β型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス及びその製造方法
【課題】従来、二価の陰イオンや四価の陰イオンは、PO43-イオンと価数が異なるためβ-TCPには単独で置換固溶しない。本発明では、単独固溶できない二価陰イオン又は四価陰イオンをβ-TCPに固溶させることを目指した。
【解決手段】二価又は四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスや、二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスなどを提供する。
【解決手段】二価又は四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスや、二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスなどを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はβ型リン酸三カルシウムのリン酸サイトに二価の陰イオン又は四価の陰イオンを置換固溶させた生体材料セラミックスに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療材料、特に人工骨をはじめとする硬組織用代替材料として利用されているリン酸三カルシウム[TCP; Ca3(PO4)2]は、その結晶構造中のカルシウムイオンおよびリン酸イオンと金属イオンが置換固溶する特徴を有している。この特長に着目して、TCPのカルシウムイオンと陽イオンを置換固溶した人工骨材としては、亜鉛イオン(Zn2+イオン)を置換した亜鉛含有TCPが特許文献１等において報告されている。
【０００３】
カルシウムイオンと金属イオンの置換固溶した人工骨材に対して、TCP結晶構造中におけるリン酸イオンと陰イオンが置換固溶することに着目し、リン酸イオンと価数の同じ三価の陰イオンが置換固溶したTCP硬組織用代替材料としては、骨形成を促進するバナジウムの一種であるバナジン酸(VO43-)イオンがTCP構造中におけるリン酸サイトに固溶したバナジン酸イオン含有(固溶)TCPがこれまでに報告されている。この硬組織用代替材料は、VO43-イオンの固溶によって焼結体の焼結性が向上し、微粒で気孔の少ない緻密な微構造をしめし、その機械的性質が向上して生体骨と同等の機械的強度を有する。
【０００４】
二価の陰イオンを置換固溶した生体材料用リン酸カルシウム化合物としては、炭酸(CO32-)イオンがHAp結晶構造中のリン酸イオンと置換固溶した硬組織用代替材料が報告されており、CO32-イオンの固溶で、HApに比べて溶解性が促進し、物理学的性質も生体骨に類似し、細胞の分化や増殖や石灰化能も良好であることが非特許文献１において報告されている。
【０００５】
また、四価の陰イオンを置換固溶した生体材料用リン酸カルシウム化合物としては、上記のケイ酸含有リン酸三カルシウムに加え、TCPと同様に硬組織用代替材料として臨床応用されている水酸アパタイト(HAp)構造中のリン酸サイトにケイ酸(SiO44-)イオンが置換固溶したケイ酸固溶アパタイトが知られており、ケイ酸イオンの固溶で、材料化学的にはHAp構造の熱安定性は低下するが、HAp焼結体作製時の焼成温度の低下や焼結性の向上が認められている。一方、生物学的観点からも細胞接着性や骨形成の促進および骨成長密度の増加することが報告されている。また、特許文献２においては、ケイ酸イオンがTCPのリン酸イオンと置換固溶したケイ酸含有TCPも報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−１７５７６０
【特許文献２】特開２００８−２１４１１１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】岩永寛司、渋谷俊昭、土井豊、森脇豊、岩山幸雄、岐阜歯科学誌、28、90 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、上記亜鉛またはケイ酸含有TCPは、ともに液相法(湿式法)を用いて合成している。しかし、湿式法によるTCPの合成では、TCPがCa/Pモル比=1.50のみで生成するため、TCPのほかに副生成物としてHApやピロリン酸カルシウムが生成しやすく、実験プロセスが多いことに加え、TCP相のみを得るためには実験条件(反応温度や反応溶液のpHなど)の厳密な制御および熟練した実験操作が必要となる。また、上記亜鉛またはケイ酸含有TCPの技術に関しては、生体材料に求められる性質の一つである力学的適合性の評価を行っていない。
【０００９】
また、上記ケイ酸含有TCPは、TCPの高温相であるα-リン酸三カルシウム(α-TCP)にケイ酸イオンが含有している。しかし、α-リン酸三カルシウムは低温相であるβ-リン酸三カルシウム(β-TCP)に比べて溶解性が高く、機械的強度も低いため、生体材料としての使用が制限される。α-リン酸三カルシウムは実際に生体材料としては、水和反応しやすく、それにともない硬化する特長を有するため、主に体内で硬化するリン酸カルシウムセメントの主要成分と使用されているのみであり(特開2001-95913号他多数）、β-TCPのように人工骨としての使用例はない。また、SiO44-イオンは、HApやα-TCPにはそれ単独で置換固溶するが、β-TCPには単独で置換固溶しない。また、上記CO32-イオンのような二価の陰イオンをTCP(α-TCPおよびβ-TCP)結晶構造中のリン酸サイトに置換固溶した人工骨材を含む材料はこれまでに報告されていない。
【００１０】
本発明では、PO43-イオンと価数が異なるため単独固溶できない二価陰イオン又は四価陰イオンをβ-TCP のPO4サイトに固溶させることを目指した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（１）本発明は、二価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１２】
（２）本発明は、二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはナトリウムイオンである上記（１）に記載の生体材料セラミックスを提供する。
【００１３】
（３）本発明は、四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１４】
（４）本発明は、四価の陰イオンはケイ酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはマグネシウムイオンである上記（３）に記載の生体材料セラミックスを提供する。
【００１５】
（５）本発明は、二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１６】
（６）本発明は、酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、を有する上記（２）に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法を提供する。
【００１７】
（７）本発明は、酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、を有する上記（４）に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる二価または四価陰イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００１９】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに二価または四価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】β型リン酸三カルシウムの結晶構造を示す概念図
【図２】β型リン酸三カルシウムの結晶構造を構成するカラムを示す概念図
【図３】一価の金属イオンの固溶形態を示す図
【図４】二価の金属イオンの固溶形態を示す図
【図５】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムの合成方法を示す処理フロー図
【図６】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図７】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図８】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図９】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図より求められるｄ値を示す図
【図１０】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図１１】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図１２】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図１３】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図から求められるd値を示す図
【図１４】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図１５】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図１６】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムの合成方法を示す処理フロー図
【図１７】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図１８】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図１９】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図２０】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図２１】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図２２】β―ＴＣＰにおける二価金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）の固溶形態を示す図
