α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を使用する無痛性膀胱障害を処置するための方法
無痛性膀胱疾患（特に、尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱）を処置する組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物と、それらの医薬的に許容され、薬学的に活性のある塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、および他の誘導体を含むα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子とを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無痛性膀胱障害、特に尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱を治療するためのα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（例えばガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路疾患は、毎年、米国で何百万もの男性および女性のクオリティーオブライフ（生活の質）に影響を及ぼしている。下部尿路の疾患として、過活動膀胱、前立腺炎、プロスタジニア、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、および脊髄損傷患者の痙性膀胱が挙げられる。
【０００３】
過活動膀胱は、米国で１７００万〜２０００万人の男女に影響を及ぼしていることが推定される治療可能な医学的状態である。過活動膀胱の症状として、頻尿、尿意促迫、夜間多尿症（排尿する必要を理由とする夜間睡眠の妨害）、さらに突然生じて止められない排尿要求による偶発的な尿失禁（切迫性尿失禁）が挙げられる。切迫性尿失禁は、通常過敏性排尿筋（収縮して空にする膀胱の平滑筋収縮）を伴う。過活動膀胱の病因は単一のものではない。神経原性過活動膀胱は、疾患（例えば脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害）による神経病学的損傷の結果として起こる。これらの場合、排尿筋の過敏性は、排尿筋反射亢進と称される。対照的に、非神経原性過活動膀胱は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染症、または薬物副作用を含む非神経病学的異常から生じることがありえる。
【０００４】
排尿（放尿の行為）がかなり複雑であることから、過活動膀胱を引き起こしている正確な機構は、知られていない。過活動膀胱は、膀胱の感覚ニューロンの過敏性から生じると考えられ、炎症の状態、ホルモンのアンバランス、および前立腺肥大を含む種々の因子に起因する。脊髄の仙骨部に対する圧挫損傷または背根繊維に対する損傷のいずれかによる知覚性神経線維の破壊もまた、それらの繊維が脊椎に入ることから、結果として過活動膀胱に至る。加えて、伝達されたシグナルを遮る脊髄または脳幹に対する損傷が、結果として排尿の異常を導くと考えられる。したがって、末梢および中枢の機構が過活動膀胱の活動の変化に関与していると考えられる。
【０００５】
中枢もしくは末梢の機構あるいは両方が過活動膀胱に関係しているかどうかが不確かであるにもかかわらず、多くの提案された機構が、無痛性内臓感覚の媒介となる神経および経路に関係していることが示されている。疼痛は嫌悪または違和感の認識であって、種々の提案された機構によって起こると考えられる。これらの機構として、組織損傷（侵害受容疼痛）に関する情報を提供するか、糖尿病、外傷、または薬物の中毒量（神経因性疼痛）等の疾患による神経損傷を通した、特化した感覚受容器の活性化を含む（例えば、Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．；Ｂｅｎｅｖｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８２：６０１−１２を参照せよ）。
【０００６】
痛覚によって疼痛が生じることもあるが、侵害受容器を活性化させる全ての刺激が疼痛として経験されるわけではない（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。膀胱からの体性感覚情報は、第２または第３次ニューロンを経て脳幹および視床に延び、かつ後根神経節を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって中継される（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：１８−２４；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：４３−５０；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｂｒａｄｉｎｇ，Ａ．，Ｂｌｏｋ，Ｂ．，Ｆｒｙ，Ｃ．，ｄｅ Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｋｉｚａｋｉ，Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．，”Ｂａｓｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（ｖｏｌ．２）Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎ，Ａ．（Ｅｄｓ．）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ．，（２００２）。膀胱からの体性感覚情報は、第２次ニューロンまたは第３次ニューロンを経て脳幹および視床に延び、かつ後根神経節を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって中継される後根神経節への侵害受容入力はいくつかの上行路に沿って脳に伝達されると考えられ、上述の上行路として、脊髄視床、脊柱網様、脊柱中脳、脊柱頸部、場合によっては背柱／背内側毛帯路が挙げられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。 中枢の機構（それは完全には理解されない）は、いくつかの（全てではない）侵害受容情報を痛みを伴う知覚認知に変換すると考えられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。
【０００７】
膀胱または他の骨盤内臓器官の疼痛に関与する疾患の処置薬として多くの化合物が開発されているが、過活動膀胱のような膀胱疾患に伴う無痛性感覚性症状の処置に関連した研究は比較的少なかった。過活動膀胱に対して現在行われている処置としては、薬物、食餌改善、排尿訓練のプログラム、電気刺激、および手術が挙げられる。現在では、抗ムスカリン類（それは、大別された抗コリン作用剤の亜型である）が過活動膀胱を処置するために使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、また副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）を生ずることから、一部の個体にとっては耐えうるのが困難であった。
【０００８】
近年、当業者の間で、ＯＡＢの主症状がいかなる明白な尿失禁を顧慮せずに尿意切迫であると認められた。例えば、最近の研究では、米国人口集団の地域に密着したサンプルのクオリティーオブライフ（生活の質）に対する全ＯＡＢ症状の影響を検討した（Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５７：１０４４−１０５０）。本研究は、対照（コントロール）と比較した場合、明らかな尿失禁が認められなくてもＯＡＢに罹患した個体のクオリティーオブライフ（生活の質）が損なわれていることを証明した。さらに、尿意切迫のみを呈する個体は、対照と比較するとクオリティーオブライフが損なわれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
膀胱疾患に対する既存の治療および処置が、先に述べたような限界に関係しているので、新しい治療および処置が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
無痛性膀胱疾患（特に、尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱）を処置する組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物と、それらの医薬的に許容され、薬学的に活性のある塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、および他の誘導体を含むα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子とを含む。
【００１１】
通常の患者および脊髄損傷患者において、無痛性膀胱疾患を処置するために、上記組成物が、それを必要としている患者に対して治療有効量で投与される。この組成物を、膀胱疾患に関連した非無痛性症状の処置にとって有効量である限り、任意の投与手段によって投与することが可能であることが認められる。それらの組成物を、例えば、持続性、連続的、または必要に応じた投与をおこなうために、処方してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（概観および定義）
本発明は、無痛過活動膀胱ならびに頻尿、尿意切迫、および夜間多尿症等の疾患を含む無痛性膀胱疾患を処置するための組成物および方法を提供する。それらの組成物は、通常の患者および脊椎損傷患者において無痛性膀胱疾患を処置するために、治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む。この方法は、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、アミノ酸化合物、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物を含む多量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む種々の組成物と処方物とを投与することによって達成される。
【００１３】
本発明を詳しく説明する前に、この発明が特定の活性因子、剤形、投薬療法等によって限定されるものではなく、それなりに変化可能であると理解される。本明細書中に使用される用語が特定の実施形態だけを記載するためにあって、制限することを目的としないことも理解される。
【００１４】
ここで、留意すべきことは、この明細書および記された実施形態で使用されるように、「１つの（”ａ”、”ａｎ”）」および「その（該、上記、前記）（ｔｈｅ）」を含む単数形的表現は、文脈のなかで特にはっきりと指示されていない限り、複数形も語の対象となる。したがって、「活性因子」または「薬学的活性因子」が対象とするものは、例えば、単一の活性因子のみならず、組み合わさった２種類以上の異なる因子のことも包含し、また「キャリア」が対象とするものは、単一のキャリアのみならず２種類以上のキャリアの組み合わせをいう。
【００１５】
「無痛性」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状を意味する。
【００１６】
「有痛性」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう感覚または症状を意味する。
【００１７】
「下部尿路」は、腎臓以外の尿路系の各部を意味する。「下部尿路疾患」は下部尿路にかかわる任意の疾患を意味するもので、限定されるものではないが、上記疾患としては、過活動膀胱、前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、ならびに痙攣性膀胱および弛緩性膀胱が挙げられる。「無痛性下部尿路疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなういずれかの下部尿路疾患を意味する。「有痛性下部尿路疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう、感覚または症状を伴ういずれかの下部尿路疾患を意味する。
【００１８】
「膀胱疾患」は、膀胱にかかわるいずれかの状態を意味する。「無痛性膀胱疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう膀胱にかかわるいずれかの状態を意味する。
【００１９】
「過活動膀胱（ＯＡＢ）」は、完全であるにしろ、もしくは偶発的であるにしろ（ここで、随意調節の喪失は、部分的なものから完全なものまで及び）、そして、尿漏れ（尿失禁）があるにしても、もしくはないにしても、排尿の頻度および排尿欲求が増大することによって特徴付けられる失禁の形態のいずれかを意図される。「無痛過活動膀胱」は、上記したように、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう過活動膀胱のいずれかの形態を意味する。無痛性症状として、限定されるものではないが，尿意切迫、切迫性尿失禁、頻尿、および夜間多尿症が挙げられる。
【００２０】
「ＯＡＢウエット」は、失禁する患者の過活動膀胱を説明するために本明細書で用いられ、他方、「ＯＡＢドライ」は失禁しない患者の過活動膀胱を説明するために本明細書で用いられる。
【００２１】
「尿意切迫」は、排尿を延期するチャンスもほとんど、またはまったくなく突然尿意が切迫することを意味する。「失禁」は、排出機能を制御することができないことを意味し、排便（便失禁）および放尿（尿失禁）が含まれる。「切迫性尿失禁」は、無効にする突然で強い要求と関連する非自発的な尿失禁を意味する。「尿ストレス性失禁」は人が咳をするとき、くしゃみをしたり、笑ったり、運動したり、重い物体を持ち上げたりあるいはなんらかの圧力が膀胱にかかったりした際に、尿が漏れる医学状態を意味する。「頻尿」は、患者の要求よりも頻繁な排尿を意味する。個人が排尿するのを通常予想する１日あたりの回数が個人間で相当なバリエーションがあることから「患者の要求よりも頻繁な」は、患者の履歴的ベースラインよりも１日あたりの回数が多いものとして、さらに定義される。「履歴的ベースライン」は、通常または所望の期間中に１日あたり患者が排尿した数の中央値として、さらに定義される。「夜間多尿症」は、睡眠から呼びさまされて、患者の要求よりも多く排尿することを意味する。
【００２２】
本明細書中にさらに述べられるように、「神経因性膀胱」または「神経因性過活動膀胱」は、過活動膀胱を意味し、限定されるものではないが、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害を含む疾患による神経障害の結果として起こる。
【００２３】
「排尿筋反射亢進」は、患者がある種の神経性機能障害を呈する拘束されない排尿筋によって特徴づけられる状態を意味する。「不安定膀胱」または「不安定な排尿筋」は、神経性異常がない状態を意味する。
【００２４】
「前立腺炎」は、慢性細菌性前立腺炎および慢性非細菌性前立腺炎を含む前立腺の炎症に伴う疾患のいずれかの形態を意味する。「無痛性前立腺炎」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう前立腺炎を意味する。「有痛性前立腺炎」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう、感覚または症状をともなう前立腺炎を意味する。
【００２５】
「慢性細菌性前立腺炎」は、症状に関連する疾患について言及するために、その従来の意味で使われ、そのような症状として、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陽性尿細菌培養を含む。「慢性非細菌性前立腺炎」が、症状に伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われ、その症状として、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陽性尿細菌培養を含む。「慢性前立腺炎様症候群」は、前立腺の炎症なしで、すでに定義されたように、一般に慢性細菌性前立腺炎の有痛性症状を伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われる。「間質性膀胱炎」は、刺激性排尿症状、頻尿、尿意切迫、夜間多尿症、および排尿に関連あるいは排尿によって和らげられる恥骨上の痛みまたは骨盤痛に言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２６】
「良性前立腺肥大」は、前立腺の良性の腫張に伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２７】
「痙攣性膀胱」または「反射性膀胱」は、排尿が予測不可能になった、脊髄損傷後の状態を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２８】
「弛緩性膀胱」または「非反射性膀胱」は、膀胱筋反射がない、または遅くなった、脊髄損傷後の状態を言及するためにその従来の意味で使われる。
【００２９】
「共同運動障害」は、膀胱が収縮する際に、尿路括約筋が弛緩できないことに特徴づけられる患者の脊髄損傷後の状態を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００３０】
「活性因子」および「薬学的活性因子」という用語は、化学化合物に言及するために、本明細書中で同義的に使われ、上記化学化合物は所望の効果（すなわち、この場合は、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛過活動膀胱等の無痛性膀胱疾患の処置）を誘導する。本明細書において一次活性因子は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が一種類以上の追加の活性因子で投与される併用療法が本発明の範囲内でもあるにもかかわらず、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子である。そのような併用療法は、一つの組成物で異なる活性因子を投与することによって、異なる組成物の異なる活性因子を同時投与することによって、または異なる活性因子の経時的な投与によって、おこなわれる。それらの化合物の誘導体およびアナログまたは特に言及される化合物の種類が含まれ、それらの所望の効果も誘導される。
【００３１】
本明細書で用いられるように用語「α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル・モジュレーター」は、結合イベントを含むカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットと相互作用することができる薬剤を意味するもので、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４−６９１に開示されたようなα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットが含まれ、生理学的作用、例えば、チャンネルの開閉、抑制、上方制御機能発現、下方制御機能発現、または脱感作を生ずる。特に明記しない限り、用語「α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子」は、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、アミノ酸化合物、ペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣薬、さらにα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物、本明細書中にさらに開示されているように、同様にそれらの塩類、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および誘導体を包含することを意味する。さらに、いずれの塩類、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、または他の誘導体も薬理学的に活性があり、また薬学的に許容されるものであると理解される。
【００３２】
用語「ペプチド模倣物」は、ペプチドの生物学的活性度を模倣する分子について言及するために、その従来の意味で使われるが、化学的性質の点ではもはやペプチドではなく、例として、アミノ酸（同様にシュード・ペプチド、セミ・ペプチド、およびペプトイド）の間でアミド結合がない分子が挙げられる。この発明にもとづくペプチド模倣物は、反応性のある化学部分の空間配置を提供するもので、上記反応性化学部分は、ペプチド模倣物がベースとするペプチド内の活性基の三次元配置にかなり類似している。この相似活性部位の幾何学的配置の結果として、ペプチド模倣物はペプチドの生物学的活性度と類似している生物系に、影響を及ぼす。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「処置する（こと）」および「処置」とは、膀胱疾患（特に無痛過活動膀胱）に伴う無痛性症状を軽減することを意味する。
【００３４】
薬物または薬学的活性因子の「有効」量または「治療有効量」は、無毒性ではあるが、所望の効果、すなわち膀胱疾患にともなう無痛性症状、特に、上記したように、尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱の軽減を得る上で十分な量の薬物または薬剤であることを意味している。薬物または薬学的活性因子の有効量は、投与経路、選択化合物、および薬物または薬学的活性因子が投与される種に応じて、変化することが認められる。代謝、バイオアベイラビリティー、ならびに、異なる投与経路のために本明細書中にさらに開示される単位服用量範囲内で投与後の薬物または薬学的活性因子の血漿レベルに影響を及ぼす他の要素のような因子を考慮することによって、当業者が適当な有効量を決定することも認められる。
【００３５】
「薬学的に受容可能である」とは、例えば、「薬学的に受容可能であるキャリア」または「薬学的に受容可能である酸添加塩」の反応において、材料が生物学的に有害であるわけではなく、また望ましくないものではないことを意味する。すなわち、このような材料は、なんらかの望ましくない生物学的影響を引き起こすこともなく、またはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害なかたちで相互作用するわけでもない材料であり、患者に投与される薬学的組成物に組み込こむことができる。「薬学的に活性である」誘導体または代謝産物の場合のように、「薬学的に活性である」（または単に「活性である」）は、親化合物と同じ型の薬学的活性を持っている誘導体または代謝産物のことについて言及している。用語「薬学的に受容可能である」が、活性因子の誘導体（例えば塩またはアナログ）について言及する場合、化合物が、薬学的に活性、すなわち通常の患者および脊椎損傷患者で無痛性膀胱疾患（例えば無痛過活動膀胱）を処置するために治療上有効であることも理解される。
【００３６】
「持続的（連続的）な」投薬は、選択された活性因子の長期（慢性）投与を意味する。
【００３７】
「必要に応じた（ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ）」投薬（「臨機応変に」（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ）」投薬すること（ｐｒｎ））および「オン・デマンド」投薬または投与は、活性の開始に先立つある時期に、活性因子の単一用量を投与することを意味するものであって、通常の患者および脊椎損傷患者の膀胱疾患（例えば、過活動膀胱）の無痛性症状の抑制が望ましい。そのような活性の直前に投与をおこなうことができ、例えば、処方物に応じて、そのような活性の約０分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、または約１０時間前に投与することができる。
【００３８】
「短期」は、薬物投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分後、までの任意の時間を意味する。
【００３９】
「急速オフセット」は、薬物投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分後までの任意の時間を意味する。
【００４０】
用語「制御放出」は、いかなる薬物を含有する処方物にでも言及することを意図しており、本薬物の発散が即時性ではなく、すなわち、「制御放出」処方物によって、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出に終わらない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に定義されたように、「非即時型放出」と同義的に使われる。
【００４１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物溶液を表し、ｋｒ、ｋａ、およびｋｅはそれぞれ（１）処方物からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）除去に関する一次反応速度定数である。即時放出型剤形に関しては、薬物放出速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出処方物関しては、その正反対が真実であり、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、剤形からの薬物放出速度が標的領域への薬物送達において速度律速段階にある。本明細書で用いられるように、用語「制御放出」は、限定されるものではないが徐放性、遅延放出、および拍動性放出処方物等のいずれの非即時放出型処方物を包含する。
【００４２】
用語「徐放性」が、連続した期間にわたって薬物の段階的な放出を規定する薬物処方物に言及するために、その従来の意味で使われる。しかも、必然的ではないが、連続した期間、例えば、投与後約７２時間、約６６時間、約６０時間、約５４時間、約４８時間、約４２時間、約３６時間、約３０時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間まで、血中の薬物濃度が実質的に一定に保たれる。
【００４３】
用語「遅延放出」は、薬物処方物に言及するために、その従来の意味で使われるもので、それは薬剤投与後の若干の遅延、必然的ではないが、好ましくは最大で約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間後に、薬物の最初の放出が規定される。
【００４４】
用語「拍動性放出」は、薬物投与後にパルス化した血漿の性質（プロフィール）が生ずるように薬物が放出される薬物処方物について言及するために、その従来の意味で使われる。
【００４５】
用語「即時放出型」は、薬剤投与の直後に薬物の放出を規定する薬物処方物を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００４６】
用語「経皮」薬物送達は、薬物の皮膚または粘膜組織を薬物が通過することによる血流への送達を意味する。
【００４７】
用語「局所投与」は、皮膚または粘膜に対する局所用の薬物または薬学的活性因子の送達を意味するために、その従来の意味で使われる。
【００４８】
用語「経口投与」は、口を介しての薬物の送達ならびに胃および消化管を介しての摂取を意味するために、その従来の意味で使われる。
【００４９】
用語「吸入投与」は、吸入の過程で鼻部または口を通した通過ならびに肺の壁部を介した薬物の通過によって薬物のエアロゾル形状の送達がおこなわれることを意味するために、その従来の意味で使われる。
【００５０】
「非経口」という用語による薬物送達は、最初に胃腸管または消化管を貫通する必要のない血流量への薬物の通過による送達を意味する。非経口薬物送達は「皮下」であってもよく、皮膚の下に投与することによる薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「筋肉内」であり、筋組織への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「皮内」であり、皮膚内への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の付加的な形態は、「静脈内」であり、静脈への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の付加的な形態は、「動脈内」であり、動脈への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「経皮性」であり、皮膚を通って血流に入ることによる薬物の送達に言及する。
【００５１】
非経口薬物送達の別の形態は、「経粘膜」であってもよく、粘膜組織を通って個体の血流に入ることによる薬物の送達に言及する。本明細書中で経粘膜薬物送達の他の形態は「頬内（ｂｕｃｃａｌ）」、または経頬内（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）薬物送達である。個体の頬粘膜を通過して血流に入る薬物送達について言及する。本明細書での経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌」薬物送達であり、個体の舌粘膜を通して、血流に入る薬物送達について言及する。本明細書での経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌下」薬物送達であり、個体の舌下粘膜を通して、血流に入る薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の別の形態は「鼻」または「鼻腔内」薬物送達であり、個体の鼻粘膜を通して血流に入る薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形状は本明細書中に「直腸」または「経直腸的」薬物送達である。さらに、個人の直腸粘膜を通して血流に入ることによる薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の別の形態は、「尿道」または「経尿道」送達であり、薬物を尿道の壁部を接触させて通過するようにする尿道への薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形態は、「膣」または「経膣」送達であり、個体の膣粘膜を通して血流に入ることで薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形状は、「周囲」送達であり、膣陰唇組織を通して血流に薬物送達がなされることについて言及する。
【００５２】
発明の方法を実行するために、選択されたα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、通常の患者および脊椎損傷患者で無痛性膀胱疾患（例えば無痛過活動膀胱）で苦しんでいる患者に投与される。活性因子の治療有効量を、経口、経粘膜（例えば、頬側、舌下、経尿道、および直腸が挙げられる）、局所的、経皮的に、吸引または投与の別の経路のいずれかを用いて、投与することが可能である。
【００５３】
（下部尿路疾患）
下部尿路疾患は、毎年、数百万にも及ぶ米国の男女のクオリティーオブライフ（生活の質）に影響を及ぼしている。腎臓が血液を濾過して尿を生成する一方で、下部尿路はこの廃液の貯蔵および排出に関与しており、腎臓を除く尿路の別の部分の全てが含まれる。一般に、下部尿路として、尿管、膀胱、および尿道が挙げられる。下部尿路の疾患として、有痛性および無痛過活動膀胱、前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、ならびに脊髄損傷患者での痙攣性膀胱および弛緩性膀胱が挙げられる。
【００５４】
過活動膀胱は、米国では１７００万〜２０００万の人々が発症していると推定される治療可能な医学状態である。過活動膀胱の症状は、頻尿、尿意切迫、夜間多尿症（排尿する必要とすることから夜間睡眠の妨害）、さらに、尿意が突然生じて排尿が我慢できないことによる、切迫性尿失禁（偶発的な尿失禁）が挙げられる。尿失禁が、せき、くしゃみ、運動、またはその種の他のもののような物理作用を伴うストレス性失禁とは対照的に、切迫性尿失禁は、通常、排尿筋（縮んで、それが空になる原因になる膀胱の平滑筋）の過活動に関連する。
【００５５】
過活動膀胱については、その病因は１つだけではない。神経因性過活動膀胱（または神経因性膀胱）は、疾患（例えば脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害）による神経障害の結果として起こる。これらの場合、排尿筋の過敏性は、排尿筋反射亢進と称される。対照的に、非神経因性過活動膀胱は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染症、または薬物副作用を含む非神経病学的異常から生じる。
【００５６】
排尿（放尿の行為）がとてつもなく複雑であるために、過活動膀胱を引き起こしている正確な機構は知られていない。過活動膀胱は、膀胱の感覚性神経の過敏性から生じ、炎症状態、ホルモンのアンバランス、および前立腺肥大を含む種々の因子に起因する。知覚性神経線維の破壊（脊髄の仙骨部に対する圧挫損傷、または背根繊維が脊髄に入ることから背根繊維に損害を与える疾患のいずれかによる）は、過活動膀胱を導くこともある。また、脊髄に対する損傷または透過シグナルの中断を引き起こしている脳幹は、排尿異常を導く可能性がある。したがって、末梢および中枢の機構は、過活動膀胱で変えられた活性の媒介となることに関係していると思われる。
【００５７】
中枢または末梢の機構あるいはその両方が過活動膀胱に関係しているかどうかに関する不確定さにもかかわらず、多くの提案された機構は、無痛性内臓感覚の媒介となる神経および経路が関係している。疼痛は、有害または違和感の認識であって、種々の提案された機構によって起こるものと考えられる。これらの機構は、組織損傷（侵害受容疼痛）に関する、あるいは疾患（例えば中毒量の薬剤（神経因性疼痛）、糖尿病、または外傷）からの神経損傷を介して、情報を提供する特化した感覚受容器の活性化を含む（例えば、Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．；Ｂｅｎｅｖｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８２：６０１−１２を参照せよ）。痛覚は、疼痛を生じる場合があり、侵害受容器を活性化させる全ての刺激が疼痛として経験されるわけではない（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。膀胱からの体性感覚情報は、２次または３次ニューロンを経て脳幹および視床に向けて突出した後根神経節（ＤＲＧ）を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって、中継される（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：１８−２４；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：４３−５０；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｂｒａｄｉｎｇ，Ａ．，Ｂｌｏｋ，Ｂ．，Ｆｒｙ，Ｃ．，ｄｅ Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｋｉｚａｋｉ，Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．，”Ｂａｓｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（ｖｏｌ．２）Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎ，Ａ．（Ｅｄｓ．）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ．，（２００２）。感覚求心性神経の多数の異なる亜型は、下部尿路から神経刺激伝達に関係していると思われる。これらは、限定されるものではないが、小径、中径、大径、有髄、無髄、仙椎、腰動脈、ペプチド作用、非ペプチド作用、ＩＢ４陽性、ＩＢ４陰性、Ｃ繊維、Ａδ繊維、高閾値、または低閾値の神経単位として分類することが可能である。ＤＲＧへの侵害受容入力は脊髄視床、脊柱網様、脊柱中脳、脊柱頸部、場合によっては背面のカラム／内側毛帯の路を含むいくつかの上行路に沿って脳に伝えられると思われる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。中枢機構（それは完全にはよく理解されていない）は、侵害受容情報の全てでなく、いくつかを有痛性知覚認知に変えると考えられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。
【００５８】
過活動膀胱のための現在の処置は、薬物、食生活の改善、排尿訓練のプログラム、電気刺激、および手術を含む。現在では、抗ムスカリン（それは、抗コリン作用剤の一般の種類の亜型である）は、過活動膀胱の処置に使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、また副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）をこうむり、一部の個体では許容するのが困難であることが判明した。
【００５９】
多くの化合物が膀胱または他の骨盤内臓器官の疼痛を含む疾患の処置として探査されたにもかかわらず、過活動膀胱のような膀胱疾患に伴う無痛性感覚性症状の処置に対する研究は相対的にわずかでしかない。過活動膀胱のための現在の処置として、薬物、食生活の改善、膀胱訓練のプログラム、電気刺激、および手術が挙げられる。現在では、抗ムスカリン（それは、抗コリン作用剤の一般の種類の亜型である）は、過活動膀胱の処置のために使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）をもたらす。また、一部の個体では許容するのが困難であることが判明した。
【００６０】
ガバペンチン、プレガバリン、およびＧＡＢＡアナログの使用が失禁（ＷＯ００／０６１１３５参照）のために有力な処置として提案される一方で、過活動膀胱（またはＯＡＢ）は失禁の有無にかかわらず起こり得る。近年、当業者の間で、ＯＡＢの主症状がいっさいの明白な尿失禁も無視して尿意切迫であると認められていた。例えば、最近の研究は、全てのＯＡＢ症状の米国人口集団の地域密着サンプルのクオリティーオブライフ（生活の質）への影響を検討している（Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５７：１０４４−１０５０）。この研究は、対照と比較してとき、明白な尿失禁がいっさい無くてもＯＡＢを患っている個体のクオリティーオブライフ（生活の質）が低下していることを証明した。その上、尿意切迫のみもつ個体は、対照と比較して生活の質が低下している。
【００６１】
尿意切迫が、現在ＯＡＢの一次性症状であると考えられているにもかかわらず、今日まで、それは治験で定量化されたかたちでは評価されていなかった。しかし、ＯＡＢに対するこのような新たな理解に対応して、ＯＡＢウエット（失禁をなし）およびＯＡＢドライ（失禁をあり）という用語が、これらの異なる患者集団（ＷＯ０３／０５１３５４参照）を説明するために提唱された。ＯＡＢウエットおよびＯＡＢドライの有病率は男性と女性とで同程度であることが報告される、１アメリカ合衆国での有病率は１６．６％である（（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ Ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＯＢＬＥ Ｐｒｏｇｒａｍ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ２００１，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）。
【００６２】
前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群は、成人男子人口集団の約２〜９％で発症すると示唆された他の下部尿路疾患である（Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８）”Ｈｏｗ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓ ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ？ Ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｖｉｓｉｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５９：１２２４−１２２８）。前立腺炎を、前立腺の炎症に関連して、慢性細菌性前立腺炎と慢性細菌性前立腺炎とに細分化することが可能である。慢性細菌性前立腺炎は、細菌性感染に起因すると考えられて、通常、前立腺の炎症、前立腺液中での白血球の存在、および／または疼痛のような症状を伴う。慢性細菌性前立腺炎は、尿路感染症が無く、尿および前立腺分泌物での細菌培養検査では陰性であるにもかかわらず、前立腺分泌物で過剰な炎症細胞によって特徴づけられる未知の病因学の炎症性および有痛性の状態である。慢性前立腺炎様症候群（慢性骨盤疼痛症候群）は、前立腺の炎症のない慢性細菌性前立腺炎の有痛性症状を伴う状態である
現在のところ、前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群に対して確立された処置が存在しない。抗生物質はしばしば処方されるが、その有効性についての証拠はほとんどない。ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびαアドレナリン作動性の遮断剤が処置として提案されているが、それらの有効性は確立されていない。熱い座浴槽および抗コリン剤も、若干ではあるが対症法的な軽減を得るために用いられてきた。
【００６３】
下部尿路疾患は、脊髄損傷を患っている個体にとって特に問題である。脊髄損傷の後、膀胱と平滑筋との共同運動に障害がある状態を除いては、不随的な神経および筋制御の対象であるので、腎臓は尿を作り続けて尿が尿管および尿道の中を流れ続けることができる。対照的に、膀胱と括約筋は髄的な神経および筋制御に対する対象でもあるので、脊髄を通しての脳からの下行入力が膀胱および括約筋を駆動して完全に膀胱を空にさせることを意味する。脊髄損傷の後で、個体がそれらの膀胱および括約筋の随意調節をもはや持つことができないように、そのような下行入力が中断される場合もある。脊髄損傷は脳に伝わる感覚シグナルを途絶させることもでき、それらの膀胱が満たされた場合に個体が排尿したいという衝動を感じることが可能となるのを妨げる。
【００６４】
脊髄損傷の後で、膀胱は通常、二通りある方法のうち、１つの方法の影響を受ける。第一は、「痙攣性」または「反射性」膀胱と呼ばれている状態であり、膀胱が尿で満たされて反射が自動的に膀胱を動かして空にさせる。損傷がＴ１２レベルより高い場合、このようなことが通常起こる。痙攣性膀胱を持つ個体は、膀胱がいつ空になるか、あるいは空になることを判断することができない。第２は「弛緩性」または「非反射性」膀胱であり、膀胱筋反射が皆無または減速している。このことは、損傷がＴ１２／Ｌ１レベル以下である場合に通常起こる。弛緩性膀胱を持つ個体は、過度に膨張されたか伸びきった膀胱および尿管を通しての腎臓への尿の「還流」を経験すると思われる。これらの疾患のための処置オプションとして、通常、間欠導尿法、留置のカテーテル処置、またはコンドーム・カテーテル処置が挙げられるが、これらの方法は侵襲性で、しばしば不都合な場合がある。
【００６５】
