β−グリセロールリン酸を合成するためのプロセス
本発明は、β−グリセロールリン酸およびその塩を調製するための方法を提供する。特に、本発明は、高純度のβ−グリセロールリン酸を合成するための効率的な方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、β−グリセロールリン酸およびその塩（例えば、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物等）を合成するための方法に関する。特に、本プロセスは、生成物のα異性体の混入がほとんどない、高純度のβ−グリセロールリン酸を合成するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
化学物質グリセロールリン酸（グリセロフォスフェートとも称される）は、種々の生理学的および治療的役割を担う、製薬業界にとって貴重な存在である。実際に、グリセロフォスフェート、具体的には、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物（ＢＧＰ）に対する消費者の需要は、２００７年〜２０１０年の間に３倍になることが予想されており、現在のところ、その需要は、当業界の製品供給能力を超えるものである。
【０００３】
生成物が、通常、異性体化合物（αおよびβ異性体を含む）と無機塩不純物（通常、リン酸塩および塩化物）との混合物として形成されることが主因となり、ＢＧＰを生成する従来技術の方法では、この生成物に対する高い需要を満たすことができない。購入者が純粋なβ異性体を求める場合、異性体を分離することを余儀なくされ、そのためには精製を繰り返す必要があるため、非常に多くの仕事量を必要とする。精製を繰り返すことにより、最大５０％の生成物の損失をもたらす可能性がある。さらに、無機不純物、特にリン酸塩の除去も、同じように困難である。高純度のＢＧＰを得るための生成物の精製は、通常は結晶化を繰り返すことによって達成され、結果として生成物のさらなる損失をもたらし、最終的に購入者にとってコストがより高くなる。現在の限界を考慮すると、高純度のＢＧＰを合成するための高収率の方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、対応するグリセロールまたは保護グリセロール化合物から、高純度のβ−グリセロールリン酸を生成するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。本プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【０００６】
【化１】
【０００７】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｃ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成することと、（ｄ）式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することと、（ｅ）式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することと、を含み、
式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
【０００８】
本発明のさらに別の態様は、式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスを含む。本プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【０００９】
【化２】
【００１０】
（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｂ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成することと、（ｃ）式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することと、（ｄ）式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することと、を含み、
式中、
Ｒｐは保護基であり、
Ｚはハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
【００１１】
本発明の他の態様および特徴を、以下に詳述する。
【００１２】
本発明は、高純度のβ−グリセロールリン酸およびその塩を生成するための効率的なプロセスを提供する。β−グリセロールリン酸およびその塩（例えば、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物等）の生成物は、一般に、約９９重量％を超える化合物のβ異性体を含む。プロセスはまた、プロセスの過程において、不純物の形成を防止し、および／または、不純物を効率的に除去する。
（Ｉ） グリセロールからのβ−グリセロールリン酸の合成
【００１３】
本発明の一態様は、グリセロールを出発物質として使用して、β−グリセロールリン酸またはその塩［すなわち、式（ＶＩ）を含む化合物］を合成するための方法を提供する。例示目的のために、反応スキーム１は、本発明のこの態様に従って、式（Ｉ）を含む化合物からの式（ＶＩ）を含む化合物の生成を示す。
反応スキーム１
【００１４】
【化３】
【００１５】
式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
（ａ）ステップＡ：化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への変換
【００１６】
一般に、化合物（ＩＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（Ｉ）に対応する。ステップＡは、反応スキーム１に従って、式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。式（ＩＩ）を含む化合物は、分子のαおよびγ位に保護基（Ｒｐ）を含む。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、酸素原子を保護することが可能な基を意味し、保護基は、保護が利用される反応の後に、分子の残りの部分に影響を与えることなく除去することができる。好適な保護基の非限定例として、アシル（例えば、ピバロイル（すなわち、２，２−ジメチルプロパノイル）、アダマンタノイル、メタノイル、エタノイル（すなわち、アセチル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等）；ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、ベンジルオキシ、メシトイル等）；エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）等）；アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、βメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２トリメチルシリル エトキシメチル（ＳＥＭ）等）；エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、炭酸アリル、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート等）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等）が挙げられる。種々の保護基およびその合成法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる。好ましい保護基は、アシル、ベンジル、および置換ベンジルを含む。好ましい実施形態において、保護基は、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルであってもよい。例示的な実施形態において、保護基はピバロイルであってもよい。
【００１８】
式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は異なり得る。一般に、式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は、約１：０．１〜約１：１０の範囲であってもよく、またはより好ましくは、約１：１〜約１：５の範囲であってもよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３の範囲であってもよい。
【００１９】
一般に、ステップＡの反応は、約−３０℃〜約３０℃の範囲の温度で、式（Ｉ）を含む化合物の大部分が式（ＩＩ）を含む化合物に変換するのに十分な期間行うことができる。一実施形態において、温度は約−２０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約５℃の範囲であってもよい。
【００２０】
また、ステップＡは、一般に、有機溶媒の存在下で行われる。好適な有機溶媒としては、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等が挙げられる。利用することができる具体的な有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、有機溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２１】
ステップＡはまた、プロトン受容体の存在下で行うことができる。一般に、プロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体としては、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４等）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３それらの混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、それらの混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、それらの混合物等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物）、有機緩衝液（例えば、Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセタミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／または混合物等）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、プロトン受容体はピリジンである。
【００２２】
所望により、実施例において詳述されるように、ステップＡの反応によって形成される反応混合物は、未反応の保護剤および／またはプロトン受容体を除去するための適切な物質を添加することによって反応停止させることができる。
【００２３】
また、高純度ＢＧＰの生成は、二重保護化合物のα異性体の量を最小限に抑えることに依存する。これは、式（ＩＩ）を含む化合物の大部分が、α異性体（すなわち、１，２−二重保護化合物）ではなく、β異性体（すなわち、１，３−二重保護化合物）から構成されることを確実にすることにより達成される。一般に、高濃度のβ異性体は、下流の不純物形成を防止するのに役立ち、コストの増加および効率の低下をもたらす追加精製を実施する必要性を削減する。一般に、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約２０重量％未満を占める。別の実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約１５重量％未満を占める。さらに別の実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約１０重量％未満を占める。好ましい実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約５重量％未満を占める。例示的な実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、または１重量％未満を占める。一般に、反応が決して０℃を超えないことを確実にすることが、異性化を防止するのに役立つ。
（ｂ）ステップＢ：化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への変換
【００２４】
一般に、化合物（ＩＩＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＩ）に対応する。本発明のステップＢは、式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、ハロゲン部分（Ｚ）を含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。
【００２５】
リン酸化剤は、有機化合物へのリン酸塩または置換ホスホリル基の付加をもたらす。一般に、リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択される式を含む化合物であり、式中、Ｏは酸素であり、Ｐはリンであり、Ｚはハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、変数ｎは、３〜５の範囲の整数である。さらに、｛−｝ＯＲは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基（Ｒ）に結合した酸素（Ｏ）を含む。好ましくは、Ｒは、低級アルキルもしくは置換アルキル基であるか、低級アルケニルもしくは置換アルケニル基であるか、またはアリールもしくは置換アリール基である。リン酸化剤がＰ（Ｚ）ｎを含む実施形態において、反応は、酸化ステップをさらに含む。当業者は、好適な酸化剤に精通している。
【００２６】
好適なリン酸化剤の非限定例として、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、オキシフッ化リン（ＰＯＦ３）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、オキシヨウ化リン（ＰＯＩ３）、ジメチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ３）２）、ジエチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２）、ジプロピルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジブチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３）２）、ジペンチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３）２）、ジヘキシルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３）２）、ジヘプチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３）２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、三臭化リン（ＰＢｒ３）、三ヨウ化リン（ＰＩ３）、三フッ化リン（ＰＦ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、五フッ化リン（ＰＦ５）、五臭化リン（ＰＢｒ５）、および五ヨウ化リン（ＰＩ５）が挙げられる。好ましい実施形態において、リン酸化剤は、オキシ塩化リンである。