【図２３】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のＸ線回折図
【図２４】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のFT-IRスペクトルを示す図
【図２５】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の格子定数変化を示す図
【図２６】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の体積収縮率変化を示す図
【図２７】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の曲げ強度変化を示す図
【図２８】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の開気孔率変化を示す図
【図２９】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のかさ密度変化を示す図
【図３０】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（１）
【図３１】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（２）
【図３２】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（３）
【図３３】β型リン酸三カルシウム焼結体の断面と研磨面から観察される組織の状態を示す図
【図３４】実際の結晶粒子径の算出例を示す図
【図３５】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の平均粒子径を示す図
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本件発明の実施の形態について、添付図面を用いて説明する。なお、本件発明は、これら実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。
<<実施形態１>>
<実施形態１：概要>
【００２２】
二価陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックス、及びその焼結体について説明する。
<実施形態１：構成>
【００２３】
本発明の生体材料セラミックスとは、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の置換材料として用いられるものであって、硫酸イオン等の二価の陰イオンが後述する形態でＰＯ４３−と置換固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックスであればその形状は特に限定しない。粉体、顆粒体、膜状のものや、多孔体、緻密体などの焼結体が該当する。また、固溶とは、２種類以上の元素が互いに溶け合い、全体が均一の固相になることをいい、焼結体とは融点より低い温度で加熱して固化したものをいう。
【００２４】
（１）固溶形態
【００２５】
本発明に係るβ-TCPは、結晶中のリン酸イオン（PO43-）を硫酸イオン等の二価の陰イオンで置換固溶したものである。β-TCPの機械的強度は、その結晶構造、結晶性（粒子サイズなど）に影響を受けるため、結晶中の所定量のリン酸イオン（PO43-）を二価の陰イオンで置換固溶することにより、当該β-TCPからなる生体材料セラミックスの機械的強度を制御する。
【００２６】
（リン酸三カルシウムの性質）
リン酸三カルシウム〔Ca3(PO4)2：TCP〕には、低温からβ、α、α'の三つの相が存在する。α'-TCPは1450℃付近から高温で安定であり常温では得られない。α-TCPは1120-1180℃以下でβ-TCPに相転移するが、転移の速度が遅いため常温で準安定相として存在する。天然にはWhitlockite〔（Ca18(Mg,Fe)2H2(PO4)14、β相と類似）として存在する。α-TCPおよびβ-TCPはともに生体活性材料であり、バイオセラミックスとして利用されている。これらの生体内における挙動はHApと似ているが、溶解度はHApより大きく、β-TCPの溶解度はHApの約2倍、α-TCPはHApの約10倍である。
【００２７】
β-TCPは HApよりCa/Pモル比が低い(Ca/Pモル比=1.50)ため、β-TCPは他のリン酸カルシウム系セラミックスと比較して生体中での溶解および吸収速度が大きく、新生骨の生成とともに自家骨と置換するため人工歯根や骨充填材として臨床応用されている。また、β-TCPはα-TCPへの転移温度である1150℃以下の温度で焼結体が作製でき、このような焼成プロセスにより分解などを起こさず、吸水性もある。材料の吸収速度が周囲に形成する骨生成速度と適合し、新たに形成した骨が十分な強度をもつことが理想的なバイオセラミックスと考えられるため、β-TCPはこの条件を満たす可能性を有する数少ない材料である。
【００２８】
一方、α-TCPは水和してHApとなり、その時に硬化する性質があるため生体用セメントとして応用されている。しかし、水のみによる硬化では硬化時間が生体用セメントの使用条件にくらべて長すぎるため、硬化促進のためクエン酸、ポリアクリル酸などの酸を硬化剤として添加する方法も用いられている。しかし、生体用セメントとして酸を用いた場合、充填部位周辺に炎症性の反応が生じるため、酸を用いないかまたは酸を積極的に中和させるタイプのセメントが開発されている。
【００２９】
（β型リン酸三カルシウムの結晶構造）
β-TCPの空間群はR3cで菱面体晶系に属する。格子定数は六方格子設定でa=1.04352(2)nm、c=3.74029(5)nmである。図１、図２にβ-TCPの結晶構造を示す。β-TCPは結晶構造(単位格子)中にCaとPO4四面体からなる結晶学的に独立なA、B 2本のカラムが存在し、これら2本のカラムがｃ軸に平行に存在している。カラムAはｃ軸(3回軸)上に存在し、P(1)-Ca(4)-Ca(5)-P(1)-空孔-Ca(5)の繰り返しである。天然鉱物であるWhitlockiteではCa(4)およびCa(5)サイトにはMgやFeといった他の金属イオンが置換する。また、Ca(4)サイトは席占有率が約0.5であるため、カラムAに空孔が存在する特異な結晶構造をもっている。カラムBはP(2)-Ca(3)-Ca(1)-Ca(2)-P(3)の繰り返しであるが、三つのCaは一直線上にのらずに1/3ずつずれるため折れ線を形成する。下記の表１と表２に空孔を考慮したβ-TCP単位格子中の各Ca2+イオンサイトおよびPO43-イオンサイトの割合を示した。
［表１］
［表２］
【００３０】
（金属イオン固溶β型リン酸三カルシウム）
【００３１】
図３、図４に一価と二価金属イオンの固溶形態を示す。一価金属イオンはCa(4)サイトおよび空孔に2MI＝Ca2+イオン+□（□：空孔）の形態で固溶し、その固溶限界は9.09mol%であり、二価金属イオンはまずCa(5)サイトに9.09mol%まで固溶して、Ca(5)サイトが二価金属イオンで埋まるとCa(4)サイトに13.64mol%まで固溶する(MII＝Ca2+イオン)ことが分かっている。
【００３２】
一方、β-TCPへの金属イオンの固溶がβ-α相転移温度や焼結性、機械的強度、溶解性に影響を与えることも分かっている。ここでは金属イオンの固溶がβ-TCPの溶解性に及ぼす影響について述べる。β-TCPの溶解度はHApの約2倍であるが、Ba2+イオンを固溶したβ-TCP焼結体の溶解度はHApの約1.7倍に減少することが報告されている。Mg2+イオン固溶β-TCPと比較すると、溶解度はβ-TCP>Mg2+イオン固溶β-TCP>Ba2+イオン固溶β-TCP>HApとなる。また、薬理作用があるZn2+イオンを固溶させた骨形成促進作用を有する亜鉛徐放型β-TCPも作製されており、これについても溶解性が減少することが報告されている。
【００３３】
また、一価金属イオンを固溶すると、Ca2+イオン溶出率は、β-TCP>K+イオン固溶β-TCP>Na+イオン固溶β-TCP>Li+イオン固溶β-TCPの順となり、とくにLi+イオンを固溶すると溶出率がいちじるしく低下すること、また、Mg2+イオンを固溶してもCa2+イオンの溶出率は低下するが、Na+イオンと同時に固溶することで、それぞれ単独で固溶するよりも溶出率がさらに低下することが明らかになっている。
【００３４】
本発明では、PO43-イオンと価数が異なるため単独固溶できない二価陰イオンをPO4サイトに固溶させることを実現した。具体的には、Ca(4)サイトの席占有率を低下させ、空孔の席占有率を増大させることによりに電荷補正し、二価陰イオンを固溶させることを行った。すなわち、一価金属イオンはCa(4)サイトに固溶することが明らかになっていることからNa+イオンを用いてCa(4)サイトに固溶させ、この固溶するNa+イオンの添加量を固溶限界9.09mol%から減らして空孔をつくることにより電荷補正し、二価陰イオンを固溶させることを行った。これにより、一価および二価金属イオンとしてこれまでに固溶形態が明らかになっているNa+イオンとMg2+イオン、二価陰イオンとしてCO32-イオンまたはSO42-イオンを同時固溶したβ-TCPを作製することが可能になった。
【００３５】
（３）二価陰イオン固溶β-TCPの合成
【００３６】
本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPの合成は既存の方法に従い、固相反応による乾式法と、水溶液反応による湿式法のどちらでもよいが、不純物相の生成を抑制できる点で、乾式法が好ましい。例えば、既存の方法に従い、リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、酸化カルシウム（ＣａＯ）を出発原料として用い、一価金属イオン源として硝酸ナトリウム（NaNO3）、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、二価陰イオン源として炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）又は硫酸アンモニウム（(ＮＨ４)２ＳＯ４）を用いた。各出発原料を乾式混合し、得られた混合物を焼成して生成される。一例を図５に示す。各出発原料を１時間乾式混合（Ｓ０５０１）する。これを昇温速度３℃／min、焼成温度７５０℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成する（Ｓ０５０２）。続いて再度１時間の乾式混合を行う（Ｓ０５０３）。そして再度、昇温速度３℃／min、焼成温度８００℃、保持時間５時間、大気雰囲気中の条件下で焼成し（Ｓ０５０４）、得られた焼成体が本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPとなる。
