の方の水相（１７４．６４ｇ、ピーハイドリオン（pHydrion）紙によるｐＨ：約６）を除去した。上の方のトルエン相を脱イオン（ＤＩ）水（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。磁気攪拌棒並びに短経路蒸留ヘッド及びレシーバーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン相を移した。圧力を約５０ｍｍ Ｈｇまで下げ、加熱マントルを５５〜７４℃まで加熱した。２５〜３５℃／４０〜６０ｍｍ Ｈｇにおいて、総量６８．２０ｇの蒸留物を除去した。ＧＣの分析は、９８．７面積％のトルエンと０．７１面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。底層（底部）をＧＣにて分析したところ、８３．３面積％のトルエンと１５．８面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドが示された。底部を一晩冷蔵庫に入れておいた。次に、底部を真空下（１８〜２０ｍｍ Ｈｇ）に配置し、加熱マントルを５０〜６０℃まで加熱した。オーバーヘッドの蒸気を液化するために、いくらかのドライアイスでレシーバーを冷やす必要があった。ドライアイストラップにおいて、更なる揮発性物質が回収された。５０ｍＬのオーバーヘッドレシーバーが一杯になった時に、真空が破壊された。オーバーヘッドの最高温度は１６．７℃であった。レシーバーの内容物（３３．５６ｇ）を除去した。ＧＣの分析は、９８．１面積％のトルエンと１．５４面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。１００ｍＬの丸底フラスコに、底部（４６．１３ｇ）を移した。圧力を１８〜２０ｍｍ Ｈｇまで下げ、加熱マントルを７０〜７５℃まで加熱した。２１〜２８℃で沸騰する留分（２．５４ｇ）を回収した。ＧＣの分析は、８１．４面積％のトルエンと１７．５面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。５３〜６４℃／１８〜２０ｍｍ Ｈｇ及び１０５〜１１８℃のマントル温度において、３−チオメチルブチルアルデヒドを回収した。総量で２６．７８ｇ（最大収率７５．４％）を回収した。ＧＣの分析は、７．７面積％のトルエンと８９．６面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。
【００１６】
［実施例２］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１７】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた２５ｍＬの二口丸底フラスコに、１．４５ｇ（２４．１７ミリモル（ｍｍｏｌ））の氷酢酸、１．４４ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１３分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から１１℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に３２分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２ｍＬの未使用のアセトニトリルを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは５．５５ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内（in-pot）の収率が８９％であることを示した。
【００１８】
［実施例３］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１９】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、３．７１ｇ（６１．７８ｍｍｏｌ）の氷酢酸、３．６２ｇ（５１．６５ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び１０ｍＬのトルエンを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、２５ｇ（５３．５０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２１分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から１０℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に２３分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で４．５時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２．５ｍＬの未使用のトルエンを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは１６．９５ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内の収率（in-pot yield）が９２％であることを示した。
【００２０】
［実施例４］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００２１】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、４．６７ｇ（６３．０４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸、３．６０ｇ（５１．３６ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び１０ｍＬのトルエンを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、２５ｇ（５３．５０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、３１分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から８℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１４分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜７０℃で４時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２．５ｍＬの未使用のトルエンを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは１６．６８ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内の収率が９５％であることを示した。
【００２２】
［実施例５］メチル２−フェニルスルホニルエチルスルフィドの調製
【００２３】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、３．４３ｇ（２０．３９ｍｍｏｌ）のフェニルビニルスルホン及び５ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。次に、この混合物に対し、２．５３ｇ（４２．１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸を一度に加えた。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１７分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は１４℃から１７℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物を５０〜６０℃で３．５時間加熱したところ、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の分析は、反応混合物内の出発フェニルビニルスルホンが約４２％（相対的面積）であることを示した。更に４．７６ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、９分間にわたって添加した。次に、反応混合物を更に６．５時間、５０〜６０℃で攪拌し、周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。この時、ＬＣの分析は、反応混合物内の出発フェニルビニルスルホンが約７％（相対的面積）であることを示した。反応混合物に対し、１．３７ｇ（２３．４４ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムを加え、反応相を分離させた。ロータリーエバポレーターにより有機層を濃縮し、３．９６ｇのメチル２−フェニルスルホニルエチルスルフィドを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約９０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.1 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.35 (m 2H), 7.1 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 15.5, 26.4, 56.0, 127.9, 129.4, 134.1, 138.6.