【００２７】
ステップＢは、一般に、プロトン受容体の存在下で行われる。一般に、プロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体は、これらに限定されないが、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、その混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、その混合物等）、アルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミン等）、有機塩基（例えば、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびその混合物等）、有機緩衝液（例えば、Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセタミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／混合物等）、ならびにそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、またはピリジンであってもよい。
【００２８】
ステップＢは、一般に、有機溶媒の存在下において進行する。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、反応のステップＡからキャリーオーバーされてもよい。好適な有機溶媒としては、これらに限定されないが、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等が挙げられる。利用することができる具体的な有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、有機溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２９】
式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は異なってもよい。一般に、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．１〜約１：１０であってもよい。別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．５〜約１：５であってもよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．８〜約１：２であってもよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であってもよい。
【００３０】
一般に、ステップＢの反応は、約−３０℃〜約３０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）を含む化合物の大部分が式（ＩＩＩ）を含む化合物に変換するのに十分な期間行われてもよい。一実施形態において、温度は約−２０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約５℃の範囲であってもよい。一般に、反応が０℃を超えないことを確実にすることにより、副生物の形成を最小限に抑える。
【００３１】
上に提示した温度範囲は、一般に、試薬が反応するために十分な期間維持される。ステップＢは、最初の撹拌後、ステップＣを開始する前に、反応の残りのための加温期間をさらに含むことができる。一般に、反応物は、約５℃〜約３５℃の範囲であり得る温度まで加温される。好ましい実施形態において、温度は約１５℃〜約３０℃の範囲であってもよい。
（ｃ）ステップＣ：化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への変換
【００３２】
一般に、化合物（ＩＶ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＩＩ）に対応する。本発明のステップＣは、式（ＩＩＩ）を含む化合物を水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成することを含む。
【００３３】
式（ＩＩＩ）を含む化合物を含む溶液に添加される水は、一般に、反応混合物全体の少なくとも約１０％〜約８０重量％の範囲であると考えられる。好ましい実施形態において、反応混合物中に存在する水は、少なくとも約２０％〜約４０％の範囲であってもよい。しかしながら、反応混合物の効率的かつ安全な反応停止のために、また不純物の効率的な除去を確実にするために、過量の水が使用されてもよい。ステップＣの反応の温度は、約５℃〜約３５℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約２０℃〜約３５℃の範囲であってもよい。前のステップと同様に、反応が特定の温度（例えば、このステップでは約３５℃）を超えないことを確実にすることが、不純物形成を防止するのに役立つ。
【００３４】
また、ステップＣは、通常、水の添加によって有機相および水相の形成をもたらす、第１の分配ステップをさらに含む。有機相は、式（ＩＶ）を含む化合物を含み、水相は、ＨＺ等の不純物を含む。第１の分配ステップは、混合物の水層を除去することにより、反応混合物から不純物を除去することを含む。反応スキーム１に示すように、水層中に分離される主な不純物の１つは、ＨＺである。上記のように、ＨＺは、ハロゲンまたは式｛−｝ＯＲを含む基に結合した水素を含む。ＨＺを含む化合物は、これらに限定されないが、塩化水素、フッ化水素、臭化水素、ヨウ化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、または｛−｝ＯＲ基に対する水素の結合によって形成される任意のアルコールを含むことができる。リン酸化剤がオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）である好ましい実施形態において、ＨＺは塩化水素である。続いて、当業者に既知である技術を用いて水層が分離される。第１の分配ステップは、反応混合物が約４を超えるｐＨを有するまで、より好ましくは、約５を超えるｐＨを有するまで、水をさらに添加することおよび水相を除去することによって繰り返されてもよい。好ましい実施形態において、水層を除去した後、式（ＩＶ）を含む化合物を含む有機層は、約５を超えるｐＨを有する。
【００３５】
ステップＣは、非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含むことができる。分配は、反応混合物を、式（ＩＶ）を含む化合物を含む極性炭化水素溶媒相と、反応プロセスの少なくとも１つの有機副生物を含む非極性炭化水素溶媒相とに分離する。非極性炭化水素溶媒相は、例えば、式（Ｉ）を含む三重保護化合物等の、ステップＡからの反応混合物に存在する有機不純物を含んでもよい。非極性炭化水素は、これらに限定されないが、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等を含むことができる。利用することができる具体的な非極性炭化水素溶媒は、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、オクタン、またはシクロペンタンであってもよい。例示的な実施形態において、非極性炭化水素はヘプタンである。
【００３６】
水混和性極性炭化水素溶媒は、極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒のいずれかを含むことができる。好適な非プロトン性溶媒の非限定例として、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオンニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロメタン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、好適なプロトン性溶媒の例として、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ギ酸、酢酸、水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、極性炭化水素溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、またはアセトニトリルであってもよい。例示的な実施形態において、極性炭化水素溶媒はメタノールである。
【００３７】
水混和性極性炭化水素溶媒は、通常、水と組み合わされ、極性炭化水素溶媒中の水の濃度が約１％〜約２５％を占める溶媒を作製する。好ましい実施形態において、極性炭化水素溶媒中の水の濃度は、約５％〜約１５％の範囲であってもよい。
【００３８】
ＨＺまたは他の副生物等の不純物は、最終生成物の純度に影響を与えるだけでなく、ステップＤおよびＥにおいて試薬と反応して、純度およびプロセスの効率をさらに低下させる可能性があるため、不純物の除去は、本発明のプロセスにおける重要なステップである。これらの理由から、ステップＤを開始する前の反応混合物中の副生物の濃度は、約１０％未満であることが好ましい。好ましい実施形態において、ステップＤを開始する前の反応混合物中の副生物の濃度は、約５％であってもよい。
（ｄ）ステップＤ：化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）への変換
【００３９】
一般に、化合物（Ｖ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＶ）に対応する。本発明のステップＤは、式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することを含む。
【００４０】
金属イオン（Ｍ）は、ＩＡ族の金属イオン、ＩＩＡ族の金属イオン、または遷移金属イオンであってもよい。好ましい金属イオンの非限定例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、マンガン、銅、および亜鉛が挙げられる。例示的な実施形態において、金属イオンはナトリウムである。
【００４１】
一般に、少なくとも１個の金属イオンを含むプロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体としては、これらに限定されないが、金属ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基の金属リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４等）、金属重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、それらの混合物等）、金属水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＯＨ、Ｆｅ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、それらの混合物等）、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｎＣＯ３、ＦｅＣＯ３、ＣｕＣＯ３、ＺｎＣＯ３、それらの混合物等）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、金属ホウ酸塩、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属水酸化物であってもよい。別の好ましい実施形態において、プロトン受容体は金属水酸化物であってもよい。例示的な実施形態において、プロトン受容体は水酸化ナトリウムであってもよい。
【００４２】
ステップＤの反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は異なってもよい。一般に、プロトン受容体は、反応混合物のｐＨを上昇させるために反応混合物に添加される。一般に、ステップＤにおける混合物のｐＨは、約９を超えてもよい。好ましい実施形態において、ステップＤにおける混合物のｐＨは、約１１を超えてもよい。例示的な実施形態において、反応混合物のｐＨは、約１１〜約１２の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、プロトン受容体の濃度は、一般に、約２０％〜約８０％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、プロトン受容体の濃度は、約４０％〜約６０％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよい。
【００４３】
さらに、ステップＤは、通常、反応混合物の温度を約４０℃から約１００℃に上昇させることを含む。好ましい実施形態において、ステップＤにおける反応混合物の温度は、約６０℃〜約８０℃の範囲であってもよい。
（ｅ）ステップＥ：化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への変換
【００４４】
一般に、化合物（ＶＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（Ｖ）に対応する。本発明のステップＥは、式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することを含む。脱保護とは、一般に、式（Ｖ）を含む二重保護化合物から保護基を解離させることを指す。脱保護反応は、式（Ｖ）を含む化合物から保護基を解離させることが可能な任意の化学プロセスを含むことができ、当業者は、ステップＡにおいて選択される保護基に依存して、多くの可能な反応の種類が存在することを理解するであろう。好ましい実施形態において、脱保護反応は、保護基の加水分解または水素化分解を含む。
【００４５】
反応が終了してから、生成物の単離を容易にするために、反応混合物が約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度まで冷却されてもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。一旦、反応混合物が冷却されると、不純物を除去するために（例えば、１〜３マイクロメートルのポリパッドを使用して）濾過が実施されてもよい。当業者は、式（ＶＩ）を含む化合物を単離するために、他の方法が使用されてもよいことを理解するであろう。最終生成物は、当業者に既知である好適な方法によって、洗浄および乾燥、ならびに分析されてもよい。
【００４６】
式（ＶＩ）を含む化合物の収率は異なってもよい。通常、化合物の収率は、少なくとも約３０％であってもよい。好ましい実施形態において、化合物の収率は、少なくとも約４０％であってもよい。