【００３７】
なお、後述する実施例１において評価される二価陰イオン固溶β-TCPは、図５に示す方法で合成されたものである。
【００３８】
（４）二価陰イオン固溶β-TCPの焼結
【００３９】
本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPの焼結は既存の方法に従い行えばよい。一例を図６に示す。リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、酸化カルシウム（ＣａＯ）を出発原料として用い、一価金属イオン源として硝酸ナトリウム（NaNO3）、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、二価陰イオン源として炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）又は硫酸アンモニウム（(ＮＨ４)２ＳＯ４）を用いた。上記出発原料をボールミルで４８時間湿式混合する（Ｓ０６０１）。溶媒としてエタノールなどの有機溶媒を用いる。その後、エバポレータなどを用いて溶媒を除去する（Ｓ０６０２）（混合工程）。溶媒除去後の混合体を再度溶媒に入れて粉砕し（Ｓ０６０３）、その後再度溶媒を除去する（Ｓ０６０４）（粉砕工程）。ここで得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成し（成型工程）（Ｓ０６０５）、当該成型体を焼成し（焼成工程）（Ｓ０６０６）、焼結体を得る。ここで、一軸加圧成型（Ｓ０６０５）は、３２ＭＰａで１分間加圧する。使用する金型は４５ｍｍ×２０ｍｍである。また、焼成（Ｓ０６０６）は、昇温速度３℃／min、焼成温度９００℃、保持時間１０時間、大気雰囲気中の条件下で行う。
【００４０】
なお、図７に示すように、ボールミルで湿式混合し（Ｓ０７０１）、溶媒を除去（Ｓ０７０２）した後、仮焼工程（Ｓ０７０３）を行ってもよい。また、一軸加圧成型（Ｓ０７０６）後にCIP成型工程（Ｓ０７０７）を行ってもよい。当該仮焼工程（Ｓ０７０３）は、昇温速度３℃／min、焼成温度８００℃〜１０００℃、保持時間５時間、大気雰囲気中の条件下行う。また、CIP成型工程（Ｓ０７０７）は２００ＭＰａで１分間加圧成型する。なお、仮焼工程における仮焼温度の違いにより、焼結性及び焼結体の機械的強度に明らかな差異が見られるため、仮焼工程を行うことによりこれらを調整することが可能である。また、CIP成型工程により、より均一な焼結体の製造が可能である。
【００４１】
<実施形態１：効果>
【００４２】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる二価イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する材料の溶解性制御，骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００４３】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに二価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【実施例１】
【００４４】
金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を添加したβ-TCPの評価
【００４５】
図５に示す方法により作成した金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を添加したβ-TCP（以下、単に「試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）添加β-TCPの乾式混合時の原料のモル配合比を下記表３に示し、重量配合例を下記表４に示す。
［表３］
［表４］
【００４６】
（１）Ｘ線回折
【００４７】
リガク製RAD-2C型Ｘ線回折装置を用いて、試料の結晶相の同定を行った。測定条件は、ターゲット：CuKαモノクロメーター、走査範囲（2θ）：10-60°、スキャンステップ：0.020°、 スキャンスピード：8°／min、使用管電圧：40kV、使用管電流：30mA、である。
【００４８】
図８に、SO42-イオンおよびNa+イオン添加量を変化させて作製した試料のX線回折図に示す。また、Ｘ線回折図より求められた代表的な回折線のd値を図９に示す。すべての試料でβ-TCPの回折ピーク(ICDD：09-169)のみが確認され、得られた試料はβ-TCP単相であることがわかった。また、SO42-イオン添加量の増加にともない回折ピークが低角度側にシフトしていることが確認され，固溶と格子定数の増大が認められた。
【００４９】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００５０】
日本分光製FT/IR-230型フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて定性分析を行った。測定範囲は、400-4000ｃｍ−１、積算回数は68回である。試料の測定はKBrを用いた拡散反射法により行い、試料とKBrの混合重量比は試料１に対し、KBrが約２０の比率である。
【００５１】
SO42-イオンおよびNa+イオン添加量を変化させて作製した試料のFT-IRスペクトルを図１０に示す。 945cm-1（ν1）、432cm-1（ν2）、1010 cm-1（ν3）、550cm-1（ν4）付近にPO4基に帰属する吸収が見られた。また，SO42-イオンの添加によってSO4基に帰属される1130〜1080cm-1、680〜610cm-1付近に吸収が見られることからβ-TCP中にSO42-イオンとして固溶していることが明らかとなった。
これより、SO42-イオンがβ-TCPに14.20mol%まで固溶することを確認され、添加したSO42-イオンはβ-TCP構造中のPサイトに固溶していることが示唆された。
【００５２】
（３）格子定数
【００５３】
格子定数の測定には、リガク製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準試料としてSi(99.99%、三津和化学薬品株式会社)を用い、β-TCPの回折線 (2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)の5本とSiの回折線(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(2 0 20)の4本について最適な条件下で予備測定した。測定は、使用管電圧:40kV、使用管電流:200mA、にて行った。また、測定したX線回折図についてピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、次式を用いて最小二乗法で格子定数の精密化を行った。
［数１］
【００５４】
SO4２-イオン添加量を変化させて作製した試料の格子定数を下記表５に、その変化を図１１にそれぞれ示す。格子定数変化については、SO42-イオン添加量13.99mol%までａ軸はほぼ一定であり、ｃ軸は直線的に増加した。図８で示したX線回折図と比較すると、SO42-イオン添加量13.99mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、SO42-イオンは13.99mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表５］
【００５５】
（４）まとめ
【００５６】
一価金属イオンとしてNa+イオン、二価金属イオンとしてMg2+イオン、二価陰イオンとしてSO42-イオンを添加したβ-TCPを作製し、以下のことを明らかにした。得られた試料はすべてβ-TCP単相となり、Ca(4)サイトが空孔になり、その電荷を補償するようにSO42-イオンがPサイトに固溶し、その固溶限界は14.28mol%であることが示唆された。
【実施例２】
【００５７】
SO42-イオン固溶β-TCPにおけるMg2+イオンの与える影響の評価
【００５８】
Ca(4)サイトと空孔にSO42-イオンが満たされるように、SO42-イオン添加量を固溶限界に近い13.99mol%、一価金属イオンとしてNa+イオン添加量を0.19mol%と一定にしたうえで、Ca(5)サイトに固溶する二価金属イオンであるCa2+イオンの代わりにMg2+イオン添加量を変化させてβ-TCPを作製し評価した。
【００５９】
（実験方法）
実施例１と同様に、出発原料にCaO、(NH4)2HPO4、NaNO3、MgO、(NH4)2SO4を用いて、SO42-イオン添加量を9.09mol%と一定にしたうえで、Ca2+イオンの代わりにMg2+イオン添加量を0-9.09mol%と変化させた。表６と表７に配合比および配合量を示す。また、実施例１と同様に作製した試料を評価した。
［表６］
［表７］
【００６０】
（１）Ｘ線回折
【００６１】
Mg2+イオン添加量を変化させて作製した試料のX線回折図およびd値を図１２と図１３に示す。すべての試料でβ-TCPの回折ピーク(ICDD：09-169)のみが確認され、得られた試料はβ-TCP単相であることがわかった。また、Mg2+イオン添加量の増加にともない回折ピークが高角度側にシフトしていることが確認された。
【００６２】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００６３】
Mg2+イオン添加量を変化させて作製した試料のFT-IRスペクトルを図１４に示す。945cm-1（ν1）、432cm-1（ν2）、1010 cm-1（ν3）、550cm-1（ν4）付近にPO4基に帰属する吸収が見られた。またSO4基に帰属される1130〜1080cm-1、680〜610cm-1付近に吸収が見られることからβ-TCP中にSO42-イオンとして固溶していることが明らかとなった。
【００６４】
（３）格子定数
【００６５】
SO4２-イオンとNa+イオンを13.99mol%と0.19mol%にそれぞれ固定して、Ca2+イオンとMg2+イオンを置換させて作製した試料の格子定数を表８に、その変化を図１５にそれぞれ示す。格子定数変化については、Mg2+イオン添加量9.09mol%まで直線的にa軸及びc軸は減少した。図１２で示したX線回折図と比較すると、Mg2+イオン添加量9.09mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、Ca2+イオンの代わりにMg2+イオンは9.09mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表８］