【００２４】
［実施例６］３−(メチルチオ)シクロペンタノンの調製
【００２５】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４１ｇ（２３．４８ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．７３ｇ（２１．０７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンテン−１−オン及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、９分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は５℃から８℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１．５時間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３０分加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、２．５２ｇの３−(メチルチオ)シクロペンタノンを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約９２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.00 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ14.4, 29.3, 37.0, 42.0, 45.2, 216.8. GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z 130 (56), 83 (37), 74(27), 55 (100).
【００２６】
［実施例７］３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンの調製
【００２７】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４６ｇ（２４．３１ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．９８ｇ（２０．５９ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１４分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は３℃から５℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に２２分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で１５．５時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比（peak ratio）が３．７〜１であることを示した。５０℃のこの混合物に対し、更に１．２８ｇ（２１．３２ｍｍｏｌ）の氷酢酸、次いで１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、３０分間にわたり継続して添加した。反応混合物を更に６．５時間攪拌したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比が１．２〜１であることを示した。５０℃のこの混合物に対し、更に２．７９ｇ（４６．４６ｍｍｏｌ）の氷酢酸、次いで１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２６分間にわたり継続して添加した。反応混合物を更に１５時間攪拌したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比が１．１〜１であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、１．０ｇの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンと出発原料を黄色油として得た。３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンのGC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z144 (53), 97 (65), 69 (100), 55 (55).
【００２８】
［実施例８］４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンの調製
【００２９】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４６ｇ（２４．３１ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．７３ｇ（２１．５７ｍｍｏｌ）の６５％の３−ペンテン−２−オン（約３０％のメシチルオキシドを含有）及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２３分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から４℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１時間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３０分間加熱したところ、ＧＣのピーク面積は、３−ペンテン−２−オン：メシチルオキシド：４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンの割合が４：１６：８０であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、２．１０ｇの４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約７７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.3 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (dd, J = 17, 8 Hz, 1H), 2.8 (dd, J = 17, 8 Hz, 1 H), 3.2 (m, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ13.4, 20.9, 30.5, 36.2, 50.4, 206.7. GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z.132 (100), 89 (93), 75 (99).
【００３０】
［実施例９］３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルの調製
【００３１】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、３．４６ｇ（５７．６２ｍｍｏｌ）の氷酢酸、４６７ミリグラム（ｍｇ）（２．６５ｍｍｏｌ）のケイ皮酸エチル及び２０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加えた。周囲温度であるこの混合物に対し、２０ｇ（４２．８０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２４分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は１８℃から２２℃に上昇した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で２２時間加熱したところ、ＧＣのピーク面積は、ケイ皮酸エチルと３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルとの比が１．３：１であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、８７０ｍｇの、そのほとんどが３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルである混合物を含水（wet）黄色油として得た（ＧＣの相対的面積に基づく純度：約４２％）。GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z. 224 (6) 176 (47) 151 (58) 91 (100) 77 (37).