【００４７】
また、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約８５重量％超を占める。別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９５重量％超を占める。好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９９重量％超を占める。別の好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９９．９％重量％超を占める。
【００４８】
反対に、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約１５重量％未満を占める。別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約５重量％未満を占める。さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約１重量％未満を占める。好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約０．１重量％未満を占める。
（ＩＩ）１，３−二重保護グリセロールからのβ−グリセロールリン酸の合成
【００４９】
本発明の別の態様は、１，３−二重保護グリセロールを出発物質として使用して、式（ＶＩ）を含む化合物を合成するための方法を包含する。つまり、反応スキーム１に示すステップＡは任意的である。したがって、式（ＩＩ）を含む二重保護化合が出発物質として提供される。好適な保護基の例は、上記（Ｉ）（ａ）に詳述される。いくつかの実施形態において、市販のジアセチン（すなわち、二酢酸グリセロール）である、１，３−ジベンジルグリセロールまたは１，３−ジベンジルオキシグリセロール（すなわち、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール）が出発物質として使用されてもよい。したがって、代替プロセスは、上で詳述したステップＢから開始される。
定義
【００５０】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００５１】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）を意味し、式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、または複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００５２】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、「アシルオキシ」という用語は、上記のように、水素結合（Ｏ）によって結合されるアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義される通りである。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、主鎖に１個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキルである基を表す。それらは、直鎖もしくは分岐鎖または環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等であってもよい。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、主鎖に２個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルケニルである基を表す。それらは、直鎖または分岐鎖であってもよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含んでもよい。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、主鎖に２個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキニルである基を表す。それらは、直鎖または分岐鎖であってもよく、エチニル、プロペニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含んでもよい。
【００５６】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「芳香族」という用語は、任意に置換された同素環式または複素環式の芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部に６個〜１４個の原子を含む、単環式、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義される「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。
【００５７】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」または「Ａｒ」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチル等の、環部に６個〜１２個の炭素を含む、任意に置換された単環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を意味する。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００５８】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００５９】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
【００６０】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に５個または６個の原子を有する、任意に置換された、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族を意味する。複素環基は、好ましくは、１個もしくは２個の酸素原子および／または１個〜４個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合する。例示的な複素環基は、以下に記載するヘテロ芳香族を含む。例示的な置換基は、以下の基のうちの１つ以上を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテル。
【００６１】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは、５個または６個の原子を各環に有する、任意に置換された芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環に有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合する。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、「炭化水素」または「ヒドロカルビル」という用語は、元素である炭素および水素のみから構成される有機化合物またはラジカルを表す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はまた、アルカリル、アルケナリール、およびアルキナリール等の、他の脂肪族基または環状炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。他に指定のない限り、これらの部分は、好ましくは１個〜２０個の炭素原子を含む。
【００６３】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルを含む。
【００６４】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の元素について言及する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、１個以上の元素が存在することを意味することを意図している。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であることを意図し、列記された元素以外にも追加の元素が存在する可能性があることを意味している。
【００６５】
これまで本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変更を行うことが可能であることは明らかであろう。
実施例
【００６６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するために含まれる。当業者には、以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実践において良好に機能することが発見された技術を代表するものであり、よって、その実践のための好ましい様式を構成すると見なすことができると理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮すると、開示される特定の実施形態において多くの変更が行われてもよく、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似する結果が得られることを理解するであろう。
実施例１：β−グリセロールリン酸の実験室規模の生成
【００６７】
以下の反応スキームに従って、β−グリセロールリン酸を調製した（式中、Ｒｐは保護基である）。
【００６８】
【化４】
【００６９】
以下の実施例は、反応をテストするために、実験室内での適格性試験として設計した。ピリジン中のグリセロール１ｋｇおよびｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）を、（−５）℃〜０℃の範囲ではあるが、決して０℃を超えない温度で、２．４ｋｇの２，２−ジメチルプロパノイル塩化物と反応させた。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって確認されるように、反応が終了した後、６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を添加することによってスラリーを反応停止させた。その後、６Ｎ ＨＣｌでスラリーをさらに２回洗浄して、余分なピリジンを確実に除去した。次いで、スラリーをＧＣによってテストし、１％未満の元のピリジンが残っていることを確認した。次のステップにおいて、ｔＢＭＥ溶媒層を水で洗浄し、次いで、１Ｎ重炭酸ナトリウム、そして最後にもう１回水で洗浄した。その後、含水率が０．２％未満になるまで有機層を共沸蒸留した。この結果を達成するために、蒸留プロセスでｔＢＭＥを３回充填した。
【００７０】
次に、０．７ｋｇのトリエチルアミンを、前のプロセスによって得られた冷却した（−５℃）ｔＢＭＥ溶液に添加した。次いで、０．８４ｋｇの塩化ホスホリル（または、オキシ塩化リンとも称される）をその溶液に添加した。温度は（−５）℃〜０℃の間で変動したが、決して０℃を超えなかった。（−５）℃〜０℃の間の冷却温度でスラリーを２時間撹拌した後、反応を終了させるために約１２時間かけて２５℃まで温め、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって確認した。
【００７１】
次のステップにおいて、スラリーが３５℃を超えないことを確実にして、３０℃〜３５℃の範囲に温度を維持しながら、５ｋｇの水でスラリーを反応停止させた。次いで、先に進む前に、さらに５ｋｇの水でスラリーを洗浄した。次に、蒸留によって、溶媒（主にｔＢＭＥ）をヘプタンに交換した。さらに２回ヘプタンを充填した後、ＧＣによって確認したところ、ｔＢＭＥの濃度は１％未満であった。その後、メタノール中５％の水３Ｌを添加することによって、生成物（１，３−ジピバロイルグリセリルリン酸）をヘプタン層から除去した。次いで、生成物を含有するメタノール層を、５ｋｇのヘプタンに２回曝露することによって抽出し、生成物にトリピバレート不純物による混入がないことを確実にした。ＴＬＣおよび水素核磁気共鳴（Ｈ ＮＭＲ）によって確認したところ、トリピバレート不純物のレベルは５％未満であった。
【００７２】
トリピバレートの濃度が５％未満であることを確認してから、水メタノール溶液を５０％水酸化ナトリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３のレベルまで上昇させた。ｐＨが約３０分間安定した後、ｐＨレベルを１２〜１３に維持しながら、スラリーの温度を６５℃まで上昇させた。追加量の５０％水酸化ナトリウムをスラリーに添加し、１位および３位から保護アシル基を除去した。反応が終了したと見なされるまで、Ｈ ＮＭＲによって反応を監視した。
【００７３】
Ｈ ＮＭＲによって終了が確認されてから、スラリーを０℃まで冷却し、１〜３マイクロメートルのポリパッドを通して吸引濾過した。その後、２℃〜５℃で濾過を実施して濾過率を向上させた。濾液を乾燥および分析し、１．５ｋｇの粗生成物を得た。４．７５ｋｇのメタノールおよび０．２５Ｌの水（メタノール中５％の水）の中で、粗生成物を室温で１時間スラリー化した。最後に、スラリー化した生成物を、再度１〜３マイクロメートルのポリパッドを通して吸引濾過し、乾燥し、分析して、１．４５ｋｇの生成物を生成した。
【００７４】
このように、上記プロセスに従って１ｋｇのグリセロールを反応させ、高純度の、商品として望ましいβ−グリセロールリン酸（グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物）１．４５ｋｇを生成した。
実施例２：β−グリセロールリン酸の大規模な生成
【００７５】
以下の実施例を、大規模なプロセスの効率をテストするために実施した。まず、ピリジン中のグリセロール１２．７ｋｇおよびｔＢＭＥを、３８．１ｋｇの２，２−ジメチルプロパノイル塩化物（塩化ピバロイル）と反応させた。温度が０℃を超えて上昇しないことを確実にして、（−５）℃〜０℃の範囲で温度を維持しながら、反応を行った。ＧＣによって確認されるように、反応が終了した後、６Ｎ ＨＣｌでスラリーを反応停止させ、その後、６Ｎ ＨＣｌでさらに３回洗浄し、ピリジンを除去した。ＧＣによって確認されるように、一旦、ピリジンの濃度が１％未満になってから、残りのｔＢＭＥ溶媒層を水および１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄した。濃度が０．２％未満になるまで、ｔＢＭＥを３回充填することによって水層を共沸蒸留した。
【００７６】
次のステップにおいて、１２．９ｋｇのＴＥＡを、前のプロセスによって得られた冷却（（−５）℃）ｔＢＭＥ溶液に添加した。その後、温度を確実に（−５）℃〜０℃の範囲で維持しながら、１８．４５ｋｇの塩化ホスホリルを徐々にスラリーに添加した。スラリーを２時間撹拌した後、ＴＬＣによって確認しながら、反応の残りのために（約１３時間）２５℃まで温めた。
【００７７】