【００６６】
（４）まとめ
【００６７】
これより、Ca(5)サイトに固溶するMg2+イオン添加量に関わらず、 SO42-イオンはβ-TCP構造中のPサイトに固溶することが明らかとなった。
<<実施形態２>>
<実施形態２：概要>
【００６８】
四価陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックス、及びその焼結体について説明する。
<実施形態２：構成>
【００６９】
本発明の生体材料セラミックスとは、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の置換材料として用いられるものであって、ケイ酸イオン等の四価の陰イオンが後述する形態でＰＯ４３−と置換固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックスであればその形状は特に限定しない。粉体、顆粒体、膜状のものや、多孔体、緻密体などの焼結体が該当する。また、固溶とは、２種類以上の元素が互いに溶け合い、全体が均一の固相になることをいい、焼結体とは融点より低い温度で加熱して固化したものをいう。
【００７０】
（１）固溶形態
【００７１】
本発明に係るβ-TCPは、結晶中のリン酸イオン（PO43-）をケイ酸イオン等の四価の陰イオンで置換固溶したものである。β-TCPの機械的強度は、その結晶構造、結晶性（粒子サイズなど）に影響を受けるため、結晶中の所定量のリン酸イオン（PO43-）を四価の陰イオンで置換固溶することにより、当該β-TCPからなる生体材料セラミックスの機械的強度を制御する。
【００７２】
（３）四価陰イオン固溶β-TCPの合成
【００７３】
本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPの合成は既存の方法に従い、固相反応による乾式法と、水溶液反応による湿式法のどちらでもよいが、不純物相の生成を抑制できる点で、乾式法が好ましい。例えば、既存の方法に従い、リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を出発原料として用い、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、四価陰イオン源として二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を用いた。ここでβ-TCP中の空孔にもMg2+イオンが固溶するように過剰量のMgOを添加し、電荷の偏りを補正するようにSiO2を添加した。各出発原料を乾式混合し、得られた混合物を焼成して生成される。一例を図１６に示す。各出発原料を１時間乾式混合（Ｓ１６０１）する。これを昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成する（Ｓ１６０２）。続いて再度１時間の乾式混合を行う（Ｓ１６０３）。そして再度、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成し（Ｓ１６０４）、得られた焼成体が本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPとなる。
【００７４】
なお、後述する実施例３において評価される四価陰イオン固溶β-TCPは、図１６に示す方法で合成されたものである。
【００７５】
（４）四価陰イオン固溶β-TCPの焼結
【００７６】
本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPの焼結は既存の方法に従い行えばよい。一例を図１７に示す。リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を出発原料として用い、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、四価陰イオン源として二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を用いた。上記出発原料をボールミルで４８時間湿式混合する（Ｓ１７０１）。溶媒としてエタノールなどの有機溶媒を用いる。その後、エバポレータなどを用いて溶媒を除去する（Ｓ１７０２）（混合工程）。溶媒除去後の混合体を再度溶媒に入れて粉砕し（Ｓ１７０３）、その後再度溶媒を除去する（Ｓ１７０４）（粉砕工程）。ここで得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成し（成型工程）（Ｓ１７０５）、当該成型体を焼成し（焼成工程）（Ｓ１７０６）、焼結体を得る。ここで、一軸加圧成型（Ｓ１７０５）は、３２ＭＰａで１分間加圧する。使用する金型は４５ｍｍ×２０ｍｍである。また、焼成（Ｓ１７０６）は、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間２４時間、大気雰囲気中の条件下で行う。
【００７７】
なお、図１８に示すように、ボールミルで湿式混合し（Ｓ１８０１）、溶媒を除去（Ｓ１８０２）した後、仮焼工程（Ｓ１８０３）を行ってもよい。また、一軸加圧成型（Ｓ１８０６）後にCIP成型工程（Ｓ１８０７）を行ってもよい。当該仮焼工程（Ｓ１８０３）は、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間２４時間、大気雰囲気中の条件下行う。また、CIP成型工程（Ｓ１８０７）は２００ＭＰａで１分間加圧成型する。なお、仮焼工程における仮焼温度の違いにより、焼結性及び焼結体の機械的強度に明らかな差異が見られるため、仮焼工程を行うことによりこれらを調整することが可能である。また、CIP成型工程により、より均一な焼結体の製造が可能である。
【００７８】
なお、後述する実施例４において評価される四価陰イオン固溶β-TCP焼結体は、図１８に示す方法で合成されたものである。
【００７９】
<実施形態２：効果>
【００８０】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる四価陰イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する材料の溶解性制御，骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００８１】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに四価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【実施例３】
【００８２】
金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCPの評価
【００８３】
図１７に示す方法により作成した金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCP（以下、単に「試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）添加β-TCPの乾式混合時の原料のモル配合比を下記表９に示し、重量配合例を下記表１０に示す。
［表９］
［表１０］
【００８４】
（１）Ｘ線回折
【００８５】
リガク製RAD-2C型Ｘ線回折装置を用いて、試料の結晶相の同定を行った。測定条件は、ターゲット：Cu（Ｃｕ−Ｋα）、走査範囲（2θ）：10-60°、スキャンステップ：0.020°、 スキャンスピード：8°／min、使用管電圧：40kV、使用管電流：30mA、である。
【００８６】
図１９に、ケイ酸イオン（ＳｉＯ４４−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）添加量を変化させて作製した試料のX線回折図に示す。X線回折図から、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの試料については、えられたX線回折ピークとβ-TCPの回折ピークと一致し、副生成物も生成しなかったため、β-TCP単相であることを確認した。また、さらに過剰のMg2+イオンおよびSiO44-イオンを添加すると、β-TCPのX線回折ピークのほかに、水酸アパタイト(HAp)の回折ピークを確認した。
【００８７】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００８８】
日本分光製FT/IR-230型フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて定性分析を行った。測定範囲は、400-4000ｃｍ−１、積算回数は68回である。試料の測定はKBrを用いた拡散反射法により行い、試料とKBrの混合重量比は試料１に対し、KBrが約２０の比率である。
【００８９】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加した試料のFT-IRスペクトルを図２０に示す。β-TCPのスペクトルには945cm-1(ν1)、432cm-1(ν2)、1010cm-1(ν3)、550cm-1(ν4)付近にPO4基に帰属する四つの基準振動を認めた。なおν1とν3は伸縮振動、ν2とν4は変角振動である。また、β-TCP作製時に副生成物として生成するピロリン酸カルシウム(Ca2P2O7)と水酸アパタイト(HAp)のFT-IRスペクトルにおいては、Ca2P2O7の場合はその分子中のP2O7基に起因する吸収が710cm-1付近に、HApの場合は3570cm-1にO-H伸縮振動、633 cm-1にO-H面外変角振動に帰属する吸収が現れる。しかし図２０からは710cm-1付近にCa2P2O7分子中のP2O7基に帰属する吸収およびHApのOH基に帰属する3570cm-1と633 cm-1の吸収について確認できなかった。また、SiO44-イオンを添加した試料のスペクトルにおいて、890cm-1付近にSiO44-イオンに起因する骨格振動を確認した。したがって、β-TCP中にSiO44-イオンとして固溶していることが明らかになった。
【００９０】
（３）格子定数
【００９１】