【００３２】
［実施例１０］３−（メチルチオ）シクロヘキサノンの調製
【００３３】
磁気攪拌棒、ブリーチスクラバーへ通気した窒素油バブラーを有する還流冷却器、サーム−オー−ウオッチ（Therm-o-watch）コントローラーを有する温度計及び隔壁を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、シクロヘキサ−２−エノン（３．８０ｇ、９５％ Ａｌｄｒｉｃｈ、３９．５ｍｍｏｌ 未修正（uncorrected））、トルエン（１５．３１ｇ、ＨＰＬＣグレード）及び氷酢酸（２．８５ｇ、４７．４ｍｍｏｌｅｓ、１．２０ｅｑ、９９．７＋％ Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（１９．４ｇの溶液、２．９１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１９分にわたって何度かに分けて添加した。添加の間、反応温度が２８．０℃から３６．４℃まで上昇した。二相の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、７．５時間攪拌した。次に、混合物を一晩攪拌しながら室温まで冷ました。３０分かけて相を落ち着かせた。下の方の水相を除去した。上の方の有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、円錐状の（cone of）無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリーエバポレーター（２９ｉｎ．Ｈｇ真空／４８℃）により濃縮して、４．９１ｇの３−（メチルチオ）シクロヘキサノンを透明な淡黄色油として得た。ＧＣによる面積％変換：９５％。原面積（raw area）％：９１．１％。質量回収８６％。
【００３４】
［実施例１１］３−メチル−３−（メチルチオ）シクロヘキサノンの調製
【００３５】
ブリーチスクラバーへ通気した窒素油バブラーを有する還流冷却器、磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、隔壁及び加熱マントルを備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、３−メチルシクロヘキサ−２−エノン（１．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（９．４８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（７．８７ｇの溶液、１．１８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって８分にわたって何度かに分けて添加すると同時に、温度を１６〜１８℃の間で維持した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、５時間攪拌した。更に１５重量％のナトリウムチオメトキシド（５．２５ｇの溶液、０．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１２分にわたって何度かに分けて添加した。攪拌を約５０℃で一晩継続して行った。ＧＣの分析は、３−メチル−３−（メチルチオ）シクロヘキサノンに対する面積％変換が２７面積％であることを示した。ＧＣによる原面積％は２０．４％であった。
【００３６】
［実施例１２］２−メチル−３−(メチルチオメチル)ブタナールの調製
【００３７】
磁気攪拌棒、ブリーチスクラバーへの通気孔をつけた窒素油バブラーを有する還流冷却器、サーム−オー−ウオッチ（Therm-o-watch）コントローラーを有する温度計及び隔壁を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、チグリン酸アルデヒド（２．４４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．４８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９．７６ｇ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（２０．３ｇの溶液、３．０５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって２０分にわたって何度かに分けて添加した。添加の間、反応温度が２１．０℃から２６．８℃まで上昇した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、更に１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やした。更なる氷酢酸（１．７４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。攪拌した混合物に対し、更なる１５重量％のナトリウムチオメトキシド（１０．２ｇの溶液、１．５３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１０分にわたって何度かに分けて添加した。内部温度は２３．１℃から２８．０℃まで上昇した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、５．７５時間攪拌し、室温まで冷やし、一晩かけて相を分離させた。下の方の水相を分液漏斗に移し、塩化メチレン（４×１５ｍＬ）で抽出した。反応装置からの上の方の有機相と、塩化メチレンの抽出物を混合し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、円錐状の無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、３．５６ｇ（９３％）の粗２−メチル−３−(チオメチル)ブタナールを淡黄色油として得た。ＧＣによる粗面積（crude area）％は９５％であった。
【００３８】
［実施例１３］２−エチル−３−チオメチルプロパナールの調製
【００３９】
磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、窒素油バブラーを有する還流冷却器及び隔壁を備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、２−エチルアクロレイン（２．３８ｇ、９０％技術グレード（tech. grade）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．１４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及び氷酢酸（３．０５ｇ、２．９１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を混合した。反応装置系は、ブリーチスクラバーへ通気されていた。透明無色の溶液を、攪拌しながら氷浴にて冷やした。よく攪拌され冷えた溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド水溶液（１７．８ｇの溶液、２．６７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をシリンジによって１５分にわたって何度かに分けて添加した。開始温度は３．７℃であった。最終温度は４．４℃であった。添加中に得られた最高温度は５．９℃であった。攪拌を継続し、反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた。週末に室温で攪拌を継続した。下の方の水相を除去した。トルエン相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗浄し、円錐状の無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。反応装置をトルエン（２×３ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を円錐状の硫酸マグネシウムを通してろ過した。ろ液を合わせた量は１２．８４ｇであった。ＧＣの分析は、２−エチルアクロレインが消費されて新しい化合物が形成されたことを示し、その化合物は、所望の２−エチル−３−チオメチルプロパナールであることがＧＣ−ＭＳにより確認された。磁気攪拌棒を備え、短経路蒸留ヘッド及びレシーバーが取り付けられた２５ｍＬの丸底フラスコに、ろ液を移した。加熱マントルを約４２℃まで暖め、圧力を約５０ｍｍ Ｈｇまでゆっくりと下げた。オーバーヘッドの温度が２６〜３０℃、マントルの最高温度が６０℃にて、トルエンを除去した。システムを冷まし、レシーバーを交換した。圧力を約２２ｍｍ Ｈｇまで下げた。７７〜８３℃／２２ｍｍ Ｈｇ、マントルの温度９９〜１３２℃にて、２−エチル−３−チオメチルプロパナールを回収した。総量２．４１ｇ（７２％）の２−エチル−３−チオメチルプロパナールを透明無色の液体として単離した。ＧＣの分析によれば、８６％の面積純度（86 area% purity）であった。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本出願は、２００８年８月１９日に出願された米国仮出願番号６１／０９０，０４５に対する権利を主張する。本発明は、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物にナトリウムまたはカリウムチオレートを添加するための改善された方法に関する。