終了後、３０℃〜３５℃の範囲の温度で、４２ｋｇの水でスラリーを反応停止させた。その後、３０〜４５ｋｇの水上で、反応スラリーをさらに３サイクル反応停止させた。次のステップにおいて、蒸留により、ｔＢＭＥをヘプタンに交換した。最初の蒸留およびさらに２回ヘプタンを充填した後、１％未満のｔＢＭＥ残留濃度を達成した。次いで、メタノール中５％の水５４Ｌを使用して生成物をヘプタン層から抽出した。トリピバレート不純物をさらに排除するために、ヘプタンを用いて、生成物を含有する水メタノール層およびトリピバレート不純物をさらに２回抽出した（各抽出サイクルは約２６〜２８ｋｇのヘプタンから構成される）。トリピバレート不純物が５％未満であることをＴＬＣによって確認してから、溶液を濾過して溶液中の濁りを除去した。
【００７８】
次に、ｐＨが１２〜１３のレベルに上昇するまで、生成物および５％未満のトリピバレート不純物を含有する水メタノール層を５０％水酸化ナトリウムで処理した。次に、ｐＨを１２〜１３の範囲で維持しながら、スラリーを６５℃まで加熱した。ｐＨが１２未満まで低下した場合、追加の５０％水酸化ナトリウムを用いて、溶液を所望のｐＨ範囲まで回復させた。反応の終了については、Ｈ ＮＭＲによって反応を監視し、終了してから０℃まで冷却した。
【００７９】
一旦、スラリーが０℃に達してから、遠心分離によって濾過し、乾燥および分析した。合計２８．９ｋｇの粗生成物を単離し、５８ｋｇのメタノールおよび８Ｌの水を用いて、室温で約５時間スラリー化した。処理後の生成物を、Ｎｕｔｓｃｈｅ加圧フィルタを通して濾過し、乾燥し、分析して、２０．６ｋｇの生成物を生成した。
【００８０】
このように、上記プロセスに従って１２．７ｋｇのグリセロールを反応させ、２０．６ｋｇのβ−グリセロールリン酸（グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、β−グリセロールリン酸およびその塩（例えば、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物等）を合成するための方法に関する。特に、本プロセスは、生成物のα異性体の混入がほとんどない、高純度のβ−グリセロールリン酸を合成するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
化学物質グリセロールリン酸（グリセロフォスフェートとも称される）は、種々の生理学的および治療的役割を担う、製薬業界にとって貴重な存在である。実際に、グリセロフォスフェート、具体的には、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物（ＢＧＰ）に対する消費者の需要は、２００７年〜２０１０年の間に３倍になることが予想されており、現在のところ、その需要は、当業界の製品供給能力を超えるものである。
【０００３】
生成物が、通常、異性体化合物（αおよびβ異性体を含む）と無機塩不純物（通常、リン酸塩および塩化物）との混合物として形成されることが主因となり、ＢＧＰを生成する従来技術の方法では、この生成物に対する高い需要を満たすことができない。購入者が純粋なβ異性体を求める場合、異性体を分離することを余儀なくされ、そのためには精製を繰り返す必要があるため、非常に多くの仕事量を必要とする。精製を繰り返すことにより、最大５０％の生成物の損失をもたらす可能性がある。さらに、無機不純物、特にリン酸塩の除去も、同じように困難である。高純度のＢＧＰを得るための生成物の精製は、通常は結晶化を繰り返すことによって達成され、結果として生成物のさらなる損失をもたらし、最終的に購入者にとってコストがより高くなる。現在の限界を考慮すると、高純度のＢＧＰを合成するための高収率の方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、対応するグリセロールまたは保護グリセロール化合物から、高純度のβ−グリセロールリン酸を生成するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。本プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【０００６】
【化１】
【０００７】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｂ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｃ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成することと、（ｄ）式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することと、（ｅ）式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することと、を含み、
式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
【０００８】
本発明のさらに別の態様は、式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスを含む。本プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【０００９】
【化２】
【００１０】
（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することと、（ｂ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成することと、（ｃ）式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することと、（ｄ）式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することと、を含み、
式中、
Ｒｐは保護基であり、
Ｚはハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
【００１１】
本発明の他の態様および特徴を、以下に詳述する。
【００１２】
本発明は、高純度のβ−グリセロールリン酸およびその塩を生成するための効率的なプロセスを提供する。β−グリセロールリン酸およびその塩（例えば、グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物等）の生成物は、一般に、約９９重量％を超える化合物のβ異性体を含む。プロセスはまた、プロセスの過程において、不純物の形成を防止し、および／または、不純物を効率的に除去する。
（Ｉ） グリセロールからのβ−グリセロールリン酸の合成
【００１３】
本発明の一態様は、グリセロールを出発物質として使用して、β−グリセロールリン酸またはその塩［すなわち、式（ＶＩ）を含む化合物］を合成するための方法を提供する。例示目的のために、反応スキーム１は、本発明のこの態様に従って、式（Ｉ）を含む化合物からの式（ＶＩ）を含む化合物の生成を示す。
反応スキーム１
【００１４】
【化３】
【００１５】
式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される。
（ａ）ステップＡ：化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への変換
【００１６】
一般に、化合物（ＩＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（Ｉ）に対応する。ステップＡは、反応スキーム１に従って、式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。式（ＩＩ）を含む化合物は、分子のαおよびγ位に保護基（Ｒｐ）を含む。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、酸素原子を保護することが可能な基を意味し、保護基は、保護が利用される反応の後に、分子の残りの部分に影響を与えることなく除去することができる。好適な保護基の非限定例として、アシル（例えば、ピバロイル（すなわち、２，２−ジメチルプロパノイル）、アダマンタノイル、メタノイル、エタノイル（すなわち、アセチル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等）；ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、ベンジルオキシ、メシトイル等）；エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）等）；アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、βメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２トリメチルシリル エトキシメチル（ＳＥＭ）等）；エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、炭酸アリル、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート等）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等）が挙げられる。種々の保護基およびその合成法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に見出すことができる。好ましい保護基は、アシル、ベンジル、および置換ベンジルを含む。好ましい実施形態において、保護基は、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルであってもよい。例示的な実施形態において、保護基はピバロイルであってもよい。
【００１８】
式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は異なり得る。一般に、式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は、約１：０．１〜約１：１０の範囲であってもよく、またはより好ましくは、約１：１〜約１：５の範囲であってもよい。例示的な実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物の保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３の範囲であってもよい。
【００１９】
一般に、ステップＡの反応は、約−３０℃〜約３０℃の範囲の温度で、式（Ｉ）を含む化合物の大部分が式（ＩＩ）を含む化合物に変換するのに十分な期間行うことができる。一実施形態において、温度は約−２０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約５℃の範囲であってもよい。
【００２０】
また、ステップＡは、一般に、有機溶媒の存在下で行われる。好適な有機溶媒としては、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等が挙げられる。利用することができる具体的な有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、有機溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２１】
ステップＡはまた、プロトン受容体の存在下で行うことができる。一般に、プロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体としては、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４等）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３それらの混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、それらの混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、それらの混合物等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの混合物）、有機緩衝液（例えば、Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセタミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／または混合物等）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、プロトン受容体はピリジンである。
【００２２】
所望により、実施例において詳述されるように、ステップＡの反応によって形成される反応混合物は、未反応の保護剤および／またはプロトン受容体を除去するための適切な物質を添加することによって反応停止させることができる。
【００２３】
また、高純度ＢＧＰの生成は、二重保護化合物のα異性体の量を最小限に抑えることに依存する。これは、式（ＩＩ）を含む化合物の大部分が、α異性体（すなわち、１，２−二重保護化合物）ではなく、β異性体（すなわち、１，３−二重保護化合物）から構成されることを確実にすることにより達成される。一般に、高濃度のβ異性体は、下流の不純物形成を防止するのに役立ち、コストの増加および効率の低下をもたらす追加精製を実施する必要性を削減する。一般に、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約２０重量％未満を占める。別の実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約１５重量％未満を占める。さらに別の実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約１０重量％未満を占める。好ましい実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約５重量％未満を占める。例示的な実施形態において、二重保護化合物のα異性体は、式（ＩＩ）を含む化合物の約４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、または１重量％未満を占める。一般に、反応が決して０℃を超えないことを確実にすることが、異性化を防止するのに役立つ。
（ｂ）ステップＢ：化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への変換
【００２４】
一般に、化合物（ＩＩＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＩ）に対応する。本発明のステップＢは、式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、ハロゲン部分（Ｚ）を含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成することを含む。
【００２５】
リン酸化剤は、有機化合物へのリン酸塩または置換ホスホリル基の付加をもたらす。一般に、リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択される式を含む化合物であり、式中、Ｏは酸素であり、Ｐはリンであり、Ｚはハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、変数ｎは、３〜５の範囲の整数である。さらに、｛−｝ＯＲは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基（Ｒ）に結合した酸素（Ｏ）を含む。好ましくは、Ｒは、低級アルキルもしくは置換アルキル基であるか、低級アルケニルもしくは置換アルケニル基であるか、またはアリールもしくは置換アリール基である。リン酸化剤がＰ（Ｚ）ｎを含む実施形態において、反応は、酸化ステップをさらに含む。当業者は、好適な酸化剤に精通している。