格子定数の測定には、リガク製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準試料としてSi(99.99%、三津和化学薬品株式会社)を用い、β-TCPの回折線 (2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)の5本とSiの回折線(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(2 0 20)の4本について最適な条件下で予備測定した。測定は、使用管電圧:40kV、使用管電流:200mA、にて行った。また、測定したX線回折図についてピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、次式を用いて最小二乗法で格子定数の精密化を行った。
［数２］
【００９２】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した試料の格子定数を下記表１１に、その変化を図２１にそれぞれ示す。格子定数変化については、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%まで直線的にａ軸は増加し、ｃ軸は減少した。その後は、ａ軸は一定、ｃ軸は増加する傾向を確認した。図１９で示したX線回折図と比較すると、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、Mg2+イオンは18.18mol%、SiO44-イオンは14.28mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表１１］
【００９３】
（４）まとめ
以上の結果より、固溶限界はMg2+イオンが18.18mol%、SiO44-イオンが14.28mol%であった。その固溶形態を図２２に示す。通常，二価金属イオンであるMg2+イオンはCa(4)サイト(席占有率0.5)とCa(5)サイトのCa2+イオンと置換固溶し、その固溶限界は13.64mol%とされているが、固溶するSiO44-イオンとPO43-イオンの電荷の違いを補正するために、固溶限界以上の過剰なMg2+イオンがCa(4)サイトの空孔(席占有率0.5)にも固溶し、2PO43- = 2SiO44- + Mg2+のような形態でSiO44-イオンとともに固溶したと考えた。すなわち、SiO44-イオンとPO43-イオンの電荷補正にともない空孔にMg2+イオンが固溶したということについては、表１１に示したように、合計18.18mol%が固溶したことでも、この値は実験結果を裏づけた。一方、SiO44-イオンに関しては、過剰のMg2+イオンの固溶にともなう電荷の偏りがAカラムで生じることから、添加したSiO44-イオンはAカラム中のP(1)サイトに固溶すると考えた。そしてPサイトのβ-TCP中の全PO4サイトに対する割合は14.28mol%であることから、固溶限界においてPサイトの全てにSiO44-イオンが固溶したことがわかった。
よってその固溶形態については、β-TCP中のCa(4)サイト、Ca(5)サイトおよび空孔とに18.18mol%まで二価金属イオンは固溶し、二価金属イオン添加量13.64mol%以上に過剰に添加した分だけ、その電荷を補正するようにSiO44-イオンがPサイトに14.28mol%固溶したことを確認した。
【実施例４】
【００９４】
金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCP焼結体の評価
【００９５】
図１８に示す方法により作成した金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCPの焼結体（以下、単に「焼結体試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化、機械的性質の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）添加β-TCPの焼結体作成における原料のモル配合比を下記表１２に示し、重量配合例を下記表１３に示す。
［表１２］
［表１３］
【００９６】
（１）Ｘ線回折
【００９７】
図２３に、ケイ酸イオン（ＳｉＯ４４−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）添加量を変化させて作製した焼結体試料のX線回折図に示す。X線回折図から、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの焼結体はβ-TCP単相であり、それ以上の各種イオン添加量の焼結体試料からは副生成物としてHApの生成を確認した。
【００９８】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００９９】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加した焼結体試料のFT-IRスペクトルを図２４に示す。β-TCPのスペクトルには945cm-1(ν1)、432cm-1(ν2)、1010cm-1(ν3)、550cm-1(ν4)付近にPO4基に帰属する四つの基準振動を認めた。なおν1とν3は伸縮振動、ν2とν4は変角振動である。また、SiO44-イオンを添加した焼結体試料のスペクトルにおいて、890cm-1付近にSiO4基に起因する骨格振動を確認した。したがって、β-TCP中にSiO44-イオンとして固溶していることが明らかになった。
【０１００】
（３）格子定数
【０１０１】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した焼結体試料の格子定数を下記表１４に、その変化を図２５にそれぞれ示す。Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの焼結体の格子定数変化は、直線的にａ軸は増加し、ｃ軸は減少した。これらの結果は、実施例３で作製した粉末試料の結果と同様であり、Mg2+イオンは18.18mol%およびSiO44-イオンは14.28mol%までβ-TCP焼結体に固溶したことを再確認した。
［表１４］
【０１０２】
（４）機械的性質
【０１０３】
a) 体積収縮率変化
【０１０４】
作製した焼結体の焼成前後における試料体積から算出した各種イオン添加量に対する体積収縮率変化を図２６に示す。体積収縮率についてはMg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にしたがい増加し、固溶限界であったMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の試料のそれが最大で、焼成前後でもっとも収縮したことを確認した。
【０１０５】
この結果により、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶させたことで、焼結体はち密になったことを認めた。また固溶限界をすぎると収縮率は減少した。これは副生成物の生成した影響であると考えた。
【０１０６】
ｂ) 焼結体の曲げ強度測定
【０１０７】
曲げ強度はJIS R 1601に基づき、オートグラフ(AG-1、島津製作所製)を使用し、以下の条件で三点曲げ試験を行い測定した。
【０１０８】
支点間距離：30mm
クロスヘッド速度：0.5 mm・min-1
試料片本数：5本
試料片サイズ：3.0×4.0×36mm
試験温度：室温
試験雰囲気：大気中
試料の加工：焼結切断には低速切断機(ISOMETtm、BUEHLER製)を、表面研磨には研磨機(ダイアラップML-150、マルトー製)を使用し、耐水研磨紙♯200、♯400で研磨と面取りを行った。
【０１０９】
測定した焼結体の最大荷重から曲げ強度をJIS-R-1601に基づき、次式より求めた。
［数３］
ここで、σは三点曲げ強さ(MPa)、Pは試験片が破壊したときの最大荷重(N)、Lは支点間距離(mm)、wは試験片の幅(mm)、tは試験片の厚さ(mm)である。
【０１１０】
作製した焼結体の曲げ強度変化を図２７に示す。Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の固溶限界試料の曲げ強度は31.1MPaであった。また、Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にともない曲げ強度は上昇したことを認めた。よってβ-TCPにMg2+イオンとSiO44-イオンを同時固溶することで、曲げ強度を向上させたことを認めた。
【０１１１】
ｃ) アルキメデス法による開気孔率およびかさ密度の測定
【０１１２】
開気孔率およびかさ密度は、アルキメデス法(JIS R 1634)で溶媒には純水を用いて行った。開気孔率およびかさ密度は下記の式より求めた。
［数４］
ここで、W1は試料の乾燥重量(g)、W2は飽水試料の水中重量(g)、W3は飽水試料の空中質量(g)、Sは純水の密度(1.0g・cm-3)である。
【０１１３】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した焼結体の開気孔率変化を図２８に、かさ密度変化を図２９にそれぞれ示す。Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にともない開気孔率は減少、かさ密度は増加した。また、固溶限界であったMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28 mol%の試料で開気孔率は最小、かさ密度は最大であった。よってMg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶することで、焼結率の高い成形体をえることを認めた。
【０１１４】
ｄ) 焼結体の微構造の観察
【０１１５】
焼結体の微構造観察には走査型電子顕微鏡(SEM)、(VE-7800、KEYENCE製)を使用した。試料の加工として、研磨機(ダイアラップML-150、マルトー製)を使用し、耐水研磨紙♯200、 ♯400、♯800、♯1500、ラッピングダイヤ液MM-130、ポリシングダイヤMM-140を用いて鏡面研磨を行った試料を昇温速度5℃・min-1、保持時間5時間、大気雰囲気、1200℃でサーマルエッチングを行った。イオンスパッタ装置 (FINE CORT FC-1100、日本電子製)を使用し、金を蒸着させ(0.75ｋV、75mA)、それを検鏡試料とした。以下に測定条件を示す。
【０１１６】
フィラメント：W(タングステン)
加速電圧：1~3kV
【０１１７】
作製した焼結体の微構造を図３０〜３２に示す。微構造観察結果より、Mg2+イオン単独固溶β-TCPと比較し、SiO44-イオンを添加した試料は気孔も少なく、焼結体の気孔は各種イオン添加量の増加にともない減少していることを認めた。この結果は開気孔率およびかさ密度を測定した結果とも一致している。したがって、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを固溶させたことで焼結体がち密化することが明らかになった。