【０００２】
ある種の新しい殺虫剤を調製するにあたり、２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンは有用な中間体である。例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２８０２７号及び２００７／０２０３１９１号明細書を参照されたい。２−トリフルオロメチル−５−（１−アルキルチオ）アルキル−ピリジンを調製するにあたり、アルキルチオエナミン類（alkylthioenamines）は有用な中間体である。例えば、米国特許出願公開第２００８／００３３１８０ Ａ１号明細書を参照されたい。また、アルキルチオエナミン類は、アルキルチオ置換アルデヒドと無水二置換アミンを反応させることにより調製できる。アルキルチオ置換アルデヒドの出発原料は、高純度のものを得ることが難しく、チオアセタール及びアルドールが濃縮した不純物で不純になっていることが多い。アルキルチオ置換アルデヒドを高収率及び高純度で調製する方法の提供が望まれる。
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉのアルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類を調製するための改善された方法であって：
ここで、
ＥはＣＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は、ＥがＣＯの場合はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはアリールを表し、ＥがＳＯ２の場合はＣ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
該方法は、Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸及び水の存在下、式ＩＩのα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物と：
（ここで、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り）
式ＩＩＩのナトリウムまたはカリウムチオレートと：
Ｒ５Ｓ− Ｎａ＋ または Ｋ＋ （ＩＩＩ）
（ここで、Ｒ５は前述の通り）
を反応させる工程を含む方法に関する。好ましくは、ＥはＣＯ、Ｒ１はＨ、Ｒ２はＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、Ｒ３はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３、Ｒ４はＨ、そしてＲ５はＣＨ３である。該方法は、共溶媒を用いて、または用いずに行って良い。
【発明の概要】
【０００４】
（発明の詳細な説明）
他に特に限定が無ければ、本明細書に記載の用語「アルキル」（「アルカン」及び「アルコキシ」等の派生語を含む）は、直鎖、分岐鎖及び環状基を含む。よって、典型的なＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、シクルプロピル及びシクロブチルである。Ｃ５−Ｃ８アルキル基は更に、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル及び１−メチルヘプチルを含むがこれらに限定されない。
【０００５】
用語「アリール」は、フェニル、インダニルまたはナフチル基を意味するが、フェニルが好ましい。置換基が立体的に互換性を有し、化学結合及び歪みエネルギーの法則が満たされるのであれば、アリール置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてもされなくても良い。
【０００６】
やはり置換基が立体的に互換性を有し、化学結合及び歪みエネルギーの法則が満たされるのであれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、上述のアルキル及びアリール置換基から選択され得る。
【０００７】
本発明において、アルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類は、アルカンカルボン酸及び水の存在下、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物とナトリウムまたはカリウムチオレートとを反応させることにより調製される。
【０００８】
一般的に、本方法では、約等モル量のα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物及びナトリウムまたはカリウムチオレートが使用されるが、過剰量のいずれかを使用しても良い。実際には、１〜５０パーセント、より好ましくは２〜３０パーセント、そして最も好ましくは３〜２０パーセント化学量論的過剰のナトリウムまたはカリウムチオレートが好ましい。アルカンカルボン酸は、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物、あるいはナトリウムまたはカリウムチオレートのいずれかであって良い限定試薬に対して約１〜１０当量と同等の量で存在する。典型的には、１．０〜１．７倍、より好ましくは１．１〜１．６倍過剰なアルカンカルボン酸が好ましい。
【０００９】
反応は、水単独において、または有機共溶媒の存在下で行われる。好ましい共溶媒は炭化水素溶媒であり、最も好ましいのは芳香族炭化水素類、例えばトルエンである。高極性溶媒、例えばアセトニトリル等も使用できる。
【００１０】
反応は、約０℃から約７０℃の温度で行われる。通常は、約５℃から約６０℃の温度が好ましい。
【００１１】
好ましくは、反応は実質的な無酸素雰囲気下で行われる。より好ましくは、反応は窒素下で行われる。
【００１２】
典型的な反応において、α，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物及びアルカンカルボン酸並びに任意の共溶媒は、混合され、約０℃から約５℃まで冷やされる。ナトリウムまたはカリウムチオレートの水溶液が添加され、反応液は、室温まで温度が上げられ、反応が終了するまで攪拌される。ルーチンな手順、例えば抽出や蒸留によって、アルキルチオ置換カルボニルまたはスルホニル化合物を含有する粗反応混合物を単離および精製することができる。
【００１３】
以下、本発明について、実施例に基づき説明する。
【実施例】
【００１４】
［実施例１］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１５】
磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、均圧添加漏斗、窒素油バブラー及び隔壁を備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、クロトンアルデヒド（２１．０６グラム（ｇ）、０．３０モル）、トルエン（１７０ミリリットル（ｍＬ））及び氷酢酸（３４．４ｍＬ、０．６０モル（ｍｏｌ）、２．０当量（ｅｑ））を混合した。反応装置系はブリーチスクラバーへ通気されていた。透明無色の溶液を、氷浴にて５℃未満まで冷やした。１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液（１６８．５３ｇの溶液、２５．２８ｇ、０．３６１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、添加漏斗を通じて４４分間（ｍｉｎ）滴下した。開始温度は１．４℃であった。最終温度は３．７℃であった。添加中に得られた最高温度は４．３℃であった。５℃未満で１時間２６分間、攪拌を続けた。氷浴を排出し、反応混合物の温度を室温まで上げて、一晩（１７時間）攪拌した。工程内（In-process）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）において、４面積％のチオメタン、５面積％の未反応クロトンアルデヒド、及び８８面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドが示された。室温で更に５時間１７分、攪拌を続けた。攪拌を止め、各相を落ち着かせた。どちらの相も透明無色であった。下の方の水相（１７４．６４ｇ、ピーハイドリオン（pHydrion）紙によるｐＨ：約６）を除去した。上の方のトルエン相を脱イオン（ＤＩ）水（３０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。磁気攪拌棒並びに短経路蒸留ヘッド及びレシーバーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン相を移した。圧力を約５０ｍｍ Ｈｇまで下げ、加熱マントルを５５〜７４℃まで加熱した。２５〜３５℃／４０〜６０ｍｍ Ｈｇにおいて、総量６８．２０ｇの蒸留物を除去した。ＧＣの分析は、９８．７面積％のトルエンと０．７１面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。底層（底部）をＧＣにて分析したところ、８３．３面積％のトルエンと１５．８面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドが示された。底部を一晩冷蔵庫に入れておいた。次に、底部を真空下（１８〜２０ｍｍ Ｈｇ）に配置し、加熱マントルを５０〜６０℃まで加熱した。オーバーヘッドの蒸気を液化するために、いくらかのドライアイスでレシーバーを冷やす必要があった。ドライアイストラップにおいて、更なる揮発性物質が回収された。５０ｍＬのオーバーヘッドレシーバーが一杯になった時に、真空が破壊された。オーバーヘッドの最高温度は１６．７℃であった。レシーバーの内容物（３３．５６ｇ）を除去した。ＧＣの分析は、９８．１面積％のトルエンと１．５４面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。１００ｍＬの丸底フラスコに、底部（４６．１３ｇ）を移した。圧力を１８〜２０ｍｍ Ｈｇまで下げ、加熱マントルを７０〜７５℃まで加熱した。２１〜２８℃で沸騰する留分（２．５４ｇ）を回収した。ＧＣの分析は、８１．４面積％のトルエンと１７．５面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。５３〜６４℃／１８〜２０ｍｍ Ｈｇ及び１０５〜１１８℃のマントル温度において、３−チオメチルブチルアルデヒドを回収した。総量で２６．７８ｇ（最大収率７５．４％）を回収した。ＧＣの分析は、７．７面積％のトルエンと８９．６面積％の３−チオメチルブチルアルデヒドを示した。
【００１６】
［実施例２］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１７】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた２５ｍＬの二口丸底フラスコに、１．４５ｇ（２４．１７ミリモル（ｍｍｏｌ））の氷酢酸、１．４４ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１３分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から１１℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に３２分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２ｍＬの未使用のアセトニトリルを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは５．５５ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内（in-pot）の収率が８９％であることを示した。
【００１８】
［実施例３］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００１９】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、３．７１ｇ（６１．７８ｍｍｏｌ）の氷酢酸、３．６２ｇ（５１．６５ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び１０ｍＬのトルエンを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、２５ｇ（５３．５０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２１分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から１０℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に２３分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で４．５時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２．５ｍＬの未使用のトルエンを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは１６．９５ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内の収率（in-pot yield）が９２％であることを示した。
【００２０】
［実施例４］３−チオメチルブチルアルデヒドの調製
【００２１】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、４．６７ｇ（６３．０４ｍｍｏｌ）のプロピオン酸、３．６０ｇ（５１．３６ｍｍｏｌ）のクロトンアルデヒド及び１０ｍＬのトルエンを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、２５ｇ（５３．５０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、３１分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から８℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１４分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜７０℃で４時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離した。２．５ｍＬの未使用のトルエンを使用して、水層を抽出した。混合された有機層の重さは１６．６８ｇであった。この混合物のＧＣ測定（内部標準としてフタル酸ジプロピルを使用）は、３−チオメチルブチルアルデヒドの容器内の収率が９５％であることを示した。
【００２２】
［実施例５］メチル２−フェニルスルホニルエチルスルフィドの調製