尿路括約筋は、脊髄損傷によって影響を受ける場合もあり、「共同運動障害」として知られている状態に陥る。共同運動障害は、膀胱が収縮する際に、尿路括約筋が弛緩できないことが必然的に伴い、膀胱収縮に反応した能動的収縮が含まれ、それによって尿が尿道の中を流れるのを妨げられるとともに、膀胱が不完全な空状態になり、腎臓への尿の「還流」が生ずる。共同運動障害に対する従来型の処置として、有効性に疑問のある投薬または手術が挙げられる。
【００６６】
（末梢効果 対 中枢効果）
哺乳類の神経系は、中枢神経系（ＣＮＳ、脳と脊髄を含む）と末梢神経系（ＰＮＳ、脳および脊髄の外側に、交感、副交感、感覚、運動、および内臓神経を含む）から構成される。本発明による活性因子が中枢に作用することを意図している場合（すなわち、ＣＮＳ内の神経に及ぼす作用を介してその効果を及ぼす）、活性因子はＣＮＳに直接投与されなければならないか、血液脳関門を迂回または横切ることができなければならない。血液脳関門は、血液に存在する物質のうち選択されたカテゴリーのもの以外は効果的に排除する毛細血管壁構造であり、ＣＮＳへの通過を防ぐ。血液脳関門を作る脳毛細管のユニークな形態学的な特徴は、（１）ＣＮＳの血液脳関門領域内で文字通り脳毛細管の全ての内皮を一緒に結合する上皮性様高度耐性化密着結合；および（２）わずかな飲細胞作用または経内皮チャネル（これらは末梢器官の内皮に豊富）である。血液脳関門のユニークな特徴のために、容易に体の他の組織に接近する親水性薬剤およびペプチドは脳へのエントリーから除外されるか、それらがエントリーする率は非常に低い。
【００６７】
脳に活性因子を直接注入することによって、あるいは嗅覚の神経単位による活性因子の取り込みおよび逆行性輸送にとって適当な処方物の鼻腔内投与または吸入によって、血液脳関門を効果的に迂回することができる。
【００６８】
ＣＮＳへの直接投与の最も一般的な手法は、脳室系またはくも膜下の空間へカテーテルを移植することである。あるいは、活性因子を修飾して血液脳関門を通り抜ける輸送を高めることである。このことは、通常、脂質への溶解性を薬物が少しでも持つこと、あるいは当業者に周知の他の修飾が求められる。例えば、活性因子を、切り詰めたり、誘導体化したり、潜性化（親水性薬物から脂溶性の薬物に変わる）したり、親油性部分もしくは血液脳関門をまたいで能動的に輸送される物質と結合させたり、あるいは頭語湯者に周知の標準的手段を用いて修飾したりすることが可能である。例えば、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：３１４−３３０（１９８６）、および米国特許第４，８０１，５７５号を参照せよ）。
【００６９】
本発明による活性因子が末梢のみに作用する（すなわち、ＰＮＳの神経のまたは直接標的組織の作用を経て、その効果を及ぼしなさい）ことを意図している場合、それが血液脳関門を通過しないように、本発明の化合物を修飾することが望まれる場合がある。したがって、血液脳関門透過性の原則を、末梢の標的に対する選択的効力で活性因子を設計する際に用いることができる。通常、脂質不溶性薬物は、血液脳関門を越えてＣＮＳに作用することはない。神経系に作用する基本的薬物を、上記薬物の四級化によって選択的な末梢効果を生産するために、変えられることも可能であり、その脂溶性を減少させることで実質的にそれをＣＮＳへの移動に利用できなくする。例えば、無電荷の抗コリン作動性薬スコポラミンが中枢に作用する一方で、電荷を帯びた抗コリン作動性薬臭化メトスコポラミンには末梢効果がある。当業者は、血液脳関門をまたがる輸送を防ぐために、脂質不透過性官能基（第四級アミン、硫酸塩、カルボキシル酸塩、リン酸塩またはスルホニウム）を加える周知の標準的化学合成法を使用して、本発明の活性因子を選択かつ修飾することができる。そのような修飾は、決して本発明の活性因子が血液脳関門を通さない唯一の方法ではない。他の周知の医薬的技術が存在し、本発明の範囲内であると考慮される。
【００７０】
（カルシウム・チャンネル）
電位開口型カルシウム・チャンネル（別名 電位依存性カルシウム・チャンネル）は、制御されたカルシウム流入が細胞外の環境から細胞の内部に対して行われるようにするマルチ・サブユニット膜貫通タンパク質である。電位開口型カルシウム・チャンネルの開閉（ゲート開閉）は、電界の中に移動する荷電アミノ酸を含んでいるタンパク質の電圧感度が高い領域によって制御される。これらの帯電した基の移動は、チェンネルの構造が立体配置的変化をもたらし、伝導（開口／活性化）状態または非伝導（閉口／不活性化）状態を生ずる。
【００７１】
電位開口型カルシウム・チャンネルは種々の組織に存在し、動物ではいくつかの不可欠な過程に関係する。これらのカルシウムチャネルを媒介とした細胞へのカルシウム流入の変化は、種々のヒト疾患に関係しており、上記疾患として、例えば癲癇、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、痴呆の他の種類、コルサコフ病、脳または脊髄のウィルス感染（例えばヒト免疫不全症ウイルス）に起因する神経病変、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン舞踏病、健忘症、あるいは酸素供給量減少、毒、または他の毒性物質から生ずる神経系の損傷が挙げられる（米国特許第５，３１２，９２８号参照）。
【００７２】
電位開口型カルシウム・チャンネルは、Ｔ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱタイプとして、電気生理学的および薬理学的性質によって分類された（例えば、総説として、ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ．３９：２９５−３２６；ａｎｄ Ｄｕｎｌａｐ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：８９−９８を参照せよ）。若干の重なりが高電圧活性チャネルの生物物理性質にあるので、薬理学的プロファイルはさらにそれらを区別するために有用である。Ｌ形チャネルは、ジヒドロピリジン・アゴニストとアンタゴニストとに影響される。Ｎ形チャネルは、ペプチドω−コノトキシンＧＶＩＡ（イモガイ類軟体動物Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ由来のペプチド毒素）によってブロックされる。Ｐ形チャネルは、棚網クモＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ毒由来のペプチドω−アガトキシンＩＶＡによってブロックされる。第４のタイプの高電圧活性カルシウムチャネル（Ｑ−タイプ）が記述されてきたが、Ｑ形チャンネルとＰ形チャンネルが異なった分子上の実体を持つものかどうかは議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎｅｕｒｏｎ １１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：１０５７６−１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２：４０７−４１５）。
【００７３】
電位開口型カルシウム・チャンネルは、主に異なるサブユニット（α１、α２、β、γ、およびδ）の組合せによって定義される（Ｃａｔｅｒａｌｌ（２０００）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：５２１−５５を参照せよ）。α１サブユニットが１０種類、α２δ複合体が４種類、βサブユニットが４種類、さらにγサブユニットが２種類、知られている（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ。同様に、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４−６９１も参照せよ）。
【００７４】
異なるサブユニットの組み合わせにもとづいて、カルシウム・チャンネルを構造的および機能的に関連した３種類のファミリー、すなわちＣａｖ１、Ｃａｖ２、およびＣａｖ３に分けることが可能である（総説として、Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｅｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２５：５３３−５５を参照せよ）。Ｌ形電流は、α１サブユニットのＣａｖ１ファミリーによって媒介される（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ）。Ｃａｖ２チャネルは、Ｃａｖ１α１サブユニットと４０％未満のアミノ酸配列同一性を持つ異なったファミリーを形成する（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ）。クローン化Ｃａｖ２．１サブユニットは、ω−アガトキシンＩＶＡによって阻害されるＰ−またはＱ−タイプ電流を伝導する（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｓａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ １１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：１０５７６−８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：４０７−１５を参照せよ）。Ｃａｖ２．２サブユニットはＮ型カルシウム電流を伝導して、ω−コノトキシンＧＶＩＡ、ω−コノトキシンＭＶＩＩＡ、ジルコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）、およびこれらのペプチドの合成バージョンに対して高親和性を持つ（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｄｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５０５８−６２；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：３８９−９５を参照せよ）．クローン化Ｃａｖ２．３サブユニットは、Ｒ形として知られているカルシウム電流を伝導して、Ｎ形またはＰ／Ｑ−タイプ電流に特有のＬ形カルシウム電流とペプチド毒素のために特異的な有機アンタゴニストに対して、耐性を示す（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：２９９５−３０１２；Ｓｏｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：１１３３−３６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２：１０７５−８８を参照せよ）。
【００７５】
（薬剤）
γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アナログは、ＧＡＢＡ由来、またはＧＡＢＡ型の化合物である。ＧＡＢＡアナログは、容易に入手可能、または当業者に既知の方法論を用いて、容易に合成される。代表的なＧＡＢＡアナログとそれらの塩類として、米国特許第４，０２４，１７５号、米国特許第５，５６３，１７５号、米国特許第６，３１６，６３８号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９３／２３３８３、Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５、およびＢｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７（これらの文献を本明細書で援用）に記載されているように、ガバペンチンおよびプレガバリン、さらに他のＧＡＢＡアナログが挙げられる。本発明を実施する上で有用な薬剤として、米国特許出願第２００２０１１１３３８号に開示されているもの、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８６７０に開示された環状アミノ酸化合物、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８６７０，米国特許第６，３４２，５２９号に開示された組成物、米国特許出願第２００２０１１９１９７号および米国特許第５，９５５，１０３号に開示されたような制御放出処方物、さらにＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８４１１号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８８８１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８８８３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／３２３７６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／４２４１４、米国特許出願第２００２０１０７２０８号、米国特許出願第２００２０１５１５２９号、および米国特許出願第２００２００９８９９９号に開示されたような徐放性化合物および処方物が挙げられる。
【００７６】
ガバペンチン（ニューロンティン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、または１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、いくつかのカルシウムチャネル・サブユニット対する高い結合親和性を持つ抗けいれん薬であって、以下の構造：
【００７７】
【化１】
【００７８】
によって表される。
【００７９】
ガバペンチンは、以下の式：
【００８０】
【化２】
【００８１】
からなる一連の化合物の１つである。
式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル・ラジカルであり、ｎは４、５、または６である。ガバペンチンは、当初は、痙縮性を処置するためのガンマアミノ酪酸模倣物化合物として開発されたが、ガバペンチンは、直接的なＧＡＢＡ作動性作用を持たず、ガンマアミノ酪酸取り込みまたは代謝をブロックしない（例えば、総説として、Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ ５７：４５１−４６２ を参照せよ）。しかし、ガバペンチンが他の抗痙攣薬に不応性である患者の部分発作の予防のための効果的処置であることがわかった（Ｃｈａｄｗｉｃｋ（１９９１）Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｉｎ Ｐｅｄｌｅｙ Ｔ Ａ，Ｍｅｌｄｒｕｍ Ｂ Ｓ（ｅｄｓ．），Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２１１−２２２）。ガバペンチンおよびその類似構造薬プレガバリンは、カルシウムチャネルのα２δサブユニットと相互作用する（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）。
【００８２】
その既知の抗痙攣効果に加えて、ガバペンチンはホルマリンとカラギーナンによって誘発される痛覚の強直期を遮断し、機械的な痛覚過敏と機械的／熱的異痛症の神経因性疼痛モデルで、抑制作用を及ぼすことが示された（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ ５７：４５１−４６２）。二重盲検プラセボ対照臨床試験は、ガバペンチンが糖尿病性末梢神経疾患、ヘルペス後神経痛、および神経因性疼痛に伴う有痛性症状のための効果的処置であることを示した（例えば、Ｂａｃｋｏｎｊａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＪＡＭＡ ２８０：１８３１−１８３６；Ｍｅｌｌｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｊ Ｐａｉｎ １７：２８４−９５を参照せよ）．
プレガバリン（Ｓ）−（３−アミノメチル）−５−メチルヘキサノン酸または（Ｓ）−イソブチルＧＡＢＡは、抗痙攣薬としての用途が調べられた別のガンマアミノ酪酸アナログである（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５）。プレガバリンは、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対してガバペンチンよりも高い結合親和性さえ有することが示された（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７）。
【００８３】
カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を示す他のＧＡＢＡアナログとしては、ｃｉｓ−（１Ｓ，３Ｒ）−（１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサン）酢酸、ｃｉｓ−（１Ｒ，３Ｓ）−（１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサン）酢酸、１α，３α，５α−（１−アミノメチル）−（３，５−ジメチルシクロヘキサン）酢酸、（９−（アミノメチル）ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）酢酸、および（７−（アミノメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）酢酸が挙げられるが、これらに限定されない（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５；Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７）。
【００８４】
ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログも、本発明で有用であると同定された。そのような化合物として、例えば以下のものが挙げられる。
【００８５】
１．ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２１８２４に開示されたような環状アミノ酸（下記に示す）およびその誘導体およびアナログ；
【００８６】
【化３】
【００８７】
２．公開された米国特許出願第６０／１６０７２５号に開示されたような二環状アミノ酸（下記に示す）であって、［３Ｈ］ガバペンチンとブタ脳組織由来のα２δサブユニットとを用いた放射性リガンド結合アッセイで測定されるような高い活性を持つものとして開示されたものが挙げられる；
【００８８】
【化４】
【００８９】
ならびに
３．公開された英国特許出願ＧＢ ２ ３７４ ５９５に開示されたような二環状アミノ酸（下記に示す）とその誘導体およびアナログ
【００９０】
【化５−１】
【００９１】
【化６】
【００９２】
。
【００９３】
本発明で有用な他の薬剤として、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットと結合するいずれかの化合物が挙げられる。カルシウム・チャンネルのモジュレーターとして同定された化合物として、米国特許第６，３１６，６３８号、米国特許第６，４９２，３７５号、米国特許第６，２９４，５３３号、米国特許第６，０１１，０３５号、米国特許第６，３８７，８９７号、米国特許第６，３１０，０５９号、米国特許第６，２９４，５３３号、米国特許第６，２６７，９４５号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ １／４９６７０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４６１６６、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４５７０９に開示されたものが挙げられる。これらの化合物のうちのどれがカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を持つかという同定を、Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）によって記載されているように、α２δ結合親和性研究を実行することによって決定さすることができる。他のＧＡＢＡアナログを含むさらなる化合物が、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を持つかという同定を、Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）によって記載されているように、α２δ結合親和性研究を実行することによって決定さすることができる。
【００９４】
（処方物）
本発明の処方物としては、必要に応じて、短期、急速オフセット、制御放出、徐放性、遅延放出、および拍動性放出の処方物を挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００９５】
一種類以上の追加の活性因子を、同時または逐次、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子とともに投与する。追加の活性因子は、通常、しかし必然的ではないが、通常の患者および脊椎損傷患者の無痛性膀胱疾患および／またはα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の効果を増強する薬剤を処置することに効果的であるものである。適当な副次的な薬剤として、限定されるものではないが、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファクシン、モノアミン再取込み阻害剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩのもの）とセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩのもの）を含む）、ガバペンチン、プレガバリン、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、および／またはα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の作用を阻害しないいずれかの薬剤が挙げられる。
【００９６】
５−ＨＴ３アンタゴニストは、本発明では追加の活性因子として用いられ、限定されるものではないが、
ａ．オンダンセトロン［１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目６９７９）；
ｂ．グラニセトロン［エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキシアミド（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目４５５７）；
ｃ．ドラセトロン［１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２α，６α，８α，９αβ）−オクタヒドロ−３−オクソ−２，６メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イル−エステル］（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目３４７１）；
ｄ．インドール−３−イル−カルボン酸−エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］−オクト−３−イル−エステル，トロピセトロンとも知られている（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目９９１４）；
ｅ．４，５，６，７−テトラヒドロ−５−［（１−メチル−インドール−３イル）カルボニル］ベンズイミダゾール（ラモセトロン、米国特許第５，３４４，９２７号も参照せよ）；
ｆ．（＋）−１０−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−オン（ファベセトロン、欧州特許第０３６１３１７号）；
ｇ．［Ｎ−（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イル−メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド（リントプリド，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．Ｎｏ．１０７４２９−６３−０も参照せよ）；および
ｈ．２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
が挙げられる（アロセトロン、欧州特許第０ ３０６ ３２３号も参照せよ）。
【００９７】
本発明の追加の活性因子として用いることが可能な５ＨＴ４アンタゴニストとして、限定されるものではないが、米国特許第６，１２７，３７９号に開示されるように、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、およびベンゾフラン誘導体が挙げられる。
【００９８】
いずれの活性因子も、酸、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体が適当に医学的（すなわち、本発明で有効）であるという条件で、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、誘導体、またはその他の形態で投与することが可能である。上記活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学に関する当業者に公知の標準的手法を用いて、または、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されているようにして、合成することが可能である。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離塩基から合成され、適当な酸との反応を伴う。酸付加塩を合成するための適当な酸として、酸性追加塩類を調製するための適当な酸として、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ニッケイ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸）と、無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およりリン酸）とが挙げられる。酸付加塩を、適当な塩によって処置することで、遊離の塩基に戻すことが可能である。酸性追加塩は、適当な塩基で処置によって遊離塩基に復帰することができる。特に、本明細書内の活性因子の好ましい酸付加塩は、有機酸で調製される塩類である。逆に、活性因子上に存在することが可能な酸性部分の塩基性塩の調製は、薬学的に受容可能である塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、またはトリメチルアミン）を使用して、同様の方法で調製される。
【００９９】
エステルの調製は、薬物の分子構造の中であることができるヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の機能付与を含む。エステルは遊離アルコール性基（すなわちＲがアルキル、好ましくは低級アルキルである式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分）の典型的アシルが置換された誘導体である。エステルは、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて遊離酸に、必要に応じて、復帰することができる。アミドおよびプロドラッグは、当業者に知られているか、関連する文献で記述される技術を使用して調製されることもできる。例えば、アミドを、適当なアミン反応物を用いてエステルから調製することが可能であり、あるいはアンモニアまたは下部のアルキルアミンとの反応によって無水塩または酸クロリドから調製することができる。プロドラッグは、一部分の共有結合によって通常は調製され、個体の代謝系によって修飾され、治療的不活性である化合物が得られる。
【０１００】
ガバペンチン用の処方物の一セットが、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）という商品名で市販されている。Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）カプセル、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤、およびＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）経口液剤が、１００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇのガバペンチンを含むインプリントされたハード・シェル・カプセルとして、６００ｍｇおよび８００ｍｇのガバペンチンを含んでいる楕円形フィルム・コーティング錠、または２５０ｍｇ／５ｍＬのガバペンチンを含む経口溶液として供給される。カプセルのための不活性成分は、ラクトース、コーンスターチとタルクである。１００ｍｇの小型のシェルはゼラチンと二酸化チタンとを含有する。３００ｍｇの小型のシェルはゼラチン、二酸化チタン、および鉄黄を含有する。４００ｍｇの小型のシェルはゼラチン、赤色酸化鉄、二酸化チタン、および鉄黄を含有する。錠剤の不活性成分は、ポロキサマー４０７、コポリビドナム（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、カンデリラ蝋、および精製水である。経口溶液のための不活性成分は、グリセリン、キシリトール、精製水、および人工冷イチゴ・アニス・フレーバーである。これらの処方物に加えて、ガバペンチンおよび処方物は、概ね以下の特許で記載される。すなわち、米国特許第６，６４５，５２８号、米国特許第６，６２７，２１１号、米国特許第６，５６９，４６３号、米国特許第６，５４４，９９８号、米国特許 ６，５３１，５０９号、米国特許第６，４９５，６６９号、米国特許第６，４６５，０１２号、米国特許第６，３４６，２７０号、米国特許第６，２９４，１９８号、米国特許第６，２９４，１９２号、米国特許第６，２０７，６８５号、米国特許第６，１２７，４１８号、米国特許第６，０２４，９７７号、米国特許第６，０２０，３７０号、米国特許第５，９０６，８３２号、米国特許第５，８７６，７５０号、および米国特許第４，９６０，９３１号である。
【０１０１】
活性因子の他の誘導体およびアナログは、有機合成化学の当業者に知られている標準的技術を使用して調製することができ、または関連する文献への言及によって推測することが可能である。加えて、キラル活性因子が異性体的に純粋な形状であってもよく、または異性体のラセミ混合物として投与することも可能である。
【０１０２】
（薬学的組成物および剤形）
適当な薬学的組成物および剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲル・キャップ、トローチ、分散系、懸濁液、溶液、シロップ剤、経皮性のパッチ、ゲル類、散剤（薬）、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション剤、ディスク、坐薬、経鼻または経口投与のための液体スプレー、吸入剤のための乾燥粉末またはエアロゾルかした処方物、その他が挙げられる。さらに、当業者はこれらの薬学的組成物および剤形を含んでいる適当な処方物を容易に推測することができ、本明細書中で他に記載された処方物も包含される。
【０１０３】
（経口用の剤形）
経口用の剤形として、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液および／またはシロップ剤が挙げられ、さらにカプセル化された、またはカプセル化されていない複数の顆粒、ビード、散剤（薬）、またはペレットも挙げることができる。そのような剤形は、薬学的処方物の分野でそれらに知られていて、関連するテキストで記述される通常法を使用して調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）。錠剤およびカプセルは最も便利な経口用の剤形であり、固相の薬学的キャリアは使用が使用される。
【０１０４】
錠剤は、標準の錠剤処理と器材とを使用して製造することが可能である。単独で、または１種類以上のキャリア、添加物、またはその種の他のものと組み合わせて活性因子を含む、粉末、血漿、または顆粒組成物の直接圧縮によって、錠剤が形作られる。直接の圧縮に代わるものとして、錠剤を湿式造粒法または乾式造粒法プロセスを用いて調製することができる。錠剤を圧縮するよりはむしろ、型に入れて成形することも可能であり、湿性またはそれ以外の取り扱いやすい材料から始める。しかし、圧縮および顆粒形成技術が、好ましい。
【０１０５】
活性因子に加えて、発明の方法を使用して経口投与用に調製される錠剤は、通常、バインダー、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填材、安定剤、界面活性剤、防腐剤、色素、香料等のような他の材料を含む。バインダーは、粘着特性を錠剤に与える際に用いられるので、錠剤が圧縮の後、完全なままであることが確実になる。適当なバインダー材料としては、澱粉（トウモロコシ澱粉およびアルファ化でんぷんを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、ブドウ糖、ブドウ糖、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ポリプロイレングリコール、ワックス、および天然もしくは合成のガム（例えばアカシア・アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースのポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、メチルセルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、ならびにビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、代表的には、希釈剤がバルクを増加させるのに必要である。適当な希釈剤としては、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、白土、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、および粉糖が挙げられる。滑沢剤は、錠剤製造を容易にする際に用いられ、例えば、植物油（例えば、ステアリン酸の落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油、さらにカカオ、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステアリン酸カルシウムの油）を含む。存在する場合、ステアリン酸は、薬物含有コアの約２％未満を示す。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするのに用いられ、通常、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋重合体である。充填材は、例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、白土、粉末セルロースと微結晶性セルロース（マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、ブドウ糖、塩化ナトリウムとソルビトールのような可溶性材料と同様に）のような材料を含む。安定剤は、例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を阻害するか、遅延させる際に用いられる。界面活性剤は陰イオン性、陽イオン、両性、または非イオン性であってもよい。
【０１０６】
剤形は、カプセルであってもよく、その場合、活性因子を含有する組成物を、液体または固体の形（顆粒、ビード、散剤（薬）またはペレットのような粒子を含む）でカプセル化してもよい。適当なカプセルは、ハードまたはソフトのいずれかであり、一般にゼラチン、澱粉またはセルロース系材料でできている。ツーピース形の硬ゼラチン・カプセルは、望ましくはゼラチン・バンド等で密閉され（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）、カプセル化された医薬品を調製するための材料および方法が記載されている。もし、活性因子含有材料が、活性因子を含有する組成物が液体状態でカプセル内にある場合、液体キャリアは活性因子を溶かすのに必要である。キャリアは、小型の材料と互換性を持たなければならならず、薬学的組成物の全ての構成要素、そして、摂取のために適当でなければならない。
【０１０７】
固体の剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、または粒子にかかわらず、必要に応じて、遅延放出がおこなえるようにコーティングされたものであってもよい。遅延放出コーティングがなされた剤形は、標準のコーティング手順および器材を使用して製造可能である。そのような手順は、当業者に知られており、関連するテキスト（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，上掲）に記述される。通常、固体の剤形の調製の後、塗料槽、エアレススプレー・テクニック、流動床塗布装置、またはその他のものを使用して遅延放出コーティング組成物が塗布される。遅延放出コーティング組成物は、高分子物質、例えば酪酸フタル酸セルロース、水素フタル酸セルロース、プロプリオネート・フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸塩フタル酸、酢酸フタル酸セルロース、トリメリット酸塩セルロース、ヒドロキシプロピル・フタル酸メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース酢酸塩、ジオキシプロピル・メチルセルロース琥珀酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース酢酸塩琥珀酸エステル、アクリル酸から形成したコポリマー、メタアクリル酸、および／またはそれらのエステルを含む。
【０１０８】
徐放性剤形は、長時間にわたる薬物放出を規定し、遅延放出であってもなくてもよい。通常、当業者によって認められるように、徐放性剤形は不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪族化合物のような段階的に生体分解性（加水分解性）材料のマトリックス内に薬物を分散させることによって、または固形の、薬物を含有する剤形をそのような材料で被覆することによって処方される。例えば、不溶性プラスチック・マトリックスを、ポリ塩化ビニルまたはポリエチレンから構成してもよい。持続性剥離剤塗布またはマトリックス・セルロース誘導体ポリマーを規定するために有用な親水性ポリマーは、限定されるものではないが：セルロースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メチルセルロース、エチル・セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸・セルロース（酢酸セルロース・トリメリット酸塩）、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース・ナトリウム；アクリル酸ポリマー、およびコポリマーが挙げられる。好ましくは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、および好ましくはトリメチル・アンモニオエチル・メタクリル酸（商標ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳとして市販されている）のターポリマーとともに、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等から作られ、例として、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはメタクリル酸エチルから作られるもの；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ポリビニル酢酸フタル酸、ビニル酢酸クロトン酸コポリマー、およびエチレンビニル酢酸塩コポリマー；ゼイン；さらに、セラック、アンモニアと化合したセラック、セラック・アセチル・アルコール、およびセラックｎ−ブチル・ステアリン酸である。徐放性マトリックス物質として使われる脂肪族化合物として、限定されるものではないが、一般にワックス（例えばカルナバ蝋）およびステアリンが挙げられる。
【０１０９】
（経粘膜薬学的組成物および剤形）
本組成物を経口投与してもよいが、他の投与形態が同様に適当である。例えば、経粘膜投与を有利に使用されることができる。経粘膜投与は、処方物または投薬量単位の任意の型を粘膜組織の適用のために適当に扱って実施される。例えば、選択された活性因子を、接着性錠剤またはパッチで頬側粘膜に投与、舌下的に、舌の下に固形剤形を配置することによって投与、舌側で、固形剤形を舌に配置することによって投与、液滴または鼻噴霧として経鼻投与、エアゾール処方物、フロンガスを使用していない液剤または乾燥粉末の吸入によって投与、直腸（「経直腸」処方物）の範囲内でまたはその近くに配置、または坐薬、軟膏、またはその種の他のものとして尿道に投与される。
【０１１０】
好ましい頬側剤形は、概して、頬粘膜に付着するのに役立つこともできる選択された活性因子と生体分解性（加水分解性）高分子のキャリアとを治療有効量を含む。頬側投薬量単位は、薬物送達が基本的に全体に規定される所定の時間にわたって減退するようにして製造される。時間は、概して、約１時間から約７２時間までの範囲内にある。好ましい頬側薬物送達は、約２時間から約２４時間までの期間わたって、好ましくは起こる。短期間使用の際の頬側薬物送達は、好ましくは約２時間から約８時間までの期間にわたって、より好ましくは約３時間から約４時間までの期間にわたって、起こらなければならない。必要に応じて頬側薬物送達は、約１時間から約１２時間までの期間、より好ましくは約２時間から約８時間までの期間、最も好ましくは約３時間から約６時間までの期間、おこらなければならない。持続性頬側薬物送達は、好ましくは約６時間から約７２時間までの期間、より好ましくは約１２時間から約４８時間までの期間、最も好ましくは約２４時間から約４８時間までの期間にわたって生ずる。頬側の薬物送達（そのことは当業者によって認められる）は、経口薬剤投与（例えば遅い吸収、胃腸管にある体液による活性因子の分解および／または肝臓の初回通過失活）で遭遇される不利を回避する。
【０１１１】
頬側投薬量単位での活性因子の「治療有効量」は、当然、薬剤と意図された投薬量の効力に依存し、次に、処置を受けている特定の個体、特異適応等に依存している。頬側の投薬量単位は、通常、約１．０重量％から約６０重量％の活性因子、望ましくは約１重量％から約３０重量％の活性因子を含む。生体分解性（加水分解性）高分子のキャリアに関して、実質的に、所望の薬物放出プロフィールが損なわれない限り、任意のキャリアを使用することができると理解され、キャリアは投与されるα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子と頬側の投薬量単位の他の構成要素とに対して互換性を持つ。通常、高分子キャリアは頬粘膜の湿表面に付着する親水性（水溶性かつ水膨潤性）高分子を含む。
【０１１２】