【０１１８】
ｅ) 焼結体の平均粒子径測定
【０１１９】
微構造のSEM写真をもとにインターセプト法で焼結体の平均粒子径を求めた。インターセプト法による平均粒子径の測定方法の概略を以下に示す。焼結体は結晶粒子の集合体であり、その微構造をSEMを用いて観察すると、図３３に示すように切断した面によって結晶粒子の大きさは異なって見えるため、これを補正する必要がある。まず、SEM写真上に等間隔で直線を引き、これらの直線と結晶粒界との交点から図３４のような見掛けの結晶粒子径(d1、d2、d3、・・・)を求め、この大きさに統計的な補正値(π/2)をかけて実際の粒子径(Gtrue)を算出した。その計算式は［Gtrue = dn×C］であり、dnは見掛けの結晶粒子径、Cは定数(=π/2)である。一試料当たり200個以上の結晶粒子を測定した。
【０１２０】
また、撮影した微構造のSEM像をもとにインターセプト法で求めた焼結体の平均粒子径を図３５にそれぞれ示す。平均粒子径も各種イオン添加量の増加にともない、固溶限界まで粒子径は小さくなったことから、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶することで粒成長を抑制することが明らかとなり、高密度の焼結体を作製することができた。
【０１２１】
（５）まとめ
【０１２２】
これまでMg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加したβ-TCP焼結体の機械的性質を評価した。以上の結果より、Mg2+イオンおよびSiO44-イオン固溶量の増加にともない焼結率の高い成形体がえられ、固溶限界であるMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の焼結体がもっとも高い焼結率であり、よりち密な焼結体であることを確認した。またMg2+イオン単独固溶β-TCP焼結体と比較すると、粒子径も小さく、ち密で曲げ強度も高かった。したがって、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに固溶させたことで粒成長を抑制し、ぜい性破壊が生じにくい，ち密な焼結体をえることができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明はβ型リン酸三カルシウムのリン酸サイトに二価の陰イオン又は四価の陰イオンを置換固溶させた生体材料セラミックスに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療材料、特に人工骨をはじめとする硬組織用代替材料として利用されているリン酸三カルシウム[TCP; Ca3(PO4)2]は、その結晶構造中のカルシウムイオンおよびリン酸イオンと金属イオンが置換固溶する特徴を有している。この特長に着目して、TCPのカルシウムイオンと陽イオンを置換固溶した人工骨材としては、亜鉛イオン(Zn2+イオン)を置換した亜鉛含有TCPが特許文献１等において報告されている。
【０００３】
カルシウムイオンと金属イオンの置換固溶した人工骨材に対して、TCP結晶構造中におけるリン酸イオンと陰イオンが置換固溶することに着目し、リン酸イオンと価数の同じ三価の陰イオンが置換固溶したTCP硬組織用代替材料としては、骨形成を促進するバナジウムの一種であるバナジン酸(VO43-)イオンがTCP構造中におけるリン酸サイトに固溶したバナジン酸イオン含有(固溶)TCPがこれまでに報告されている。この硬組織用代替材料は、VO43-イオンの固溶によって焼結体の焼結性が向上し、微粒で気孔の少ない緻密な微構造をしめし、その機械的性質が向上して生体骨と同等の機械的強度を有する。
【０００４】
二価の陰イオンを置換固溶した生体材料用リン酸カルシウム化合物としては、炭酸(CO32-)イオンがHAp結晶構造中のリン酸イオンと置換固溶した硬組織用代替材料が報告されており、CO32-イオンの固溶で、HApに比べて溶解性が促進し、物理学的性質も生体骨に類似し、細胞の分化や増殖や石灰化能も良好であることが非特許文献１において報告されている。
【０００５】
また、四価の陰イオンを置換固溶した生体材料用リン酸カルシウム化合物としては、上記のケイ酸含有リン酸三カルシウムに加え、TCPと同様に硬組織用代替材料として臨床応用されている水酸アパタイト(HAp)構造中のリン酸サイトにケイ酸(SiO44-)イオンが置換固溶したケイ酸固溶アパタイトが知られており、ケイ酸イオンの固溶で、材料化学的にはHAp構造の熱安定性は低下するが、HAp焼結体作製時の焼成温度の低下や焼結性の向上が認められている。一方、生物学的観点からも細胞接着性や骨形成の促進および骨成長密度の増加することが報告されている。また、特許文献２においては、ケイ酸イオンがTCPのリン酸イオンと置換固溶したケイ酸含有TCPも報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−１７５７６０
【特許文献２】特開２００８−２１４１１１
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】岩永寛司、渋谷俊昭、土井豊、森脇豊、岩山幸雄、岐阜歯科学誌、28、90 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、上記亜鉛またはケイ酸含有TCPは、ともに液相法(湿式法)を用いて合成している。しかし、湿式法によるTCPの合成では、TCPがCa/Pモル比=1.50のみで生成するため、TCPのほかに副生成物としてHApやピロリン酸カルシウムが生成しやすく、実験プロセスが多いことに加え、TCP相のみを得るためには実験条件(反応温度や反応溶液のpHなど)の厳密な制御および熟練した実験操作が必要となる。また、上記亜鉛またはケイ酸含有TCPの技術に関しては、生体材料に求められる性質の一つである力学的適合性の評価を行っていない。
【０００９】
また、上記ケイ酸含有TCPは、TCPの高温相であるα-リン酸三カルシウム(α-TCP)にケイ酸イオンが含有している。しかし、α-リン酸三カルシウムは低温相であるβ-リン酸三カルシウム(β-TCP)に比べて溶解性が高く、機械的強度も低いため、生体材料としての使用が制限される。α-リン酸三カルシウムは実際に生体材料としては、水和反応しやすく、それにともない硬化する特長を有するため、主に体内で硬化するリン酸カルシウムセメントの主要成分と使用されているのみであり(特開2001-95913号他多数）、β-TCPのように人工骨としての使用例はない。また、SiO44-イオンは、HApやα-TCPにはそれ単独で置換固溶するが、β-TCPには単独で置換固溶しない。また、上記CO32-イオンのような二価の陰イオンをTCP(α-TCPおよびβ-TCP)結晶構造中のリン酸サイトに置換固溶した人工骨材を含む材料はこれまでに報告されていない。
【００１０】
本発明では、PO43-イオンと価数が異なるため単独固溶できない二価陰イオン又は四価陰イオンをβ-TCP のPO4サイトに固溶させることを目指した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（１）本発明は、二価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１２】
（２）本発明は、二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはナトリウムイオンである上記（１）に記載の生体材料セラミックスを提供する。
【００１３】
（３）本発明は、四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１４】
（４）本発明は、四価の陰イオンはケイ酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはマグネシウムイオンである上記（３）に記載の生体材料セラミックスを提供する。
【００１５】
（５）本発明は、二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックスを提供する。
【００１６】
（６）本発明は、酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、を有する上記（２）に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法を提供する。
【００１７】
（７）本発明は、酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、を有する上記（４）に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる二価または四価陰イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００１９】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに二価または四価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】β型リン酸三カルシウムの結晶構造を示す概念図
【図２】β型リン酸三カルシウムの結晶構造を構成するカラムを示す概念図
【図３】一価の金属イオンの固溶形態を示す図
【図４】二価の金属イオンの固溶形態を示す図
【図５】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムの合成方法を示す処理フロー図
【図６】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図７】金属イオンおよび二価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図８】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図９】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図より求められるｄ値を示す図
【図１０】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図１１】実施例１の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図１２】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図１３】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図から求められるd値を示す図