【００２３】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、３．４３ｇ（２０．３９ｍｍｏｌ）のフェニルビニルスルホン及び５ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。次に、この混合物に対し、２．５３ｇ（４２．１３ｍｍｏｌ）の氷酢酸を一度に加えた。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１７分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は１４℃から１７℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物を５０〜６０℃で３．５時間加熱したところ、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の分析は、反応混合物内の出発フェニルビニルスルホンが約４２％（相対的面積）であることを示した。更に４．７６ｇ（１０．１９ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、９分間にわたって添加した。次に、反応混合物を更に６．５時間、５０〜６０℃で攪拌し、周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。この時、ＬＣの分析は、反応混合物内の出発フェニルビニルスルホンが約７％（相対的面積）であることを示した。反応混合物に対し、１．３７ｇ（２３．４４ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムを加え、反応相を分離させた。ロータリーエバポレーターにより有機層を濃縮し、３．９６ｇのメチル２−フェニルスルホニルエチルスルフィドを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約９０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.1 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.35 (m 2H), 7.1 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 2H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 15.5, 26.4, 56.0, 127.9, 129.4, 134.1, 138.6.
【００２４】
［実施例６］３−(メチルチオ)シクロペンタノンの調製
【００２５】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４１ｇ（２３．４８ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．７３ｇ（２１．０７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンテン−１−オン及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、９分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は５℃から８℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１．５時間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３０分加熱したところ、ＧＣの分析は、反応が終了したことを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、２．５２ｇの３−(メチルチオ)シクロペンタノンを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約９２％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.00 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ14.4, 29.3, 37.0, 42.0, 45.2, 216.8. GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z 130 (56), 83 (37), 74(27), 55 (100).
【００２６】
［実施例７］３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンの調製
【００２７】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４６ｇ（２４．３１ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．９８ｇ（２０．５９ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、１４分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は３℃から５℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に２２分間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で１５．５時間加熱したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比（peak ratio）が３．７〜１であることを示した。５０℃のこの混合物に対し、更に１．２８ｇ（２１．３２ｍｍｏｌ）の氷酢酸、次いで１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、３０分間にわたり継続して添加した。反応混合物を更に６．５時間攪拌したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比が１．２〜１であることを示した。５０℃のこの混合物に対し、更に２．７９ｇ（４６．４６ｍｍｏｌ）の氷酢酸、次いで１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２６分間にわたり継続して添加した。反応混合物を更に１５時間攪拌したところ、ＧＣの分析は、反応における３−メチル−２−シクロペンテン−１−オンの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンに対するピーク比が１．１〜１であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、１．０ｇの３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンと出発原料を黄色油として得た。３−メチル−３−(メチルチオ)シクロペンタノンのGC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z144 (53), 97 (65), 69 (100), 55 (55).
【００２８】
［実施例８］４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンの調製
【００２９】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコに、１．４６ｇ（２４．３１ｍｍｏｌ）の氷酢酸、１．７３ｇ（２１．５７ｍｍｏｌ）の６５％の３−ペンテン−２−オン（約３０％のメシチルオキシドを含有）及び４．０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加え、次に混合物を氷水浴で冷やした。この混合物に対し、１０ｇ（２１．４０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２３分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は２℃から４℃に上昇した。氷水浴を除去し、反応混合物の温度を周囲温度まで上げ、更に１時間攪拌した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で３０分間加熱したところ、ＧＣのピーク面積は、３−ペンテン−２−オン：メシチルオキシド：４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンの割合が４：１６：８０であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、２．１０ｇの４−(メチルチオ)ペンタン−２−オンを黄色油として得た（理論的収率に基づいた収率：約７７％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.3 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (dd, J = 17, 8 Hz, 1H), 2.8 (dd, J = 17, 8 Hz, 1 H), 3.2 (m, 1H). 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ13.4, 20.9, 30.5, 36.2, 50.4, 206.7. GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z.132 (100), 89 (93), 75 (99).