本明細書で有用な高分子キャリアの例として、アクリル酸ポリマーおよびコポリマーが挙げられ、それらは、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として知られている。他の適当なポリマーとして、限定されるものではないが、加水分解ポリビニルアルコール；ポリエチエレン酸化物（例えば、Ｓｅｎｔｒｙ Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、水溶性樹脂、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）；ポリアクリレート（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）、ＧＡＦから入手可能）；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；ガーゴム；ペクチン；澱粉；ならびにセルロース・ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、同様にＤｏｗから入手可能）、ヒドロキシプロピル・セルロースエーテル（Ａｌｄｅｒｍａｎの米国特許第４，７０４，２８５号を参照）、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１１３】
他の成分も、本明細書に記載した頬側投与剤形に取り込むことが可能である。追加の成分として、限定されるものではないが、例えば、崩壊剤、希釈剤、バインダー、滑沢剤、調味料、着色材、および防腐剤が挙げられる。崩壊剤の例として、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、ＧＡＦから入手可能）、架橋カルボン酸メチルセルロース、例えばクロスカルメロース（例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣから入手可能）、アルギン酸、およびナトリウム・カルボキシメチル・スターチ（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能）、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ならびにアルギン酸が挙げられる。適当な希釈剤は、圧縮技術を用いて調製される薬学的処方物で一般に有用である希釈剤であって、例えば二水和リン酸二カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手可能）、デキストリン（例えば、共晶化スクロースとＤｉ−Ｐａｋ（登録商標）等のデキストリン、Ａｍｓｔａｒから入手可能）と共晶化によって処理された糖、リン酸カルシウム、セルロース、白土、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、粉糖等が挙げられる。バインダーは、使用する場合、粘着を強化するものである。そのようなバインダーの例として、限定あれるものではないが、澱粉、ゼラチン、および糖（例えばスクロース、ブドウ糖、糖蜜、およびラクトース）が挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸およびステアリン酸であり、最適滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１１４】
下舌適用および舌側適用の剤形として、錠剤、クリーム、軟膏、ロゼンジ、ペースト、および他の固形剤形（活性成分は、錠剤分解性マトリックスに混合される）が挙げられる。下舌または舌側送達のための錠剤、クリーム、軟膏またはペーストは、舌下または舌側薬剤投与のために選択された活性因子の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。本発明の舌下および舌側剤形は、従来のプロセスを使用して製造可能である。舌下および舌側投薬量単位は、急速に崩壊するように作られる。投薬量単位が完全に崩壊する時間は、概して約１０秒〜約３０分までの範囲内であり、最適なのは５分未満である。
【０１１５】
他の構成要素は、本明細書中に記載される舌下および舌側剤形に組み込まれることも可能である。付加的な構成要素として、限定されるものではないが、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤等が挙げられる。使用可能なバインダー例として、水、エタノール、およびポリビニルピロリドン；およびデンプン溶液ゼラチン溶液が挙げられる。適当な崩壊剤として、例えば、乾燥澱粉、炭酸カルシウム、ポリオキシエチエレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ナトリウム・ラウリル硫酸塩、ステアリン・モノグリセリド、およびラクトースが挙げられる。使用する場合、湿潤剤はグリセリン、澱粉等を含む。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸およびポリエチレングリコールである。舌下および舌側剤形に取り込むことが可能なる付加的な構成要素が当業者に周知または理解されよう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）。
【０１１６】
経尿道投与を目的として、処方物は活性因子を有する尿道剤形と、一種類以上の選択されたキャリアまたは賦形剤（例えば水、シリコーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロイレングリコール（ＰＧ）、リポソーム、糖（例えばマンニトールとラクトース）および／または種々の他材料）とを、ポリエチレングリコールおよび特に好ましいその誘導体とともに、含む。
【０１１７】
投与する特定の活性因子に依存して、経尿道浸透エンハンサーを尿道剤形に取り入れることが必要と思われる。適当な経尿道浸透エンハンサーの例として、上記のようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウリン酸（ＰＥＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザスクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｆ．から入手可能）、ＳＥＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．から入手可能）、上記したような界面活性剤（例えば、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標））、さらにエタノール等の低級アルカノールが挙げられる。
【０１１８】
米国特許第５，２４２，３９１号、第５，４７４，５３５号、第５，６８６，０９３号、および第５，７７３，０２０号で説明されたような経尿道薬物投与は、種々の尿道剤形を用いて、おこなうことができる。例えば、薬物を、フレキシブルチューブ、スクィーズボトル、ポンプまたはエアゾール・スプレーから尿道に導入することができる。薬物を、吸収されるか、溶解するか、尿道で生体分解されるコーティング、ペレットまたは坐薬に含ませることもできる。ある実施態様においては、上記薬剤を陰茎インサートの外表面のコーティング剤に含有させる。必須でないにもかかわらず、薬物が尿道内に少なくとも約３ｃｍ、望ましくは尿道内に少なくとも約７ｃｍ入ったところから送達されることが好ましい。通常、から尿道内の少なくとも約３ｃｍ〜約８ｃｍへの送達は、本方法に関連して効果的な結果をもたらす。
【０１１９】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道坐薬処方物は、当業者に理解されるように、また関連する文献および医薬テキストに記述されているように、従来の技術（例えば圧縮成形、または加熱成形その他）を使用して簡便に処方物化することが可能である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ。この文献は、尿道坐薬の形で薬学的組成物を調製する典型的方法を開示している）。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は、好ましくは、分子量が約２００〜約２，５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。適当なポリエチレングリコール誘導体として、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール、モノステアリン酸、ポリエチレングリコール・ソルビタン・エステル、例えばポリソルベート、その他がある。特定の活性因子に従い、尿道用坐薬（ｕｒｅｔｈｒａｌ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）がＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクルで活性因子の溶解性を増加させるために効果的な１種類以上の溶解剤を含むことも、好ましいと考えられる。
【０１２０】
薬剤の制御放出または徐放性を規定する尿道剤形に含まれる活性因子を送達することが望ましいと考えられる。そのような場合、その剤形は生体適合性、生物分解可能な材料（概して、生分解性ポリマー）を含む。そのようなポリマーの実施例として、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ無水塩、アルブミン、ゼラチン、および澱粉が挙げられる。説明したように、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／４００５４で、これらと他のポリマーは制御されて持続性薬物放出を可能にする生物分解可能な微小粒子を規定するのに用いることができ、必須の投薬頻度が最小化される。
【０１２１】
尿道剤形は、好ましくは、長さが約２〜約２０ｍｍ、好ましくは約５〜約１０ｍｍ、幅が約５ｍｍ未満、好ましくは幅が約２ｍｍ未満のオーダーにある坐薬を含む。坐薬の重さは、一般に、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。しかし、当業者に理解されるように、坐薬の大きさは、薬物の効力、処方物の性質、その他のファクターに依存して、変動可能または変動する。
【０１２２】
経尿道薬物送達は、「活発な」送達機構（例えばイオン注入、電気穿孔法または音波泳動法）を含むことができる。このように薬剤を送達する装置および方法は、周知である。イオン泳動的補助がなされた薬物送達は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／４００５４（前述）に記載されている。手短に言うと、活性因子は、尿道プローブ内またはそれに固定された第２電極に対して、外部電極から送られた電流を手段として尿道壁を介して、駆動される。
【０１２３】
好ましい経直腸剤形として、肛門坐剤、クリーム、軟膏、および液剤（浣腸）が挙げられる。経直腸送達のための坐薬、クリーム、軟膏または液剤は、経直腸薬剤投与のために選択されたホスホジエステラーゼ阻害剤の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。本発明の経直腸剤形を、従来のプロセスを使用して製造することができる。経直腸投薬量単位を、急速に、または数時間かけて崩壊するように製造することができる。完全な崩壊のための時間は、好ましくは、約１０分〜約６時間までの範囲にあって、最適時間は約３時間未満である。
【０１２４】
他の構成要素は、本明細書中に記載される経直腸剤形に組み込み可能である。付加的な構成要素として、限定されるものではないが、剛化剤、抗酸化剤、防腐剤等がある。使用可能な硬化剤の例として、パラフィン、白ろう、および蜜蝋が挙げられる。使用する場合、好ましい抗酸化剤として重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２５】
好ましい膣および膣周囲適用の剤形として、膣坐剤、クリーム、軟膏、液剤、膣座薬、タンポン、ゲル類、ペースト、フォームまたはスプレーが挙げられる。
膣または膣周囲送達のための坐薬、クリーム、軟膏、液剤、膣座薬、タンポン、ゲル、ペースト、泡またはスプレーは、膣または膣周囲薬剤投与のために、選択された活性因子の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲（また、処方物については米国特許第６，５１５，１９８号、第６，５００，８２２号、第６，４１７，１８６号、第６，４１６，７７９号、第６，３７６，５００号、第６，３５５，６４１号、第６，２５８，８１９号、第６，１７２，０６２号、および第６，０８６，９０９号を参照せよ）に記載されているように、本発明の膣または膣周囲形態は従来のプロセスを使用して製造可能である。膣または膣周囲投薬量単位は、急速または数時間にわたって崩壊するように製造可能である。完全な崩壊のための時間は、好ましくは約１０分から約６時間の範囲にあって、最適時間は約３時間未満である。
【０１２６】
他の構成要素を、本明細書中に記載される膣または膣周囲剤形に組み込むことも可能である。付加的な構成要素は、限定されるものではないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤、などを含む。使用可能な硬化剤の例として、例えば、パラフィン、白ろう、および蜜蝋が挙げられる。使用する場合、好ましい抗酸化剤として重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２７】
活性因子の投与は、鼻腔内にまたは吸入によって、おこなうことが可能である。鼻腔内投与（例えば、吹送）のための散剤（薬）処方物も知られているにもかかわらず、経鼻投与のための組成物は、通常、スプレーとしての投与または水滴形状の液剤である。
【０１２８】
吸入のための処方物は、エアゾール（活性因子がキャリア（例えば推進体）で可溶化される溶液エアゾールとして、または活性因子がキャリアおよび任意の溶媒の全体を通じて分散または懸濁される分散エアゾールのいずれか）として調製可能である。水溶液が同様に使われることができるにもかかわらず、吸入のためのフロンガスを使用していない処方物は液体（概して水性懸濁液）の形をとることができる。そのような場合、キャリアは概して、処方物が正常な体液と関連して等張力性であるような濃度を持つ塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、液剤として、抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アセトンクロロホルム、フェニルエチル・アルコール、チメロサール、およびそれらの組合せ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸曹達、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン１パルミチン酸、およびそれらの組み合わせ）および／または懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、トラガカンタ、ビーガム、およびそれらの組み合わせ）が挙げられ、水および／または賦形剤を含むことができる。吸入のための非エアゾール形の処方物もまた、乾燥粉末処方物を含むことが可能であり、特に吸入剤は、粉末の平均粒度が約０．１μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２５μｍである。
【０１２９】
（局所処方物）
局所処方物は、体表への適用に適した任意の形状を有するものであり、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション剤、溶液、ペースト、またはその他を含むことが可能であり、また／あるいはリポソーム、ミセルおよび／またはミクロスフェアを含むように調製されることも可能である。本明細書中で好ましい局所処方物は、軟膏、クリーム、およびゲルである。
【０１３０】
薬学的処方物の技術分野で周知であるように、軟膏は、石油から採られる半固体のパラフィン炭化水素または他の石油誘導体に典型的に基づく半固形処方物である。当業者によって認められるように、使用される特異的な軟膏基剤は最適薬物送達を規定するものであって、望ましくは、他の所望の特徴（例えば、皮膚軟化性（ｅｍｏｌｌｉｅｎｃｙ）等）も規定する。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｐａｇｅｓ １３９９−１４０４（上掲）で説明されているように、軟膏基剤は油脂性基剤；乳化性基剤；乳剤性基剤；および水溶性基剤の４つのクラスに分類することが可能である。油性軟膏基剤として、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半流動性の炭化水素が挙げられる。乳化性の軟膏基剤（別名、吸収性軟膏基剤）は、ほとんど水を含まなくて、例えば、ヒドロキシ・ステアリン硫酸塩、脱水ラノリン、および親水性ワセリンを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョン類か水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョン類であって、例えば、セチルアルコール、グルセリルモノステアリン酸、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、分子量が異なるポリエチレングリコールから調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）。
【０１３１】
周知のように、クリームは粘性液または半流動性のエマルジョン（水の中の油か油中水型）である。クリーム基剤は水洗い可能で、油相、乳化剤、および水相を含む。油相（また、「内部」相とも呼ばれる）は、通常、石油から採れる半固体のパラフィン炭化水素と脂肪族アルコール（例えばセチルまたはステアリルアルコール）とを含む。必然的ではないが、水相は通常、体積の点で油相にまさっており、一般に湿潤薬を含む。クリーム処方物の乳化剤は、通常、非イオン性、陰イオン性、陽イオン、または両性の界面活性剤である。
【０１３２】
薬学的処方物の分野で働いている人々によって認められるように、ゲルは半流動性の懸濁系である。単相のゲルは、典型的に水性ではあるが、好ましくはアルコール、任意に油を含むキャリア液体の全体を通じて実質的に一様に分散した有機高分子を含む。好ましい「有機高分子」（すなわちゼラチン化剤）は、ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）商標の下で市販されているカルボキシ・ポリアルキレン）の「カルボマー」ファミリーのような架橋アクリル酸ポリマーである。また、好ましいものは、親水性ポリマー（例えばポリエチエレン酸化物、ポリエチエレン−ポリ・オキシプロピレン・コポリマーおよびポリビニルアルコール）；セルロース・ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸、およびメチルセルロース）；ガム（例えばトラガカンタおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を加えることができ、あるいはゼラチン化剤を摩砕、機械混合および／または撹拌することによって分散させることができる。
【０１３３】
当業者に周知の種々の添加物を、局所処方物に含有させることが可能である。例えば、溶解剤は特定の活性因子を可溶化するのに用いられる。皮膚または粘膜組織を通して浸透する率が異常に低いそれらの薬剤のために、浸透エンハンサーを処方物に含有させることが望ましいと考えられる。適当なエンハンサーは、本明細書中のどこかに記載されている。
【０１３４】
（経皮投与）
本発明の化合物を、従来の経皮薬物送達系を使用して皮膚または粘膜組織を通して投与することも可能であり、薬剤は、皮膚に固定される薬物送達装置として用いられる積層構造（概して、経皮性の「パッチ」という）に含まれる。経皮性の薬物送達は受動拡散を伴うものであってもよい。あるいは、エレクトロ輸送（例えばイオン注入）を使用して促進させることも可能である。代表的な経皮用「パッチ」では、薬物組成物が層または「容器」に含まれる。そして、上側裏打ち層をなす。積層構造は１つの容器を含むことができる、または、複数の容器を含むことができる。１種類のパッチ（「画一的な」系という）では、容器は薬物送達の間、系を皮膚に付けるのに役立つ薬学的に受容可能である接触接着材の高分子基質が含まれる。適当な皮膚接触接着材の例として、限定されるものではないが、ポリエチエレン、ポリシロキサン、ポリブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられる。あるいは、薬物を含有する容器と皮膚触圧接着材とが、別々の異なった層である。この場合、先に述べたように高分子基質であることもできる容器の基礎をなしている接着剤は、液体またはヒドロゲル容器であってもよく、あるいはいくつかの他の形をとることも可能である。
【０１３５】
装置の上面となるこれらの積層体の裏打ち層は、上記積層構造の一次構造要素として機能し、装置の柔軟性を高める。裏打ち層用に選択される材料は、実質的に活性因子および存在する他の材料のいずれに対しても不透過性であり、好ましくは柔軟なエラストマー材料のシートまたはフィルムから作られる。裏打ち層に適当なポリマーの例として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等が挙げられる。
【０１３６】
保存中および使用前に、積層構造ははく離牲ライナーを含む。使用直前では、この層が装置からはがされて、薬物容器または別々の接着用接着剤層のいずれかで、基底面が露出し、系が皮膚に固定される。はく離性ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性材料から作られなければならない。
【０１３７】
経皮薬物送達系は、経皮透過エンハンサーを含むこともできる。
すなわち、いくつかの薬剤に対する皮膚の固有の透過性は、完全な皮膚の適度な大きさに設定された領域を貫通する薬物の治療レベルを可能にするにはあまりにも低くなる場合があることから、そのような薬剤と経皮透過エンハンサーとを同時投与することが必要である。適当なエンハンサーは周知であって、例えば、経粘膜組成物に上のようにリストされたそれらのエンハンサーが含まれる。
【０１３８】
（非経口投与）
使用する場合、非経口投与は、一般的に、筋肉内、腹膜内、静脈内（ＩＶ）、および皮下注射を含む注射によって特徴づけられる。注射可能な処方物は、従来の形態で（溶液もしくは懸濁液；注射前の液体中における溶液もしくは懸濁液に適当な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして）調製可能である。好ましくは、無菌の注射可能懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤あるいは懸濁剤を用いて、当技術分野で公知の技術にもとづいて、処方される。無菌の注射可能処方物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。水、リンゲル液、および等張食塩溶液は、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の一つである。加えて、無菌の不揮発油も溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。非経口投与のためのより最近修正されたアプローチは、徐放（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）系または徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）系の使用を含む（米国特許第３，７１０，７９５号参照）。
【０１３９】
（くも膜下投与）
使用する場合、くも膜下投与は、一般的に、くも膜下の空間（体液が脊髄周辺に流れる所）に直接投与することで特徴づけられる。
【０１４０】
くも膜下投与のために利用される１つの一般的なシステムは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＰＴ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ処置システムである。ＡＰＴ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌは、くも膜下の空間に直接医薬を送達するために腹部の皮膚の下に外科的に配置される小型ポンプを使用する。医薬は、外科的に配置されるカテーテルと呼ばれている小さい管によって送達される。医薬は、それから、消化管障害に関する感覚性および運動性シグナルを伝達することに関係する脊髄の細胞に、直接投与される。
【０１４１】
くも膜下投与のために一般に利用されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なもう一つのシステムは、完全に移植可能かつプログラム可能なＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍである。ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍは、外科的手技の間、体に置かれる２つの部品、すなわちカテーテルおよびポンプを有する。カテーテルは、小さくて柔らかい管である。一端はポンプのカテーテル・ポートに接続され、他端はくも膜下の空間に置かれる。ポンプは、厚さが約１インチ（２．５ｃｍ）、直径が３インチ（８．５ｃｍ）、重量が約６オンス（２０５ｇ）であり、所定量の医薬を直接くも膜下の空間に保存および放出する丸い金属製器具である。それは、チタン、軽量医療グレード金属でできている。貯槽は、医薬を保持するポンプの内側の空間である。フィル・ポートは、ポンプの上寄りの中心部であり、そこを通じてポンプが再充填される。医師または看護師は、患者の皮膚を通して、およびフィル・ポートを通して針を挿入し、ポンプを満たす。いくつかのポンプはサイド・カテーテルのアクセス・ポートを持ち、医師は、ポンプを迂回して、直接このカテーテルに他の医薬または無菌液を注射することができる。
【０１４２】
ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）ポンプは、最も効果的である脊髄周辺のくも膜下空間に、カテーテルを通じて制御された量の医薬を自動的に送達する。医師によって規定される正確な投薬量、率、およびタイミングは、ポンプのメモリーを制御する外部のコンピュータのような装置であるプログラマーを用いて、ポンプに投入される。患者の規定に関する情報は、ポンプのメモリーに格納される。医師は、プログラマーを用いてこの情報を容易に概観することができる。プログラマーは、無線信号によって、ポンプと通信し、医師は、ポンプが所定の時間にどのように作動しているかについて判断することができる。医師も、医薬投薬量を変えるために、プログラマーを使用することができる。
【０１４３】
くも膜下投与の方法は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能な上記の方法、および当業者に知られている他の方法を包含し得る。
【０１４４】
（付加的な投薬処方および薬物送達系）
伝統的な薬物送達アプローチを比較すると、いくつかの制御放出技術は、高分子および合成低分子を修飾して、それらを身体に受動的に吸収させる代わりに、能動的に吸収させることに依存する。例えば、ＸｅｎｏＰｏｒｔ Ｉｎｃ．は既存の分子を取り出し、それらを再操作して、（１）薬物の短い半減期を長くすること；（２）乏しい吸収を克服すること；および／または（３）標的組織に対する乏しい薬物分布に対処すること、のどれかに薬理学性質を改良した新しい化学実体（固有分子）を作る技術を利用する。薬物の短い半減期を長くする技術は、長期にわたり薬物を放出する遅い分解速度のプロドラッグの使用、または小腸および大腸で輸送体と係合して経口徐放性送達系の使用を可能にするプロドラッグの使用、ならびに能動輸送系を係合する薬物の使用が含まれる。このような制御された放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系、ならびに本発明による使用に適したものの例は、以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願（Ｘｅｎｏｐｏｒｔ Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている：ＵＳ２００３０１５８２５４、ＵＳ２００３０１５８０８９、ＵＳ２００３００１７９６４、ＵＳ２００３１３０２４６、ＷＯ０２１００１７２；ＷＯ０２１００３９２；ＷＯ０２１００３４７；ＷＯ０２１００３４４；ＷＯ０２４２４１４；ＷＯ０２２８８８１；ＷＯ０２２８８８２；ＷＯ０２４４３２４；ＷＯ０２３２３７６；ＷＯ０２２８８８３；およびＷＯ０２２８４１１が挙げられる。いくつかの他の制御放出技術は、胃貯留を促進または強化する方法に依存し、例えば、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．によって開発されたものがある。多くの薬物は胃および小腸の上部に最も吸収されることから、Ｄｅｐｏｍｅｄは食後または食事モードの間、胃でふくらみ、そのためそれらが消化不良の食物のように処理される錠剤を開発した。これらの錠剤は、したがって、６時間、８時間またはより多くの時間安全に、かつ中和されて胃に位置して、上部胃腸管系部位に対して所望の率および時間に薬物を送達する。この領域の特異的な技術としては、（１）ほとんど定速度で薬剤を送達するために胃液でゆっくり侵食する錠剤（特に非常に不溶性薬剤のために有用）；（２）異なる性質の薬物を組み合わせて単一の錠剤にした二層錠剤（例えば、両方の徐放性のための、侵食層における高度に不溶性の薬物および拡散層における可溶性の薬物）、ならびに（３）所望の期間にわたって、同時にか、または順次にかのいずれかで薬剤を送達することができる組合せ錠剤（即時作用性薬物の初期バーストと、それに続く、別の薬物の遅い、徐放性の送達を含む）が挙げられる。本発明での使用に適し、および食後または食事モードの過程での胃貯留に依存するような制御放出処方物の例としては、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の米国特許における錠剤、剤形、および薬物送達系が挙げられる：米国特許第６，４８８，９６２号、同第６，４５１，８０８号、同第６，３４０，４７５号、同第５，９７２，３８９号、同第５，５８２，８３７号、および同第５，００７，７９０号。本発明での使用に適し、および食後または食事モードの過程での胃貯留に依存するような制御放出処方物の例としては、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願における錠剤、剤形、および薬物送達系が挙げられる：ＵＳ２００３０１４７９５２；ＵＳ２００３０１０４０６２；ＵＳ２００３０１０４０５３；ＵＳ２００３０１０４０５２；ＵＳ２００３００９１６３０；ＵＳ２００３００４４４６６；ＵＳ２００３００３９６８８；ＵＳ２００２００５１８２０；ＷＯ０３３５０４０；ＷＯ０３３５０３９；ＷＯ０１５６５４４；ＷＯ０１３２２１７；ＷＯ９８５５１０７；ＷＯ９７４７２８５；およびＷＯ９３１８７５５。
【０１４５】
他の制御放出系は、ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発されたもので、１）経口の送達のための浸透圧技術；２）パッチによる経皮送達；３）静脈注射を経たリポソームの送達；４）インプラントによる長期の送達のための浸透圧技術；および５）数日から１ヵ月に及ぶ薬剤送達のために設計された蓄積（ｄｅｐｏｔ）技術を基本としている。ＡＬＺＡ経口送達系は、浸透圧を利用するものが含まれ、可溶性が低い薬物および可溶性が高い薬物の両方のための、および薬物負荷に対する高い要求に合う高い薬物用量を送達する、正確に制御された薬物送達を最高２４時間まで提供する。ＡＬＺＡ制御経皮送達系は、薬物吸収を改良して、長期にわたり血流に恒常的な量の薬物を送達するために、単回投与で１週の間、インタクトな皮膚を通して、薬物送達を提供する。ＡＬＺＡリポソーム送達系は、それら独自のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コーティングのため、免疫系による認識を回避する脂質ナノ粒子を含むもので、体の疾患特異的な領域への薬剤の正確な送達を可能にする。ＡＬＺＡはまた、全身または組織特異的治療のために最高１年間、低分子薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡおよび他の生物活性高分子の継続的な送達を可能にする浸透圧駆動系を開発した。最後に、ＡＬＺＡ蓄積注射治療は、高分子の安定化のための非水溶性高分子溶液と独自の送達プロフィールとを使用して、数日から１ヵ月までのあいだ、生物医薬と小分子とが送達されるように設計される。
【０１４６】
本発明による使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の米国特許出願に記載されている：米国特許第４，３６７，７４１号、米国特許第４，４０２，６９５号、米国特許第４，４１８，０３８号、米国特許第４，４３４，１５３号、米国特許第４，４３９，１９９号、米国特許第４，４５０，１９８号、米国特許第４，４５５，１４２号、米国特許第４，４５５，１４４号、米国特許第４，４８４，９２３号、米国特許第４，４８６，１９３号、米国特許第４，４８９，１９７号、米国特許第４，５１１，３５３号、米国特許第４，５１９，８０１号、米国特許第４，５２６，５７８号、米国特許第４，５２６，９３３号、米国特許第４，５３４，７５７号、米国特許第４，５５３，９７３号、米国特許第４，５５９，２２２号、米国特許第４，５６４，３６４号、米国特許第４，５７８，０７５号、米国特許第４，５８８，５８０号、米国特許第４，６１０，６８６号、米国特許第４，６１８，４８７号、米国特許第４，６２７，８５１号、米国特許第４，６２９，４４９号、米国特許第４，６４２，２３３号、米国特許第４，６４９，０４３号、米国特許第４，６５０，４８４号、米国特許第４，６５９，５５８号、米国特許第４，６６１，１０５号、米国特許第４，６６２，８８０号、米国特許第４，６７５，１７４号、米国特許第４，６８１，５８３号、米国特許第４，６８４，５２４号、米国特許第４，６９２，３３６号、米国特許第４，６９３，８９５号、米国特許第４，７０４，１１９号、米国特許第４，７０５，５１５号、米国特許第４，７１７，５６６号、米国特許第４，７２１，６１３号、米国特許第４，７２３，９５７号、米国特許第４，７２５，２７２号、米国特許第４，７２８，４９８号、米国特許第４，７４３，２４８号、米国特許第４，７４７，８４７号、米国特許第４，７５１，０７１号、米国特許第４，７５３，８０２号、米国特許第４，７５５，１８０号、米国特許第４，７５６，３１４号、米国特許第４，７６４，３８０号、米国特許第４，７７３，９０７号、米国特許第４，７７７，０４９号、米国特許第４，７８１，９２４号、米国特許第４，７８６，５０３号、米国特許第４，７８８，０６２号、米国特許第４，８１０，５０２号、米国特許第４，８１２，３１３号、米国特許第４，８１６，２５８号、米国特許第４，８２４，６７５号、米国特許第４，８３４，９７９号、米国特許第４，８３７，０２７号、米国特許第４，８４２，８６７号、米国特許第４，８４６，８２６号、米国特許第４，８４７，０９３号、米国特許第４，８４９，２２６号、米国特許第４，８５１，２２９号、米国特許第４，８５１，２３１号、米国特許第４，８５１，２３２号、米国特許第４，８５３，２２９号、米国特許第４，８５７，３３０号、米国特許第４，８５９，４７０号、米国特許第４，８６３，４５６号、米国特許第４，８６３，７４４号、米国特許第４，８６５，５９８号、米国特許第４，８６７，９６９号、米国特許第４，８７１，５４８号、米国特許第４，８７２，８７３号、米国特許第４，８７４，３８８号、米国特許第４，８７６，０９３号、米国特許第４，８９２，７７８号、米国特許第４，９０２，５１４号、米国特許第４，９０４，４７４号、米国特許第４，９１３，９０３号、米国特許第４，９１５，９４９号、米国特許第４，９１５，９５２号、米国特許第４，９１７，８９５号、米国特許第４，９３１，２８５号、米国特許第４，９４６，６８５号、米国特許第４，９４８，５９２号、米国特許第４，９５４，３４４号、米国特許第４，９５７，４９４号、米国特許第４，９６０，４１６号、米国特許第４，９６１，９３１号、米国特許第４，９６１，９３２号、米国特許第４，９６３，１４１号、米国特許第４，９６６，７６９号、米国特許第４，９７１，７９０号、米国特許第４，９７６，９６６号、米国特許第４，９８６，９８７号、米国特許第５，００６，３４６号、米国特許第５，０１７，３８１号、米国特許第５，０１９，３９７号、米国特許第５，０２３，０７６号、米国特許第５，０２３，０８８号、米国特許第５，０２４，８４２号、米国特許第５，０２８，４３４号、米国特許第５，０３０，４５４号、米国特許第５，０７１，６５６号、米国特許第５，０７７，０５４号、米国特許第５，０８２，６６８号、米国特許第５，１０４，３９０号、米国特許第５，１１０，５９７号、米国特許第５，１２２，１２８号、米国特許第５，１２５，８９４号、米国特許第５，１４１，７５０号、米国特許第５，１４１，７５２号、米国特許第５，１５６，８５０号、米国特許第５，１６０，７４３号、米国特許第５，１６０，７４４号、米国特許第５，１６９，３８２号、米国特許第５，１７１，５７６号、米国特許第５，１７６，６６５号、米国特許第５，１８５，１５８号、米国特許第５，１９０，７６５号、米国特許第５，１９８，２２３号、米国特許第５，１９８，２２９号、米国特許第５，２００，１９５、米国特許５，２００，１９６号、米国特許第５，２０４，１１６号、米国特許第５，２０８，０３７号、米国特許第５，２０９，７４６号、米国特許第５，２２１，２５４号、米国特許第５，２２１，２７８号、米国特許第５，２２９，１３３号、米国特許第５，２３２，４３８号、米国特許第５，２３２，７０５号、米国特許第５，２３６，６８９号、米国特許第５，２３６，７１４号、米国特許第５，２４０，７１３号、米国特許第５，２４６，７１０号、米国特許第５，２４６，７１１号、米国特許第５，２５２，３３８号、米国特許第５，２５４，３４９号、米国特許第５，２６６，３３２号、米国特許第５，２７３，７５２号、米国特許第５，２８４，６６０号、米国特許第５，２８６，４９１号、米国特許第５，３０８，３４８号、米国特許第５，３１８，５５８号、米国特許第５，３２０，８５０号、米国特許第５，３２２，５０２号、米国特許第５，３２６，５７１号、米国特許第５，３３０，７６２号、米国特許第５，３３８，５５０号、米国特許第５，３４０，５９０号、米国特許第５，３４２，６２３号、米国特許第５，３４４，６５６号、米国特許第５，３４８，７４６号、米国特許第５，３５８，７２１号、米国特許第５，３６４，６３０号、米国特許第５，３７６，３７７号、米国特許第５，３９１，３８１号、米国特許第５，４０２，７７７号、米国特許第５，４０３，２７５号、米国特許第５，４１１，７４０号、米国特許第５，４１７，６７５号、米国特許第５，４１７，６７６号、米国特許第５，４１７，６８２号、米国特許第５，４２３，７３９号、米国特許第５，４２４，２８９号、米国特許第５，４３１，９１９号、米国特許第５，４４３，４４２号、米国特許第５，４４３，４５９号、米国特許第５，４４３，４６１号、米国特許第５，４５６，６７９号、米国特許第５，４６０，８２６号、米国特許第５，４６２，７４１号、米国特許第５，４６２，７４５号、米国特許第５，４８９，２８１号、米国特許第５，４９９，９７９号、米国特許第５，５００，２２２号、米国特許第５，５１２，２９３号、米国特許第５，５１２，２９９号、米国特許第５，５２９，７８７号、米国特許第５，５３１，７３６号、米国特許第５，５３２，００３号、米国特許第５，５３３，９７１号、米国特許第５，５３４，２６３号、米国特許第５，５４０，９１２号、米国特許第５，５４３，１５６号、米国特許第５，５７１，５２５号、米国特許第５，５７３，５０３号、米国特許第５，５９１，１２４号、米国特許第５，５９３，６９５号、米国特許第５，５９５，７５９号、米国特許第５，６０３，９５４号、米国特許第５，６０７，６９６号、米国特許第５，６０９，８８５号、米国特許第５，６１４，２１１号、米国特許第５，６１４，５７８号、米国特許第５，６２０，７０５号、米国特許第５，６２０，７０８号、米国特許第５，６２２，５３０号、米国特許第５，６２２，９４４号、米国特許第５，６３３，０１１号、米国特許第５，６３９，４７７号、米国特許第５，６６０，８６１号、米国特許第５，６６７，８０４号、米国特許第５，６６７，８０５号、米国特許第５，６７４，８９５号、米国特許第５，６８８，５１８号、米国特許第５，６９８，２２４号、米国特許第５，７０２，７２５号、米国特許第５，７０２，７２７号、米国特許第５，７０７，６６３号、米国特許第５，７１３，８５２号、米国特許第５，７１８，７００号、米国特許第５，７３６，５８０号、米国特許第５，７７０，２２７号、米国特許第５，７８０，０５８号、米国特許第５，７８３，２１３号、米国特許第５，７８５，９９４号、米国特許第５，７９５，５９１号、米国特許第５，８１１，４６５号、米国特許第５，８１７，６２４号、米国特許第５，８２４，３４０号、米国特許第５，８３０，５０１号、米国特許第５，８３０，５０２号、米国特許第５，８４０，７５４号、米国特許第５，８５８，４０７号、米国特許第５，８６１，４３９号、米国特許第５，８６３，５５８号、米国特許第５，８７６，７５０号、米国特許第５，８８３，１３５号、米国特許第５，８９７，８７８号、米国特許第５，９０４，９３４号、米国特許第５，９０４，９３５号、米国特許第５，９０６，８３２号、米国特許第５，９１２，２６８号、米国特許第５，９１４，１３１号、米国特許第５，９１６，５８２号、米国特許第５，９３２，５４７号、米国特許第５，９３８，６５４号、米国特許第５，９４１，８４４号、米国特許第５，９５５，１０３号、米国特許第５，９７２，３６９号、米国特許第５，９７２，３７０号、米国特許第５，９７２，３７９号、米国特許第５，９８０，９４３号、米国特許第５，９８１，４８９号、米国特許第５，９８３，１３０号、米国特許第５，９８９，５９０号、米国特許第５，９９５，８６９号、米国特許第５，９９７，９０２号、米国特許第６，００１，３９０号、米国特許第６，００４，３０９号、米国特許第６，００４，５７８号、米国特許第６，００８，１８７号、米国特許第６，０２０，０００号、米国特許第６，０３４，１０１号、米国特許第６，０３６，９７３号、米国特許第６，０３９，９７７号、米国特許第６，０５７，３７４号、米国特許第６，０６６，６１９号、米国特許第６，０６８，８５０号、米国特許第６，０７７，５３８号、米国特許第６，０８３，１９０号、米国特許第６，０９６，３３９号、米国特許第６，１０６，８４５号、米国特許第６，１１０，４９９号、米国特許第６，１２０，７９８号、米国特許第６，１２０，８０３号、米国特許第６，１２４，２６１号、米国特許第６，１３０，２００号、米国特許第６，１４６，６６２号、米国特許第６，１５３，６７８号、米国特許第６，１７４，５４７号、米国特許第６，１８３，４６６号、米国特許第６，２０３，８１７号、米国特許第６，２１０，７１２号、米国特許第６，２１０，７１３号、米国特許第６，２２４，９０７号、米国特許第６，２３５，７１２号、米国特許第６，２４５，３５７号、米国特許第６，２６２，１１５号、米国特許第６，２６４，９９０号、米国特許第６，２６７，９８４号、米国特許第６，２８７，５９８号、米国特許第６，２８９，２４１号、米国特許第６，３３１，３１１号、米国特許第６，３３３，０５０号、米国特許第６，３４２，２４９号、米国特許第６，３４６，２７０号、米国特許第６，３６５，１８３号、米国特許第６，３６８，６２６号、米国特許第６，３８７，４０３号、米国特許第６，４１９，９５２号、米国特許第６，４４０，４５７号、米国特許第６，４６８，９６１号、米国特許第６，４９１，６８３号、米国特許第６，５１２，０１０号、米国特許第６，５１４，５３０号、米国特許第６，５３４，０８９号、米国特許第６，５４４，２５２号、米国特許第６，５４８，０８３号、米国特許第６，５５１，６１３号、米国特許第６，５７２，８７９号、および米国特許第６，５９６，３１４号。
【０１４７】