【００２６】
好適なリン酸化剤の非限定例として、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、オキシフッ化リン（ＰＯＦ３）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）、オキシヨウ化リン（ＰＯＩ３）、ジメチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ３）２）、ジエチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２）、ジプロピルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジブチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３）２）、ジペンチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３）２）、ジヘキシルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３）２）、ジヘプチルクロロホスフェート（ＰＯＣｌ（Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３）２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、三臭化リン（ＰＢｒ３）、三ヨウ化リン（ＰＩ３）、三フッ化リン（ＰＦ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、五フッ化リン（ＰＦ５）、五臭化リン（ＰＢｒ５）、および五ヨウ化リン（ＰＩ５）が挙げられる。好ましい実施形態において、リン酸化剤は、オキシ塩化リンである。
【００２７】
ステップＢは、一般に、プロトン受容体の存在下で行われる。一般に、プロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体は、これらに限定されないが、ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、その混合物等）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、その混合物等）、アルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミン等）、有機塩基（例えば、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびその混合物等）、有機緩衝液（例えば、Ｎ−（２−アセタミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセタミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの塩および／混合物等）、ならびにそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、またはピリジンであってもよい。
【００２８】
ステップＢは、一般に、有機溶媒の存在下において進行する。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、反応のステップＡからキャリーオーバーされてもよい。好適な有機溶媒としては、これらに限定されないが、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等が挙げられる。利用することができる具体的な有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、有機溶媒はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００２９】
式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は異なってもよい。一般に、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．１〜約１：１０であってもよい。別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．５〜約１：５であってもよい。さらに別の実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：０．８〜約１：２であってもよい。例示的な実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であってもよい。
【００３０】
一般に、ステップＢの反応は、約−３０℃〜約３０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）を含む化合物の大部分が式（ＩＩＩ）を含む化合物に変換するのに十分な期間行われてもよい。一実施形態において、温度は約−２０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約５℃の範囲であってもよい。一般に、反応が０℃を超えないことを確実にすることにより、副生物の形成を最小限に抑える。
【００３１】
上に提示した温度範囲は、一般に、試薬が反応するために十分な期間維持される。ステップＢは、最初の撹拌後、ステップＣを開始する前に、反応の残りのための加温期間をさらに含むことができる。一般に、反応物は、約５℃〜約３５℃の範囲であり得る温度まで加温される。好ましい実施形態において、温度は約１５℃〜約３０℃の範囲であってもよい。
（ｃ）ステップＣ：化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）への変換
【００３２】
一般に、化合物（ＩＶ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＩＩ）に対応する。本発明のステップＣは、式（ＩＩＩ）を含む化合物を水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成することを含む。
【００３３】
式（ＩＩＩ）を含む化合物を含む溶液に添加される水は、一般に、反応混合物全体の少なくとも約１０％〜約８０重量％の範囲であると考えられる。好ましい実施形態において、反応混合物中に存在する水は、少なくとも約２０％〜約４０％の範囲であってもよい。しかしながら、反応混合物の効率的かつ安全な反応停止のために、また不純物の効率的な除去を確実にするために、過量の水が使用されてもよい。ステップＣの反応の温度は、約５℃〜約３５℃の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、温度は約２０℃〜約３５℃の範囲であってもよい。前のステップと同様に、反応が特定の温度（例えば、このステップでは約３５℃）を超えないことを確実にすることが、不純物形成を防止するのに役立つ。
【００３４】
また、ステップＣは、通常、水の添加によって有機相および水相の形成をもたらす、第１の分配ステップをさらに含む。有機相は、式（ＩＶ）を含む化合物を含み、水相は、ＨＺ等の不純物を含む。第１の分配ステップは、混合物の水層を除去することにより、反応混合物から不純物を除去することを含む。反応スキーム１に示すように、水層中に分離される主な不純物の１つは、ＨＺである。上記のように、ＨＺは、ハロゲンまたは式｛−｝ＯＲを含む基に結合した水素を含む。ＨＺを含む化合物は、これらに限定されないが、塩化水素、フッ化水素、臭化水素、ヨウ化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、または｛−｝ＯＲ基に対する水素の結合によって形成される任意のアルコールを含むことができる。リン酸化剤がオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）である好ましい実施形態において、ＨＺは塩化水素である。続いて、当業者に既知である技術を用いて水層が分離される。第１の分配ステップは、反応混合物が約４を超えるｐＨを有するまで、より好ましくは、約５を超えるｐＨを有するまで、水をさらに添加することおよび水相を除去することによって繰り返されてもよい。好ましい実施形態において、水層を除去した後、式（ＩＶ）を含む化合物を含む有機層は、約５を超えるｐＨを有する。
【００３５】
ステップＣは、非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含むことができる。分配は、反応混合物を、式（ＩＶ）を含む化合物を含む極性炭化水素溶媒相と、反応プロセスの少なくとも１つの有機副生物を含む非極性炭化水素溶媒相とに分離する。非極性炭化水素溶媒相は、例えば、式（Ｉ）を含む三重保護化合物等の、ステップＡからの反応混合物に存在する有機不純物を含んでもよい。非極性炭化水素は、これらに限定されないが、アルカンおよび置換アルカン溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、それらの組み合わせ等を含むことができる。利用することができる具体的な非極性炭化水素溶媒は、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、ｎ−酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびそれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態において、非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、オクタン、またはシクロペンタンであってもよい。例示的な実施形態において、非極性炭化水素はヘプタンである。
【００３６】
水混和性極性炭化水素溶媒は、極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒のいずれかを含むことができる。好適な非プロトン性溶媒の非限定例として、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオンニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロメタン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。さらに、好適なプロトン性溶媒の例として、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ギ酸、酢酸、水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、極性炭化水素溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、またはアセトニトリルであってもよい。例示的な実施形態において、極性炭化水素溶媒はメタノールである。
【００３７】
水混和性極性炭化水素溶媒は、通常、水と組み合わされ、極性炭化水素溶媒中の水の濃度が約１％〜約２５％を占める溶媒を作製する。好ましい実施形態において、極性炭化水素溶媒中の水の濃度は、約５％〜約１５％の範囲であってもよい。
【００３８】
ＨＺまたは他の副生物等の不純物は、最終生成物の純度に影響を与えるだけでなく、ステップＤおよびＥにおいて試薬と反応して、純度およびプロセスの効率をさらに低下させる可能性があるため、不純物の除去は、本発明のプロセスにおける重要なステップである。これらの理由から、ステップＤを開始する前の反応混合物中の副生物の濃度は、約１０％未満であることが好ましい。好ましい実施形態において、ステップＤを開始する前の反応混合物中の副生物の濃度は、約５％であってもよい。
（ｄ）ステップＤ：化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）への変換
【００３９】
一般に、化合物（Ｖ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（ＩＶ）に対応する。本発明のステップＤは、式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成することを含む。
【００４０】
金属イオン（Ｍ）は、ＩＡ族の金属イオン、ＩＩＡ族の金属イオン、または遷移金属イオンであってもよい。好ましい金属イオンの非限定例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、マンガン、銅、および亜鉛が挙げられる。例示的な実施形態において、金属イオンはナトリウムである。
【００４１】
一般に、少なくとも１個の金属イオンを含むプロトン受容体は、約７〜約１３のｐＫａを有し、好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。利用することができる代表的なプロトン受容体としては、これらに限定されないが、金属ホウ酸塩（例えば、Ｎａ３ＢＯ３等）、２塩基および３塩基の金属リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４等）、金属重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、それらの混合物等）、金属水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＯＨ、Ｆｅ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）２、それらの混合物等）、金属炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｎＣＯ３、ＦｅＣＯ３、ＣｕＣＯ３、ＺｎＣＯ３、それらの混合物等）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、金属ホウ酸塩、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、または金属水酸化物であってもよい。別の好ましい実施形態において、プロトン受容体は金属水酸化物であってもよい。例示的な実施形態において、プロトン受容体は水酸化ナトリウムであってもよい。
【００４２】
ステップＤの反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は異なってもよい。一般に、プロトン受容体は、反応混合物のｐＨを上昇させるために反応混合物に添加される。一般に、ステップＤにおける混合物のｐＨは、約９を超えてもよい。好ましい実施形態において、ステップＤにおける混合物のｐＨは、約１１を超えてもよい。例示的な実施形態において、反応混合物のｐＨは、約１１〜約１２の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、プロトン受容体の濃度は、一般に、約２０％〜約８０％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよい。好ましい実施形態において、プロトン受容体の濃度は、約４０％〜約６０％（ｗ／ｖ）の範囲であってもよい。