【００３０】
［実施例９］３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルの調製
【００３１】
温度プローブ、磁気攪拌棒及びブリーチスクラバーを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに、３．４６ｇ（５７．６２ｍｍｏｌ）の氷酢酸、４６７ミリグラム（ｍｇ）（２．６５ｍｍｏｌ）のケイ皮酸エチル及び２０ｍＬのアセトニトリルを、この順番で加えた。周囲温度であるこの混合物に対し、２０ｇ（４２．８０ｍｍｏｌ）の１５重量％ナトリウムチオメトキシド水溶液を、２４分間にわたり継続して添加した。ナトリウムチオメトキシドの添加中、内部反応温度は１８℃から２２℃に上昇した。次に、反応混合物を５０〜６０℃で２２時間加熱したところ、ＧＣのピーク面積は、ケイ皮酸エチルと３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルとの比が１．３：１であることを示した。周囲温度まで冷却後、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、８７０ｍｇの、そのほとんどが３−(メチルチオ)−３−フェニルプロパン酸エチルである混合物を含水（wet）黄色油として得た（ＧＣの相対的面積に基づく純度：約４２％）。GC/EIMS (相対的ピーク強度) m/z. 224 (6) 176 (47) 151 (58) 91 (100) 77 (37).
【００３２】
［実施例１０］３−（メチルチオ）シクロヘキサノンの調製
【００３３】
磁気攪拌棒、ブリーチスクラバーへ通気した窒素油バブラーを有する還流冷却器、サーム−オー−ウオッチ（Therm-o-watch）コントローラーを有する温度計及び隔壁を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、シクロヘキサ−２−エノン（３．８０ｇ、９５％ Ａｌｄｒｉｃｈ、３９．５ｍｍｏｌ 未修正（uncorrected））、トルエン（１５．３１ｇ、ＨＰＬＣグレード）及び氷酢酸（２．８５ｇ、４７．４ｍｍｏｌｅｓ、１．２０ｅｑ、９９．７＋％ Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（１９．４ｇの溶液、２．９１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１９分にわたって何度かに分けて添加した。添加の間、反応温度が２８．０℃から３６．４℃まで上昇した。二相の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、７．５時間攪拌した。次に、混合物を一晩攪拌しながら室温まで冷ました。３０分かけて相を落ち着かせた。下の方の水相を除去した。上の方の有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、円錐状の（cone of）無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリーエバポレーター（２９ｉｎ．Ｈｇ真空／４８℃）により濃縮して、４．９１ｇの３−（メチルチオ）シクロヘキサノンを透明な淡黄色油として得た。ＧＣによる面積％変換：９５％。原面積（raw area）％：９１．１％。質量回収８６％。
【００３４】
［実施例１１］３−メチル−３−（メチルチオ）シクロヘキサノンの調製
【００３５】
ブリーチスクラバーへ通気した窒素油バブラーを有する還流冷却器、磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、隔壁及び加熱マントルを備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、３−メチルシクロヘキサ−２−エノン（１．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（９．４８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（７．８７ｇの溶液、１．１８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって８分にわたって何度かに分けて添加すると同時に、温度を１６〜１８℃の間で維持した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、５時間攪拌した。更に１５重量％のナトリウムチオメトキシド（５．２５ｇの溶液、０．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１２分にわたって何度かに分けて添加した。攪拌を約５０℃で一晩継続して行った。ＧＣの分析は、３−メチル−３−（メチルチオ）シクロヘキサノンに対する面積％変換が２７面積％であることを示した。ＧＣによる原面積％は２０．４％であった。
【００３６】
［実施例１２］２−メチル−３−(メチルチオメチル)ブタナールの調製
【００３７】
磁気攪拌棒、ブリーチスクラバーへの通気孔をつけた窒素油バブラーを有する還流冷却器、サーム−オー−ウオッチ（Therm-o-watch）コントローラーを有する温度計及び隔壁を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、チグリン酸アルデヒド（２．４４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３．４８ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（９．７６ｇ）を混合した。攪拌した溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド（２０．３ｇの溶液、３．０５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって２０分にわたって何度かに分けて添加した。添加の間、反応温度が２１．０℃から２６．８℃まで上昇した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、更に１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やした。更なる氷酢酸（１．７４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。攪拌した混合物に対し、更なる１５重量％のナトリウムチオメトキシド（１０．２ｇの溶液、１．５３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑのＮａＳＣＨ３）をシリンジによって１０分にわたって何度かに分けて添加した。内部温度は２３．１℃から２８．０℃まで上昇した。反応混合物を約５０℃まで加熱し、５．７５時間攪拌し、室温まで冷やし、一晩かけて相を分離させた。下の方の水相を分液漏斗に移し、塩化メチレン（４×１５ｍＬ）で抽出した。反応装置からの上の方の有機相と、塩化メチレンの抽出物を混合し、飽和含水重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、円錐状の無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、３．５６ｇ（９３％）の粗２−メチル−３−(チオメチル)ブタナールを淡黄色油として得た。ＧＣによる粗面積（crude area）％は９５％であった。