本発明による使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の別の例は、以下のＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許出願およびＰＣＴ出願に記載されている：ＵＳ２００１００５１１８３；ＷＯ０００４８８６；ＷＯ００１３６６３；ＷＯ００１３６７４；ＷＯ００２５７５３；ＷＯ００２５７９０；ＷＯ００３５４１９；ＷＯ００３８６５０；ＷＯ００４０２１８；ＷＯ００４５７９０；ＷＯ００６６１２６；ＷＯ００７４６５０；ＷＯ０１１９３３７；ＷＯ０１１９３５２；ＷＯ０１２１２１１；ＷＯ０１３７８１５；ＷＯ０１４１７４２；ＷＯ０１４３７２１；ＷＯ０１５６５４３；ＷＯ３０４１６８４；ＷＯ０３０４１６８５；ＷＯ０３０４１７５７；ＷＯ０３０４５３５２；ＷＯ０３０５１３４１；ＷＯ０３０５３４００；ＷＯ０３０５３４０１；ＷＯ９０００４１６；ＷＯ９００４９６５；ＷＯ９１１３６１３；ＷＯ９１１６８８４；ＷＯ９２０４０１１；ＷＯ９２１１８４３；ＷＯ９２１２６９２；ＷＯ９２１３５２１；ＷＯ９２１７２３９；ＷＯ９２１８１０２；ＷＯ９３０００７１；ＷＯ９３０５８４３；ＷＯ９３０６８１９；ＷＯ９３１４８１３；ＷＯ９３１９７３９；ＷＯ９３２０１２７；ＷＯ９３２０１３４；ＷＯ９４０７５６２；ＷＯ９４０８５７２；ＷＯ９４１６６９９；ＷＯ９４２１２６２；ＷＯ９４２７５８７；ＷＯ９４２７５８９；ＷＯ９５０３８２３；ＷＯ９５１９１７４；ＷＯ９５２９６６５；ＷＯ９６０００６５；ＷＯ９６１３２４８；ＷＯ９６２５９２２；ＷＯ９６３７２０２；ＷＯ９６４００４９；ＷＯ９６４００５０；ＷＯ９６４０１３９；ＷＯ９６４０３６４；ＷＯ９６４０３６５；ＷＯ９７０３６３４；ＷＯ９８００１５８；ＷＯ９８０２１６９；ＷＯ９８１４１６８；ＷＯ９８１６２５０；ＷＯ９８１７３１５；ＷＯ９８２７９６２；ＷＯ９８２７９６３；ＷＯ９８４３６１１；ＷＯ９９０７３４２；ＷＯ９９１２５２６；ＷＯ９９１２５２７；ＷＯ９９１８１５９；ＷＯ９９２９２９７；ＷＯ９９２９３４８；ＷＯ９９３２０９６；ＷＯ９９３２１５３；ＷＯ９９４８４９４；ＷＯ９９５６７３０；ＷＯ９９５８１１５；およびＷＯ９９６２４９６。
【０１４８】
Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎもまた、本発明での使用に適した薬物送達技術を開発し、これらの技術としては：１）ペレット化された拍動性の送達系（「ＰＰＤＳ」）；２）単一組成物浸透圧型錠剤系（「ＳＣＯＴ」）；３）溶解性調節性ヒドロゲル系（「ＳＭＨＳ」）；４）遅延性拍動性ヒドロゲル系（「ＤＰＨＳ」）；５）安定化ペレット送達系（「ＳＰＤＳ」）；６）粒状化調節性ヒドロゲル系（「ＧＭＨＳ）；７）ペレット化された錠剤系（「ＰＥＬＴＡＢ」）；８）多孔質錠剤系（「ＰＯＲＴＡＢ」）；および９）安定化錠剤送達系（「ＳＴＤＳ」）が挙げられる。ＰＰＤＳはマイクロカプセルに入れられた薬物の放出率を制御するために特異的なポリマーと薬剤でおおわれているペレットを使用して、拍動性放出を必要とする薬剤とともに使用するために設計される。ＳＣＯＴは、ゼロ次薬物放出を提供するために、高分子コーティングおよび種々の浸透圧調節剤を利用する。ＳＭＨＳは、他の徐放性ヒドロゲル処方物で一般に観察される「イニシアルバースト効果」を回避し、そして製造コストを増すような特別なコーティングまたは構造を使用する必要なく徐放性を提供する、ヒドロゲル・ベースの投薬システムを利用する。ＤＰＨＳは、遅発性パルスを成し遂げるための選択されたヒドロゲル・ポリマーの配合によって成し遂げられる、迅速な放出が続く最初のゼロ次薬物放出により特徴づけられる、ヒドロゲルマトリクス製品とともに使用するために設計される。ＧＭＨＳがヒドロゲルと結合ポリマーとを薬物に組み込んで、錠剤の形態に圧縮される顆粒を形成する一方、ＳＰＤＳは薬物のペレット核と保護高分子外層とを組み込み、特に不安定な薬物のために設計される。ＰＥＬＴＡＢはそれらが胃腸管で流体の作用に抵抗することを可能にするため、別個の薬物結晶またはペレットを被覆するために非水溶性ポリマーを用い、次いでこれらの被覆ペレットが錠剤に圧縮されることによって、制御放出を提供する。ＰＯＲＴＡＢは、連続的なポリマー・コーティングを持つ浸透圧性のコアと、このコアを拡張して薬物が放出される微孔性のチャネルを作る水溶性成分とを取り込むことによって制御放出を提供する。最後に、ＳＴＤＳは、腸溶コーティングの層をオメプラゾール核から切り離すためにコーティング層を使用する必要を回避する、二重層コーティング技術を含む。
【０１４９】
本発明での使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の米国特許に記載されている：米国特許第５，３９７，５７４号、米国特許第５，４１９，９１７号、米国特許第５，４５８，８８７号、米国特許第５，４５８，８８８号、米国特許第５，４７２，７０８号、米国特許第５，５０８，０４０号、米国特許第５，５５８，８７９号、米国特許第５，５６７，４４１号、米国特許第５，６５４，００５号、米国特許第５，７２８，４０２号、米国特許第５，７３６，１５９号、米国特許第５，８３０，５０３号、米国特許第５，８３４，０２３号、米国特許第５，８３７，３７９号、米国特許第５，９１６，５９５号、米国特許第５，９２２，３５２号、米国特許第６，０９９，８５９号、米国特許第６，０９９，８６２号、米国特許第６，１０３，２６３号、米国特許第６，１０６，８６２号、米国特許第６，１５６，３４２号、米国特許第６，１７７，１０２号、米国特許第６，１９７，３４７号、米国特許第６，２１０，７１６号、米国特許第６，２３８，７０３号、米国特許第６，２７０，８０５号、米国特許第６，２８４，２７５号、米国特許第６，４８５，７４８号、米国特許第６，４９５，１６２号、米国特許第６，５２４，６２０号、米国特許第６，５４４，５５６号、米国特許第６，５８９，５５３号、米国特許第６，６０２，５２２；および米国特許第６，６１０，３２６号。
【０１５０】
本発明での使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願に記載されている：ＵＳ２００１００２４６５９、ＵＳ２００２０１１５７１８、ＵＳ２００２０１５６０６６；ＷＯ０００４８８３；ＷＯ０００９０９１；ＷＯ００１２０９７；ＷＯ００２７３７０；ＷＯ００５００１０；ＷＯ０１３２１６１；ＷＯ０１３４１２３；ＷＯ０２３６０７７；ＷＯ０２３６１００；ＷＯ０２０６２２９９；ＷＯ０２０６２８２４；ＷＯ０２０６５９９１；ＷＯ０２０６９８８８；ＷＯ０２０７４２８５；ＷＯ０３０００１７７；ＷＯ９５２１６０７；ＷＯ９６２９９９２；ＷＯ９６３３７００；ＷＯ９６４００８０；ＷＯ９７４８３８６；ＷＯ９８３３４８８；ＷＯ９８３３４８９；ＷＯ９９３０６９２；ＷＯ９９４７１２５；およびＷＯ９９６１００５。
【０１５１】
薬物送達アプローチのいくつかの他の例は、非経口薬物送達に焦点を合わせて、タンパク質、ペプチド、および低分子の非経口、経粘膜、および局所送達を提供する。例えば、Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．によって市販されているＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）薬物送達系は、生物分解性縫合糸で使用されるものと同様に生体適合性キャリアで分解される、生分解性高分子を含む。これらの医薬は製造時に液体薬物送達系に混合され得るか、製品によっては、使用時に医師によって加えられ得る。皮下または筋肉内への小ゲージ針による液体製品の注入またはカニューレを通じた近づきやすい組織場所への配置は、組織液に含まれる水によるキャリアの置換、およびポリマーから固体フィルムまたはインプラントを形成するその後の沈殿を生ずる。高分子マトリックスが数日から数ヶ月にわたって生分解するにつれて、インプラント内に被包された薬物は、制御された様式で放出される。そのような薬物送達系の例としては、ＡｔｒｉｘのＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）／Ｄｏｘｉｒｏｂｅ（登録商標）、Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標） ＦｒｅｅＦｌｏｗＴＭ／Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標）−Ｄ ＦｒｅｅＦｌｏｗ，骨成長生成物、およびＡｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願が記載されるような他のものが挙げられる：ＵＳ ＲＥ３７９５０、米国特許第６，６３０，１５５号、同第６，５６６，１４４号、同第６，６１０，２５２号、同第６，５６５，８７４号、同第６，５２８，０８０号、同第６，４６１，６３１号、同第６，３９５，２９３号、同第６，２６１，５８３号、同第６，１４３，３１４号、同第６，１２０，７８９号、同第６，０７１，５３０号、同第５，９９０，１９４号、同第５，９４５，１１５号、同第５，８８８，５３３号、同第５，７９２，４６９号、同第５，７８０，０４４号、同第５，７５９，５６３号、同第５，７４４，１５３号、同第５，７３９，１７６号、同第５，７３６，１５２号、同第５，７３３，９５０号、同第５，７０２，７１６号、同第５，６８１，８７３号、同第５，６６０，８４９号、同第５，５９９，５５２号、同第５，４８７，８９７号、同第５，３６８，８５９号、同第５，３４０，８４９号、同第５，３２４，５１９号、同第５，２７８，２０２号、同第５，２７８，２０１号；ＵＳ２００２０１１４７３７，ＵＳ２００３０１９５４８９；ＵＳ２００３０１３３９６４；ＵＳ２００１００４２３１７；ＵＳ２００２００９０３９８；ＵＳ２００２０００１６０８；およびＵＳ２００１０４２３１７。
【０１５２】
Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．も、数分から数時間におよぶ薬剤の非経口経粘膜送達のための技術を販売する。例えば、ＡｔｒｉｘのＢＥＭＡＴＭ（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｍｕｃｏ−Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｄｉｓｃ）薬物送達系は、局所または全身送達のために、予め作られた生体侵食性ディスクを備える。そのような薬物送達系の例としては、米国特許第６，２４５，３４５号に記載されるようなものが挙げられる。
【０１５３】
Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．によって市販されている別の薬物送達システムは、局所薬物送達に焦点を合わせている。例えば、ＳＭＰＴＭ（Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｙｓｙｅｍ）は、非水溶性が高い薬物の局所投与を可能にする。
この製品は、溶解薬物を薬物の微粒子懸濁液と混合されることで、溶解薬物の制御された量が皮膚の表皮層に浸透するのを許す。ＳＭＰＴＭシステムは、段階的に作動し、これによって：１）製品は皮膚面に適用される；２）濾胞近くの製品は、皮膚孔に集結する；３）薬物は容易に皮脂中に仕切られる；そして、４）薬物は領域全体に拡散する。対照的に、ＭＣＡ（登録商標）（Ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）は、持続的な薬物送達を提供する耐水性の代表的な局所ゲルである。ＭＣＡ（登録商標）は、湿潤表面または乾燥した表面のために頑強なフィルムを形成し、ここで：１）製品は皮膚または粘膜面に適用される；２）製品は、頑強な防湿のフィルムを形成する；そして、３）付着フィルムは、数時間から数日にわたる薬物の徐放を提供する。さらにもう一つの製品ＢＣＰＴＭ（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）は、癒傷の保護膜として適用される非細胞毒性のゲルまたは液体を提供する。このような系の例としては、Ｏｒａｊｅｌ（登録商標）−Ｕｌｔｒａ Ｍｏｕｔｈ Ｓｏｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、およびＡｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許および特許出願が挙げられる：米国特許第６，５３７，５６５号、同第６，４３２，４１５号、同第６，３５５，６５７号、同第５，９６２，００６号、同第５，７２５，４９１号、同第５，７２２，９５０号、同第５，７１７，０３０号、同第５，７０７，６４７号、同第５，６３２，７２７号；およびＵＳ２００１００３３８５３。
【０１５４】
（投薬量および投与）
上記した剤形および組成物のいずれかにおける活性因子の濃度は、かなり変動し得、そして種々の因子（例えば、組成物または剤形の種類、対応する投与様式、特定の活性因子の性質および活性、ならびに意図される薬物放出プロフィール）に依存する。
【０１５５】
好ましい剤形は、活性因子の単位用量（すなわち単回治療有効用量）を含む。クリーム、軟膏等に関しては、「単位用量」は、適用される特定量の処方物中において単位用量を提供する活性因子濃度を必要とする。いずれの特定の活性因子の単位用量は、もちろん、活性因子に依存し、そして投与様式に依存する。α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）については、経口投与のための単位用量は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、代表的に、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲内にある。局所投与に関しては、適当な単位用量は、より低くあり得る。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）については、経口投与のための用量は、以下より大きい：約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ，または約９，５００ｍｇ。薬学的処方分野の当業者は、他のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な活性因子の他の型のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５６】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）についての経粘膜、局所、経皮、および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇまで、代表的に、約１００ｎｇ〜約５，０００ｍｇの範囲内である。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）についての経粘膜、局所、膀胱内、および非経口投与のための単位用量は、以下より大きい：約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ，約９，５００ｍｇ。薬学的処方分野の当業者は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な他の型の薬剤のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５７】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）について、くも膜下投与のための単位用量は、約１ｆｇから約１ｍｇまで、代表的に約１００ｆｇから約１ｎｇまでの範囲内である。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）について、くも膜下投与のための単位用量は、以下よりも大きい：約１ｆｇ、約５ｆｇ、約１０ｆｇ、約２０ｆｇ、約３０ｆｇ、約４０ｆｇ、約５０ｆｇ、約１００ｆｇ、約２００ｆｇ、約３００ｆｇ、約４００ｆｇ、約５００ｆｇ、約１ｐｇ、約５ｐｇ、約１０ｐｇ、約２０ｐｇ、約３０ｐｇ、約４０ｐｇ、約５０ｐｇ、約１００ｐｇ、約２００ｐｇ、約３００ｐｇ、約４００ｐｇ、約５００ｐｇ、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、または約５００μｇ。薬学的処方分野の当業者は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な他の型の薬剤のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５８】
所定の個体に投与される特定の活性因子の治療有効量は、もちろん、特異的な活性因子、組成物または剤形の濃度、選択される投与様式、処置されている個体の年齢および一般的な状態、個体の状態の重症度、ならびに処方する医師に知られている他の因子を含む多数の因子に依存している。
【０１５９】
好ましい実施形態において、薬剤投与は必要に応じたものであり、慢性的な薬剤投与に関与しない。即時放出型剤形による必要に応じた投与は、活性の開始直前の薬物投与（過活動膀胱の症状の抑制が求められる）を含み得るが、一般にはそのような活動前の約０分〜約１０時間の範囲内、好ましくはそのような活動前の約０分から約５時間の範囲内、最も好ましくはそのような活動前の約０分〜約３時間の範囲内である。徐放性剤形を用いて、単回用量は、約１時間〜約７２時間の拡張された時間範囲で、処方物に依存して、代表的に約８時間〜約４８時間の範囲で、治療効力を提供することができる。すなわち、放出期間は、特定の徐放性ポリマーの選択と相対的な量とによって変動し得る。しかし、必要に応じて、薬物投与は、進行中の投与レジメンの前後関係の範囲内で、すなわち、１週間ベース、週２回、毎日、などで行うことができる。
【０１６０】
（パッケージ化キット）
もう一つの実施形態において、投与される薬学的処方物（すなわち、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性膀胱障害（例えば無痛過活動膀胱）の処置のための治療有効量の選択された活性因子を含む薬学的処方物）、保存中および使用前に処方物を収納するための、好ましくは密閉された容器、および通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性膀胱障害（例えば無痛過活動膀胱）を処置するために効果的な様式で薬剤投与を行うための説明書を含むパッケージ化キットが提供される。この説明書は、代表的には、パッケージ挿入物上および／またはラベル上に書かれる。処方物の型と意図された投与様式に依存して、キットは処方物を投与する装置を含むこともできる。処方物は、本明細書に記載されているような、任意の適当な処方物であってよい。例えば、処方物は単位投薬量の選択された活性薬物を含む経口の剤形とすることができる。キットは、同じ薬剤の、投薬量が異なる複数の処方物を含むことができる。キットは、異なる活性因子の複数の処方物を含むこともできる。
【０１６１】
本明細書中に述べられる本発明の多くの改変および他の実施形態は、当業者によって想到され、これらに対して、本発明は、前述の説明と関連図面とに提示される教示の利点を有することに属する。したがって、本発明が、開示される特定の実施形態に限定されず、その改変と他の実施形態が添付の実施形態の範囲内に含まれることが意図されることが、理解される。また、特定の用語が本明細書中に使用されるが、それらは一般的および記述的な意味のみに使用され、そして限定の目的のために使用されない。
【０１６２】
本明細書中に言及される全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が、参照として援用される。
【実施例】
【０１６３】
（α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の投与による無痛性尿路障害の処置方法）
刺激された膀胱モデルでの膀胱容量に対するα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の投与の効果が記載される。これらの結果が、本明細書に記載されているように、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性下部尿路障害の処置に対するα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の有効性を示すことが、予期される。
【０１６４】
これらの方法は、Ｃｈｕａｎｇら（２００３）Ｕｒｏｌｏｇｙ ６１：６６４−７０に記載されるように、膀胱内投与された硫酸プロタミンを使用する、膀胱に関する尿路障害についてよく認められたモデルの使用を含む。これらの方法はまた、Ｓａｓａｋｉら（２００２）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８：１２５９−６４に記載されるように、膀胱内投与された酢酸を用いる、膀胱に関する尿路障害のためによく認められたモデルの使用を含む。脊髄損患者の処置に対する効力は、Ｙｏｓｈｉｙａｍａら（１９９９）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５４：９２９−３３に記載されたような方法を用いて試験され得る。さらに、ガバペンチンは、α２δカルシウム・チャンネル・サブユニットとの結合を介してニューロンの活性を減少し、これらのニューロンに由来する神経興奮性の減少と神経伝達物質放出の減少とをもたらすカルシウムチャネルの機能阻害をもたらす（Ｓａｒａｎｔｏｐｏｕｌｏｓら、Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ２７：４７，２００２）ので、これらの方法はまた、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａおよびｄｅ Ｇｒｏａｔ（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：４６４４−４６５３で述べられるような、膀胱感覚性神経から記録される高閾値の活性カルシウム電流に対するガバペンチンの効果の検査を含む、尿路機能の感覚性表現のよく認められたモデルの使用を包含する。
【０１６５】
（実施例１−尿路上皮性の浸透／生理的カリウム・モデル）
（方法）
雌ラット（２５０〜２７５ｇ ＢＷ）をウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）で麻酔し、静脈内薬物投与のために、生理食塩水が満たされた頸静脈カテーテル（ＰＥ−５０）を挿入する。正中腹部切開を経て、膀胱充満および圧力の記録のため、ＰＥ５０カテーテルを膀胱穹窿部に挿入する。腹腔内を生理食塩水で湿らせ、充填した膀胱内圧測定を空にする目的のために膀胱へのアクセスを維持するために、細いプラスチックシートでカバーすることによって閉じる。純銀またはステンレス鋼線電極を、筋電図法（ＥＭＧ）のために、経皮的に外部尿道括約筋（ＥＵＳ）に挿入する。
【０１６６】
生理食塩水および全てのそれに続く輸液剤を、膀胱充填カテーテルを介して、０．０５５ｍｌ／分の速度で持続的に３０〜６０分にわたり輸液して、下部尿路活動の基線を得た（持続的な膀胱内圧測定；ＣＭＧ）。膀胱圧探索は膀胱および尿道の排出活動の直接計測として作用する。また、ＥＵＳ−ＥＭＧ位相性発火（ｆｉｒｉｎｇ）と排尿とは持続的な経膀胱的膀胱内圧測定法の間、下部尿路活性の間接的な計測として作用する。コントロール期間の後で、生理食塩水溶液中の１０ｍｇ／ｍｌ硫酸プロタミン（ＰＳ）が、尿路上皮の拡散障壁を透過させるために、３０分間輸液される。ＰＳ処置後、輸液剤は膀胱刺激を誘発するために、生理食塩水中の３００ｍＭのＫＣｌに切り替えられる。一旦下部尿路活動亢進の安定したレベルが確立されると（２０〜３０分）、ビヒクルとそれに続く選択された活性因子の用量増加は、累積的な用量反応関係を構築するために静脈内投与され、ＬＵＴ機能に対するそれらの効果は、２０分間にわたってモニタリングされる。例えば、別の一連の実験が３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量のガバペンチンで調べられる一方、本実験は一連の実験を０、１００、３００、１０００、３０００、１００００、３００００μｇ／ｋｇの用量のガバペンチンで調査した。コントロール生理食塩水膀胱内圧測定法の終了時、および各治療期間後（膀胱内圧測定法輸液剤の切り替えまたは静脈内薬物投与の切り替えのいずれか）において、薬物注入ポンプを止めて膀胱を注入カテーテルによって流体回収によって空にする。さらに、一回の充填膀胱内圧測定図を、刺激プロトコルと以降の薬物投与に起因する膀胱容量の変化を決定するために同じ流速で実行する。
【０１６７】
（結果および結論）
静脈内ガバペンチンは、硫酸プロタミン／ＫＣｌ技術を使用した持続的な膀胱刺激の間、ラット（ｎ＝６）における充填膀胱内圧測定法で測定されたように、膀胱容量の用量依存性増加をもたらした。図１は、生理食塩水の膀胱腔内注入（ＳＡＬ；コントロール輸液剤）およびその後の硫酸プロタミン／ＫＣｌの膀胱腔内注入による膀胱刺激（ＫＣｌ）の間の、正常動物における膀胱容量の平均値（±ＳＥＭ）を表す。一旦刺激が確立された場合、生理食塩水（ビヒクル）と３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンとを３０分間隔で静脈内に経時的に投与した。ビヒクルは刺激から生じる膀胱容量減少に有意な影響を及ぼさなかったが、ガバペンチンの全身投与は、刺激物の膀胱内連続送達にもかかわらず用量依存性様式で刺激効果を逆転（膀胱容量減少）させた（フリードマン試験により、ｐ＝０．０１０８）点に注意すべきである。血圧の薬物性変化は、検査したいかなる用量でも記録されなかった。
【０１６８】
膀胱容量の刺激によって誘発された減少を逆転させるガバペンチンの能力は、膀胱Ｃ線維活性の対するこの化合物の直接効果を示す。
【０１６９】
（実施例２−希酢酸モデル）
（方法）
（動物の調製：）
雌ラット（２５０〜２７５ｇ ＢＷ）をウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）で麻酔した、次に、生理食塩水を充填したカテーテル（ＰＥ−５０）を静脈内薬物投与のために頸静脈に挿入した。正中腹部切開を経て、先端が広がった（ｆｌａｒｅｄ−ｔｉｐｐｅｄ）ＰＥ５０カテーテルを、膀胱の充満と圧力とを記録するため膀胱穹窿部に挿入し、連結によって固定した。腹腔内を生理食塩水で湿らせて、空にすることを目的のための膀胱へのアクセスを維持するために細いプラスチックシートでカバーすることによって閉じた。筋電図法（ＥＭＧ）のため、純銀またはステンレス鋼線電極を経皮的に外部尿道括約筋（ＥＵＳ）に挿入した。
【０１７０】
（実験計画：）
下部尿路活動の基線を得るために、生理食塩水を、６０分間、膀胱充填カテーテルを経て０．０５５ｍｌ／分の速度で持続的に注入した（持続的膀胱内圧測定法；ＣＭＧ）。コントロール期間の後、０．２５％酢酸性含有生理食塩水溶液を、膀胱刺激を誘発するために、同じ流速で膀胱に注入した。ＡＡ注入の３０分間後、３回のビヒクル注射を２０分間隔で行い、もしあるならばビヒクル効果を決定した。半ログ増分（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）で増加する選択された活性因子ガバペンチン（３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１１）またはプレガバリン（１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝７）の用量を３０分間隔で静脈内投与し、累積的な用量反応関係を構築した。第３のビヒクルでの、コントロール生理食塩水膀胱内圧測定期間法終了時、および各々の後処理後の２０分後、薬物注入ポンプを停止し、膀胱を注入カテーテルによって空にし、一回の充填膀胱内圧測定を、刺激プロトコルと以降の膀胱内薬剤投与とに起因する膀胱容量の変化を決定するために、同じ流速で行った。体温は、ヒートパッドで３７℃に維持した。
【０１７１】
（データ分析）
膀胱用量を単回充填膀胱内圧測定によって評価した。データを、累積的な用量反応研究およびダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較試験事後検定とのための繰り返し測定のために、ノンパラメトリックＡＮＯＶＡによって分析した（フリードマン・テスト）。場合によっては、比較は、最後のビヒクル測定（ＡＡ／Ｖｅｈ ３）からなされた。Ｐ＜０．０５０を有意であるとみなした。
【０１７２】
（結果および考察）
静脈内ガバペンチンは、持続的な刺激の間、ラット（ｎ＝５）における充填膀胱内圧測定法で測定されたように、希酢酸モデルで膀胱容量の用量依存性増加をもたらした。図２は、希酢酸の膀胱内連続注入による膀胱活動亢進前（Ｓａｌ）および後（残留群）の膀胱容量を示す。ガバペンチンを、用量を増加させながら静脈内投与した。ガバペンチンが、用量依存的に、酢酸に起因する膀胱容量の減少を部分的に逆転させることができたことに注意。この効果は、３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で統計学的に有意であり（フリードマン試験によるｐ＝０．００３１）、そして３００ｍｇ／ｋｇの反応はＡＡ／Ｖｅｈ ３よりも有意に高かった（ダンの多重比較試験により、ｐ＜０．０５）。
【０１７３】
ラット（ｎ＝１１）が追加して上記実験群に加えられ、データが刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化され、平均値±ＳＥＭとして表される場合、ガバペンチンは刺激前コントロール値の約５０％（Ｐ＜０．０１）への、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）をもたらした。図３は、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する、静脈内ガバペンチンの効果を表す（データを刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化し、平均値（±ＳＥＭ）として表した）。ガバペンチンが、刺激前コントロール値の約５０％（Ｐ＜０．０１）への、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）をもたらした点に注意。
【０１７４】
プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で、刺激前コントロールの値４２％（Ｐ＜０．０５）への復帰をもたらした。図４は、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内プレガバリンの効果を示す。データを刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化し、平均値±ＳＥＭとして表した。プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で、刺激前コントロールの値４２％（Ｐ＜０．０５）への復帰をもたらした。
【０１７５】
ガバペンチンおよびプレガバリンの両方は、膀胱過活動の希酢酸モデルで有効性を示し、過活動膀胱の哺乳動物形態で強く有効性を示す。
【０１７６】
（実施例３−膀胱感覚性ニューロンカルシウム電流モデル）
（方法）
（膀胱求心性ニューロンの標識：）
成熟メスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜３００ｇ）を、イソフルランで深麻酔した。腹側正中切開を腹部皮膚と筋系を通しておこない、膀胱を露出した。蛍光色素Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ（４％）の注射を５回おこない、膀胱平滑筋壁に入れて、膀胱を神経支配している標識一次求心性線維を標識した。この領域を滅菌生理食塩水で洗浄して、色素の非特異的な広がりを除去し、切開部を閉じた。ラットは、１２〜１４日間で回復し、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの遠位末端から細胞体までのＦａｓｔ Ｂｌｕｅの輸送を可能にする。標識ニューロンは、蛍光光学を使用して、生体外で同定した。ラットを含む全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルの下で行われた。
【０１７７】
（ニューロンの培養：）
Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ注入ラットを安楽死させ、腰椎（Ｌ６）＋仙椎（Ｓ１）ＤＲＧを脊柱から解剖した。このＤＲＧを、３７℃で４０分間、０．３％のコラゲナーゼＢを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に静置した。つぎに、細胞溶液をカルシウム／マグネシウムを含まないダルベッコリン酸で緩衝された生理食塩水溶液中の０．２５％トリプシンと交換し、３７℃で１５分、さらに消化した。新鮮ＤＭＥＭで洗浄した後、神経節を、火で磨いたパスツールピペットを使用して一連の摩砕によって分離させた。ＤＲＧ細胞を、ポリＬ−リシン処理ガラス・カバーグラス上で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳ、ＮＧＦ、および１００Ｕ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンを補充した１ｍｌのＤＭＥＭ中で、カバーグラスあたり０．５のＤＲＧ密度で平板培養した。ラットを含む全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルの下で行われた。試薬濃度、インキュベーション期間などの僅かな変化が起こり得、類似の結果をもたらすと予想される。
【０１７８】
ニューロンは、ＦＩＴＣ標識されたレクチンＢＳＩ−Ｂ４（ＩＢ４、１０ｍｇ／ｍｌ）を含む培地中で、記録前に３７℃で５分間インキュベートした。カバーグラスは、蛍光光学を備える倒立顕微鏡のステージ上にマウントした記録チャンバーに置かれる前に、細胞外記録溶液で１分間洗浄した。ニューロンの画像は、ディジタル・カメラ・システムを使用して撮像した。
【０１７９】
（電気生理学：）
ニューロンの電気生理学的評価を、平板培養１日以内に行った。ホールセルパッチクランプ記録を、色素標識ＤＲＧニューロンから得た。記録を、細胞外記録溶液（ｐＨ７．４、３４０ｍＯｓＭ）中で得た。細胞外記録溶液は、（ｍＭで）１５５のＴＥＡ Ｃｌ、５のＢａＣｌ２、５の４−ＡＰ １０のＨＥＰＥＳ、および１０グルコースからなる。パッチクランプ電極はホウケイ酸ガラスを引き延ばして先端を熱で研磨することにより、２〜４ＭＯｈｍの先端抵抗を得た。ピペット内記録溶液（ｐＨ７．４、３１０ｍＯｓＭ）を、（ｍＭで）１４０のＫＣｌ、９のＥＧＴＡ、２のＭａＣｌ２、１のＣａＣｌ２、４のＭｇ−ＡＴＰ、０．３のＴｒｉｓ−ＧＴＰ、および１０のＨＥＰＥＳから構成した。溶液に用いた試薬の濃度および型の変化が起こることも考えられ、また類似の結果が得られる。
【０１８０】
カルシウム電流は、標準的な電気生理学的なプロトコルを使用して、ＤＲＧニューロンから記録した。電流とは、本明細書においてはカルシウム電流をいうが、しかし、これらのカルシウムチャネルを通しての電流は、実はバリウムイオンによって運ばれる。ニューロンは、−８０ｍＶで電圧を固定した。電流は、パッチクランプ増幅器を使用して記録して、収集のために３〜１０ｋＨｚでデジタル化した。ニューロンの入力抵抗と膜電気容量は、−５０ｍＶの保持電位からの、電圧パルスに対する電流応答の振幅と反応速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）から決定された。直列抵抗を、全ての記録について５０〜７０％補償した。リーク電流を、標準のＰ／４プロトコルを使用して、オンラインでキャンセルした。−８０ｍＶから０ｍＶへの脱分極工程を、カルシウム電流に対する薬物の効果を決定するために、コントロール期間および薬物適用の間、１５秒ごとに送達した。基線応答を、定常状態のピーク振幅を得るまで記録し、応答の反応速度が確実に安定であるようにした。実験の間に反応速度の持続的変化または不可逆的変化を示す応答を、不安定であり、分析には使用できないとみなした。全てのデータ収集および分析を、標準的な細胞電気生理学用ソフトウェアを使用して実行した。電気生理学的プロトコルの詳細における変化が生じ得、類似の結果を与えると予測される。
【０１８１】
細胞を、記録チャンバー内において、細胞外溶液で、約０．５ｍｌ／分の速度で継続的に潅流した。アンタゴニストを、槽（ｂａｔｈ）を介して個々の細胞に適用した。定常的な薬効が達成されるまで（代表的に、１〜５分）、アンタゴニストを適用した。全ての試薬を、他に断らない限り、定評のある販売元から購入した。全てのデータを、平均値±ＳＥＭとして表す。
【０１８２】
（結果および考察）
膀胱求心性ニューロンは、生体外ＤＲＧ培養でＦａｓｔ Ｂｌｕｅ陽性ニューロンと同定された。全ての電流を、ＣｄＣ１２により完全にブロックした（０．１ｍＭ、データは示されない）ので、カルシウム電流のみを、膀胱求心性ニューロンから記録した。図５Ａは、３０μＭガバペンチンの槽適用前（コントロール）および適用中に記録した代表的な内向きカルシウム電流を示す。ガバペンチンは、６つの膀胱求心性ニューロンで、ピーク・カルシウム電流を８５＋１％まで減少させ（図５Ｂ）、これは、膀胱感覚性ニューロン上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの調節が、ニューロンの興奮性の減少をもたらし得ることを示す。
【０１８３】
膀胱求心性ニューロンのピーク・カルシウム電流を減少するガバペンチンの能力は、膀胱感覚性ニューロン上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの調節が、ニューロンの興奮性の減少をもたらし得ることを示し、このことは、過活動膀胱の哺乳動物の形態における有効性を強く示す。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】グラフは、生理食塩水（ＳＡＬ；対照輸液剤）の膀胱腔内注入中、および硫酸プロタミン／ＫＣｌ（ＫＣｌ）の膀胱腔内注入による膀胱刺激後の、正常動物での膀胱容量の平均値（±ＳＥＭ）を表す。刺激が確立されると直ちに、生理食塩水（ビヒクル）と３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンとを３０分間隔で経時的に静脈内投与した。特記すべきことは、刺激による膀胱容量の減少に対してビヒクルは著しい影響を及ぼさなかったが、ガバペンチンの全身投与は、刺激物の膀胱内連続送達にもかかわらず用量依存的（フリードマン試験によるｐ＝０．０１０８）で、刺激効果（膀胱容量の減少）を逆転させたことである。
【図２】グラフは、希酢酸の膀胱内連続注入によって引き起こされる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残留群）の膀胱容量を示す。ガバペンチンを、用量を増加させながら静脈内投与した。特記すべきことは、ガバペンチンが部分的に用量依存的に酢酸に起因する膀胱容量の減少を逆転させることができたことである。
【図３】酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内ガバペンチンの効果（データが刺激前生理食塩水対照値に対して正規化され、平均値（±ＳＥＭ）として発現）。特記すべきことは、ガバペンチンが約５０％の刺激前対照値（Ｐ＜０．０１）に対して、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）に帰着したことである。
【図４】酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内プレガバリンの効果（データが刺激前生理食塩水対照値に対して正規化され、平均値（±ＳＥＭ）として発現）。プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で４２％の刺激前対照値（Ｐ＜０．０５）に戻った。
【図５】図５Ａは、３０μＭ ガバペンチンの浴処理適用前および適用中に記録された代表的な内向きカルシウム電流を示す。ガバペンチンが、６つの膀胱求心性神経でピーク・カルシウム電流を８５＋１％まで減少させることから（図５Ｂ）、膀胱感覚性神経上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの修飾が神経興奮性の減少をもたらすことが示されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無痛性膀胱障害、特に尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱を治療するためのα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（例えばガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路疾患は、毎年、米国で何百万もの男性および女性のクオリティーオブライフ（生活の質）に影響を及ぼしている。下部尿路の疾患として、過活動膀胱、前立腺炎、プロスタジニア、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、および脊髄損傷患者の痙性膀胱が挙げられる。
【０００３】
過活動膀胱は、米国で１７００万〜２０００万人の男女に影響を及ぼしていることが推定される治療可能な医学的状態である。過活動膀胱の症状として、頻尿、尿意促迫、夜間多尿症（排尿する必要を理由とする夜間睡眠の妨害）、さらに突然生じて止められない排尿要求による偶発的な尿失禁（切迫性尿失禁）が挙げられる。切迫性尿失禁は、通常過敏性排尿筋（収縮して空にする膀胱の平滑筋収縮）を伴う。過活動膀胱の病因は単一のものではない。神経原性過活動膀胱は、疾患（例えば脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害）による神経病学的損傷の結果として起こる。これらの場合、排尿筋の過敏性は、排尿筋反射亢進と称される。対照的に、非神経原性過活動膀胱は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染症、または薬物副作用を含む非神経病学的異常から生じることがありえる。
【０００４】
排尿（放尿の行為）がかなり複雑であることから、過活動膀胱を引き起こしている正確な機構は、知られていない。過活動膀胱は、膀胱の感覚ニューロンの過敏性から生じると考えられ、炎症の状態、ホルモンのアンバランス、および前立腺肥大を含む種々の因子に起因する。脊髄の仙骨部に対する圧挫損傷または背根繊維に対する損傷のいずれかによる知覚性神経線維の破壊もまた、それらの繊維が脊椎に入ることから、結果として過活動膀胱に至る。加えて、伝達されたシグナルを遮る脊髄または脳幹に対する損傷が、結果として排尿の異常を導くと考えられる。したがって、末梢および中枢の機構が過活動膀胱の活動の変化に関与していると考えられる。
【０００５】
中枢もしくは末梢の機構あるいは両方が過活動膀胱に関係しているかどうかが不確かであるにもかかわらず、多くの提案された機構が、無痛性内臓感覚の媒介となる神経および経路に関係していることが示されている。疼痛は嫌悪または違和感の認識であって、種々の提案された機構によって起こると考えられる。これらの機構として、組織損傷（侵害受容疼痛）に関する情報を提供するか、糖尿病、外傷、または薬物の中毒量（神経因性疼痛）等の疾患による神経損傷を通した、特化した感覚受容器の活性化を含む（例えば、Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．；Ｂｅｎｅｖｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８２：６０１−１２を参照せよ）。
【０００６】
痛覚によって疼痛が生じることもあるが、侵害受容器を活性化させる全ての刺激が疼痛として経験されるわけではない（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。膀胱からの体性感覚情報は、第２または第３次ニューロンを経て脳幹および視床に延び、かつ後根神経節を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって中継される（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：１８−２４；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：４３−５０；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｂｒａｄｉｎｇ，Ａ．，Ｂｌｏｋ，Ｂ．，Ｆｒｙ，Ｃ．，ｄｅ Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｋｉｚａｋｉ，Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．，”Ｂａｓｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（ｖｏｌ．２）Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎ，Ａ．（Ｅｄｓ．）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ．，（２００２）。膀胱からの体性感覚情報は、第２次ニューロンまたは第３次ニューロンを経て脳幹および視床に延び、かつ後根神経節を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって中継される後根神経節への侵害受容入力はいくつかの上行路に沿って脳に伝達されると考えられ、上述の上行路として、脊髄視床、脊柱網様、脊柱中脳、脊柱頸部、場合によっては背柱／背内側毛帯路が挙げられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。 中枢の機構（それは完全には理解されない）は、いくつかの（全てではない）侵害受容情報を痛みを伴う知覚認知に変換すると考えられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。