【００４３】
さらに、ステップＤは、通常、反応混合物の温度を約４０℃から約１００℃に上昇させることを含む。好ましい実施形態において、ステップＤにおける反応混合物の温度は、約６０℃〜約８０℃の範囲であってもよい。
（ｅ）ステップＥ：化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）への変換
【００４４】
一般に、化合物（ＶＩ）を調製するための基質は、反応スキーム１に示される化合物（Ｖ）に対応する。本発明のステップＥは、式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成することを含む。脱保護とは、一般に、式（Ｖ）を含む二重保護化合物から保護基を解離させることを指す。脱保護反応は、式（Ｖ）を含む化合物から保護基を解離させることが可能な任意の化学プロセスを含むことができ、当業者は、ステップＡにおいて選択される保護基に依存して、多くの可能な反応の種類が存在することを理解するであろう。好ましい実施形態において、脱保護反応は、保護基の加水分解または水素化分解を含む。
【００４５】
反応が終了してから、生成物の単離を容易にするために、反応混合物が約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度まで冷却されてもよい。好ましい実施形態において、温度は約−１０℃〜約１０℃の範囲であってもよい。一旦、反応混合物が冷却されると、不純物を除去するために（例えば、１〜３マイクロメートルのポリパッドを使用して）濾過が実施されてもよい。当業者は、式（ＶＩ）を含む化合物を単離するために、他の方法が使用されてもよいことを理解するであろう。最終生成物は、当業者に既知である好適な方法によって、洗浄および乾燥、ならびに分析されてもよい。
【００４６】
式（ＶＩ）を含む化合物の収率は異なってもよい。通常、化合物の収率は、少なくとも約３０％であってもよい。好ましい実施形態において、化合物の収率は、少なくとも約４０％であってもよい。
【００４７】
また、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約８５重量％超を占める。別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９５重量％超を占める。好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９９重量％超を占める。別の好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約９９．９％重量％超を占める。
【００４８】
反対に、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約１５重量％未満を占める。別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約５重量％未満を占める。さらに別の実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約１重量％未満を占める。好ましい実施形態において、式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体は、式（ＶＩ）を含む化合物の約０．１重量％未満を占める。
（ＩＩ）１，３−二重保護グリセロールからのβ−グリセロールリン酸の合成
【００４９】
本発明の別の態様は、１，３−二重保護グリセロールを出発物質として使用して、式（ＶＩ）を含む化合物を合成するための方法を包含する。つまり、反応スキーム１に示すステップＡは任意的である。したがって、式（ＩＩ）を含む二重保護化合が出発物質として提供される。好適な保護基の例は、上記（Ｉ）（ａ）に詳述される。いくつかの実施形態において、市販のジアセチン（すなわち、二酢酸グリセロール）である、１，３−ジベンジルグリセロールまたは１，３−ジベンジルオキシグリセロール（すなわち、１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール）が出発物質として使用されてもよい。したがって、代替プロセスは、上で詳述したステップＢから開始される。
定義
【００５０】
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。
【００５１】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）を意味し、式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、または複素環であり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【００５２】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用されるとき、「アシルオキシ」という用語は、上記のように、水素結合（Ｏ）によって結合されるアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義される通りである。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、主鎖に１個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキルである基を表す。それらは、直鎖もしくは分岐鎖または環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等であってもよい。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、主鎖に２個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルケニルである基を表す。それらは、直鎖または分岐鎖であってもよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含んでもよい。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」という用語は、主鎖に２個〜８個の炭素原子を含み、かつ最大２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキニルである基を表す。それらは、直鎖または分岐鎖であってもよく、エチニル、プロペニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含んでもよい。
【００５６】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「芳香族」という用語は、任意に置換された同素環式または複素環式の芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部に６個〜１４個の原子を含む、単環式、二環式、または三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義される「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。
【００５７】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」または「Ａｒ」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチル等の、環部に６個〜１２個の炭素を含む、任意に置換された単環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式基を意味する。フェニルおよび置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００５８】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
【００５９】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
【００６０】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に５個または６個の原子を有する、任意に置換された、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族を意味する。複素環基は、好ましくは、１個もしくは２個の酸素原子および／または１個〜４個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合する。例示的な複素環基は、以下に記載するヘテロ芳香族を含む。例示的な置換基は、以下の基のうちの１つ以上を含む：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテル。
【００６１】
本明細書において、単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは、５個または６個の原子を各環に有する、任意に置換された芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは１個または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を環に有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合する。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、「炭化水素」または「ヒドロカルビル」という用語は、元素である炭素および水素のみから構成される有機化合物またはラジカルを表す。これらの部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これらの部分はまた、アルカリル、アルケナリール、およびアルキナリール等の、他の脂肪族基または環状炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。他に指定のない限り、これらの部分は、好ましくは１個〜２０個の炭素原子を含む。
【００６３】
本明細書に記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、またはハロゲン原子等のヘテロ原子で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基は、ハロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル、およびエーテルを含む。
【００６４】
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の元素について言及する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、１個以上の元素が存在することを意味することを意図している。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であることを意図し、列記された元素以外にも追加の元素が存在する可能性があることを意味している。
【００６５】
これまで本発明を詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変更を行うことが可能であることは明らかであろう。
実施例
【００６６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するために含まれる。当業者には、以下の実施例において開示される技術は、発明者によって、本発明の実践において良好に機能することが発見された技術を代表するものであり、よって、その実践のための好ましい様式を構成すると見なすことができると理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮すると、開示される特定の実施形態において多くの変更が行われてもよく、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似する結果が得られることを理解するであろう。
実施例１：β−グリセロールリン酸の実験室規模の生成
【００６７】
以下の反応スキームに従って、β−グリセロールリン酸を調製した（式中、Ｒｐは保護基である）。
【００６８】
【化４】
【００６９】
以下の実施例は、反応をテストするために、実験室内での適格性試験として設計した。ピリジン中のグリセロール１ｋｇおよびｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）を、（−５）℃〜０℃の範囲ではあるが、決して０℃を超えない温度で、２．４ｋｇの２，２−ジメチルプロパノイル塩化物と反応させた。ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって確認されるように、反応が終了した後、６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を添加することによってスラリーを反応停止させた。その後、６Ｎ ＨＣｌでスラリーをさらに２回洗浄して、余分なピリジンを確実に除去した。次いで、スラリーをＧＣによってテストし、１％未満の元のピリジンが残っていることを確認した。次のステップにおいて、ｔＢＭＥ溶媒層を水で洗浄し、次いで、１Ｎ重炭酸ナトリウム、そして最後にもう１回水で洗浄した。その後、含水率が０．２％未満になるまで有機層を共沸蒸留した。この結果を達成するために、蒸留プロセスでｔＢＭＥを３回充填した。
【００７０】
次に、０．７ｋｇのトリエチルアミンを、前のプロセスによって得られた冷却した（−５℃）ｔＢＭＥ溶液に添加した。次いで、０．８４ｋｇの塩化ホスホリル（または、オキシ塩化リンとも称される）をその溶液に添加した。温度は（−５）℃〜０℃の間で変動したが、決して０℃を超えなかった。（−５）℃〜０℃の間の冷却温度でスラリーを２時間撹拌した後、反応を終了させるために約１２時間かけて２５℃まで温め、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって確認した。
【００７１】
次のステップにおいて、スラリーが３５℃を超えないことを確実にして、３０℃〜３５℃の範囲に温度を維持しながら、５ｋｇの水でスラリーを反応停止させた。次いで、先に進む前に、さらに５ｋｇの水でスラリーを洗浄した。次に、蒸留によって、溶媒（主にｔＢＭＥ）をヘプタンに交換した。さらに２回ヘプタンを充填した後、ＧＣによって確認したところ、ｔＢＭＥの濃度は１％未満であった。その後、メタノール中５％の水３Ｌを添加することによって、生成物（１，３−ジピバロイルグリセリルリン酸）をヘプタン層から除去した。次いで、生成物を含有するメタノール層を、５ｋｇのヘプタンに２回曝露することによって抽出し、生成物にトリピバレート不純物による混入がないことを確実にした。ＴＬＣおよび水素核磁気共鳴（Ｈ ＮＭＲ）によって確認したところ、トリピバレート不純物のレベルは５％未満であった。
【００７２】