【００３８】
［実施例１３］２−エチル−３−チオメチルプロパナールの調製
【００３９】
磁気攪拌棒、Ｋ熱電対を有するサーモウェル、窒素油バブラーを有する還流冷却器及び隔壁を備えた２５ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で、２−エチルアクロレイン（２．３８ｇ、９０％技術グレード（tech. grade）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、２．１４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）及び氷酢酸（３．０５ｇ、２．９１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を混合した。反応装置系は、ブリーチスクラバーへ通気されていた。透明無色の溶液を、攪拌しながら氷浴にて冷やした。よく攪拌され冷えた溶液に対し、１５重量％のナトリウムチオメトキシド水溶液（１７．８ｇの溶液、２．６７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をシリンジによって１５分にわたって何度かに分けて添加した。開始温度は３．７℃であった。最終温度は４．４℃であった。添加中に得られた最高温度は５．９℃であった。攪拌を継続し、反応混合物の温度をゆっくりと室温まで上昇させた。週末に室温で攪拌を継続した。下の方の水相を除去した。トルエン相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗浄し、円錐状の無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。反応装置をトルエン（２×３ｍＬ）ですすぎ、各すすぎ液を円錐状の硫酸マグネシウムを通してろ過した。ろ液を合わせた量は１２．８４ｇであった。ＧＣの分析は、２−エチルアクロレインが消費されて新しい化合物が形成されたことを示し、その化合物は、所望の２−エチル−３−チオメチルプロパナールであることがＧＣ−ＭＳにより確認された。磁気攪拌棒を備え、短経路蒸留ヘッド及びレシーバーが取り付けられた２５ｍＬの丸底フラスコに、ろ液を移した。加熱マントルを約４２℃まで暖め、圧力を約５０ｍｍ Ｈｇまでゆっくりと下げた。オーバーヘッドの温度が２６〜３０℃、マントルの最高温度が６０℃にて、トルエンを除去した。システムを冷まし、レシーバーを交換した。圧力を約２２ｍｍ Ｈｇまで下げた。７７〜８３℃／２２ｍｍ Ｈｇ、マントルの温度９９〜１３２℃にて、２−エチル−３−チオメチルプロパナールを回収した。総量２．４１ｇ（７２％）の２−エチル−３−チオメチルプロパナールを透明無色の液体として単離した。ＧＣの分析によれば、８６％の面積純度（86 area% purity）であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのアルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類を調製する方法であって：
ここで、
ＥはＣＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は、ＥがＣＯの場合はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはアリールを表し、ＥがＳＯ２の場合はＣ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
該方法は、Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸及び水の存在下、式ＩＩのα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物と：
（ここで、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り）
式ＩＩＩのナトリウムまたはカリウムチオレートと：
Ｒ５Ｓ− Ｎａ＋ または Ｋ＋ （ＩＩＩ）
（ここで、Ｒ５は前述の通り）
を反応させる工程を含む、方法。
【請求項１】
式Ｉのアルキルチオ置換アルデヒド類、ケトン類、エステル類及びスルホン類を調製する方法であって：
ここで、
ＥはＣＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は、ＥがＣＯの場合はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシまたはアリールを表し、ＥがＳＯ２の場合はＣ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアリールを表し、
該方法は、Ｃ１−Ｃ４アルカンカルボン酸及び水の存在下、式ＩＩのα，β−不飽和カルボニルまたはスルホニル化合物と：
（ここで、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述の通り）
式ＩＩＩのナトリウムまたはカリウムチオレートと：
Ｒ５Ｓ− Ｎａ＋ または Ｋ＋ （ＩＩＩ）
（ここで、Ｒ５は前述の通り）
を反応させる工程を含む、方法。
【公表番号】特表２０１２−５００２６５（Ｐ２０１２−５００２６５Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３８５９（Ｐ２０１１−５２３８５９）
【出願日】平成２１年８月７日（２００９．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３０６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２１８５５
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月７日（２００９．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３０６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２１８５５
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
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