【０００７】
膀胱または他の骨盤内臓器官の疼痛に関与する疾患の処置薬として多くの化合物が開発されているが、過活動膀胱のような膀胱疾患に伴う無痛性感覚性症状の処置に関連した研究は比較的少なかった。過活動膀胱に対して現在行われている処置としては、薬物、食餌改善、排尿訓練のプログラム、電気刺激、および手術が挙げられる。現在では、抗ムスカリン類（それは、大別された抗コリン作用剤の亜型である）が過活動膀胱を処置するために使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、また副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）を生ずることから、一部の個体にとっては耐えうるのが困難であった。
【０００８】
近年、当業者の間で、ＯＡＢの主症状がいかなる明白な尿失禁を顧慮せずに尿意切迫であると認められた。例えば、最近の研究では、米国人口集団の地域に密着したサンプルのクオリティーオブライフ（生活の質）に対する全ＯＡＢ症状の影響を検討した（Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５７：１０４４−１０５０）。本研究は、対照（コントロール）と比較した場合、明らかな尿失禁が認められなくてもＯＡＢに罹患した個体のクオリティーオブライフ（生活の質）が損なわれていることを証明した。さらに、尿意切迫のみを呈する個体は、対照と比較するとクオリティーオブライフが損なわれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
膀胱疾患に対する既存の治療および処置が、先に述べたような限界に関係しているので、新しい治療および処置が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
無痛性膀胱疾患（特に、尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱）を処置する組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物と、それらの医薬的に許容され、薬学的に活性のある塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、および他の誘導体を含むα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子とを含む。
【００１１】
通常の患者および脊髄損傷患者において、無痛性膀胱疾患を処置するために、上記組成物が、それを必要としている患者に対して治療有効量で投与される。この組成物を、膀胱疾患に関連した非無痛性症状の処置にとって有効量である限り、任意の投与手段によって投与することが可能であることが認められる。それらの組成物を、例えば、持続性、連続的、または必要に応じた投与をおこなうために、処方してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（概観および定義）
本発明は、無痛過活動膀胱ならびに頻尿、尿意切迫、および夜間多尿症等の疾患を含む無痛性膀胱疾患を処置するための組成物および方法を提供する。それらの組成物は、通常の患者および脊椎損傷患者において無痛性膀胱疾患を処置するために、治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む。この方法は、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、アミノ酸化合物、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物を含む多量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む種々の組成物と処方物とを投与することによって達成される。
【００１３】
本発明を詳しく説明する前に、この発明が特定の活性因子、剤形、投薬療法等によって限定されるものではなく、それなりに変化可能であると理解される。本明細書中に使用される用語が特定の実施形態だけを記載するためにあって、制限することを目的としないことも理解される。
【００１４】
ここで、留意すべきことは、この明細書および記された実施形態で使用されるように、「１つの（”ａ”、”ａｎ”）」および「その（該、上記、前記）（ｔｈｅ）」を含む単数形的表現は、文脈のなかで特にはっきりと指示されていない限り、複数形も語の対象となる。したがって、「活性因子」または「薬学的活性因子」が対象とするものは、例えば、単一の活性因子のみならず、組み合わさった２種類以上の異なる因子のことも包含し、また「キャリア」が対象とするものは、単一のキャリアのみならず２種類以上のキャリアの組み合わせをいう。
【００１５】
「無痛性」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状を意味する。
【００１６】
「有痛性」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう感覚または症状を意味する。
【００１７】
「下部尿路」は、腎臓以外の尿路系の各部を意味する。「下部尿路疾患」は下部尿路にかかわる任意の疾患を意味するもので、限定されるものではないが、上記疾患としては、過活動膀胱、前立腺炎、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、ならびに痙攣性膀胱および弛緩性膀胱が挙げられる。「無痛性下部尿路疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなういずれかの下部尿路疾患を意味する。「有痛性下部尿路疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう、感覚または症状を伴ういずれかの下部尿路疾患を意味する。
【００１８】
「膀胱疾患」は、膀胱にかかわるいずれかの状態を意味する。「無痛性膀胱疾患」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう膀胱にかかわるいずれかの状態を意味する。
【００１９】
「過活動膀胱（ＯＡＢ）」は、完全であるにしろ、もしくは偶発的であるにしろ（ここで、随意調節の喪失は、部分的なものから完全なものまで及び）、そして、尿漏れ（尿失禁）があるにしても、もしくはないにしても、排尿の頻度および排尿欲求が増大することによって特徴付けられる失禁の形態のいずれかを意図される。「無痛過活動膀胱」は、上記したように、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう過活動膀胱のいずれかの形態を意味する。無痛性症状として、限定されるものではないが，尿意切迫、切迫性尿失禁、頻尿、および夜間多尿症が挙げられる。
【００２０】
「ＯＡＢウエット」は、失禁する患者の過活動膀胱を説明するために本明細書で用いられ、他方、「ＯＡＢドライ」は失禁しない患者の過活動膀胱を説明するために本明細書で用いられる。
【００２１】
「尿意切迫」は、排尿を延期するチャンスもほとんど、またはまったくなく突然尿意が切迫することを意味する。「失禁」は、排出機能を制御することができないことを意味し、排便（便失禁）および放尿（尿失禁）が含まれる。「切迫性尿失禁」は、無効にする突然で強い要求と関連する非自発的な尿失禁を意味する。「尿ストレス性失禁」は人が咳をするとき、くしゃみをしたり、笑ったり、運動したり、重い物体を持ち上げたりあるいはなんらかの圧力が膀胱にかかったりした際に、尿が漏れる医学状態を意味する。「頻尿」は、患者の要求よりも頻繁な排尿を意味する。個人が排尿するのを通常予想する１日あたりの回数が個人間で相当なバリエーションがあることから「患者の要求よりも頻繁な」は、患者の履歴的ベースラインよりも１日あたりの回数が多いものとして、さらに定義される。「履歴的ベースライン」は、通常または所望の期間中に１日あたり患者が排尿した数の中央値として、さらに定義される。「夜間多尿症」は、睡眠から呼びさまされて、患者の要求よりも多く排尿することを意味する。
【００２２】
本明細書中にさらに述べられるように、「神経因性膀胱」または「神経因性過活動膀胱」は、過活動膀胱を意味し、限定されるものではないが、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害を含む疾患による神経障害の結果として起こる。
【００２３】
「排尿筋反射亢進」は、患者がある種の神経性機能障害を呈する拘束されない排尿筋によって特徴づけられる状態を意味する。「不安定膀胱」または「不安定な排尿筋」は、神経性異常がない状態を意味する。
【００２４】
「前立腺炎」は、慢性細菌性前立腺炎および慢性非細菌性前立腺炎を含む前立腺の炎症に伴う疾患のいずれかの形態を意味する。「無痛性前立腺炎」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすものではないと患者が主観的にいう、軽度または一般的な不快感を含む感覚または症状をともなう前立腺炎を意味する。「有痛性前立腺炎」は、痛みを生じたり、痛みをもたらすと患者が主観的にいう、感覚または症状をともなう前立腺炎を意味する。
【００２５】
「慢性細菌性前立腺炎」は、症状に関連する疾患について言及するために、その従来の意味で使われ、そのような症状として、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陽性尿細菌培養を含む。「慢性非細菌性前立腺炎」が、症状に伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われ、その症状として、前立腺の炎症、ならびに尿および前立腺分泌物の陽性尿細菌培養を含む。「慢性前立腺炎様症候群」は、前立腺の炎症なしで、すでに定義されたように、一般に慢性細菌性前立腺炎の有痛性症状を伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われる。「間質性膀胱炎」は、刺激性排尿症状、頻尿、尿意切迫、夜間多尿症、および排尿に関連あるいは排尿によって和らげられる恥骨上の痛みまたは骨盤痛に言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２６】
「良性前立腺肥大」は、前立腺の良性の腫張に伴う疾患に言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２７】
「痙攣性膀胱」または「反射性膀胱」は、排尿が予測不可能になった、脊髄損傷後の状態を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００２８】
「弛緩性膀胱」または「非反射性膀胱」は、膀胱筋反射がない、または遅くなった、脊髄損傷後の状態を言及するためにその従来の意味で使われる。
【００２９】
「共同運動障害」は、膀胱が収縮する際に、尿路括約筋が弛緩できないことに特徴づけられる患者の脊髄損傷後の状態を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００３０】
「活性因子」および「薬学的活性因子」という用語は、化学化合物に言及するために、本明細書中で同義的に使われ、上記化学化合物は所望の効果（すなわち、この場合は、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛過活動膀胱等の無痛性膀胱疾患の処置）を誘導する。本明細書において一次活性因子は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が一種類以上の追加の活性因子で投与される併用療法が本発明の範囲内でもあるにもかかわらず、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子である。そのような併用療法は、一つの組成物で異なる活性因子を投与することによって、異なる組成物の異なる活性因子を同時投与することによって、または異なる活性因子の経時的な投与によって、おこなわれる。それらの化合物の誘導体およびアナログまたは特に言及される化合物の種類が含まれ、それらの所望の効果も誘導される。
【００３１】
本明細書で用いられるように用語「α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル・モジュレーター」は、結合イベントを含むカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットと相互作用することができる薬剤を意味するもので、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４−６９１に開示されたようなα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットが含まれ、生理学的作用、例えば、チャンネルの開閉、抑制、上方制御機能発現、下方制御機能発現、または脱感作を生ずる。特に明記しない限り、用語「α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子」は、ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログ、アミノ酸化合物、ペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣薬、さらにα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物、本明細書中にさらに開示されているように、同様にそれらの塩類、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、および誘導体を包含することを意味する。さらに、いずれの塩類、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、または他の誘導体も薬理学的に活性があり、また薬学的に許容されるものであると理解される。
【００３２】
用語「ペプチド模倣物」は、ペプチドの生物学的活性度を模倣する分子について言及するために、その従来の意味で使われるが、化学的性質の点ではもはやペプチドではなく、例として、アミノ酸（同様にシュード・ペプチド、セミ・ペプチド、およびペプトイド）の間でアミド結合がない分子が挙げられる。この発明にもとづくペプチド模倣物は、反応性のある化学部分の空間配置を提供するもので、上記反応性化学部分は、ペプチド模倣物がベースとするペプチド内の活性基の三次元配置にかなり類似している。この相似活性部位の幾何学的配置の結果として、ペプチド模倣物はペプチドの生物学的活性度と類似している生物系に、影響を及ぼす。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「処置する（こと）」および「処置」とは、膀胱疾患（特に無痛過活動膀胱）に伴う無痛性症状を軽減することを意味する。
【００３４】
薬物または薬学的活性因子の「有効」量または「治療有効量」は、無毒性ではあるが、所望の効果、すなわち膀胱疾患にともなう無痛性症状、特に、上記したように、尿失禁を伴わない無痛性過活動膀胱の軽減を得る上で十分な量の薬物または薬剤であることを意味している。薬物または薬学的活性因子の有効量は、投与経路、選択化合物、および薬物または薬学的活性因子が投与される種に応じて、変化することが認められる。代謝、バイオアベイラビリティー、ならびに、異なる投与経路のために本明細書中にさらに開示される単位服用量範囲内で投与後の薬物または薬学的活性因子の血漿レベルに影響を及ぼす他の要素のような因子を考慮することによって、当業者が適当な有効量を決定することも認められる。
【００３５】
「薬学的に受容可能である」とは、例えば、「薬学的に受容可能であるキャリア」または「薬学的に受容可能である酸添加塩」の反応において、材料が生物学的に有害であるわけではなく、また望ましくないものではないことを意味する。すなわち、このような材料は、なんらかの望ましくない生物学的影響を引き起こすこともなく、またはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害なかたちで相互作用するわけでもない材料であり、患者に投与される薬学的組成物に組み込こむことができる。「薬学的に活性である」誘導体または代謝産物の場合のように、「薬学的に活性である」（または単に「活性である」）は、親化合物と同じ型の薬学的活性を持っている誘導体または代謝産物のことについて言及している。用語「薬学的に受容可能である」が、活性因子の誘導体（例えば塩またはアナログ）について言及する場合、化合物が、薬学的に活性、すなわち通常の患者および脊椎損傷患者で無痛性膀胱疾患（例えば無痛過活動膀胱）を処置するために治療上有効であることも理解される。
【００３６】
「持続的（連続的）な」投薬は、選択された活性因子の長期（慢性）投与を意味する。
【００３７】
「必要に応じた（ａｓ−ｎｅｅｄｅｄ）」投薬（「臨機応変に」（ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ）」投薬すること（ｐｒｎ））および「オン・デマンド」投薬または投与は、活性の開始に先立つある時期に、活性因子の単一用量を投与することを意味するものであって、通常の患者および脊椎損傷患者の膀胱疾患（例えば、過活動膀胱）の無痛性症状の抑制が望ましい。そのような活性の直前に投与をおこなうことができ、例えば、処方物に応じて、そのような活性の約０分、約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、または約１０時間前に投与することができる。
【００３８】
「短期」は、薬物投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分後、までの任意の時間を意味する。
【００３９】
「急速オフセット」は、薬物投与後の約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分後までの任意の時間を意味する。
【００４０】
用語「制御放出」は、いかなる薬物を含有する処方物にでも言及することを意図しており、本薬物の発散が即時性ではなく、すなわち、「制御放出」処方物によって、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出に終わらない。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に定義されたように、「非即時型放出」と同義的に使われる。
【００４１】
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物溶液を表し、ｋｒ、ｋａ、およびｋｅはそれぞれ（１）処方物からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）除去に関する一次反応速度定数である。即時放出型剤形に関しては、薬物放出速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出処方物関しては、その正反対が真実であり、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、剤形からの薬物放出速度が標的領域への薬物送達において速度律速段階にある。本明細書で用いられるように、用語「制御放出」は、限定されるものではないが徐放性、遅延放出、および拍動性放出処方物等のいずれの非即時放出型処方物を包含する。
【００４２】
用語「徐放性」が、連続した期間にわたって薬物の段階的な放出を規定する薬物処方物に言及するために、その従来の意味で使われる。しかも、必然的ではないが、連続した期間、例えば、投与後約７２時間、約６６時間、約６０時間、約５４時間、約４８時間、約４２時間、約３６時間、約３０時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、または約１時間まで、血中の薬物濃度が実質的に一定に保たれる。
【００４３】
用語「遅延放出」は、薬物処方物に言及するために、その従来の意味で使われるもので、それは薬剤投与後の若干の遅延、必然的ではないが、好ましくは最大で約１０分、約２０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間後に、薬物の最初の放出が規定される。
【００４４】
用語「拍動性放出」は、薬物投与後にパルス化した血漿の性質（プロフィール）が生ずるように薬物が放出される薬物処方物について言及するために、その従来の意味で使われる。
【００４５】
用語「即時放出型」は、薬剤投与の直後に薬物の放出を規定する薬物処方物を言及するために、その従来の意味で使われる。
【００４６】
用語「経皮」薬物送達は、薬物の皮膚または粘膜組織を薬物が通過することによる血流への送達を意味する。
【００４７】
用語「局所投与」は、皮膚または粘膜に対する局所用の薬物または薬学的活性因子の送達を意味するために、その従来の意味で使われる。
【００４８】
用語「経口投与」は、口を介しての薬物の送達ならびに胃および消化管を介しての摂取を意味するために、その従来の意味で使われる。
【００４９】
用語「吸入投与」は、吸入の過程で鼻部または口を通した通過ならびに肺の壁部を介した薬物の通過によって薬物のエアロゾル形状の送達がおこなわれることを意味するために、その従来の意味で使われる。
【００５０】
「非経口」という用語による薬物送達は、最初に胃腸管または消化管を貫通する必要のない血流量への薬物の通過による送達を意味する。非経口薬物送達は「皮下」であってもよく、皮膚の下に投与することによる薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「筋肉内」であり、筋組織への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「皮内」であり、皮膚内への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の付加的な形態は、「静脈内」であり、静脈への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の付加的な形態は、「動脈内」であり、動脈への投与による薬物の送達に言及する。非経口薬物送達の別の形態は、「経皮性」であり、皮膚を通って血流に入ることによる薬物の送達に言及する。
【００５１】
非経口薬物送達の別の形態は、「経粘膜」であってもよく、粘膜組織を通って個体の血流に入ることによる薬物の送達に言及する。本明細書中で経粘膜薬物送達の他の形態は「頬内（ｂｕｃｃａｌ）」、または経頬内（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）薬物送達である。個体の頬粘膜を通過して血流に入る薬物送達について言及する。本明細書での経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌」薬物送達であり、個体の舌粘膜を通して、血流に入る薬物送達について言及する。本明細書での経粘膜薬物送達の別の形態は、「舌下」薬物送達であり、個体の舌下粘膜を通して、血流に入る薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の別の形態は「鼻」または「鼻腔内」薬物送達であり、個体の鼻粘膜を通して血流に入る薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形状は本明細書中に「直腸」または「経直腸的」薬物送達である。さらに、個人の直腸粘膜を通して血流に入ることによる薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の別の形態は、「尿道」または「経尿道」送達であり、薬物を尿道の壁部を接触させて通過するようにする尿道への薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形態は、「膣」または「経膣」送達であり、個体の膣粘膜を通して血流に入ることで薬物送達について言及する。経粘膜薬物送達の付加的な形状は、「周囲」送達であり、膣陰唇組織を通して血流に薬物送達がなされることについて言及する。
【００５２】
発明の方法を実行するために、選択されたα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、通常の患者および脊椎損傷患者で無痛性膀胱疾患（例えば無痛過活動膀胱）で苦しんでいる患者に投与される。活性因子の治療有効量を、経口、経粘膜（例えば、頬側、舌下、経尿道、および直腸が挙げられる）、局所的、経皮的に、吸引または投与の別の経路のいずれかを用いて、投与することが可能である。
【００５３】
（下部尿路疾患）
下部尿路疾患は、毎年、数百万にも及ぶ米国の男女のクオリティーオブライフ（生活の質）に影響を及ぼしている。腎臓が血液を濾過して尿を生成する一方で、下部尿路はこの廃液の貯蔵および排出に関与しており、腎臓を除く尿路の別の部分の全てが含まれる。一般に、下部尿路として、尿管、膀胱、および尿道が挙げられる。下部尿路の疾患として、有痛性および無痛過活動膀胱、前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群、間質性膀胱炎、良性前立腺肥大、ならびに脊髄損傷患者での痙攣性膀胱および弛緩性膀胱が挙げられる。
【００５４】
過活動膀胱は、米国では１７００万〜２０００万の人々が発症していると推定される治療可能な医学状態である。過活動膀胱の症状は、頻尿、尿意切迫、夜間多尿症（排尿する必要とすることから夜間睡眠の妨害）、さらに、尿意が突然生じて排尿が我慢できないことによる、切迫性尿失禁（偶発的な尿失禁）が挙げられる。尿失禁が、せき、くしゃみ、運動、またはその種の他のもののような物理作用を伴うストレス性失禁とは対照的に、切迫性尿失禁は、通常、排尿筋（縮んで、それが空になる原因になる膀胱の平滑筋）の過活動に関連する。
【００５５】
過活動膀胱については、その病因は１つだけではない。神経因性過活動膀胱（または神経因性膀胱）は、疾患（例えば脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経疾患、または脊髄傷害）による神経障害の結果として起こる。これらの場合、排尿筋の過敏性は、排尿筋反射亢進と称される。対照的に、非神経因性過活動膀胱は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染症、または薬物副作用を含む非神経病学的異常から生じる。
【００５６】
排尿（放尿の行為）がとてつもなく複雑であるために、過活動膀胱を引き起こしている正確な機構は知られていない。過活動膀胱は、膀胱の感覚性神経の過敏性から生じ、炎症状態、ホルモンのアンバランス、および前立腺肥大を含む種々の因子に起因する。知覚性神経線維の破壊（脊髄の仙骨部に対する圧挫損傷、または背根繊維が脊髄に入ることから背根繊維に損害を与える疾患のいずれかによる）は、過活動膀胱を導くこともある。また、脊髄に対する損傷または透過シグナルの中断を引き起こしている脳幹は、排尿異常を導く可能性がある。したがって、末梢および中枢の機構は、過活動膀胱で変えられた活性の媒介となることに関係していると思われる。
【００５７】
中枢または末梢の機構あるいはその両方が過活動膀胱に関係しているかどうかに関する不確定さにもかかわらず、多くの提案された機構は、無痛性内臓感覚の媒介となる神経および経路が関係している。疼痛は、有害または違和感の認識であって、種々の提案された機構によって起こるものと考えられる。これらの機構は、組織損傷（侵害受容疼痛）に関する、あるいは疾患（例えば中毒量の薬剤（神経因性疼痛）、糖尿病、または外傷）からの神経損傷を介して、情報を提供する特化した感覚受容器の活性化を含む（例えば、Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．；Ｂｅｎｅｖｅｎｔｏ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ８２：６０１−１２を参照せよ）。痛覚は、疼痛を生じる場合があり、侵害受容器を活性化させる全ての刺激が疼痛として経験されるわけではない（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。膀胱からの体性感覚情報は、２次または３次ニューロンを経て脳幹および視床に向けて突出した後根神経節（ＤＲＧ）を介して脊髄に入る侵害受容ＡδおよびＣ繊維によって、中継される（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：１８−２４；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ（２００２）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５９：４３−５０；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．，Ｓｔｅｅｒｓ，Ｗ．Ｄ．，Ｂｒａｄｉｎｇ，Ａ．，Ｂｌｏｋ，Ｂ．，Ｆｒｙ，Ｃ．，ｄｅ Ｇｒｏａｔ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｋｉｚａｋｉ，Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｔｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．，”Ｂａｓｉｃ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ（ｖｏｌ．２）Ａｂｒａｍｓ，Ｐ．Ｋｈｏｕｒｙ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎ，Ａ．（Ｅｄｓ．）Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒｓ，Ｌｔｄ．，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ．，（２００２）。感覚求心性神経の多数の異なる亜型は、下部尿路から神経刺激伝達に関係していると思われる。これらは、限定されるものではないが、小径、中径、大径、有髄、無髄、仙椎、腰動脈、ペプチド作用、非ペプチド作用、ＩＢ４陽性、ＩＢ４陰性、Ｃ繊維、Ａδ繊維、高閾値、または低閾値の神経単位として分類することが可能である。ＤＲＧへの侵害受容入力は脊髄視床、脊柱網様、脊柱中脳、脊柱頸部、場合によっては背面のカラム／内側毛帯の路を含むいくつかの上行路に沿って脳に伝えられると思われる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。中枢機構（それは完全にはよく理解されていない）は、侵害受容情報の全てでなく、いくつかを有痛性知覚認知に変えると考えられる（Ａ．Ｉ．Ｂａｓｂａｕｍ ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｊｅｓｓｅｌｌ（２０００）Ｔｈｅ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４ｔｈ．ｅｄ．）。
【００５８】
過活動膀胱のための現在の処置は、薬物、食生活の改善、排尿訓練のプログラム、電気刺激、および手術を含む。現在では、抗ムスカリン（それは、抗コリン作用剤の一般の種類の亜型である）は、過活動膀胱の処置に使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、また副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）をこうむり、一部の個体では許容するのが困難であることが判明した。
【００５９】
多くの化合物が膀胱または他の骨盤内臓器官の疼痛を含む疾患の処置として探査されたにもかかわらず、過活動膀胱のような膀胱疾患に伴う無痛性感覚性症状の処置に対する研究は相対的にわずかでしかない。過活動膀胱のための現在の処置として、薬物、食生活の改善、膀胱訓練のプログラム、電気刺激、および手術が挙げられる。現在では、抗ムスカリン（それは、抗コリン作用剤の一般の種類の亜型である）は、過活動膀胱の処置のために使用される主要な薬物である。この処置は、有効性が限られており、副作用（例えば口渇、乾燥性角結膜炎、乾燥膣、動悸、眠気、および便秘）をもたらす。また、一部の個体では許容するのが困難であることが判明した。
【００６０】
ガバペンチン、プレガバリン、およびＧＡＢＡアナログの使用が失禁（ＷＯ００／０６１１３５参照）のために有力な処置として提案される一方で、過活動膀胱（またはＯＡＢ）は失禁の有無にかかわらず起こり得る。近年、当業者の間で、ＯＡＢの主症状がいっさいの明白な尿失禁も無視して尿意切迫であると認められていた。例えば、最近の研究は、全てのＯＡＢ症状の米国人口集団の地域密着サンプルのクオリティーオブライフ（生活の質）への影響を検討している（Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５７：１０４４−１０５０）。この研究は、対照と比較してとき、明白な尿失禁がいっさい無くてもＯＡＢを患っている個体のクオリティーオブライフ（生活の質）が低下していることを証明した。その上、尿意切迫のみもつ個体は、対照と比較して生活の質が低下している。
【００６１】
尿意切迫が、現在ＯＡＢの一次性症状であると考えられているにもかかわらず、今日まで、それは治験で定量化されたかたちでは評価されていなかった。しかし、ＯＡＢに対するこのような新たな理解に対応して、ＯＡＢウエット（失禁をなし）およびＯＡＢドライ（失禁をあり）という用語が、これらの異なる患者集団（ＷＯ０３／０５１３５４参照）を説明するために提唱された。ＯＡＢウエットおよびＯＡＢドライの有病率は男性と女性とで同程度であることが報告される、１アメリカ合衆国での有病率は１６．６％である（（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ Ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＯＢＬＥ Ｐｒｏｇｒａｍ，” Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ，Ｊｕｌｙ ２００１，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）。
【００６２】
前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群は、成人男子人口集団の約２〜９％で発症すると示唆された他の下部尿路疾患である（Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，（１９９８）”Ｈｏｗ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓ ｐｒｏｓｔａｔｉｔｉｓ？ Ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｖｉｓｉｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５９：１２２４−１２２８）。前立腺炎を、前立腺の炎症に関連して、慢性細菌性前立腺炎と慢性細菌性前立腺炎とに細分化することが可能である。慢性細菌性前立腺炎は、細菌性感染に起因すると考えられて、通常、前立腺の炎症、前立腺液中での白血球の存在、および／または疼痛のような症状を伴う。慢性細菌性前立腺炎は、尿路感染症が無く、尿および前立腺分泌物での細菌培養検査では陰性であるにもかかわらず、前立腺分泌物で過剰な炎症細胞によって特徴づけられる未知の病因学の炎症性および有痛性の状態である。慢性前立腺炎様症候群（慢性骨盤疼痛症候群）は、前立腺の炎症のない慢性細菌性前立腺炎の有痛性症状を伴う状態である
現在のところ、前立腺炎および慢性前立腺炎様症候群に対して確立された処置が存在しない。抗生物質はしばしば処方されるが、その有効性についての証拠はほとんどない。ＣＯＸ−２選択的阻害剤およびαアドレナリン作動性の遮断剤が処置として提案されているが、それらの有効性は確立されていない。熱い座浴槽および抗コリン剤も、若干ではあるが対症法的な軽減を得るために用いられてきた。
【００６３】
下部尿路疾患は、脊髄損傷を患っている個体にとって特に問題である。脊髄損傷の後、膀胱と平滑筋との共同運動に障害がある状態を除いては、不随的な神経および筋制御の対象であるので、腎臓は尿を作り続けて尿が尿管および尿道の中を流れ続けることができる。対照的に、膀胱と括約筋は髄的な神経および筋制御に対する対象でもあるので、脊髄を通しての脳からの下行入力が膀胱および括約筋を駆動して完全に膀胱を空にさせることを意味する。脊髄損傷の後で、個体がそれらの膀胱および括約筋の随意調節をもはや持つことができないように、そのような下行入力が中断される場合もある。脊髄損傷は脳に伝わる感覚シグナルを途絶させることもでき、それらの膀胱が満たされた場合に個体が排尿したいという衝動を感じることが可能となるのを妨げる。
【００６４】
脊髄損傷の後で、膀胱は通常、二通りある方法のうち、１つの方法の影響を受ける。第一は、「痙攣性」または「反射性」膀胱と呼ばれている状態であり、膀胱が尿で満たされて反射が自動的に膀胱を動かして空にさせる。損傷がＴ１２レベルより高い場合、このようなことが通常起こる。痙攣性膀胱を持つ個体は、膀胱がいつ空になるか、あるいは空になることを判断することができない。第２は「弛緩性」または「非反射性」膀胱であり、膀胱筋反射が皆無または減速している。このことは、損傷がＴ１２／Ｌ１レベル以下である場合に通常起こる。弛緩性膀胱を持つ個体は、過度に膨張されたか伸びきった膀胱および尿管を通しての腎臓への尿の「還流」を経験すると思われる。これらの疾患のための処置オプションとして、通常、間欠導尿法、留置のカテーテル処置、またはコンドーム・カテーテル処置が挙げられるが、これらの方法は侵襲性で、しばしば不都合な場合がある。
【００６５】
尿路括約筋は、脊髄損傷によって影響を受ける場合もあり、「共同運動障害」として知られている状態に陥る。共同運動障害は、膀胱が収縮する際に、尿路括約筋が弛緩できないことが必然的に伴い、膀胱収縮に反応した能動的収縮が含まれ、それによって尿が尿道の中を流れるのを妨げられるとともに、膀胱が不完全な空状態になり、腎臓への尿の「還流」が生ずる。共同運動障害に対する従来型の処置として、有効性に疑問のある投薬または手術が挙げられる。
【００６６】
（末梢効果 対 中枢効果）
哺乳類の神経系は、中枢神経系（ＣＮＳ、脳と脊髄を含む）と末梢神経系（ＰＮＳ、脳および脊髄の外側に、交感、副交感、感覚、運動、および内臓神経を含む）から構成される。本発明による活性因子が中枢に作用することを意図している場合（すなわち、ＣＮＳ内の神経に及ぼす作用を介してその効果を及ぼす）、活性因子はＣＮＳに直接投与されなければならないか、血液脳関門を迂回または横切ることができなければならない。血液脳関門は、血液に存在する物質のうち選択されたカテゴリーのもの以外は効果的に排除する毛細血管壁構造であり、ＣＮＳへの通過を防ぐ。血液脳関門を作る脳毛細管のユニークな形態学的な特徴は、（１）ＣＮＳの血液脳関門領域内で文字通り脳毛細管の全ての内皮を一緒に結合する上皮性様高度耐性化密着結合；および（２）わずかな飲細胞作用または経内皮チャネル（これらは末梢器官の内皮に豊富）である。血液脳関門のユニークな特徴のために、容易に体の他の組織に接近する親水性薬剤およびペプチドは脳へのエントリーから除外されるか、それらがエントリーする率は非常に低い。
【００６７】
脳に活性因子を直接注入することによって、あるいは嗅覚の神経単位による活性因子の取り込みおよび逆行性輸送にとって適当な処方物の鼻腔内投与または吸入によって、血液脳関門を効果的に迂回することができる。
【００６８】
ＣＮＳへの直接投与の最も一般的な手法は、脳室系またはくも膜下の空間へカテーテルを移植することである。あるいは、活性因子を修飾して血液脳関門を通り抜ける輸送を高めることである。このことは、通常、脂質への溶解性を薬物が少しでも持つこと、あるいは当業者に周知の他の修飾が求められる。例えば、活性因子を、切り詰めたり、誘導体化したり、潜性化（親水性薬物から脂溶性の薬物に変わる）したり、親油性部分もしくは血液脳関門をまたいで能動的に輸送される物質と結合させたり、あるいは頭語湯者に周知の標準的手段を用いて修飾したりすることが可能である。例えば、Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：３１４−３３０（１９８６）、および米国特許第４，８０１，５７５号を参照せよ）。
【００６９】
本発明による活性因子が末梢のみに作用する（すなわち、ＰＮＳの神経のまたは直接標的組織の作用を経て、その効果を及ぼしなさい）ことを意図している場合、それが血液脳関門を通過しないように、本発明の化合物を修飾することが望まれる場合がある。したがって、血液脳関門透過性の原則を、末梢の標的に対する選択的効力で活性因子を設計する際に用いることができる。通常、脂質不溶性薬物は、血液脳関門を越えてＣＮＳに作用することはない。神経系に作用する基本的薬物を、上記薬物の四級化によって選択的な末梢効果を生産するために、変えられることも可能であり、その脂溶性を減少させることで実質的にそれをＣＮＳへの移動に利用できなくする。例えば、無電荷の抗コリン作動性薬スコポラミンが中枢に作用する一方で、電荷を帯びた抗コリン作動性薬臭化メトスコポラミンには末梢効果がある。当業者は、血液脳関門をまたがる輸送を防ぐために、脂質不透過性官能基（第四級アミン、硫酸塩、カルボキシル酸塩、リン酸塩またはスルホニウム）を加える周知の標準的化学合成法を使用して、本発明の活性因子を選択かつ修飾することができる。そのような修飾は、決して本発明の活性因子が血液脳関門を通さない唯一の方法ではない。他の周知の医薬的技術が存在し、本発明の範囲内であると考慮される。
【００７０】
（カルシウム・チャンネル）
電位開口型カルシウム・チャンネル（別名 電位依存性カルシウム・チャンネル）は、制御されたカルシウム流入が細胞外の環境から細胞の内部に対して行われるようにするマルチ・サブユニット膜貫通タンパク質である。電位開口型カルシウム・チャンネルの開閉（ゲート開閉）は、電界の中に移動する荷電アミノ酸を含んでいるタンパク質の電圧感度が高い領域によって制御される。これらの帯電した基の移動は、チェンネルの構造が立体配置的変化をもたらし、伝導（開口／活性化）状態または非伝導（閉口／不活性化）状態を生ずる。
【００７１】
電位開口型カルシウム・チャンネルは種々の組織に存在し、動物ではいくつかの不可欠な過程に関係する。これらのカルシウムチャネルを媒介とした細胞へのカルシウム流入の変化は、種々のヒト疾患に関係しており、上記疾患として、例えば癲癇、脳卒中、脳外傷、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、痴呆の他の種類、コルサコフ病、脳または脊髄のウィルス感染（例えばヒト免疫不全症ウイルス）に起因する神経病変、筋萎縮性側索硬化症、痙攣、発作、ハンチントン舞踏病、健忘症、あるいは酸素供給量減少、毒、または他の毒性物質から生ずる神経系の損傷が挙げられる（米国特許第５，３１２，９２８号参照）。
【００７２】