トリピバレートの濃度が５％未満であることを確認してから、水メタノール溶液を５０％水酸化ナトリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３のレベルまで上昇させた。ｐＨが約３０分間安定した後、ｐＨレベルを１２〜１３に維持しながら、スラリーの温度を６５℃まで上昇させた。追加量の５０％水酸化ナトリウムをスラリーに添加し、１位および３位から保護アシル基を除去した。反応が終了したと見なされるまで、Ｈ ＮＭＲによって反応を監視した。
【００７３】
Ｈ ＮＭＲによって終了が確認されてから、スラリーを０℃まで冷却し、１〜３マイクロメートルのポリパッドを通して吸引濾過した。その後、２℃〜５℃で濾過を実施して濾過率を向上させた。濾液を乾燥および分析し、１．５ｋｇの粗生成物を得た。４．７５ｋｇのメタノールおよび０．２５Ｌの水（メタノール中５％の水）の中で、粗生成物を室温で１時間スラリー化した。最後に、スラリー化した生成物を、再度１〜３マイクロメートルのポリパッドを通して吸引濾過し、乾燥し、分析して、１．４５ｋｇの生成物を生成した。
【００７４】
このように、上記プロセスに従って１ｋｇのグリセロールを反応させ、高純度の、商品として望ましいβ−グリセロールリン酸（グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物）１．４５ｋｇを生成した。
実施例２：β−グリセロールリン酸の大規模な生成
【００７５】
以下の実施例を、大規模なプロセスの効率をテストするために実施した。まず、ピリジン中のグリセロール１２．７ｋｇおよびｔＢＭＥを、３８．１ｋｇの２，２−ジメチルプロパノイル塩化物（塩化ピバロイル）と反応させた。温度が０℃を超えて上昇しないことを確実にして、（−５）℃〜０℃の範囲で温度を維持しながら、反応を行った。ＧＣによって確認されるように、反応が終了した後、６Ｎ ＨＣｌでスラリーを反応停止させ、その後、６Ｎ ＨＣｌでさらに３回洗浄し、ピリジンを除去した。ＧＣによって確認されるように、一旦、ピリジンの濃度が１％未満になってから、残りのｔＢＭＥ溶媒層を水および１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄した。濃度が０．２％未満になるまで、ｔＢＭＥを３回充填することによって水層を共沸蒸留した。
【００７６】
次のステップにおいて、１２．９ｋｇのＴＥＡを、前のプロセスによって得られた冷却（（−５）℃）ｔＢＭＥ溶液に添加した。その後、温度を確実に（−５）℃〜０℃の範囲で維持しながら、１８．４５ｋｇの塩化ホスホリルを徐々にスラリーに添加した。スラリーを２時間撹拌した後、ＴＬＣによって確認しながら、反応の残りのために（約１３時間）２５℃まで温めた。
【００７７】
終了後、３０℃〜３５℃の範囲の温度で、４２ｋｇの水でスラリーを反応停止させた。その後、３０〜４５ｋｇの水上で、反応スラリーをさらに３サイクル反応停止させた。次のステップにおいて、蒸留により、ｔＢＭＥをヘプタンに交換した。最初の蒸留およびさらに２回ヘプタンを充填した後、１％未満のｔＢＭＥ残留濃度を達成した。次いで、メタノール中５％の水５４Ｌを使用して生成物をヘプタン層から抽出した。トリピバレート不純物をさらに排除するために、ヘプタンを用いて、生成物を含有する水メタノール層およびトリピバレート不純物をさらに２回抽出した（各抽出サイクルは約２６〜２８ｋｇのヘプタンから構成される）。トリピバレート不純物が５％未満であることをＴＬＣによって確認してから、溶液を濾過して溶液中の濁りを除去した。
【００７８】
次に、ｐＨが１２〜１３のレベルに上昇するまで、生成物および５％未満のトリピバレート不純物を含有する水メタノール層を５０％水酸化ナトリウムで処理した。次に、ｐＨを１２〜１３の範囲で維持しながら、スラリーを６５℃まで加熱した。ｐＨが１２未満まで低下した場合、追加の５０％水酸化ナトリウムを用いて、溶液を所望のｐＨ範囲まで回復させた。反応の終了については、Ｈ ＮＭＲによって反応を監視し、終了してから０℃まで冷却した。
【００７９】
一旦、スラリーが０℃に達してから、遠心分離によって濾過し、乾燥および分析した。合計２８．９ｋｇの粗生成物を単離し、５８ｋｇのメタノールおよび８Ｌの水を用いて、室温で約５時間スラリー化した。処理後の生成物を、Ｎｕｔｓｃｈｅ加圧フィルタを通して濾過し、乾燥し、分析して、２０．６ｋｇの生成物を生成した。
【００８０】
このように、上記プロセスに従って１２．７ｋｇのグリセロールを反応させ、２０．６ｋｇのβ−グリセロールリン酸（グリセロール２−リン酸二ナトリウム塩水和物）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【化１】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成するステップと、
（ｄ）前記式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｅ）前記式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成するステップと、を含み、式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項２】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化合物（Ｉ）の前記保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３であり、ステップＡの前記反応は、約−１０℃〜約５℃の温度で、かつ有機溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）を含む化合物のα異性体の量は、前記式（ＩＩ）を含む化合物の量の約５重量％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択され、式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、変数ｎは、３〜５の整数である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）の前記リン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップＣの前記反応混合物中に、水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記有機副生物は、三重保護された式（Ｉ）を含む化合物を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップＤの前記プロトン受容体は、金属水酸化物、金属重炭酸塩、金属炭酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップＤの前記プロトン受容体は、約４０％〜約６０％の濃度で水酸化ナトリウムを含み、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記脱保護反応は、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法によって、前記式（Ｖ）を含む化合物から前記Ｒｐ基を除去することを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記式（ＶＩ）を含む化合物は、アルコール中に約５％〜約１５％の水を含む溶媒を添加し、続いて、前記反応混合物を濾過することによって、ステップＥの前記反応混合物から単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、化合物（Ｉ）の前記保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３であり、ステップＡの前記反応は、約−１０℃〜約５℃の温度で実施され；ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択され；化合物（ＩＩ）のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施され；ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱され；ステップＣの前記反応混合物中に、前記水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施され；ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加され、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われ；ステップＥは、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
ステップＣにおける前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記有機副生物は、式（Ｉ）を含む三重保護化合物を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ステップＡにおいて添加される前記有機溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタンであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記極性炭化水素溶媒は、メタノールである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、およびベンジルオキシからなる群より選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記式（ＶＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約４０％である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約９９重量％を超える、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約１重量％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【化２】
（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成するステップと、
（ｃ）前記式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｄ）前記式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成するステップと、を含み、式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項３５】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択され、式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、変数ｎは、３〜５の整数である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３８】
化合物（ＩＩ）の前記リン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で、かつ有機溶媒の存在下で実施される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３９】
ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４０】
ステップＣの前記反応混合物中に、水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記有機副生物は、式（Ｉ）を含む三重保護化合物を含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
ステップＤの前記プロトン受容体は、金属水酸化物、金属重炭酸塩、金属炭酸塩からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４７】
ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４８】
ステップＤの前記プロトン受容体は、約４０％〜約６０％の濃度で水酸化ナトリウムを含み、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記脱保護反応は、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法によって、前記式（Ｖ）を含む化合物から前記Ｒｐ基を除去することを含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５０】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択され；化合物（ＩＩ）のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施され；ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱され；ステップＣの前記反応混合物中に、前記水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施され；ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加され、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われ；ステップＥは、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５１】
有機相および水相を形成するために、前記反応が終了した時に、ステップＣの前記反応混合物に有機溶媒を添加することによって、第１の分配ステップ行うことをさらに含み、前記有機相は、前記式（ＩＶ）の化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
ステップＢにおいて添加される前記有機溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタンであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記極性炭化水素溶媒は、メタノールである、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５８】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記式（ＶＩ）を含む化合物の前記収率は、少なくとも約４０％である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量を約９９重量％超える、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約１重量％未満である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項１】
式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【化１】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を、Ｒｐを含む保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成するステップと、