【図１４】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図１５】実施例２の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図１６】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムの合成方法を示す処理フロー図
【図１７】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図１８】金属イオンおよび四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる焼結体の製造方法を示す処理フロー図
【図１９】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのＸ線回折図
【図２０】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムのFT-IRスペクトルを示す図
【図２１】実施例３の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウムの格子定数変化を示す図
【図２２】β―ＴＣＰにおける二価金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）の固溶形態を示す図
【図２３】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のＸ線回折図
【図２４】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のFT-IRスペクトルを示す図
【図２５】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の格子定数変化を示す図
【図２６】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の体積収縮率変化を示す図
【図２７】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の曲げ強度変化を示す図
【図２８】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の開気孔率変化を示す図
【図２９】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体のかさ密度変化を示す図
【図３０】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（１）
【図３１】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（２）
【図３２】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の微構造を示す図（３）
【図３３】β型リン酸三カルシウム焼結体の断面と研磨面から観察される組織の状態を示す図
【図３４】実際の結晶粒子径の算出例を示す図
【図３５】実施例４の金属イオンおよびケイ酸イオン（SiO44-）を固溶したβ型リン酸三カルシウム焼結体の平均粒子径を示す図
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本件発明の実施の形態について、添付図面を用いて説明する。なお、本件発明は、これら実施形態に何ら限定されるべきものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において、種々なる態様で実施し得る。
<<実施形態１>>
<実施形態１：概要>
【００２２】
二価陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックス、及びその焼結体について説明する。
<実施形態１：構成>
【００２３】
本発明の生体材料セラミックスとは、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の置換材料として用いられるものであって、硫酸イオン等の二価の陰イオンが後述する形態でＰＯ４３−と置換固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックスであればその形状は特に限定しない。粉体、顆粒体、膜状のものや、多孔体、緻密体などの焼結体が該当する。また、固溶とは、２種類以上の元素が互いに溶け合い、全体が均一の固相になることをいい、焼結体とは融点より低い温度で加熱して固化したものをいう。
【００２４】
（１）固溶形態
【００２５】
本発明に係るβ-TCPは、結晶中のリン酸イオン（PO43-）を硫酸イオン等の二価の陰イオンで置換固溶したものである。β-TCPの機械的強度は、その結晶構造、結晶性（粒子サイズなど）に影響を受けるため、結晶中の所定量のリン酸イオン（PO43-）を二価の陰イオンで置換固溶することにより、当該β-TCPからなる生体材料セラミックスの機械的強度を制御する。
【００２６】
（リン酸三カルシウムの性質）
リン酸三カルシウム〔Ca3(PO4)2：TCP〕には、低温からβ、α、α'の三つの相が存在する。α'-TCPは1450℃付近から高温で安定であり常温では得られない。α-TCPは1120-1180℃以下でβ-TCPに相転移するが、転移の速度が遅いため常温で準安定相として存在する。天然にはWhitlockite〔（Ca18(Mg,Fe)2H2(PO4)14、β相と類似）として存在する。α-TCPおよびβ-TCPはともに生体活性材料であり、バイオセラミックスとして利用されている。これらの生体内における挙動はHApと似ているが、溶解度はHApより大きく、β-TCPの溶解度はHApの約2倍、α-TCPはHApの約10倍である。
【００２７】
β-TCPは HApよりCa/Pモル比が低い(Ca/Pモル比=1.50)ため、β-TCPは他のリン酸カルシウム系セラミックスと比較して生体中での溶解および吸収速度が大きく、新生骨の生成とともに自家骨と置換するため人工歯根や骨充填材として臨床応用されている。また、β-TCPはα-TCPへの転移温度である1150℃以下の温度で焼結体が作製でき、このような焼成プロセスにより分解などを起こさず、吸水性もある。材料の吸収速度が周囲に形成する骨生成速度と適合し、新たに形成した骨が十分な強度をもつことが理想的なバイオセラミックスと考えられるため、β-TCPはこの条件を満たす可能性を有する数少ない材料である。
【００２８】
一方、α-TCPは水和してHApとなり、その時に硬化する性質があるため生体用セメントとして応用されている。しかし、水のみによる硬化では硬化時間が生体用セメントの使用条件にくらべて長すぎるため、硬化促進のためクエン酸、ポリアクリル酸などの酸を硬化剤として添加する方法も用いられている。しかし、生体用セメントとして酸を用いた場合、充填部位周辺に炎症性の反応が生じるため、酸を用いないかまたは酸を積極的に中和させるタイプのセメントが開発されている。
【００２９】
（β型リン酸三カルシウムの結晶構造）
β-TCPの空間群はR3cで菱面体晶系に属する。格子定数は六方格子設定でa=1.04352(2)nm、c=3.74029(5)nmである。図１、図２にβ-TCPの結晶構造を示す。β-TCPは結晶構造(単位格子)中にCaとPO4四面体からなる結晶学的に独立なA、B 2本のカラムが存在し、これら2本のカラムがｃ軸に平行に存在している。カラムAはｃ軸(3回軸)上に存在し、P(1)-Ca(4)-Ca(5)-P(1)-空孔-Ca(5)の繰り返しである。天然鉱物であるWhitlockiteではCa(4)およびCa(5)サイトにはMgやFeといった他の金属イオンが置換する。また、Ca(4)サイトは席占有率が約0.5であるため、カラムAに空孔が存在する特異な結晶構造をもっている。カラムBはP(2)-Ca(3)-Ca(1)-Ca(2)-P(3)の繰り返しであるが、三つのCaは一直線上にのらずに1/3ずつずれるため折れ線を形成する。下記の表１と表２に空孔を考慮したβ-TCP単位格子中の各Ca2+イオンサイトおよびPO43-イオンサイトの割合を示した。
［表１］
［表２］
【００３０】
（金属イオン固溶β型リン酸三カルシウム）
【００３１】
図３、図４に一価と二価金属イオンの固溶形態を示す。一価金属イオンはCa(4)サイトおよび空孔に2MI＝Ca2+イオン+□（□：空孔）の形態で固溶し、その固溶限界は9.09mol%であり、二価金属イオンはまずCa(5)サイトに9.09mol%まで固溶して、Ca(5)サイトが二価金属イオンで埋まるとCa(4)サイトに13.64mol%まで固溶する(MII＝Ca2+イオン)ことが分かっている。
【００３２】
一方、β-TCPへの金属イオンの固溶がβ-α相転移温度や焼結性、機械的強度、溶解性に影響を与えることも分かっている。ここでは金属イオンの固溶がβ-TCPの溶解性に及ぼす影響について述べる。β-TCPの溶解度はHApの約2倍であるが、Ba2+イオンを固溶したβ-TCP焼結体の溶解度はHApの約1.7倍に減少することが報告されている。Mg2+イオン固溶β-TCPと比較すると、溶解度はβ-TCP>Mg2+イオン固溶β-TCP>Ba2+イオン固溶β-TCP>HApとなる。また、薬理作用があるZn2+イオンを固溶させた骨形成促進作用を有する亜鉛徐放型β-TCPも作製されており、これについても溶解性が減少することが報告されている。
【００３３】
また、一価金属イオンを固溶すると、Ca2+イオン溶出率は、β-TCP>K+イオン固溶β-TCP>Na+イオン固溶β-TCP>Li+イオン固溶β-TCPの順となり、とくにLi+イオンを固溶すると溶出率がいちじるしく低下すること、また、Mg2+イオンを固溶してもCa2+イオンの溶出率は低下するが、Na+イオンと同時に固溶することで、それぞれ単独で固溶するよりも溶出率がさらに低下することが明らかになっている。
【００３４】
本発明では、PO43-イオンと価数が異なるため単独固溶できない二価陰イオンをPO4サイトに固溶させることを実現した。具体的には、Ca(4)サイトの席占有率を低下させ、空孔の席占有率を増大させることによりに電荷補正し、二価陰イオンを固溶させることを行った。すなわち、一価金属イオンはCa(4)サイトに固溶することが明らかになっていることからNa+イオンを用いてCa(4)サイトに固溶させ、この固溶するNa+イオンの添加量を固溶限界9.09mol%から減らして空孔をつくることにより電荷補正し、二価陰イオンを固溶させることを行った。これにより、一価および二価金属イオンとしてこれまでに固溶形態が明らかになっているNa+イオンとMg2+イオン、二価陰イオンとしてCO32-イオンまたはSO42-イオンを同時固溶したβ-TCPを作製することが可能になった。