電位開口型カルシウム・チャンネルは、Ｔ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、およびＱタイプとして、電気生理学的および薬理学的性質によって分類された（例えば、総説として、ＭｃＣｌｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｅｍｂｒ．３９：２９５−３２６；ａｎｄ Ｄｕｎｌａｐ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：８９−９８を参照せよ）。若干の重なりが高電圧活性チャネルの生物物理性質にあるので、薬理学的プロファイルはさらにそれらを区別するために有用である。Ｌ形チャネルは、ジヒドロピリジン・アゴニストとアンタゴニストとに影響される。Ｎ形チャネルは、ペプチドω−コノトキシンＧＶＩＡ（イモガイ類軟体動物Ｃｏｎｕｓ ｇｅｏｇｒａｐｈｕｓ由来のペプチド毒素）によってブロックされる。Ｐ形チャネルは、棚網クモＡｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ ａｐｅｒｔａ毒由来のペプチドω−アガトキシンＩＶＡによってブロックされる。第４のタイプの高電圧活性カルシウムチャネル（Ｑ−タイプ）が記述されてきたが、Ｑ形チャンネルとＰ形チャンネルが異なった分子上の実体を持つものかどうかは議論の余地がある（Ｓａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎｅｕｒｏｎ １１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：１０５７６−１０５８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２：４０７−４１５）。
【００７３】
電位開口型カルシウム・チャンネルは、主に異なるサブユニット（α１、α２、β、γ、およびδ）の組合せによって定義される（Ｃａｔｅｒａｌｌ（２０００）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：５２１−５５を参照せよ）。α１サブユニットが１０種類、α２δ複合体が４種類、βサブユニットが４種類、さらにγサブユニットが２種類、知られている（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ。同様に、Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：６８４−６９１も参照せよ）。
【００７４】
異なるサブユニットの組み合わせにもとづいて、カルシウム・チャンネルを構造的および機能的に関連した３種類のファミリー、すなわちＣａｖ１、Ｃａｖ２、およびＣａｖ３に分けることが可能である（総説として、Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｅｒｔｅｌ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ ２５：５３３−５５を参照せよ）。Ｌ形電流は、α１サブユニットのＣａｖ１ファミリーによって媒介される（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ）。Ｃａｖ２チャネルは、Ｃａｖ１α１サブユニットと４０％未満のアミノ酸配列同一性を持つ異なったファミリーを形成する（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲を参照せよ）。クローン化Ｃａｖ２．１サブユニットは、ω−アガトキシンＩＶＡによって阻害されるＰ−またはＱ−タイプ電流を伝導する（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｓａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｎ １１：２９１−３０３；Ｓｔｅａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：１０５７６−８０；Ｂｏｕｒｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：４０７−１５を参照せよ）。Ｃａｖ２．２サブユニットはＮ型カルシウム電流を伝導して、ω−コノトキシンＧＶＩＡ、ω−コノトキシンＭＶＩＩＡ、ジルコノチド（Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ）、およびこれらのペプチドの合成バージョンに対して高親和性を持つ（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｄｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：５０５８−６２；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５７：３８９−９５を参照せよ）．クローン化Ｃａｖ２．３サブユニットは、Ｒ形として知られているカルシウム電流を伝導して、Ｎ形またはＰ／Ｑ−タイプ電流に特有のＬ形カルシウム電流とペプチド毒素のために特異的な有機アンタゴニストに対して、耐性を示す（Ｃａｔｅｒａｌｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，上掲；Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：２９９５−３０１２；Ｓｏｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：１１３３−３６；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２：１０７５−８８を参照せよ）。
【００７５】
（薬剤）
γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アナログは、ＧＡＢＡ由来、またはＧＡＢＡ型の化合物である。ＧＡＢＡアナログは、容易に入手可能、または当業者に既知の方法論を用いて、容易に合成される。代表的なＧＡＢＡアナログとそれらの塩類として、米国特許第４，０２４，１７５号、米国特許第５，５６３，１７５号、米国特許第６，３１６，６３８号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９３／２３３８３、Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５、およびＢｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７（これらの文献を本明細書で援用）に記載されているように、ガバペンチンおよびプレガバリン、さらに他のＧＡＢＡアナログが挙げられる。本発明を実施する上で有用な薬剤として、米国特許出願第２００２０１１１３３８号に開示されているもの、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８６７０に開示された環状アミノ酸化合物、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８６７０，米国特許第６，３４２，５２９号に開示された組成物、米国特許出願第２００２０１１９１９７号および米国特許第５，９５５，１０３号に開示されたような制御放出処方物、さらにＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８４１１号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８８８１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／２８８８３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／３２３７６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／４２４１４、米国特許出願第２００２０１０７２０８号、米国特許出願第２００２０１５１５２９号、および米国特許出願第２００２００９８９９９号に開示されたような徐放性化合物および処方物が挙げられる。
【００７６】
ガバペンチン（ニューロンティン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、または１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、いくつかのカルシウムチャネル・サブユニット対する高い結合親和性を持つ抗けいれん薬であって、以下の構造：
【００７７】
【化１】
【００７８】
によって表される。
【００７９】
ガバペンチンは、以下の式：
【００８０】
【化２】
【００８１】
からなる一連の化合物の１つである。
式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル・ラジカルであり、ｎは４、５、または６である。ガバペンチンは、当初は、痙縮性を処置するためのガンマアミノ酪酸模倣物化合物として開発されたが、ガバペンチンは、直接的なＧＡＢＡ作動性作用を持たず、ガンマアミノ酪酸取り込みまたは代謝をブロックしない（例えば、総説として、Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ ５７：４５１−４６２ を参照せよ）。しかし、ガバペンチンが他の抗痙攣薬に不応性である患者の部分発作の予防のための効果的処置であることがわかった（Ｃｈａｄｗｉｃｋ（１９９１）Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｉｎ Ｐｅｄｌｅｙ Ｔ Ａ，Ｍｅｌｄｒｕｍ Ｂ Ｓ（ｅｄｓ．），Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２１１−２２２）。ガバペンチンおよびその類似構造薬プレガバリンは、カルシウムチャネルのα２δサブユニットと相互作用する（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）。
【００８２】
その既知の抗痙攣効果に加えて、ガバペンチンはホルマリンとカラギーナンによって誘発される痛覚の強直期を遮断し、機械的な痛覚過敏と機械的／熱的異痛症の神経因性疼痛モデルで、抑制作用を及ぼすことが示された（Ｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｎａｌｇｅｓｉａ ５７：４５１−４６２）。二重盲検プラセボ対照臨床試験は、ガバペンチンが糖尿病性末梢神経疾患、ヘルペス後神経痛、および神経因性疼痛に伴う有痛性症状のための効果的処置であることを示した（例えば、Ｂａｃｋｏｎｊａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＪＡＭＡ ２８０：１８３１−１８３６；Ｍｅｌｌｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｃｌｉｎ．Ｊ Ｐａｉｎ １７：２８４−９５を参照せよ）．
プレガバリン（Ｓ）−（３−アミノメチル）−５−メチルヘキサノン酸または（Ｓ）−イソブチルＧＡＢＡは、抗痙攣薬としての用途が調べられた別のガンマアミノ酪酸アナログである（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５）。プレガバリンは、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対してガバペンチンよりも高い結合親和性さえ有することが示された（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７）。
【００８３】
カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を示す他のＧＡＢＡアナログとしては、ｃｉｓ−（１Ｓ，３Ｒ）−（１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサン）酢酸、ｃｉｓ−（１Ｒ，３Ｓ）−（１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサン）酢酸、１α，３α，５α−（１−アミノメチル）−（３，５−ジメチルシクロヘキサン）酢酸、（９−（アミノメチル）ビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）酢酸、および（７−（アミノメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）酢酸が挙げられるが、これらに限定されない（Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１８３８−１８４５；Ｂｒｙａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９：１４９−１７７）。
【００８４】
ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式のアミノ酸アナログも、本発明で有用であると同定された。そのような化合物として、例えば以下のものが挙げられる。
【００８５】
１．ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２１８２４に開示されたような環状アミノ酸（下記に示す）およびその誘導体およびアナログ；
【００８６】
【化３】
【００８７】
２．公開された米国特許出願第６０／１６０７２５号に開示されたような二環状アミノ酸（下記に示す）であって、［３Ｈ］ガバペンチンとブタ脳組織由来のα２δサブユニットとを用いた放射性リガンド結合アッセイで測定されるような高い活性を持つものとして開示されたものが挙げられる；
【００８８】
【化４】
【００８９】
ならびに
３．公開された英国特許出願ＧＢ ２ ３７４ ５９５に開示されたような二環状アミノ酸（下記に示す）とその誘導体およびアナログ
【００９０】
【化５−１】
【００９１】
【化６】
【００９２】
。
【００９３】
本発明で有用な他の薬剤として、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットと結合するいずれかの化合物が挙げられる。カルシウム・チャンネルのモジュレーターとして同定された化合物として、米国特許第６，３１６，６３８号、米国特許第６，４９２，３７５号、米国特許第６，２９４，５３３号、米国特許第６，０１１，０３５号、米国特許第６，３８７，８９７号、米国特許第６，３１０，０５９号、米国特許第６，２９４，５３３号、米国特許第６，２６７，９４５号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ １／４９６７０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４６１６６、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／４５７０９に開示されたものが挙げられる。これらの化合物のうちのどれがカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を持つかという同定を、Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）によって記載されているように、α２δ結合親和性研究を実行することによって決定さすることができる。他のＧＡＢＡアナログを含むさらなる化合物が、カルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する結合親和性を持つかという同定を、Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（Ｇｅｅ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：５７６８−５７７６）によって記載されているように、α２δ結合親和性研究を実行することによって決定さすることができる。
【００９４】
（処方物）
本発明の処方物としては、必要に応じて、短期、急速オフセット、制御放出、徐放性、遅延放出、および拍動性放出の処方物を挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００９５】
一種類以上の追加の活性因子を、同時または逐次、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子とともに投与する。追加の活性因子は、通常、しかし必然的ではないが、通常の患者および脊椎損傷患者の無痛性膀胱疾患および／またはα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の効果を増強する薬剤を処置することに効果的であるものである。適当な副次的な薬剤として、限定されるものではないが、三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファクシン、モノアミン再取込み阻害剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩのもの）とセロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩのもの）を含む）、ガバペンチン、プレガバリン、５−ＨＴ３アンタゴニスト、５−ＨＴ４アンタゴニスト、および／またはα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の作用を阻害しないいずれかの薬剤が挙げられる。
【００９６】
５−ＨＴ３アンタゴニストは、本発明では追加の活性因子として用いられ、限定されるものではないが、
ａ．オンダンセトロン［１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目６９７９）；
ｂ．グラニセトロン［エンド−１−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−カルボキシアミド（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目４５５７）；
ｃ．ドラセトロン［１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２α，６α，８α，９αβ）−オクタヒドロ−３−オクソ−２，６メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イル−エステル］（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目３４７１）；
ｄ．インドール−３−イル−カルボン酸−エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］−オクト−３−イル−エステル，トロピセトロンとも知られている（以下を参照のこと：Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１２版、項目９９１４）；
ｅ．４，５，６，７−テトラヒドロ−５−［（１−メチル−インドール−３イル）カルボニル］ベンズイミダゾール（ラモセトロン、米国特許第５，３４４，９２７号も参照せよ）；
ｆ．（＋）−１０−メチル−７−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−オン（ファベセトロン、欧州特許第０３６１３１７号）；
ｇ．［Ｎ−（１−エチル−２−イミダゾリン−２−イル−メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロベンズアミド（リントプリド，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．Ｎｏ．１０７４２９−６３−０も参照せよ）；および
ｈ．２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−１−オン
が挙げられる（アロセトロン、欧州特許第０ ３０６ ３２３号も参照せよ）。
【００９７】
本発明の追加の活性因子として用いることが可能な５ＨＴ４アンタゴニストとして、限定されるものではないが、米国特許第６，１２７，３７９号に開示されるように、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、およびベンゾフラン誘導体が挙げられる。
【００９８】
いずれの活性因子も、酸、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体が適当に医学的（すなわち、本発明で有効）であるという条件で、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、誘導体、またはその他の形態で投与することが可能である。上記活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学に関する当業者に公知の標準的手法を用いて、または、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載されているようにして、合成することが可能である。例えば、酸付加塩は、従来の方法論を用いて遊離塩基から合成され、適当な酸との反応を伴う。酸付加塩を合成するための適当な酸として、酸性追加塩類を調製するための適当な酸として、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ニッケイ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸）と、無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およりリン酸）とが挙げられる。酸付加塩を、適当な塩によって処置することで、遊離の塩基に戻すことが可能である。酸性追加塩は、適当な塩基で処置によって遊離塩基に復帰することができる。特に、本明細書内の活性因子の好ましい酸付加塩は、有機酸で調製される塩類である。逆に、活性因子上に存在することが可能な酸性部分の塩基性塩の調製は、薬学的に受容可能である塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、またはトリメチルアミン）を使用して、同様の方法で調製される。
【００９９】
エステルの調製は、薬物の分子構造の中であることができるヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の機能付与を含む。エステルは遊離アルコール性基（すなわちＲがアルキル、好ましくは低級アルキルである式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分）の典型的アシルが置換された誘導体である。エステルは、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて遊離酸に、必要に応じて、復帰することができる。アミドおよびプロドラッグは、当業者に知られているか、関連する文献で記述される技術を使用して調製されることもできる。例えば、アミドを、適当なアミン反応物を用いてエステルから調製することが可能であり、あるいはアンモニアまたは下部のアルキルアミンとの反応によって無水塩または酸クロリドから調製することができる。プロドラッグは、一部分の共有結合によって通常は調製され、個体の代謝系によって修飾され、治療的不活性である化合物が得られる。
【０１００】
ガバペンチン用の処方物の一セットが、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）という商品名で市販されている。Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）カプセル、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤、およびＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）経口液剤が、１００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇのガバペンチンを含むインプリントされたハード・シェル・カプセルとして、６００ｍｇおよび８００ｍｇのガバペンチンを含んでいる楕円形フィルム・コーティング錠、または２５０ｍｇ／５ｍＬのガバペンチンを含む経口溶液として供給される。カプセルのための不活性成分は、ラクトース、コーンスターチとタルクである。１００ｍｇの小型のシェルはゼラチンと二酸化チタンとを含有する。３００ｍｇの小型のシェルはゼラチン、二酸化チタン、および鉄黄を含有する。４００ｍｇの小型のシェルはゼラチン、赤色酸化鉄、二酸化チタン、および鉄黄を含有する。錠剤の不活性成分は、ポロキサマー４０７、コポリビドナム（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、カンデリラ蝋、および精製水である。経口溶液のための不活性成分は、グリセリン、キシリトール、精製水、および人工冷イチゴ・アニス・フレーバーである。これらの処方物に加えて、ガバペンチンおよび処方物は、概ね以下の特許で記載される。すなわち、米国特許第６，６４５，５２８号、米国特許第６，６２７，２１１号、米国特許第６，５６９，４６３号、米国特許第６，５４４，９９８号、米国特許 ６，５３１，５０９号、米国特許第６，４９５，６６９号、米国特許第６，４６５，０１２号、米国特許第６，３４６，２７０号、米国特許第６，２９４，１９８号、米国特許第６，２９４，１９２号、米国特許第６，２０７，６８５号、米国特許第６，１２７，４１８号、米国特許第６，０２４，９７７号、米国特許第６，０２０，３７０号、米国特許第５，９０６，８３２号、米国特許第５，８７６，７５０号、および米国特許第４，９６０，９３１号である。
【０１０１】
活性因子の他の誘導体およびアナログは、有機合成化学の当業者に知られている標準的技術を使用して調製することができ、または関連する文献への言及によって推測することが可能である。加えて、キラル活性因子が異性体的に純粋な形状であってもよく、または異性体のラセミ混合物として投与することも可能である。
【０１０２】
（薬学的組成物および剤形）
適当な薬学的組成物および剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲル・キャップ、トローチ、分散系、懸濁液、溶液、シロップ剤、経皮性のパッチ、ゲル類、散剤（薬）、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション剤、ディスク、坐薬、経鼻または経口投与のための液体スプレー、吸入剤のための乾燥粉末またはエアロゾルかした処方物、その他が挙げられる。さらに、当業者はこれらの薬学的組成物および剤形を含んでいる適当な処方物を容易に推測することができ、本明細書中で他に記載された処方物も包含される。
【０１０３】
（経口用の剤形）
経口用の剤形として、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液および／またはシロップ剤が挙げられ、さらにカプセル化された、またはカプセル化されていない複数の顆粒、ビード、散剤（薬）、またはペレットも挙げることができる。そのような剤形は、薬学的処方物の分野でそれらに知られていて、関連するテキストで記述される通常法を使用して調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）。錠剤およびカプセルは最も便利な経口用の剤形であり、固相の薬学的キャリアは使用が使用される。
【０１０４】
錠剤は、標準の錠剤処理と器材とを使用して製造することが可能である。単独で、または１種類以上のキャリア、添加物、またはその種の他のものと組み合わせて活性因子を含む、粉末、血漿、または顆粒組成物の直接圧縮によって、錠剤が形作られる。直接の圧縮に代わるものとして、錠剤を湿式造粒法または乾式造粒法プロセスを用いて調製することができる。錠剤を圧縮するよりはむしろ、型に入れて成形することも可能であり、湿性またはそれ以外の取り扱いやすい材料から始める。しかし、圧縮および顆粒形成技術が、好ましい。
【０１０５】
活性因子に加えて、発明の方法を使用して経口投与用に調製される錠剤は、通常、バインダー、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填材、安定剤、界面活性剤、防腐剤、色素、香料等のような他の材料を含む。バインダーは、粘着特性を錠剤に与える際に用いられるので、錠剤が圧縮の後、完全なままであることが確実になる。適当なバインダー材料としては、澱粉（トウモロコシ澱粉およびアルファ化でんぷんを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、ブドウ糖、ブドウ糖、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ポリプロイレングリコール、ワックス、および天然もしくは合成のガム（例えばアカシア・アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースのポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、メチルセルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、ならびにビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、代表的には、希釈剤がバルクを増加させるのに必要である。適当な希釈剤としては、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、白土、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、および粉糖が挙げられる。滑沢剤は、錠剤製造を容易にする際に用いられ、例えば、植物油（例えば、ステアリン酸の落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、とうもろこし油、さらにカカオ、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステアリン酸カルシウムの油）を含む。存在する場合、ステアリン酸は、薬物含有コアの約２％未満を示す。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするのに用いられ、通常、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋重合体である。充填材は、例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、白土、粉末セルロースと微結晶性セルロース（マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、ブドウ糖、塩化ナトリウムとソルビトールのような可溶性材料と同様に）のような材料を含む。安定剤は、例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を阻害するか、遅延させる際に用いられる。界面活性剤は陰イオン性、陽イオン、両性、または非イオン性であってもよい。
【０１０６】
剤形は、カプセルであってもよく、その場合、活性因子を含有する組成物を、液体または固体の形（顆粒、ビード、散剤（薬）またはペレットのような粒子を含む）でカプセル化してもよい。適当なカプセルは、ハードまたはソフトのいずれかであり、一般にゼラチン、澱粉またはセルロース系材料でできている。ツーピース形の硬ゼラチン・カプセルは、望ましくはゼラチン・バンド等で密閉され（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）、カプセル化された医薬品を調製するための材料および方法が記載されている。もし、活性因子含有材料が、活性因子を含有する組成物が液体状態でカプセル内にある場合、液体キャリアは活性因子を溶かすのに必要である。キャリアは、小型の材料と互換性を持たなければならならず、薬学的組成物の全ての構成要素、そして、摂取のために適当でなければならない。
【０１０７】
固体の剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、または粒子にかかわらず、必要に応じて、遅延放出がおこなえるようにコーティングされたものであってもよい。遅延放出コーティングがなされた剤形は、標準のコーティング手順および器材を使用して製造可能である。そのような手順は、当業者に知られており、関連するテキスト（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，上掲）に記述される。通常、固体の剤形の調製の後、塗料槽、エアレススプレー・テクニック、流動床塗布装置、またはその他のものを使用して遅延放出コーティング組成物が塗布される。遅延放出コーティング組成物は、高分子物質、例えば酪酸フタル酸セルロース、水素フタル酸セルロース、プロプリオネート・フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸塩フタル酸、酢酸フタル酸セルロース、トリメリット酸塩セルロース、ヒドロキシプロピル・フタル酸メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース酢酸塩、ジオキシプロピル・メチルセルロース琥珀酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース酢酸塩琥珀酸エステル、アクリル酸から形成したコポリマー、メタアクリル酸、および／またはそれらのエステルを含む。
【０１０８】
徐放性剤形は、長時間にわたる薬物放出を規定し、遅延放出であってもなくてもよい。通常、当業者によって認められるように、徐放性剤形は不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪族化合物のような段階的に生体分解性（加水分解性）材料のマトリックス内に薬物を分散させることによって、または固形の、薬物を含有する剤形をそのような材料で被覆することによって処方される。例えば、不溶性プラスチック・マトリックスを、ポリ塩化ビニルまたはポリエチレンから構成してもよい。持続性剥離剤塗布またはマトリックス・セルロース誘導体ポリマーを規定するために有用な親水性ポリマーは、限定されるものではないが：セルロースのポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、メチルセルロース、エチル・セルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸・セルロース（酢酸セルロース・トリメリット酸塩）、フタル酸ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース・ナトリウム；アクリル酸ポリマー、およびコポリマーが挙げられる。好ましくは、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、および好ましくはトリメチル・アンモニオエチル・メタクリル酸（商標ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳとして市販されている）のターポリマーとともに、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等から作られ、例として、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはメタクリル酸エチルから作られるもの；ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ポリビニル酢酸フタル酸、ビニル酢酸クロトン酸コポリマー、およびエチレンビニル酢酸塩コポリマー；ゼイン；さらに、セラック、アンモニアと化合したセラック、セラック・アセチル・アルコール、およびセラックｎ−ブチル・ステアリン酸である。徐放性マトリックス物質として使われる脂肪族化合物として、限定されるものではないが、一般にワックス（例えばカルナバ蝋）およびステアリンが挙げられる。
【０１０９】
（経粘膜薬学的組成物および剤形）
本組成物を経口投与してもよいが、他の投与形態が同様に適当である。例えば、経粘膜投与を有利に使用されることができる。経粘膜投与は、処方物または投薬量単位の任意の型を粘膜組織の適用のために適当に扱って実施される。例えば、選択された活性因子を、接着性錠剤またはパッチで頬側粘膜に投与、舌下的に、舌の下に固形剤形を配置することによって投与、舌側で、固形剤形を舌に配置することによって投与、液滴または鼻噴霧として経鼻投与、エアゾール処方物、フロンガスを使用していない液剤または乾燥粉末の吸入によって投与、直腸（「経直腸」処方物）の範囲内でまたはその近くに配置、または坐薬、軟膏、またはその種の他のものとして尿道に投与される。
【０１１０】
好ましい頬側剤形は、概して、頬粘膜に付着するのに役立つこともできる選択された活性因子と生体分解性（加水分解性）高分子のキャリアとを治療有効量を含む。頬側投薬量単位は、薬物送達が基本的に全体に規定される所定の時間にわたって減退するようにして製造される。時間は、概して、約１時間から約７２時間までの範囲内にある。好ましい頬側薬物送達は、約２時間から約２４時間までの期間わたって、好ましくは起こる。短期間使用の際の頬側薬物送達は、好ましくは約２時間から約８時間までの期間にわたって、より好ましくは約３時間から約４時間までの期間にわたって、起こらなければならない。必要に応じて頬側薬物送達は、約１時間から約１２時間までの期間、より好ましくは約２時間から約８時間までの期間、最も好ましくは約３時間から約６時間までの期間、おこらなければならない。持続性頬側薬物送達は、好ましくは約６時間から約７２時間までの期間、より好ましくは約１２時間から約４８時間までの期間、最も好ましくは約２４時間から約４８時間までの期間にわたって生ずる。頬側の薬物送達（そのことは当業者によって認められる）は、経口薬剤投与（例えば遅い吸収、胃腸管にある体液による活性因子の分解および／または肝臓の初回通過失活）で遭遇される不利を回避する。
【０１１１】
頬側投薬量単位での活性因子の「治療有効量」は、当然、薬剤と意図された投薬量の効力に依存し、次に、処置を受けている特定の個体、特異適応等に依存している。頬側の投薬量単位は、通常、約１．０重量％から約６０重量％の活性因子、望ましくは約１重量％から約３０重量％の活性因子を含む。生体分解性（加水分解性）高分子のキャリアに関して、実質的に、所望の薬物放出プロフィールが損なわれない限り、任意のキャリアを使用することができると理解され、キャリアは投与されるα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子と頬側の投薬量単位の他の構成要素とに対して互換性を持つ。通常、高分子キャリアは頬粘膜の湿表面に付着する親水性（水溶性かつ水膨潤性）高分子を含む。
【０１１２】
本明細書で有用な高分子キャリアの例として、アクリル酸ポリマーおよびコポリマーが挙げられ、それらは、例えば「カルボマー」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として知られている。他の適当なポリマーとして、限定されるものではないが、加水分解ポリビニルアルコール；ポリエチエレン酸化物（例えば、Ｓｅｎｔｒｙ Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、水溶性樹脂、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）；ポリアクリレート（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標）、ＧＡＦから入手可能）；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；ガーゴム；ペクチン；澱粉；ならびにセルロース・ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、同様にＤｏｗから入手可能）、ヒドロキシプロピル・セルロースエーテル（Ａｌｄｅｒｍａｎの米国特許第４，７０４，２８５号を参照）、ヒドロキシエチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１１３】
他の成分も、本明細書に記載した頬側投与剤形に取り込むことが可能である。追加の成分として、限定されるものではないが、例えば、崩壊剤、希釈剤、バインダー、滑沢剤、調味料、着色材、および防腐剤が挙げられる。崩壊剤の例として、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、ＧＡＦから入手可能）、架橋カルボン酸メチルセルロース、例えばクロスカルメロース（例えば、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣから入手可能）、アルギン酸、およびナトリウム・カルボキシメチル・スターチ（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｄｅｌｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能）、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ならびにアルギン酸が挙げられる。適当な希釈剤は、圧縮技術を用いて調製される薬学的処方物で一般に有用である希釈剤であって、例えば二水和リン酸二カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手可能）、デキストリン（例えば、共晶化スクロースとＤｉ−Ｐａｋ（登録商標）等のデキストリン、Ａｍｓｔａｒから入手可能）と共晶化によって処理された糖、リン酸カルシウム、セルロース、白土、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、粉糖等が挙げられる。バインダーは、使用する場合、粘着を強化するものである。そのようなバインダーの例として、限定あれるものではないが、澱粉、ゼラチン、および糖（例えばスクロース、ブドウ糖、糖蜜、およびラクトース）が挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸およびステアリン酸であり、最適滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１１４】
下舌適用および舌側適用の剤形として、錠剤、クリーム、軟膏、ロゼンジ、ペースト、および他の固形剤形（活性成分は、錠剤分解性マトリックスに混合される）が挙げられる。下舌または舌側送達のための錠剤、クリーム、軟膏またはペーストは、舌下または舌側薬剤投与のために選択された活性因子の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。本発明の舌下および舌側剤形は、従来のプロセスを使用して製造可能である。舌下および舌側投薬量単位は、急速に崩壊するように作られる。投薬量単位が完全に崩壊する時間は、概して約１０秒〜約３０分までの範囲内であり、最適なのは５分未満である。
【０１１５】
他の構成要素は、本明細書中に記載される舌下および舌側剤形に組み込まれることも可能である。付加的な構成要素として、限定されるものではないが、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤等が挙げられる。使用可能なバインダー例として、水、エタノール、およびポリビニルピロリドン；およびデンプン溶液ゼラチン溶液が挙げられる。適当な崩壊剤として、例えば、乾燥澱粉、炭酸カルシウム、ポリオキシエチエレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ナトリウム・ラウリル硫酸塩、ステアリン・モノグリセリド、およびラクトースが挙げられる。使用する場合、湿潤剤はグリセリン、澱粉等を含む。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸およびポリエチレングリコールである。舌下および舌側剤形に取り込むことが可能なる付加的な構成要素が当業者に周知または理解されよう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）。
【０１１６】
経尿道投与を目的として、処方物は活性因子を有する尿道剤形と、一種類以上の選択されたキャリアまたは賦形剤（例えば水、シリコーン、ワックス、ワセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロイレングリコール（ＰＧ）、リポソーム、糖（例えばマンニトールとラクトース）および／または種々の他材料）とを、ポリエチレングリコールおよび特に好ましいその誘導体とともに、含む。