（ｄ）前記式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｅ）前記式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成するステップと、を含み、式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項２】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
化合物（Ｉ）の前記保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３であり、ステップＡの前記反応は、約−１０℃〜約５℃の温度で、かつ有機溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）を含む化合物のα異性体の量は、前記式（ＩＩ）を含む化合物の量の約５重量％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択され、式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、変数ｎは、３〜５の整数である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物（ＩＩ）の前記リン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップＣの前記反応混合物中に、水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記有機副生物は、三重保護された式（Ｉ）を含む化合物を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
ステップＤの前記プロトン受容体は、金属水酸化物、金属重炭酸塩、金属炭酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップＤの前記プロトン受容体は、約４０％〜約６０％の濃度で水酸化ナトリウムを含み、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記脱保護反応は、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法によって、前記式（Ｖ）を含む化合物から前記Ｒｐ基を除去することを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記式（ＶＩ）を含む化合物は、アルコール中に約５％〜約１５％の水を含む溶媒を添加し、続いて、前記反応混合物を濾過することによって、ステップＥの前記反応混合物から単離される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、化合物（Ｉ）の前記保護剤に対するモル比は、約１：２〜約１：３であり、ステップＡの前記反応は、約−１０℃〜約５℃の温度で実施され；ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択され；化合物（ＩＩ）のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施され；ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱され；ステップＣの前記反応混合物中に、前記水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施され；ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加され、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われ；ステップＥは、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
ステップＣにおける前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記有機副生物は、式（Ｉ）を含む三重保護化合物を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ステップＡにおいて添加される前記有機溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタンであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記極性炭化水素溶媒は、メタノールである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、およびベンジルオキシからなる群より選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記式（ＶＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約４０％である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約９９重量％を超える、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約１重量％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３４】
式（ＶＩ）を含む化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、以下の反応スキームに従って、
【化２】
（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物を、プロトン受容体の存在下で、Ｚを含むリン酸化剤と接触させて、式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を、水と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物およびＨＺを形成するステップと、
（ｃ）前記式（ＩＶ）を含む化合物を、少なくとも１個の金属イオン（Ｍ）を含むプロトン受容体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成するステップと、
（ｄ）前記式（Ｖ）を含む化合物を脱保護して、式（ＶＩ）を含む化合物を形成するステップと、を含み、式中、
Ｒｐは、保護基であり、
Ｚは、ハロゲンであり、
Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、および遷移金属イオンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項３５】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記リン酸化剤は、Ｏ＝Ｐ（Ｚ）（Ｘ）２およびＰ（Ｚ）ｎからなる群より選択され、式中、Ｚは、ハロゲンであり、Ｘは、Ｚおよび｛−｝ＯＲからなる群より独立して選択され、Ｒは、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、変数ｎは、３〜５の整数である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３８】
化合物（ＩＩ）の前記リン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で、かつ有機溶媒の存在下で実施される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３９】
ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４０】
ステップＣの前記反応混合物中に、水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記水の添加により、第１の分配ステップが行われるように有機相および水相の形成がなされ、前記有機相は、前記式（ＩＶ）を含む化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記有機副生物は、式（Ｉ）を含む三重保護化合物を含む、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４６】
ステップＤの前記プロトン受容体は、金属水酸化物、金属重炭酸塩、金属炭酸塩からなる群より選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４７】
ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４８】
ステップＤの前記プロトン受容体は、約４０％〜約６０％の濃度で水酸化ナトリウムを含み、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記脱保護反応は、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法によって、前記式（Ｖ）を含む化合物から前記Ｒｐ基を除去することを含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５０】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、アルキルアミン塩基、置換ピリジン、および無機塩基からなる群より選択され；化合物（ＩＩ）のリン酸化剤に対するモル比は、約１：１〜約１：１．１であり、ステップＢの前記反応は、約０℃を超えない温度で実施され；ステップＢの前記反応混合物は、前記反応が終了した後、かつステップＣにおける前記水の添加の前に、約１５℃〜約３０℃の温度まで加熱され；ステップＣの前記反応混合物中に、前記水の量が、少なくとも約２０重量％含まれ、前記反応は、約２０℃〜約３５℃の温度で実施され；ステップＤの前記プロトン受容体は、前記反応混合物の前記ｐＨが約１１を超えるような量で前記反応混合物に添加され、前記反応は、約６０℃〜約８０℃の温度で行われ；ステップＥは、加水分解および水素化分解からなる群より選択される方法を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５１】
有機相および水相を形成するために、前記反応が終了した時に、ステップＣの前記反応混合物に有機溶媒を添加することによって、第１の分配ステップ行うことをさらに含み、前記有機相は、前記式（ＩＶ）の化合物を含み、前記水相は、ＨＺを含み、続いて、前記反応混合物から前記水相が除去される、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記第１の分配ステップおよび前記水相の前記除去は、前記反応混合物が約５を超えるｐＨを有するまで繰り返される、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
非極性炭化水素溶媒および水混和性極性炭化水素溶媒を添加することによる、ステップＣの前記反応混合物の２つの不混和性有機相への第２の分配ステップをさらに含み、前記式（ＩＶ）を含む化合物が、前記極性炭化水素溶媒中に存在し、少なくとも１つの有機副生物が、前記非極性炭化水素溶媒中に存在し、続いて、前記反応混合物から前記非極性炭化水素溶媒相が除去される、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、オクタン、およびシクロペンタンからなる群より選択され、前記極性炭化水素溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
ステップＢにおいて添加される前記有機溶媒は、ｔ−ブチルメチルエーテルであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記非極性炭化水素溶媒は、ヘプタンであり、ステップＣの前記第２の分配ステップの前記極性炭化水素溶媒は、メタノールである、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
Ｒｐは、アシル、ベンジル、および置換ベンジルからなる群より選択され、ステップＢの前記プロトン受容体は、トリエチルアミンであり、前記リン酸化剤は、オキシ塩化リンであり、Ｚは、塩化物であり、ステップＤの前記プロトン受容体は、水酸化ナトリウムである、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項５８】
Ｒｐは、ピバロイル、ベンジル、ベンジルオキシ、アダマンタノイル、メシトイル、およびアセチルからなる群より選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記式（ＶＩ）を含む化合物の前記収率は、少なくとも約４０％である、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項６０】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のβ異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量を約９９重量％超える、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記式（ＶＩ）を含む化合物のα異性体の量は、式（ＶＩ）を含む化合物の量の約１重量％未満である、請求項３４に記載のプロセス。
【公表番号】特表２０１２−５１４６４７（Ｐ２０１２−５１４６４７Ａ）
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５４４６（Ｐ２０１１−５４５４４６）
【出願日】平成２２年１月８日（２０１０．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０４５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０９６９
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５９８１６９５７２）シグマ−アルドリッチ・カンパニー、エルエルシー (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２８日（２０１２．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月８日（２０１０．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２０４５６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８０９６９
【国際公開日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【出願人】（５９８１６９５７２）シグマ−アルドリッチ・カンパニー、エルエルシー (31)
【Ｆターム（参考）】
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