【０１１７】
投与する特定の活性因子に依存して、経尿道浸透エンハンサーを尿道剤形に取り入れることが必要と思われる。適当な経尿道浸透エンハンサーの例として、上記のようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル・ホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウリン酸（ＰＥＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザスクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｆ．から入手可能）、ＳＥＰＡ（登録商標）（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ Ｃｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓ．から入手可能）、上記したような界面活性剤（例えば、例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標））、さらにエタノール等の低級アルカノールが挙げられる。
【０１１８】
米国特許第５，２４２，３９１号、第５，４７４，５３５号、第５，６８６，０９３号、および第５，７７３，０２０号で説明されたような経尿道薬物投与は、種々の尿道剤形を用いて、おこなうことができる。例えば、薬物を、フレキシブルチューブ、スクィーズボトル、ポンプまたはエアゾール・スプレーから尿道に導入することができる。薬物を、吸収されるか、溶解するか、尿道で生体分解されるコーティング、ペレットまたは坐薬に含ませることもできる。ある実施態様においては、上記薬剤を陰茎インサートの外表面のコーティング剤に含有させる。必須でないにもかかわらず、薬物が尿道内に少なくとも約３ｃｍ、望ましくは尿道内に少なくとも約７ｃｍ入ったところから送達されることが好ましい。通常、から尿道内の少なくとも約３ｃｍ〜約８ｃｍへの送達は、本方法に関連して効果的な結果をもたらす。
【０１１９】
ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体を含む尿道坐薬処方物は、当業者に理解されるように、また関連する文献および医薬テキストに記述されているように、従来の技術（例えば圧縮成形、または加熱成形その他）を使用して簡便に処方物化することが可能である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ。この文献は、尿道坐薬の形で薬学的組成物を調製する典型的方法を開示している）。ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体は、好ましくは、分子量が約２００〜約２，５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００〜約２，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。適当なポリエチレングリコール誘導体として、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール、モノステアリン酸、ポリエチレングリコール・ソルビタン・エステル、例えばポリソルベート、その他がある。特定の活性因子に従い、尿道用坐薬（ｕｒｅｔｈｒａｌ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）がＰＥＧまたは他の経尿道ビヒクルで活性因子の溶解性を増加させるために効果的な１種類以上の溶解剤を含むことも、好ましいと考えられる。
【０１２０】
薬剤の制御放出または徐放性を規定する尿道剤形に含まれる活性因子を送達することが望ましいと考えられる。そのような場合、その剤形は生体適合性、生物分解可能な材料（概して、生分解性ポリマー）を含む。そのようなポリマーの実施例として、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリオルトエステル、ポリ無水塩、アルブミン、ゼラチン、および澱粉が挙げられる。説明したように、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／４００５４で、これらと他のポリマーは制御されて持続性薬物放出を可能にする生物分解可能な微小粒子を規定するのに用いることができ、必須の投薬頻度が最小化される。
【０１２１】
尿道剤形は、好ましくは、長さが約２〜約２０ｍｍ、好ましくは約５〜約１０ｍｍ、幅が約５ｍｍ未満、好ましくは幅が約２ｍｍ未満のオーダーにある坐薬を含む。坐薬の重さは、一般に、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。しかし、当業者に理解されるように、坐薬の大きさは、薬物の効力、処方物の性質、その他のファクターに依存して、変動可能または変動する。
【０１２２】
経尿道薬物送達は、「活発な」送達機構（例えばイオン注入、電気穿孔法または音波泳動法）を含むことができる。このように薬剤を送達する装置および方法は、周知である。イオン泳動的補助がなされた薬物送達は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／４００５４（前述）に記載されている。手短に言うと、活性因子は、尿道プローブ内またはそれに固定された第２電極に対して、外部電極から送られた電流を手段として尿道壁を介して、駆動される。
【０１２３】
好ましい経直腸剤形として、肛門坐剤、クリーム、軟膏、および液剤（浣腸）が挙げられる。経直腸送達のための坐薬、クリーム、軟膏または液剤は、経直腸薬剤投与のために選択されたホスホジエステラーゼ阻害剤の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。本発明の経直腸剤形を、従来のプロセスを使用して製造することができる。経直腸投薬量単位を、急速に、または数時間かけて崩壊するように製造することができる。完全な崩壊のための時間は、好ましくは、約１０分〜約６時間までの範囲にあって、最適時間は約３時間未満である。
【０１２４】
他の構成要素は、本明細書中に記載される経直腸剤形に組み込み可能である。付加的な構成要素として、限定されるものではないが、剛化剤、抗酸化剤、防腐剤等がある。使用可能な硬化剤の例として、パラフィン、白ろう、および蜜蝋が挙げられる。使用する場合、好ましい抗酸化剤として重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２５】
好ましい膣および膣周囲適用の剤形として、膣坐剤、クリーム、軟膏、液剤、膣座薬、タンポン、ゲル類、ペースト、フォームまたはスプレーが挙げられる。
膣または膣周囲送達のための坐薬、クリーム、軟膏、液剤、膣座薬、タンポン、ゲル、ペースト、泡またはスプレーは、膣または膣周囲薬剤投与のために、選択された活性因子の治療有効量と適当な１種類以上の従来の非毒性キャリアとを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲（また、処方物については米国特許第６，５１５，１９８号、第６，５００，８２２号、第６，４１７，１８６号、第６，４１６，７７９号、第６，３７６，５００号、第６，３５５，６４１号、第６，２５８，８１９号、第６，１７２，０６２号、および第６，０８６，９０９号を参照せよ）に記載されているように、本発明の膣または膣周囲形態は従来のプロセスを使用して製造可能である。膣または膣周囲投薬量単位は、急速または数時間にわたって崩壊するように製造可能である。完全な崩壊のための時間は、好ましくは約１０分から約６時間の範囲にあって、最適時間は約３時間未満である。
【０１２６】
他の構成要素を、本明細書中に記載される膣または膣周囲剤形に組み込むことも可能である。付加的な構成要素は、限定されるものではないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤、などを含む。使用可能な硬化剤の例として、例えば、パラフィン、白ろう、および蜜蝋が挙げられる。使用する場合、好ましい抗酸化剤として重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２７】
活性因子の投与は、鼻腔内にまたは吸入によって、おこなうことが可能である。鼻腔内投与（例えば、吹送）のための散剤（薬）処方物も知られているにもかかわらず、経鼻投与のための組成物は、通常、スプレーとしての投与または水滴形状の液剤である。
【０１２８】
吸入のための処方物は、エアゾール（活性因子がキャリア（例えば推進体）で可溶化される溶液エアゾールとして、または活性因子がキャリアおよび任意の溶媒の全体を通じて分散または懸濁される分散エアゾールのいずれか）として調製可能である。水溶液が同様に使われることができるにもかかわらず、吸入のためのフロンガスを使用していない処方物は液体（概して水性懸濁液）の形をとることができる。そのような場合、キャリアは概して、処方物が正常な体液と関連して等張力性であるような濃度を持つ塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、液剤として、抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アセトンクロロホルム、フェニルエチル・アルコール、チメロサール、およびそれらの組合せ）、緩衝剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸曹達、クエン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン１パルミチン酸、およびそれらの組み合わせ）および／または懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、トラガカンタ、ビーガム、およびそれらの組み合わせ）が挙げられ、水および／または賦形剤を含むことができる。吸入のための非エアゾール形の処方物もまた、乾燥粉末処方物を含むことが可能であり、特に吸入剤は、粉末の平均粒度が約０．１μｍ〜約５０μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２５μｍである。
【０１２９】
（局所処方物）
局所処方物は、体表への適用に適した任意の形状を有するものであり、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション剤、溶液、ペースト、またはその他を含むことが可能であり、また／あるいはリポソーム、ミセルおよび／またはミクロスフェアを含むように調製されることも可能である。本明細書中で好ましい局所処方物は、軟膏、クリーム、およびゲルである。
【０１３０】
薬学的処方物の技術分野で周知であるように、軟膏は、石油から採られる半固体のパラフィン炭化水素または他の石油誘導体に典型的に基づく半固形処方物である。当業者によって認められるように、使用される特異的な軟膏基剤は最適薬物送達を規定するものであって、望ましくは、他の所望の特徴（例えば、皮膚軟化性（ｅｍｏｌｌｉｅｎｃｙ）等）も規定する。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性、および非感作性でなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｐａｇｅｓ １３９９−１４０４（上掲）で説明されているように、軟膏基剤は油脂性基剤；乳化性基剤；乳剤性基剤；および水溶性基剤の４つのクラスに分類することが可能である。油性軟膏基剤として、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半流動性の炭化水素が挙げられる。乳化性の軟膏基剤（別名、吸収性軟膏基剤）は、ほとんど水を含まなくて、例えば、ヒドロキシ・ステアリン硫酸塩、脱水ラノリン、および親水性ワセリンを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョン類か水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョン類であって、例えば、セチルアルコール、グルセリルモノステアリン酸、ラノリン、およびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、分子量が異なるポリエチレングリコールから調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，上掲を参照せよ）。
【０１３１】
周知のように、クリームは粘性液または半流動性のエマルジョン（水の中の油か油中水型）である。クリーム基剤は水洗い可能で、油相、乳化剤、および水相を含む。油相（また、「内部」相とも呼ばれる）は、通常、石油から採れる半固体のパラフィン炭化水素と脂肪族アルコール（例えばセチルまたはステアリルアルコール）とを含む。必然的ではないが、水相は通常、体積の点で油相にまさっており、一般に湿潤薬を含む。クリーム処方物の乳化剤は、通常、非イオン性、陰イオン性、陽イオン、または両性の界面活性剤である。
【０１３２】
薬学的処方物の分野で働いている人々によって認められるように、ゲルは半流動性の懸濁系である。単相のゲルは、典型的に水性ではあるが、好ましくはアルコール、任意に油を含むキャリア液体の全体を通じて実質的に一様に分散した有機高分子を含む。好ましい「有機高分子」（すなわちゼラチン化剤）は、ポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）商標の下で市販されているカルボキシ・ポリアルキレン）の「カルボマー」ファミリーのような架橋アクリル酸ポリマーである。また、好ましいものは、親水性ポリマー（例えばポリエチエレン酸化物、ポリエチエレン−ポリ・オキシプロピレン・コポリマーおよびポリビニルアルコール）；セルロース・ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸、およびメチルセルロース）；ガム（例えばトラガカンタおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を加えることができ、あるいはゼラチン化剤を摩砕、機械混合および／または撹拌することによって分散させることができる。
【０１３３】
当業者に周知の種々の添加物を、局所処方物に含有させることが可能である。例えば、溶解剤は特定の活性因子を可溶化するのに用いられる。皮膚または粘膜組織を通して浸透する率が異常に低いそれらの薬剤のために、浸透エンハンサーを処方物に含有させることが望ましいと考えられる。適当なエンハンサーは、本明細書中のどこかに記載されている。
【０１３４】
（経皮投与）
本発明の化合物を、従来の経皮薬物送達系を使用して皮膚または粘膜組織を通して投与することも可能であり、薬剤は、皮膚に固定される薬物送達装置として用いられる積層構造（概して、経皮性の「パッチ」という）に含まれる。経皮性の薬物送達は受動拡散を伴うものであってもよい。あるいは、エレクトロ輸送（例えばイオン注入）を使用して促進させることも可能である。代表的な経皮用「パッチ」では、薬物組成物が層または「容器」に含まれる。そして、上側裏打ち層をなす。積層構造は１つの容器を含むことができる、または、複数の容器を含むことができる。１種類のパッチ（「画一的な」系という）では、容器は薬物送達の間、系を皮膚に付けるのに役立つ薬学的に受容可能である接触接着材の高分子基質が含まれる。適当な皮膚接触接着材の例として、限定されるものではないが、ポリエチエレン、ポリシロキサン、ポリブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられる。あるいは、薬物を含有する容器と皮膚触圧接着材とが、別々の異なった層である。この場合、先に述べたように高分子基質であることもできる容器の基礎をなしている接着剤は、液体またはヒドロゲル容器であってもよく、あるいはいくつかの他の形をとることも可能である。
【０１３５】
装置の上面となるこれらの積層体の裏打ち層は、上記積層構造の一次構造要素として機能し、装置の柔軟性を高める。裏打ち層用に選択される材料は、実質的に活性因子および存在する他の材料のいずれに対しても不透過性であり、好ましくは柔軟なエラストマー材料のシートまたはフィルムから作られる。裏打ち層に適当なポリマーの例として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等が挙げられる。
【０１３６】
保存中および使用前に、積層構造ははく離牲ライナーを含む。使用直前では、この層が装置からはがされて、薬物容器または別々の接着用接着剤層のいずれかで、基底面が露出し、系が皮膚に固定される。はく離性ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性材料から作られなければならない。
【０１３７】
経皮薬物送達系は、経皮透過エンハンサーを含むこともできる。
すなわち、いくつかの薬剤に対する皮膚の固有の透過性は、完全な皮膚の適度な大きさに設定された領域を貫通する薬物の治療レベルを可能にするにはあまりにも低くなる場合があることから、そのような薬剤と経皮透過エンハンサーとを同時投与することが必要である。適当なエンハンサーは周知であって、例えば、経粘膜組成物に上のようにリストされたそれらのエンハンサーが含まれる。
【０１３８】
（非経口投与）
使用する場合、非経口投与は、一般的に、筋肉内、腹膜内、静脈内（ＩＶ）、および皮下注射を含む注射によって特徴づけられる。注射可能な処方物は、従来の形態で（溶液もしくは懸濁液；注射前の液体中における溶液もしくは懸濁液に適当な固体形態、またはエマルジョンのいずれかとして）調製可能である。好ましくは、無菌の注射可能懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤あるいは懸濁剤を用いて、当技術分野で公知の技術にもとづいて、処方される。無菌の注射可能処方物は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。水、リンゲル液、および等張食塩溶液は、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の一つである。加えて、無菌の不揮発油も溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。非経口投与のためのより最近修正されたアプローチは、徐放（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）系または徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）系の使用を含む（米国特許第３，７１０，７９５号参照）。
【０１３９】
（くも膜下投与）
使用する場合、くも膜下投与は、一般的に、くも膜下の空間（体液が脊髄周辺に流れる所）に直接投与することで特徴づけられる。
【０１４０】
くも膜下投与のために利用される１つの一般的なシステムは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＰＴ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ処置システムである。ＡＰＴ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌは、くも膜下の空間に直接医薬を送達するために腹部の皮膚の下に外科的に配置される小型ポンプを使用する。医薬は、外科的に配置されるカテーテルと呼ばれている小さい管によって送達される。医薬は、それから、消化管障害に関する感覚性および運動性シグナルを伝達することに関係する脊髄の細胞に、直接投与される。
【０１４１】
くも膜下投与のために一般に利用されるＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なもう一つのシステムは、完全に移植可能かつプログラム可能なＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍである。ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍは、外科的手技の間、体に置かれる２つの部品、すなわちカテーテルおよびポンプを有する。カテーテルは、小さくて柔らかい管である。一端はポンプのカテーテル・ポートに接続され、他端はくも膜下の空間に置かれる。ポンプは、厚さが約１インチ（２．５ｃｍ）、直径が３インチ（８．５ｃｍ）、重量が約６オンス（２０５ｇ）であり、所定量の医薬を直接くも膜下の空間に保存および放出する丸い金属製器具である。それは、チタン、軽量医療グレード金属でできている。貯槽は、医薬を保持するポンプの内側の空間である。フィル・ポートは、ポンプの上寄りの中心部であり、そこを通じてポンプが再充填される。医師または看護師は、患者の皮膚を通して、およびフィル・ポートを通して針を挿入し、ポンプを満たす。いくつかのポンプはサイド・カテーテルのアクセス・ポートを持ち、医師は、ポンプを迂回して、直接このカテーテルに他の医薬または無菌液を注射することができる。
【０１４２】
ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ（登録商標）ポンプは、最も効果的である脊髄周辺のくも膜下空間に、カテーテルを通じて制御された量の医薬を自動的に送達する。医師によって規定される正確な投薬量、率、およびタイミングは、ポンプのメモリーを制御する外部のコンピュータのような装置であるプログラマーを用いて、ポンプに投入される。患者の規定に関する情報は、ポンプのメモリーに格納される。医師は、プログラマーを用いてこの情報を容易に概観することができる。プログラマーは、無線信号によって、ポンプと通信し、医師は、ポンプが所定の時間にどのように作動しているかについて判断することができる。医師も、医薬投薬量を変えるために、プログラマーを使用することができる。
【０１４３】
くも膜下投与の方法は、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能な上記の方法、および当業者に知られている他の方法を包含し得る。
【０１４４】
（付加的な投薬処方および薬物送達系）
伝統的な薬物送達アプローチを比較すると、いくつかの制御放出技術は、高分子および合成低分子を修飾して、それらを身体に受動的に吸収させる代わりに、能動的に吸収させることに依存する。例えば、ＸｅｎｏＰｏｒｔ Ｉｎｃ．は既存の分子を取り出し、それらを再操作して、（１）薬物の短い半減期を長くすること；（２）乏しい吸収を克服すること；および／または（３）標的組織に対する乏しい薬物分布に対処すること、のどれかに薬理学性質を改良した新しい化学実体（固有分子）を作る技術を利用する。薬物の短い半減期を長くする技術は、長期にわたり薬物を放出する遅い分解速度のプロドラッグの使用、または小腸および大腸で輸送体と係合して経口徐放性送達系の使用を可能にするプロドラッグの使用、ならびに能動輸送系を係合する薬物の使用が含まれる。このような制御された放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系、ならびに本発明による使用に適したものの例は、以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願（Ｘｅｎｏｐｏｒｔ Ｉｎｃ．に譲渡）に開示されている：ＵＳ２００３０１５８２５４、ＵＳ２００３０１５８０８９、ＵＳ２００３００１７９６４、ＵＳ２００３１３０２４６、ＷＯ０２１００１７２；ＷＯ０２１００３９２；ＷＯ０２１００３４７；ＷＯ０２１００３４４；ＷＯ０２４２４１４；ＷＯ０２２８８８１；ＷＯ０２２８８８２；ＷＯ０２４４３２４；ＷＯ０２３２３７６；ＷＯ０２２８８８３；およびＷＯ０２２８４１１が挙げられる。いくつかの他の制御放出技術は、胃貯留を促進または強化する方法に依存し、例えば、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．によって開発されたものがある。多くの薬物は胃および小腸の上部に最も吸収されることから、Ｄｅｐｏｍｅｄは食後または食事モードの間、胃でふくらみ、そのためそれらが消化不良の食物のように処理される錠剤を開発した。これらの錠剤は、したがって、６時間、８時間またはより多くの時間安全に、かつ中和されて胃に位置して、上部胃腸管系部位に対して所望の率および時間に薬物を送達する。この領域の特異的な技術としては、（１）ほとんど定速度で薬剤を送達するために胃液でゆっくり侵食する錠剤（特に非常に不溶性薬剤のために有用）；（２）異なる性質の薬物を組み合わせて単一の錠剤にした二層錠剤（例えば、両方の徐放性のための、侵食層における高度に不溶性の薬物および拡散層における可溶性の薬物）、ならびに（３）所望の期間にわたって、同時にか、または順次にかのいずれかで薬剤を送達することができる組合せ錠剤（即時作用性薬物の初期バーストと、それに続く、別の薬物の遅い、徐放性の送達を含む）が挙げられる。本発明での使用に適し、および食後または食事モードの過程での胃貯留に依存するような制御放出処方物の例としては、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の米国特許における錠剤、剤形、および薬物送達系が挙げられる：米国特許第６，４８８，９６２号、同第６，４５１，８０８号、同第６，３４０，４７５号、同第５，９７２，３８９号、同第５，５８２，８３７号、および同第５，００７，７９０号。本発明での使用に適し、および食後または食事モードの過程での胃貯留に依存するような制御放出処方物の例としては、Ｄｅｐｏｍｅｄ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願における錠剤、剤形、および薬物送達系が挙げられる：ＵＳ２００３０１４７９５２；ＵＳ２００３０１０４０６２；ＵＳ２００３０１０４０５３；ＵＳ２００３０１０４０５２；ＵＳ２００３００９１６３０；ＵＳ２００３００４４４６６；ＵＳ２００３００３９６８８；ＵＳ２００２００５１８２０；ＷＯ０３３５０４０；ＷＯ０３３５０３９；ＷＯ０１５６５４４；ＷＯ０１３２２１７；ＷＯ９８５５１０７；ＷＯ９７４７２８５；およびＷＯ９３１８７５５。
【０１４５】
他の制御放出系は、ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発されたもので、１）経口の送達のための浸透圧技術；２）パッチによる経皮送達；３）静脈注射を経たリポソームの送達；４）インプラントによる長期の送達のための浸透圧技術；および５）数日から１ヵ月に及ぶ薬剤送達のために設計された蓄積（ｄｅｐｏｔ）技術を基本としている。ＡＬＺＡ経口送達系は、浸透圧を利用するものが含まれ、可溶性が低い薬物および可溶性が高い薬物の両方のための、および薬物負荷に対する高い要求に合う高い薬物用量を送達する、正確に制御された薬物送達を最高２４時間まで提供する。ＡＬＺＡ制御経皮送達系は、薬物吸収を改良して、長期にわたり血流に恒常的な量の薬物を送達するために、単回投与で１週の間、インタクトな皮膚を通して、薬物送達を提供する。ＡＬＺＡリポソーム送達系は、それら独自のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コーティングのため、免疫系による認識を回避する脂質ナノ粒子を含むもので、体の疾患特異的な領域への薬剤の正確な送達を可能にする。ＡＬＺＡはまた、全身または組織特異的治療のために最高１年間、低分子薬物、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡおよび他の生物活性高分子の継続的な送達を可能にする浸透圧駆動系を開発した。最後に、ＡＬＺＡ蓄積注射治療は、高分子の安定化のための非水溶性高分子溶液と独自の送達プロフィールとを使用して、数日から１ヵ月までのあいだ、生物医薬と小分子とが送達されるように設計される。
【０１４６】
本発明による使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の米国特許出願に記載されている：米国特許第４，３６７，７４１号、米国特許第４，４０２，６９５号、米国特許第４，４１８，０３８号、米国特許第４，４３４，１５３号、米国特許第４，４３９，１９９号、米国特許第４，４５０，１９８号、米国特許第４，４５５，１４２号、米国特許第４，４５５，１４４号、米国特許第４，４８４，９２３号、米国特許第４，４８６，１９３号、米国特許第４，４８９，１９７号、米国特許第４，５１１，３５３号、米国特許第４，５１９，８０１号、米国特許第４，５２６，５７８号、米国特許第４，５２６，９３３号、米国特許第４，５３４，７５７号、米国特許第４，５５３，９７３号、米国特許第４，５５９，２２２号、米国特許第４，５６４，３６４号、米国特許第４，５７８，０７５号、米国特許第４，５８８，５８０号、米国特許第４，６１０，６８６号、米国特許第４，６１８，４８７号、米国特許第４，６２７，８５１号、米国特許第４，６２９，４４９号、米国特許第４，６４２，２３３号、米国特許第４，６４９，０４３号、米国特許第４，６５０，４８４号、米国特許第４，６５９，５５８号、米国特許第４，６６１，１０５号、米国特許第４，６６２，８８０号、米国特許第４，６７５，１７４号、米国特許第４，６８１，５８３号、米国特許第４，６８４，５２４号、米国特許第４，６９２，３３６号、米国特許第４，６９３，８９５号、米国特許第４，７０４，１１９号、米国特許第４，７０５，５１５号、米国特許第４，７１７，５６６号、米国特許第４，７２１，６１３号、米国特許第４，７２３，９５７号、米国特許第４，７２５，２７２号、米国特許第４，７２８，４９８号、米国特許第４，７４３，２４８号、米国特許第４，７４７，８４７号、米国特許第４，７５１，０７１号、米国特許第４，７５３，８０２号、米国特許第４，７５５，１８０号、米国特許第４，７５６，３１４号、米国特許第４，７６４，３８０号、米国特許第４，７７３，９０７号、米国特許第４，７７７，０４９号、米国特許第４，７８１，９２４号、米国特許第４，７８６，５０３号、米国特許第４，７８８，０６２号、米国特許第４，８１０，５０２号、米国特許第４，８１２，３１３号、米国特許第４，８１６，２５８号、米国特許第４，８２４，６７５号、米国特許第４，８３４，９７９号、米国特許第４，８３７，０２７号、米国特許第４，８４２，８６７号、米国特許第４，８４６，８２６号、米国特許第４，８４７，０９３号、米国特許第４，８４９，２２６号、米国特許第４，８５１，２２９号、米国特許第４，８５１，２３１号、米国特許第４，８５１，２３２号、米国特許第４，８５３，２２９号、米国特許第４，８５７，３３０号、米国特許第４，８５９，４７０号、米国特許第４，８６３，４５６号、米国特許第４，８６３，７４４号、米国特許第４，８６５，５９８号、米国特許第４，８６７，９６９号、米国特許第４，８７１，５４８号、米国特許第４，８７２，８７３号、米国特許第４，８７４，３８８号、米国特許第４，８７６，０９３号、米国特許第４，８９２，７７８号、米国特許第４，９０２，５１４号、米国特許第４，９０４，４７４号、米国特許第４，９１３，９０３号、米国特許第４，９１５，９４９号、米国特許第４，９１５，９５２号、米国特許第４，９１７，８９５号、米国特許第４，９３１，２８５号、米国特許第４，９４６，６８５号、米国特許第４，９４８，５９２号、米国特許第４，９５４，３４４号、米国特許第４，９５７，４９４号、米国特許第４，９６０，４１６号、米国特許第４，９６１，９３１号、米国特許第４，９６１，９３２号、米国特許第４，９６３，１４１号、米国特許第４，９６６，７６９号、米国特許第４，９７１，７９０号、米国特許第４，９７６，９６６号、米国特許第４，９８６，９８７号、米国特許第５，００６，３４６号、米国特許第５，０１７，３８１号、米国特許第５，０１９，３９７号、米国特許第５，０２３，０７６号、米国特許第５，０２３，０８８号、米国特許第５，０２４，８４２号、米国特許第５，０２８，４３４号、米国特許第５，０３０，４５４号、米国特許第５，０７１，６５６号、米国特許第５，０７７，０５４号、米国特許第５，０８２，６６８号、米国特許第５，１０４，３９０号、米国特許第５，１１０，５９７号、米国特許第５，１２２，１２８号、米国特許第５，１２５，８９４号、米国特許第５，１４１，７５０号、米国特許第５，１４１，７５２号、米国特許第５，１５６，８５０号、米国特許第５，１６０，７４３号、米国特許第５，１６０，７４４号、米国特許第５，１６９，３８２号、米国特許第５，１７１，５７６号、米国特許第５，１７６，６６５号、米国特許第５，１８５，１５８号、米国特許第５，１９０，７６５号、米国特許第５，１９８，２２３号、米国特許第５，１９８，２２９号、米国特許第５，２００，１９５、米国特許５，２００，１９６号、米国特許第５，２０４，１１６号、米国特許第５，２０８，０３７号、米国特許第５，２０９，７４６号、米国特許第５，２２１，２５４号、米国特許第５，２２１，２７８号、米国特許第５，２２９，１３３号、米国特許第５，２３２，４３８号、米国特許第５，２３２，７０５号、米国特許第５，２３６，６８９号、米国特許第５，２３６，７１４号、米国特許第５，２４０，７１３号、米国特許第５，２４６，７１０号、米国特許第５，２４６，７１１号、米国特許第５，２５２，３３８号、米国特許第５，２５４，３４９号、米国特許第５，２６６，３３２号、米国特許第５，２７３，７５２号、米国特許第５，２８４，６６０号、米国特許第５，２８６，４９１号、米国特許第５，３０８，３４８号、米国特許第５，３１８，５５８号、米国特許第５，３２０，８５０号、米国特許第５，３２２，５０２号、米国特許第５，３２６，５７１号、米国特許第５，３３０，７６２号、米国特許第５，３３８，５５０号、米国特許第５，３４０，５９０号、米国特許第５，３４２，６２３号、米国特許第５，３４４，６５６号、米国特許第５，３４８，７４６号、米国特許第５，３５８，７２１号、米国特許第５，３６４，６３０号、米国特許第５，３７６，３７７号、米国特許第５，３９１，３８１号、米国特許第５，４０２，７７７号、米国特許第５，４０３，２７５号、米国特許第５，４１１，７４０号、米国特許第５，４１７，６７５号、米国特許第５，４１７，６７６号、米国特許第５，４１７，６８２号、米国特許第５，４２３，７３９号、米国特許第５，４２４，２８９号、米国特許第５，４３１，９１９号、米国特許第５，４４３，４４２号、米国特許第５，４４３，４５９号、米国特許第５，４４３，４６１号、米国特許第５，４５６，６７９号、米国特許第５，４６０，８２６号、米国特許第５，４６２，７４１号、米国特許第５，４６２，７４５号、米国特許第５，４８９，２８１号、米国特許第５，４９９，９７９号、米国特許第５，５００，２２２号、米国特許第５，５１２，２９３号、米国特許第５，５１２，２９９号、米国特許第５，５２９，７８７号、米国特許第５，５３１，７３６号、米国特許第５，５３２，００３号、米国特許第５，５３３，９７１号、米国特許第５，５３４，２６３号、米国特許第５，５４０，９１２号、米国特許第５，５４３，１５６号、米国特許第５，５７１，５２５号、米国特許第５，５７３，５０３号、米国特許第５，５９１，１２４号、米国特許第５，５９３，６９５号、米国特許第５，５９５，７５９号、米国特許第５，６０３，９５４号、米国特許第５，６０７，６９６号、米国特許第５，６０９，８８５号、米国特許第５，６１４，２１１号、米国特許第５，６１４，５７８号、米国特許第５，６２０，７０５号、米国特許第５，６２０，７０８号、米国特許第５，６２２，５３０号、米国特許第５，６２２，９４４号、米国特許第５，６３３，０１１号、米国特許第５，６３９，４７７号、米国特許第５，６６０，８６１号、米国特許第５，６６７，８０４号、米国特許第５，６６７，８０５号、米国特許第５，６７４，８９５号、米国特許第５，６８８，５１８号、米国特許第５，６９８，２２４号、米国特許第５，７０２，７２５号、米国特許第５，７０２，７２７号、米国特許第５，７０７，６６３号、米国特許第５，７１３，８５２号、米国特許第５，７１８，７００号、米国特許第５，７３６，５８０号、米国特許第５，７７０，２２７号、米国特許第５，７８０，０５８号、米国特許第５，７８３，２１３号、米国特許第５，７８５，９９４号、米国特許第５，７９５，５９１号、米国特許第５，８１１，４６５号、米国特許第５，８１７，６２４号、米国特許第５，８２４，３４０号、米国特許第５，８３０，５０１号、米国特許第５，８３０，５０２号、米国特許第５，８４０，７５４号、米国特許第５，８５８，４０７号、米国特許第５，８６１，４３９号、米国特許第５，８６３，５５８号、米国特許第５，８７６，７５０号、米国特許第５，８８３，１３５号、米国特許第５，８９７，８７８号、米国特許第５，９０４，９３４号、米国特許第５，９０４，９３５号、米国特許第５，９０６，８３２号、米国特許第５，９１２，２６８号、米国特許第５，９１４，１３１号、米国特許第５，９１６，５８２号、米国特許第５，９３２，５４７号、米国特許第５，９３８，６５４号、米国特許第５，９４１，８４４号、米国特許第５，９５５，１０３号、米国特許第５，９７２，３６９号、米国特許第５，９７２，３７０号、米国特許第５，９７２，３７９号、米国特許第５，９８０，９４３号、米国特許第５，９８１，４８９号、米国特許第５，９８３，１３０号、米国特許第５，９８９，５９０号、米国特許第５，９９５，８６９号、米国特許第５，９９７，９０２号、米国特許第６，００１，３９０号、米国特許第６，００４，３０９号、米国特許第６，００４，５７８号、米国特許第６，００８，１８７号、米国特許第６，０２０，０００号、米国特許第６，０３４，１０１号、米国特許第６，０３６，９７３号、米国特許第６，０３９，９７７号、米国特許第６，０５７，３７４号、米国特許第６，０６６，６１９号、米国特許第６，０６８，８５０号、米国特許第６，０７７，５３８号、米国特許第６，０８３，１９０号、米国特許第６，０９６，３３９号、米国特許第６，１０６，８４５号、米国特許第６，１１０，４９９号、米国特許第６，１２０，７９８号、米国特許第６，１２０，８０３号、米国特許第６，１２４，２６１号、米国特許第６，１３０，２００号、米国特許第６，１４６，６６２号、米国特許第６，１５３，６７８号、米国特許第６，１７４，５４７号、米国特許第６，１８３，４６６号、米国特許第６，２０３，８１７号、米国特許第６，２１０，７１２号、米国特許第６，２１０，７１３号、米国特許第６，２２４，９０７号、米国特許第６，２３５，７１２号、米国特許第６，２４５，３５７号、米国特許第６，２６２，１１５号、米国特許第６，２６４，９９０号、米国特許第６，２６７，９８４号、米国特許第６，２８７，５９８号、米国特許第６，２８９，２４１号、米国特許第６，３３１，３１１号、米国特許第６，３３３，０５０号、米国特許第６，３４２，２４９号、米国特許第６，３４６，２７０号、米国特許第６，３６５，１８３号、米国特許第６，３６８，６２６号、米国特許第６，３８７，４０３号、米国特許第６，４１９，９５２号、米国特許第６，４４０，４５７号、米国特許第６，４６８，９６１号、米国特許第６，４９１，６８３号、米国特許第６，５１２，０１０号、米国特許第６，５１４，５３０号、米国特許第６，５３４，０８９号、米国特許第６，５４４，２５２号、米国特許第６，５４８，０８３号、米国特許第６，５５１，６１３号、米国特許第６，５７２，８７９号、および米国特許第６，５９６，３１４号。
【０１４７】
本発明による使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の別の例は、以下のＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許出願およびＰＣＴ出願に記載されている：ＵＳ２００１００５１１８３；ＷＯ０００４８８６；ＷＯ００１３６６３；ＷＯ００１３６７４；ＷＯ００２５７５３；ＷＯ００２５７９０；ＷＯ００３５４１９；ＷＯ００３８６５０；ＷＯ００４０２１８；ＷＯ００４５７９０；ＷＯ００６６１２６；ＷＯ００７４６５０；ＷＯ０１１９３３７；ＷＯ０１１９３５２；ＷＯ０１２１２１１；ＷＯ０１３７８１５；ＷＯ０１４１７４２；ＷＯ０１４３７２１；ＷＯ０１５６５４３；ＷＯ３０４１６８４；ＷＯ０３０４１６８５；ＷＯ０３０４１７５７；ＷＯ０３０４５３５２；ＷＯ０３０５１３４１；ＷＯ０３０５３４００；ＷＯ０３０５３４０１；ＷＯ９０００４１６；ＷＯ９００４９６５；ＷＯ９１１３６１３；ＷＯ９１１６８８４；ＷＯ９２０４０１１；ＷＯ９２１１８４３；ＷＯ９２１２６９２；ＷＯ９２１３５２１；ＷＯ９２１７２３９；ＷＯ９２１８１０２；ＷＯ９３０００７１；ＷＯ９３０５８４３；ＷＯ９３０６８１９；ＷＯ９３１４８１３；ＷＯ９３１９７３９；ＷＯ９３２０１２７；ＷＯ９３２０１３４；ＷＯ９４０７５６２；ＷＯ９４０８５７２；ＷＯ９４１６６９９；ＷＯ９４２１２６２；ＷＯ９４２７５８７；ＷＯ９４２７５８９；ＷＯ９５０３８２３；ＷＯ９５１９１７４；ＷＯ９５２９６６５；ＷＯ９６０００６５；ＷＯ９６１３２４８；ＷＯ９６２５９２２；ＷＯ９６３７２０２；ＷＯ９６４００４９；ＷＯ９６４００５０；ＷＯ９６４０１３９；ＷＯ９６４０３６４；ＷＯ９６４０３６５；ＷＯ９７０３６３４；ＷＯ９８００１５８；ＷＯ９８０２１６９；ＷＯ９８１４１６８；ＷＯ９８１６２５０；ＷＯ９８１７３１５；ＷＯ９８２７９６２；ＷＯ９８２７９６３；ＷＯ９８４３６１１；ＷＯ９９０７３４２；ＷＯ９９１２５２６；ＷＯ９９１２５２７；ＷＯ９９１８１５９；ＷＯ９９２９２９７；ＷＯ９９２９３４８；ＷＯ９９３２０９６；ＷＯ９９３２１５３；ＷＯ９９４８４９４；ＷＯ９９５６７３０；ＷＯ９９５８１１５；およびＷＯ９９６２４９６。
【０１４８】
Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎもまた、本発明での使用に適した薬物送達技術を開発し、これらの技術としては：１）ペレット化された拍動性の送達系（「ＰＰＤＳ」）；２）単一組成物浸透圧型錠剤系（「ＳＣＯＴ」）；３）溶解性調節性ヒドロゲル系（「ＳＭＨＳ」）；４）遅延性拍動性ヒドロゲル系（「ＤＰＨＳ」）；５）安定化ペレット送達系（「ＳＰＤＳ」）；６）粒状化調節性ヒドロゲル系（「ＧＭＨＳ）；７）ペレット化された錠剤系（「ＰＥＬＴＡＢ」）；８）多孔質錠剤系（「ＰＯＲＴＡＢ」）；および９）安定化錠剤送達系（「ＳＴＤＳ」）が挙げられる。ＰＰＤＳはマイクロカプセルに入れられた薬物の放出率を制御するために特異的なポリマーと薬剤でおおわれているペレットを使用して、拍動性放出を必要とする薬剤とともに使用するために設計される。ＳＣＯＴは、ゼロ次薬物放出を提供するために、高分子コーティングおよび種々の浸透圧調節剤を利用する。ＳＭＨＳは、他の徐放性ヒドロゲル処方物で一般に観察される「イニシアルバースト効果」を回避し、そして製造コストを増すような特別なコーティングまたは構造を使用する必要なく徐放性を提供する、ヒドロゲル・ベースの投薬システムを利用する。ＤＰＨＳは、遅発性パルスを成し遂げるための選択されたヒドロゲル・ポリマーの配合によって成し遂げられる、迅速な放出が続く最初のゼロ次薬物放出により特徴づけられる、ヒドロゲルマトリクス製品とともに使用するために設計される。ＧＭＨＳがヒドロゲルと結合ポリマーとを薬物に組み込んで、錠剤の形態に圧縮される顆粒を形成する一方、ＳＰＤＳは薬物のペレット核と保護高分子外層とを組み込み、特に不安定な薬物のために設計される。ＰＥＬＴＡＢはそれらが胃腸管で流体の作用に抵抗することを可能にするため、別個の薬物結晶またはペレットを被覆するために非水溶性ポリマーを用い、次いでこれらの被覆ペレットが錠剤に圧縮されることによって、制御放出を提供する。ＰＯＲＴＡＢは、連続的なポリマー・コーティングを持つ浸透圧性のコアと、このコアを拡張して薬物が放出される微孔性のチャネルを作る水溶性成分とを取り込むことによって制御放出を提供する。最後に、ＳＴＤＳは、腸溶コーティングの層をオメプラゾール核から切り離すためにコーティング層を使用する必要を回避する、二重層コーティング技術を含む。
【０１４９】
本発明での使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の米国特許に記載されている：米国特許第５，３９７，５７４号、米国特許第５，４１９，９１７号、米国特許第５，４５８，８８７号、米国特許第５，４５８，８８８号、米国特許第５，４７２，７０８号、米国特許第５，５０８，０４０号、米国特許第５，５５８，８７９号、米国特許第５，５６７，４４１号、米国特許第５，６５４，００５号、米国特許第５，７２８，４０２号、米国特許第５，７３６，１５９号、米国特許第５，８３０，５０３号、米国特許第５，８３４，０２３号、米国特許第５，８３７，３７９号、米国特許第５，９１６，５９５号、米国特許第５，９２２，３５２号、米国特許第６，０９９，８５９号、米国特許第６，０９９，８６２号、米国特許第６，１０３，２６３号、米国特許第６，１０６，８６２号、米国特許第６，１５６，３４２号、米国特許第６，１７７，１０２号、米国特許第６，１９７，３４７号、米国特許第６，２１０，７１６号、米国特許第６，２３８，７０３号、米国特許第６，２７０，８０５号、米国特許第６，２８４，２７５号、米国特許第６，４８５，７４８号、米国特許第６，４９５，１６２号、米国特許第６，５２４，６２０号、米国特許第６，５４４，５５６号、米国特許第６，５８９，５５３号、米国特許第６，６０２，５２２；および米国特許第６，６１０，３２６号。
【０１５０】
本発明での使用に適した制御放出処方物、錠剤、剤形、および薬物送達系の例は、Ａｎｄｒｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願に記載されている：ＵＳ２００１００２４６５９、ＵＳ２００２０１１５７１８、ＵＳ２００２０１５６０６６；ＷＯ０００４８８３；ＷＯ０００９０９１；ＷＯ００１２０９７；ＷＯ００２７３７０；ＷＯ００５００１０；ＷＯ０１３２１６１；ＷＯ０１３４１２３；ＷＯ０２３６０７７；ＷＯ０２３６１００；ＷＯ０２０６２２９９；ＷＯ０２０６２８２４；ＷＯ０２０６５９９１；ＷＯ０２０６９８８８；ＷＯ０２０７４２８５；ＷＯ０３０００１７７；ＷＯ９５２１６０７；ＷＯ９６２９９９２；ＷＯ９６３３７００；ＷＯ９６４００８０；ＷＯ９７４８３８６；ＷＯ９８３３４８８；ＷＯ９８３３４８９；ＷＯ９９３０６９２；ＷＯ９９４７１２５；およびＷＯ９９６１００５。
【０１５１】
薬物送達アプローチのいくつかの他の例は、非経口薬物送達に焦点を合わせて、タンパク質、ペプチド、および低分子の非経口、経粘膜、および局所送達を提供する。例えば、Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．によって市販されているＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）薬物送達系は、生物分解性縫合糸で使用されるものと同様に生体適合性キャリアで分解される、生分解性高分子を含む。これらの医薬は製造時に液体薬物送達系に混合され得るか、製品によっては、使用時に医師によって加えられ得る。皮下または筋肉内への小ゲージ針による液体製品の注入またはカニューレを通じた近づきやすい組織場所への配置は、組織液に含まれる水によるキャリアの置換、およびポリマーから固体フィルムまたはインプラントを形成するその後の沈殿を生ずる。高分子マトリックスが数日から数ヶ月にわたって生分解するにつれて、インプラント内に被包された薬物は、制御された様式で放出される。そのような薬物送達系の例としては、ＡｔｒｉｘのＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）／Ｄｏｘｉｒｏｂｅ（登録商標）、Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標） ＦｒｅｅＦｌｏｗＴＭ／Ａｔｒｉｓｏｒｂ（登録商標）−Ｄ ＦｒｅｅＦｌｏｗ，骨成長生成物、およびＡｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許出願およびＰＣＴ特許出願が記載されるような他のものが挙げられる：ＵＳ ＲＥ３７９５０、米国特許第６，６３０，１５５号、同第６，５６６，１４４号、同第６，６１０，２５２号、同第６，５６５，８７４号、同第６，５２８，０８０号、同第６，４６１，６３１号、同第６，３９５，２９３号、同第６，２６１，５８３号、同第６，１４３，３１４号、同第６，１２０，７８９号、同第６，０７１，５３０号、同第５，９９０，１９４号、同第５，９４５，１１５号、同第５，８８８，５３３号、同第５，７９２，４６９号、同第５，７８０，０４４号、同第５，７５９，５６３号、同第５，７４４，１５３号、同第５，７３９，１７６号、同第５，７３６，１５２号、同第５，７３３，９５０号、同第５，７０２，７１６号、同第５，６８１，８７３号、同第５，６６０，８４９号、同第５，５９９，５５２号、同第５，４８７，８９７号、同第５，３６８，８５９号、同第５，３４０，８４９号、同第５，３２４，５１９号、同第５，２７８，２０２号、同第５，２７８，２０１号；ＵＳ２００２０１１４７３７，ＵＳ２００３０１９５４８９；ＵＳ２００３０１３３９６４；ＵＳ２００１００４２３１７；ＵＳ２００２００９０３９８；ＵＳ２００２０００１６０８；およびＵＳ２００１０４２３１７。
【０１５２】
Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．も、数分から数時間におよぶ薬剤の非経口経粘膜送達のための技術を販売する。例えば、ＡｔｒｉｘのＢＥＭＡＴＭ（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｍｕｃｏ−Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｄｉｓｃ）薬物送達系は、局所または全身送達のために、予め作られた生体侵食性ディスクを備える。そのような薬物送達系の例としては、米国特許第６，２４５，３４５号に記載されるようなものが挙げられる。
【０１５３】
Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．によって市販されている別の薬物送達システムは、局所薬物送達に焦点を合わせている。例えば、ＳＭＰＴＭ（Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｙｓｙｅｍ）は、非水溶性が高い薬物の局所投与を可能にする。
この製品は、溶解薬物を薬物の微粒子懸濁液と混合されることで、溶解薬物の制御された量が皮膚の表皮層に浸透するのを許す。ＳＭＰＴＭシステムは、段階的に作動し、これによって：１）製品は皮膚面に適用される；２）濾胞近くの製品は、皮膚孔に集結する；３）薬物は容易に皮脂中に仕切られる；そして、４）薬物は領域全体に拡散する。対照的に、ＭＣＡ（登録商標）（Ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）は、持続的な薬物送達を提供する耐水性の代表的な局所ゲルである。ＭＣＡ（登録商標）は、湿潤表面または乾燥した表面のために頑強なフィルムを形成し、ここで：１）製品は皮膚または粘膜面に適用される；２）製品は、頑強な防湿のフィルムを形成する；そして、３）付着フィルムは、数時間から数日にわたる薬物の徐放を提供する。さらにもう一つの製品ＢＣＰＴＭ（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ）は、癒傷の保護膜として適用される非細胞毒性のゲルまたは液体を提供する。このような系の例としては、Ｏｒａｊｅｌ（登録商標）−Ｕｌｔｒａ Ｍｏｕｔｈ Ｓｏｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、およびＡｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．に譲渡された以下の公開された米国特許および特許出願が挙げられる：米国特許第６，５３７，５６５号、同第６，４３２，４１５号、同第６，３５５，６５７号、同第５，９６２，００６号、同第５，７２５，４９１号、同第５，７２２，９５０号、同第５，７１７，０３０号、同第５，７０７，６４７号、同第５，６３２，７２７号；およびＵＳ２００１００３３８５３。
【０１５４】
（投薬量および投与）
上記した剤形および組成物のいずれかにおける活性因子の濃度は、かなり変動し得、そして種々の因子（例えば、組成物または剤形の種類、対応する投与様式、特定の活性因子の性質および活性、ならびに意図される薬物放出プロフィール）に依存する。
【０１５５】
好ましい剤形は、活性因子の単位用量（すなわち単回治療有効用量）を含む。クリーム、軟膏等に関しては、「単位用量」は、適用される特定量の処方物中において単位用量を提供する活性因子濃度を必要とする。いずれの特定の活性因子の単位用量は、もちろん、活性因子に依存し、そして投与様式に依存する。α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）については、経口投与のための単位用量は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、代表的に、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの範囲内にある。局所投与に関しては、適当な単位用量は、より低くあり得る。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）については、経口投与のための用量は、以下より大きい：約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ，または約９，５００ｍｇ。薬学的処方分野の当業者は、他のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な活性因子の他の型のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５６】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）についての経粘膜、局所、経皮、および非経口投与のための単位用量は、約１ｎｇ〜約１０，０００ｍｇまで、代表的に、約１００ｎｇ〜約５，０００ｍｇの範囲内である。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）についての経粘膜、局所、膀胱内、および非経口投与のための単位用量は、以下より大きい：約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３，０００ｍｇ、約３，５００ｍｇ、約４，０００ｍｇ、約４，５００ｍｇ、約５，０００ｍｇ、約５，５００ｍｇ、約６，０００ｍｇ、約６，５００ｍｇ、約７，０００ｍｇ、約７，５００ｍｇ、約８，０００ｍｇ、約８，５００ｍｇ、約９，０００ｍｇ，約９，５００ｍｇ。薬学的処方分野の当業者は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な他の型の薬剤のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５７】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）について、くも膜下投与のための単位用量は、約１ｆｇから約１ｍｇまで、代表的に約１００ｆｇから約１ｎｇまでの範囲内である。あるいは、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子（ガバペンチン、プレガバリン、ＧＡＢＡアナログ、ガバペンチンの縮合二環式または縮合三環式アミノ酸アナログ、およびα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットと相互作用する他の化合物が挙げられる）について、くも膜下投与のための単位用量は、以下よりも大きい：約１ｆｇ、約５ｆｇ、約１０ｆｇ、約２０ｆｇ、約３０ｆｇ、約４０ｆｇ、約５０ｆｇ、約１００ｆｇ、約２００ｆｇ、約３００ｆｇ、約４００ｆｇ、約５００ｆｇ、約１ｐｇ、約５ｐｇ、約１０ｐｇ、約２０ｐｇ、約３０ｐｇ、約４０ｐｇ、約５０ｐｇ、約１００ｐｇ、約２００ｐｇ、約３００ｐｇ、約４００ｐｇ、約５００ｐｇ、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、または約５００μｇ。薬学的処方分野の当業者は、α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子のための適当な単位用量、および本発明の剤形に組み込み可能な他の型の薬剤のための適当な単位用量を、容易に推定することができる。
【０１５８】
所定の個体に投与される特定の活性因子の治療有効量は、もちろん、特異的な活性因子、組成物または剤形の濃度、選択される投与様式、処置されている個体の年齢および一般的な状態、個体の状態の重症度、ならびに処方する医師に知られている他の因子を含む多数の因子に依存している。
【０１５９】
好ましい実施形態において、薬剤投与は必要に応じたものであり、慢性的な薬剤投与に関与しない。即時放出型剤形による必要に応じた投与は、活性の開始直前の薬物投与（過活動膀胱の症状の抑制が求められる）を含み得るが、一般にはそのような活動前の約０分〜約１０時間の範囲内、好ましくはそのような活動前の約０分から約５時間の範囲内、最も好ましくはそのような活動前の約０分〜約３時間の範囲内である。徐放性剤形を用いて、単回用量は、約１時間〜約７２時間の拡張された時間範囲で、処方物に依存して、代表的に約８時間〜約４８時間の範囲で、治療効力を提供することができる。すなわち、放出期間は、特定の徐放性ポリマーの選択と相対的な量とによって変動し得る。しかし、必要に応じて、薬物投与は、進行中の投与レジメンの前後関係の範囲内で、すなわち、１週間ベース、週２回、毎日、などで行うことができる。
【０１６０】
（パッケージ化キット）
もう一つの実施形態において、投与される薬学的処方物（すなわち、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性膀胱障害（例えば無痛過活動膀胱）の処置のための治療有効量の選択された活性因子を含む薬学的処方物）、保存中および使用前に処方物を収納するための、好ましくは密閉された容器、および通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性膀胱障害（例えば無痛過活動膀胱）を処置するために効果的な様式で薬剤投与を行うための説明書を含むパッケージ化キットが提供される。この説明書は、代表的には、パッケージ挿入物上および／またはラベル上に書かれる。処方物の型と意図された投与様式に依存して、キットは処方物を投与する装置を含むこともできる。処方物は、本明細書に記載されているような、任意の適当な処方物であってよい。例えば、処方物は単位投薬量の選択された活性薬物を含む経口の剤形とすることができる。キットは、同じ薬剤の、投薬量が異なる複数の処方物を含むことができる。キットは、異なる活性因子の複数の処方物を含むこともできる。
【０１６１】
本明細書中に述べられる本発明の多くの改変および他の実施形態は、当業者によって想到され、これらに対して、本発明は、前述の説明と関連図面とに提示される教示の利点を有することに属する。したがって、本発明が、開示される特定の実施形態に限定されず、その改変と他の実施形態が添付の実施形態の範囲内に含まれることが意図されることが、理解される。また、特定の用語が本明細書中に使用されるが、それらは一般的および記述的な意味のみに使用され、そして限定の目的のために使用されない。
【０１６２】
本明細書中に言及される全ての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が、参照として援用される。
【実施例】
【０１６３】
（α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の投与による無痛性尿路障害の処置方法）
刺激された膀胱モデルでの膀胱容量に対するα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の投与の効果が記載される。これらの結果が、本明細書に記載されているように、通常の患者および脊椎損傷患者における無痛性下部尿路障害の処置に対するα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子の有効性を示すことが、予期される。
【０１６４】
これらの方法は、Ｃｈｕａｎｇら（２００３）Ｕｒｏｌｏｇｙ ６１：６６４−７０に記載されるように、膀胱内投与された硫酸プロタミンを使用する、膀胱に関する尿路障害についてよく認められたモデルの使用を含む。これらの方法はまた、Ｓａｓａｋｉら（２００２）Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６８：１２５９−６４に記載されるように、膀胱内投与された酢酸を用いる、膀胱に関する尿路障害のためによく認められたモデルの使用を含む。脊髄損患者の処置に対する効力は、Ｙｏｓｈｉｙａｍａら（１９９９）Ｕｒｏｌｏｇｙ ５４：９２９−３３に記載されたような方法を用いて試験され得る。さらに、ガバペンチンは、α２δカルシウム・チャンネル・サブユニットとの結合を介してニューロンの活性を減少し、これらのニューロンに由来する神経興奮性の減少と神経伝達物質放出の減少とをもたらすカルシウムチャネルの機能阻害をもたらす（Ｓａｒａｎｔｏｐｏｕｌｏｓら、Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ ２７：４７，２００２）ので、これらの方法はまた、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａおよびｄｅ Ｇｒｏａｔ（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：４６４４−４６５３で述べられるような、膀胱感覚性神経から記録される高閾値の活性カルシウム電流に対するガバペンチンの効果の検査を含む、尿路機能の感覚性表現のよく認められたモデルの使用を包含する。
【０１６５】
（実施例１−尿路上皮性の浸透／生理的カリウム・モデル）
（方法）
雌ラット（２５０〜２７５ｇ ＢＷ）をウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）で麻酔し、静脈内薬物投与のために、生理食塩水が満たされた頸静脈カテーテル（ＰＥ−５０）を挿入する。正中腹部切開を経て、膀胱充満および圧力の記録のため、ＰＥ５０カテーテルを膀胱穹窿部に挿入する。腹腔内を生理食塩水で湿らせ、充填した膀胱内圧測定を空にする目的のために膀胱へのアクセスを維持するために、細いプラスチックシートでカバーすることによって閉じる。純銀またはステンレス鋼線電極を、筋電図法（ＥＭＧ）のために、経皮的に外部尿道括約筋（ＥＵＳ）に挿入する。
【０１６６】
生理食塩水および全てのそれに続く輸液剤を、膀胱充填カテーテルを介して、０．０５５ｍｌ／分の速度で持続的に３０〜６０分にわたり輸液して、下部尿路活動の基線を得た（持続的な膀胱内圧測定；ＣＭＧ）。膀胱圧探索は膀胱および尿道の排出活動の直接計測として作用する。また、ＥＵＳ−ＥＭＧ位相性発火（ｆｉｒｉｎｇ）と排尿とは持続的な経膀胱的膀胱内圧測定法の間、下部尿路活性の間接的な計測として作用する。コントロール期間の後で、生理食塩水溶液中の１０ｍｇ／ｍｌ硫酸プロタミン（ＰＳ）が、尿路上皮の拡散障壁を透過させるために、３０分間輸液される。ＰＳ処置後、輸液剤は膀胱刺激を誘発するために、生理食塩水中の３００ｍＭのＫＣｌに切り替えられる。一旦下部尿路活動亢進の安定したレベルが確立されると（２０〜３０分）、ビヒクルとそれに続く選択された活性因子の用量増加は、累積的な用量反応関係を構築するために静脈内投与され、ＬＵＴ機能に対するそれらの効果は、２０分間にわたってモニタリングされる。例えば、別の一連の実験が３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量のガバペンチンで調べられる一方、本実験は一連の実験を０、１００、３００、１０００、３０００、１００００、３００００μｇ／ｋｇの用量のガバペンチンで調査した。コントロール生理食塩水膀胱内圧測定法の終了時、および各治療期間後（膀胱内圧測定法輸液剤の切り替えまたは静脈内薬物投与の切り替えのいずれか）において、薬物注入ポンプを止めて膀胱を注入カテーテルによって流体回収によって空にする。さらに、一回の充填膀胱内圧測定図を、刺激プロトコルと以降の薬物投与に起因する膀胱容量の変化を決定するために同じ流速で実行する。
【０１６７】
（結果および結論）
静脈内ガバペンチンは、硫酸プロタミン／ＫＣｌ技術を使用した持続的な膀胱刺激の間、ラット（ｎ＝６）における充填膀胱内圧測定法で測定されたように、膀胱容量の用量依存性増加をもたらした。図１は、生理食塩水の膀胱腔内注入（ＳＡＬ；コントロール輸液剤）およびその後の硫酸プロタミン／ＫＣｌの膀胱腔内注入による膀胱刺激（ＫＣｌ）の間の、正常動物における膀胱容量の平均値（±ＳＥＭ）を表す。一旦刺激が確立された場合、生理食塩水（ビヒクル）と３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンとを３０分間隔で静脈内に経時的に投与した。ビヒクルは刺激から生じる膀胱容量減少に有意な影響を及ぼさなかったが、ガバペンチンの全身投与は、刺激物の膀胱内連続送達にもかかわらず用量依存性様式で刺激効果を逆転（膀胱容量減少）させた（フリードマン試験により、ｐ＝０．０１０８）点に注意すべきである。血圧の薬物性変化は、検査したいかなる用量でも記録されなかった。
【０１６８】
膀胱容量の刺激によって誘発された減少を逆転させるガバペンチンの能力は、膀胱Ｃ線維活性の対するこの化合物の直接効果を示す。
【０１６９】
（実施例２−希酢酸モデル）
（方法）
（動物の調製：）
雌ラット（２５０〜２７５ｇ ＢＷ）をウレタン（１．２ｇ／ｋｇ）で麻酔した、次に、生理食塩水を充填したカテーテル（ＰＥ−５０）を静脈内薬物投与のために頸静脈に挿入した。正中腹部切開を経て、先端が広がった（ｆｌａｒｅｄ−ｔｉｐｐｅｄ）ＰＥ５０カテーテルを、膀胱の充満と圧力とを記録するため膀胱穹窿部に挿入し、連結によって固定した。腹腔内を生理食塩水で湿らせて、空にすることを目的のための膀胱へのアクセスを維持するために細いプラスチックシートでカバーすることによって閉じた。筋電図法（ＥＭＧ）のため、純銀またはステンレス鋼線電極を経皮的に外部尿道括約筋（ＥＵＳ）に挿入した。
【０１７０】
（実験計画：）
下部尿路活動の基線を得るために、生理食塩水を、６０分間、膀胱充填カテーテルを経て０．０５５ｍｌ／分の速度で持続的に注入した（持続的膀胱内圧測定法；ＣＭＧ）。コントロール期間の後、０．２５％酢酸性含有生理食塩水溶液を、膀胱刺激を誘発するために、同じ流速で膀胱に注入した。ＡＡ注入の３０分間後、３回のビヒクル注射を２０分間隔で行い、もしあるならばビヒクル効果を決定した。半ログ増分（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）で増加する選択された活性因子ガバペンチン（３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１１）またはプレガバリン（１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝７）の用量を３０分間隔で静脈内投与し、累積的な用量反応関係を構築した。第３のビヒクルでの、コントロール生理食塩水膀胱内圧測定期間法終了時、および各々の後処理後の２０分後、薬物注入ポンプを停止し、膀胱を注入カテーテルによって空にし、一回の充填膀胱内圧測定を、刺激プロトコルと以降の膀胱内薬剤投与とに起因する膀胱容量の変化を決定するために、同じ流速で行った。体温は、ヒートパッドで３７℃に維持した。
【０１７１】
（データ分析）
膀胱用量を単回充填膀胱内圧測定によって評価した。データを、累積的な用量反応研究およびダン（Ｄｕｎｎ）の多重比較試験事後検定とのための繰り返し測定のために、ノンパラメトリックＡＮＯＶＡによって分析した（フリードマン・テスト）。場合によっては、比較は、最後のビヒクル測定（ＡＡ／Ｖｅｈ ３）からなされた。Ｐ＜０．０５０を有意であるとみなした。
【０１７２】
（結果および考察）
静脈内ガバペンチンは、持続的な刺激の間、ラット（ｎ＝５）における充填膀胱内圧測定法で測定されたように、希酢酸モデルで膀胱容量の用量依存性増加をもたらした。図２は、希酢酸の膀胱内連続注入による膀胱活動亢進前（Ｓａｌ）および後（残留群）の膀胱容量を示す。ガバペンチンを、用量を増加させながら静脈内投与した。ガバペンチンが、用量依存的に、酢酸に起因する膀胱容量の減少を部分的に逆転させることができたことに注意。この効果は、３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で統計学的に有意であり（フリードマン試験によるｐ＝０．００３１）、そして３００ｍｇ／ｋｇの反応はＡＡ／Ｖｅｈ ３よりも有意に高かった（ダンの多重比較試験により、ｐ＜０．０５）。
【０１７３】
ラット（ｎ＝１１）が追加して上記実験群に加えられ、データが刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化され、平均値±ＳＥＭとして表される場合、ガバペンチンは刺激前コントロール値の約５０％（Ｐ＜０．０１）への、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）をもたらした。図３は、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する、静脈内ガバペンチンの効果を表す（データを刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化し、平均値（±ＳＥＭ）として表した）。ガバペンチンが、刺激前コントロール値の約５０％（Ｐ＜０．０１）への、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）をもたらした点に注意。
【０１７４】
プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で、刺激前コントロールの値４２％（Ｐ＜０．０５）への復帰をもたらした。図４は、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内プレガバリンの効果を示す。データを刺激前生理食塩水コントロール値に対して正規化し、平均値±ＳＥＭとして表した。プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で、刺激前コントロールの値４２％（Ｐ＜０．０５）への復帰をもたらした。
【０１７５】
ガバペンチンおよびプレガバリンの両方は、膀胱過活動の希酢酸モデルで有効性を示し、過活動膀胱の哺乳動物形態で強く有効性を示す。
【０１７６】
（実施例３−膀胱感覚性ニューロンカルシウム電流モデル）
（方法）
（膀胱求心性ニューロンの標識：）
成熟メスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜３００ｇ）を、イソフルランで深麻酔した。腹側正中切開を腹部皮膚と筋系を通しておこない、膀胱を露出した。蛍光色素Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ（４％）の注射を５回おこない、膀胱平滑筋壁に入れて、膀胱を神経支配している標識一次求心性線維を標識した。この領域を滅菌生理食塩水で洗浄して、色素の非特異的な広がりを除去し、切開部を閉じた。ラットは、１２〜１４日間で回復し、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの遠位末端から細胞体までのＦａｓｔ Ｂｌｕｅの輸送を可能にする。標識ニューロンは、蛍光光学を使用して、生体外で同定した。ラットを含む全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルの下で行われた。
【０１７７】
（ニューロンの培養：）
Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ注入ラットを安楽死させ、腰椎（Ｌ６）＋仙椎（Ｓ１）ＤＲＧを脊柱から解剖した。このＤＲＧを、３７℃で４０分間、０．３％のコラゲナーゼＢを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に静置した。つぎに、細胞溶液をカルシウム／マグネシウムを含まないダルベッコリン酸で緩衝された生理食塩水溶液中の０．２５％トリプシンと交換し、３７℃で１５分、さらに消化した。新鮮ＤＭＥＭで洗浄した後、神経節を、火で磨いたパスツールピペットを使用して一連の摩砕によって分離させた。ＤＲＧ細胞を、ポリＬ−リシン処理ガラス・カバーグラス上で平板培養した。細胞を、１０％ＦＢＳ、ＮＧＦ、および１００Ｕ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンを補充した１ｍｌのＤＭＥＭ中で、カバーグラスあたり０．５のＤＲＧ密度で平板培養した。ラットを含む全ての実験手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認されたプロトコルの下で行われた。試薬濃度、インキュベーション期間などの僅かな変化が起こり得、類似の結果をもたらすと予想される。
【０１７８】
ニューロンは、ＦＩＴＣ標識されたレクチンＢＳＩ−Ｂ４（ＩＢ４、１０ｍｇ／ｍｌ）を含む培地中で、記録前に３７℃で５分間インキュベートした。カバーグラスは、蛍光光学を備える倒立顕微鏡のステージ上にマウントした記録チャンバーに置かれる前に、細胞外記録溶液で１分間洗浄した。ニューロンの画像は、ディジタル・カメラ・システムを使用して撮像した。
【０１７９】
（電気生理学：）
ニューロンの電気生理学的評価を、平板培養１日以内に行った。ホールセルパッチクランプ記録を、色素標識ＤＲＧニューロンから得た。記録を、細胞外記録溶液（ｐＨ７．４、３４０ｍＯｓＭ）中で得た。細胞外記録溶液は、（ｍＭで）１５５のＴＥＡ Ｃｌ、５のＢａＣｌ２、５の４−ＡＰ １０のＨＥＰＥＳ、および１０グルコースからなる。パッチクランプ電極はホウケイ酸ガラスを引き延ばして先端を熱で研磨することにより、２〜４ＭＯｈｍの先端抵抗を得た。ピペット内記録溶液（ｐＨ７．４、３１０ｍＯｓＭ）を、（ｍＭで）１４０のＫＣｌ、９のＥＧＴＡ、２のＭａＣｌ２、１のＣａＣｌ２、４のＭｇ−ＡＴＰ、０．３のＴｒｉｓ−ＧＴＰ、および１０のＨＥＰＥＳから構成した。溶液に用いた試薬の濃度および型の変化が起こることも考えられ、また類似の結果が得られる。
【０１８０】
カルシウム電流は、標準的な電気生理学的なプロトコルを使用して、ＤＲＧニューロンから記録した。電流とは、本明細書においてはカルシウム電流をいうが、しかし、これらのカルシウムチャネルを通しての電流は、実はバリウムイオンによって運ばれる。ニューロンは、−８０ｍＶで電圧を固定した。電流は、パッチクランプ増幅器を使用して記録して、収集のために３〜１０ｋＨｚでデジタル化した。ニューロンの入力抵抗と膜電気容量は、−５０ｍＶの保持電位からの、電圧パルスに対する電流応答の振幅と反応速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）から決定された。直列抵抗を、全ての記録について５０〜７０％補償した。リーク電流を、標準のＰ／４プロトコルを使用して、オンラインでキャンセルした。−８０ｍＶから０ｍＶへの脱分極工程を、カルシウム電流に対する薬物の効果を決定するために、コントロール期間および薬物適用の間、１５秒ごとに送達した。基線応答を、定常状態のピーク振幅を得るまで記録し、応答の反応速度が確実に安定であるようにした。実験の間に反応速度の持続的変化または不可逆的変化を示す応答を、不安定であり、分析には使用できないとみなした。全てのデータ収集および分析を、標準的な細胞電気生理学用ソフトウェアを使用して実行した。電気生理学的プロトコルの詳細における変化が生じ得、類似の結果を与えると予測される。
【０１８１】
細胞を、記録チャンバー内において、細胞外溶液で、約０．５ｍｌ／分の速度で継続的に潅流した。アンタゴニストを、槽（ｂａｔｈ）を介して個々の細胞に適用した。定常的な薬効が達成されるまで（代表的に、１〜５分）、アンタゴニストを適用した。全ての試薬を、他に断らない限り、定評のある販売元から購入した。全てのデータを、平均値±ＳＥＭとして表す。
【０１８２】
（結果および考察）
膀胱求心性ニューロンは、生体外ＤＲＧ培養でＦａｓｔ Ｂｌｕｅ陽性ニューロンと同定された。全ての電流を、ＣｄＣ１２により完全にブロックした（０．１ｍＭ、データは示されない）ので、カルシウム電流のみを、膀胱求心性ニューロンから記録した。図５Ａは、３０μＭガバペンチンの槽適用前（コントロール）および適用中に記録した代表的な内向きカルシウム電流を示す。ガバペンチンは、６つの膀胱求心性ニューロンで、ピーク・カルシウム電流を８５＋１％まで減少させ（図５Ｂ）、これは、膀胱感覚性ニューロン上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの調節が、ニューロンの興奮性の減少をもたらし得ることを示す。
【０１８３】
膀胱求心性ニューロンのピーク・カルシウム電流を減少するガバペンチンの能力は、膀胱感覚性ニューロン上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの調節が、ニューロンの興奮性の減少をもたらし得ることを示し、このことは、過活動膀胱の哺乳動物の形態における有効性を強く示す。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】グラフは、生理食塩水（ＳＡＬ；対照輸液剤）の膀胱腔内注入中、および硫酸プロタミン／ＫＣｌ（ＫＣｌ）の膀胱腔内注入による膀胱刺激後の、正常動物での膀胱容量の平均値（±ＳＥＭ）を表す。刺激が確立されると直ちに、生理食塩水（ビヒクル）と３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンとを３０分間隔で経時的に静脈内投与した。特記すべきことは、刺激による膀胱容量の減少に対してビヒクルは著しい影響を及ぼさなかったが、ガバペンチンの全身投与は、刺激物の膀胱内連続送達にもかかわらず用量依存的（フリードマン試験によるｐ＝０．０１０８）で、刺激効果（膀胱容量の減少）を逆転させたことである。
【図２】グラフは、希酢酸の膀胱内連続注入によって引き起こされる膀胱機能亢進の前（Ｓａｌ）および後（残留群）の膀胱容量を示す。ガバペンチンを、用量を増加させながら静脈内投与した。特記すべきことは、ガバペンチンが部分的に用量依存的に酢酸に起因する膀胱容量の減少を逆転させることができたことである。
【図３】酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内ガバペンチンの効果（データが刺激前生理食塩水対照値に対して正規化され、平均値（±ＳＥＭ）として発現）。特記すべきことは、ガバペンチンが約５０％の刺激前対照値（Ｐ＜０．０１）に対して、酢酸によって誘導された膀胱容量の減少の容量依存的逆転（Ｐ＜０．０００１）に帰着したことである。
【図４】酢酸によって誘導された膀胱容量の減少に対する静脈内プレガバリンの効果（データが刺激前生理食塩水対照値に対して正規化され、平均値（±ＳＥＭ）として発現）。プレガバリンは、ガバペンチンに類似した効果を示し（Ｐ＝０．００６１）、試験した用量範囲で４２％の刺激前対照値（Ｐ＜０．０５）に戻った。
【図５】図５Ａは、３０μＭ ガバペンチンの浴処理適用前および適用中に記録された代表的な内向きカルシウム電流を示す。ガバペンチンが、６つの膀胱求心性神経でピーク・カルシウム電流を８５＋１％まで減少させることから（図５Ｂ）、膀胱感覚性神経上のα２δカルシウム・チャンネル・サブユニットの修飾が神経興奮性の減少をもたらすことが示されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の症状を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、薬学的処方物に含まれている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、必要に応じて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、前記症状の抑制が所望される、活性の開始の約０〜約３時間前に投与される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、経口的に、経粘膜的に、舌下的に、頬内に、鼻腔内に、経尿道的に、直腸的に、吸入で、局所的に、経皮的に、非経口的に、くも膜下内に、膣内に、または膣周辺に、投与される、方法。
【請求項６】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、頻尿である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、尿切迫である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、夜間多尿症である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ガバペンチンが、約６００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的処方物が、さらなる活性因子をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記さらなる活性因子は、以下：
三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファクシン、モノアミン再取込み阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、５−ＨＴ３アンタゴニスト、および５−ＨＴ４アンタゴニストからなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
夜間多尿症を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１３】
夜間多尿症を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１４】
尿意切迫を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む薬学的組成物であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択され、不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の症状を処置するのに十分な治療有効量である、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、約５０ｍｇ〜約２４００ｍｇの量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、約２００ｍｇの量である、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、経口投与、経粘膜投与、舌下投与、頬内投与、鼻腔内投与、経尿道投与、直腸投与、吸入、局所的投与、経皮的投与、非経口的投与、くも膜下内投与、膣内投与、または膣周辺投与のために処方されている、薬学的組成物。
【請求項１９】
前記症状が、頻尿である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記症状が、尿意切迫である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記症状が、夜間多症である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の症状を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、薬学的処方物に含まれている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、必要に応じて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、前記症状の抑制が所望される、活性の開始の約０〜約３時間前に投与される、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子は、経口的に、経粘膜的に、舌下的に、頬内に、鼻腔内に、経尿道的に、直腸的に、吸入で、局所的に、経皮的に、非経口的に、くも膜下内に、膣内に、または膣周辺に、投与される、方法。
【請求項６】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、頻尿である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、尿切迫である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の前記症状が、夜間多尿症である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ガバペンチンが、約６００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬学的処方物が、さらなる活性因子をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、ここで、前記さらなる活性因子は、以下：
三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ベンラファクシン、モノアミン再取込み阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、５−ＨＴ３アンタゴニスト、および５−ＨＴ４アンタゴニストからなる群より選択される、方法。
【請求項１２】
夜間多尿症を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１３】
夜間多尿症を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１４】
尿意切迫を処置する方法であって、該方法は、以下：
治療有効量のα２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を投与する工程であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択される工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を含む薬学的組成物であって、該調節因子は、ガバペンチンおよびプレガバリンからなる群より選択され、不随意性尿失禁を伴わない過活動膀胱（ＯＡＢ）または良性前立腺肥大の症状を処置するのに十分な治療有効量である、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、約５０ｍｇ〜約２４００ｍｇの量で存在する、薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、約２００ｍｇの量である、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子が、経口投与、経粘膜投与、舌下投与、頬内投与、鼻腔内投与、経尿道投与、直腸投与、吸入、局所的投与、経皮的投与、非経口的投与、くも膜下内投与、膣内投与、または膣周辺投与のために処方されている、薬学的組成物。
【請求項１９】
前記症状が、頻尿である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記症状が、尿意切迫である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記症状が、夜間多症である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００６−５１１６２４（Ｐ２００６−５１１６２４Ａ）
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１００２７（Ｐ２００５−５１００２７）
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８１６８
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０５２２８７０７）ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０４０７３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５８１６８
【国際公開日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【出願人】（５０５２２８７０７）ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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