【００３５】
（３）二価陰イオン固溶β-TCPの合成
【００３６】
本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPの合成は既存の方法に従い、固相反応による乾式法と、水溶液反応による湿式法のどちらでもよいが、不純物相の生成を抑制できる点で、乾式法が好ましい。例えば、既存の方法に従い、リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、酸化カルシウム（ＣａＯ）を出発原料として用い、一価金属イオン源として硝酸ナトリウム（NaNO3）、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、二価陰イオン源として炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）又は硫酸アンモニウム（(ＮＨ４)２ＳＯ４）を用いた。各出発原料を乾式混合し、得られた混合物を焼成して生成される。一例を図５に示す。各出発原料を１時間乾式混合（Ｓ０５０１）する。これを昇温速度３℃／min、焼成温度７５０℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成する（Ｓ０５０２）。続いて再度１時間の乾式混合を行う（Ｓ０５０３）。そして再度、昇温速度３℃／min、焼成温度８００℃、保持時間５時間、大気雰囲気中の条件下で焼成し（Ｓ０５０４）、得られた焼成体が本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPとなる。
【００３７】
なお、後述する実施例１において評価される二価陰イオン固溶β-TCPは、図５に示す方法で合成されたものである。
【００３８】
（４）二価陰イオン固溶β-TCPの焼結
【００３９】
本発明に係る二価陰イオン固溶β-TCPの焼結は既存の方法に従い行えばよい。一例を図６に示す。リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、酸化カルシウム（ＣａＯ）を出発原料として用い、一価金属イオン源として硝酸ナトリウム（NaNO3）、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、二価陰イオン源として炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）又は硫酸アンモニウム（(ＮＨ４)２ＳＯ４）を用いた。上記出発原料をボールミルで４８時間湿式混合する（Ｓ０６０１）。溶媒としてエタノールなどの有機溶媒を用いる。その後、エバポレータなどを用いて溶媒を除去する（Ｓ０６０２）（混合工程）。溶媒除去後の混合体を再度溶媒に入れて粉砕し（Ｓ０６０３）、その後再度溶媒を除去する（Ｓ０６０４）（粉砕工程）。ここで得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成し（成型工程）（Ｓ０６０５）、当該成型体を焼成し（焼成工程）（Ｓ０６０６）、焼結体を得る。ここで、一軸加圧成型（Ｓ０６０５）は、３２ＭＰａで１分間加圧する。使用する金型は４５ｍｍ×２０ｍｍである。また、焼成（Ｓ０６０６）は、昇温速度３℃／min、焼成温度９００℃、保持時間１０時間、大気雰囲気中の条件下で行う。
【００４０】
なお、図７に示すように、ボールミルで湿式混合し（Ｓ０７０１）、溶媒を除去（Ｓ０７０２）した後、仮焼工程（Ｓ０７０３）を行ってもよい。また、一軸加圧成型（Ｓ０７０６）後にCIP成型工程（Ｓ０７０７）を行ってもよい。当該仮焼工程（Ｓ０７０３）は、昇温速度３℃／min、焼成温度８００℃〜１０００℃、保持時間５時間、大気雰囲気中の条件下行う。また、CIP成型工程（Ｓ０７０７）は２００ＭＰａで１分間加圧成型する。なお、仮焼工程における仮焼温度の違いにより、焼結性及び焼結体の機械的強度に明らかな差異が見られるため、仮焼工程を行うことによりこれらを調整することが可能である。また、CIP成型工程により、より均一な焼結体の製造が可能である。
【００４１】
<実施形態１：効果>
【００４２】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる二価イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する材料の溶解性制御，骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００４３】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに二価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【実施例１】
【００４４】
金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を添加したβ-TCPの評価
【００４５】
図５に示す方法により作成した金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）を添加したβ-TCP（以下、単に「試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよび硫酸イオン（SO42-）添加β-TCPの乾式混合時の原料のモル配合比を下記表３に示し、重量配合例を下記表４に示す。
［表３］
［表４］
【００４６】
（１）Ｘ線回折
【００４７】
リガク製RAD-2C型Ｘ線回折装置を用いて、試料の結晶相の同定を行った。測定条件は、ターゲット：CuKαモノクロメーター、走査範囲（2θ）：10-60°、スキャンステップ：0.020°、 スキャンスピード：8°／min、使用管電圧：40kV、使用管電流：30mA、である。
【００４８】
図８に、SO42-イオンおよびNa+イオン添加量を変化させて作製した試料のX線回折図に示す。また、Ｘ線回折図より求められた代表的な回折線のd値を図９に示す。すべての試料でβ-TCPの回折ピーク(ICDD：09-169)のみが確認され、得られた試料はβ-TCP単相であることがわかった。また、SO42-イオン添加量の増加にともない回折ピークが低角度側にシフトしていることが確認され，固溶と格子定数の増大が認められた。
【００４９】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００５０】
日本分光製FT/IR-230型フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて定性分析を行った。測定範囲は、400-4000ｃｍ−１、積算回数は68回である。試料の測定はKBrを用いた拡散反射法により行い、試料とKBrの混合重量比は試料１に対し、KBrが約２０の比率である。
【００５１】
SO42-イオンおよびNa+イオン添加量を変化させて作製した試料のFT-IRスペクトルを図１０に示す。 945cm-1（ν1）、432cm-1（ν2）、1010 cm-1（ν3）、550cm-1（ν4）付近にPO4基に帰属する吸収が見られた。また，SO42-イオンの添加によってSO4基に帰属される1130〜1080cm-1、680〜610cm-1付近に吸収が見られることからβ-TCP中にSO42-イオンとして固溶していることが明らかとなった。
これより、SO42-イオンがβ-TCPに14.20mol%まで固溶することを確認され、添加したSO42-イオンはβ-TCP構造中のPサイトに固溶していることが示唆された。
【００５２】
（３）格子定数
【００５３】
格子定数の測定には、リガク製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準試料としてSi(99.99%、三津和化学薬品株式会社)を用い、β-TCPの回折線 (2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)の5本とSiの回折線(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(2 0 20)の4本について最適な条件下で予備測定した。測定は、使用管電圧:40kV、使用管電流:200mA、にて行った。また、測定したX線回折図についてピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、次式を用いて最小二乗法で格子定数の精密化を行った。
［数１］
【００５４】
SO4２-イオン添加量を変化させて作製した試料の格子定数を下記表５に、その変化を図１１にそれぞれ示す。格子定数変化については、SO42-イオン添加量13.99mol%までａ軸はほぼ一定であり、ｃ軸は直線的に増加した。図８で示したX線回折図と比較すると、SO42-イオン添加量13.99mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、SO42-イオンは13.99mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表５］
【００５５】
（４）まとめ
【００５６】
一価金属イオンとしてNa+イオン、二価金属イオンとしてMg2+イオン、二価陰イオンとしてSO42-イオンを添加したβ-TCPを作製し、以下のことを明らかにした。得られた試料はすべてβ-TCP単相となり、Ca(4)サイトが空孔になり、その電荷を補償するようにSO42-イオンがPサイトに固溶し、その固溶限界は14.28mol%であることが示唆された。
【実施例２】
【００５７】
SO42-イオン固溶β-TCPにおけるMg2+イオンの与える影響の評価
【００５８】
Ca(4)サイトと空孔にSO42-イオンが満たされるように、SO42-イオン添加量を固溶限界に近い13.99mol%、一価金属イオンとしてNa+イオン添加量を0.19mol%と一定にしたうえで、Ca(5)サイトに固溶する二価金属イオンであるCa2+イオンの代わりにMg2+イオン添加量を変化させてβ-TCPを作製し評価した。
【００５９】
（実験方法）
実施例１と同様に、出発原料にCaO、(NH4)2HPO4、NaNO3、MgO、(NH4)2SO4を用いて、SO42-イオン添加量を9.09mol%と一定にしたうえで、Ca2+イオンの代わりにMg2+イオン添加量を0-9.09mol%と変化させた。表６と表７に配合比および配合量を示す。また、実施例１と同様に作製した試料を評価した。
［表６］
［表７］
【００６０】
（１）Ｘ線回折
【００６１】
Mg2+イオン添加量を変化させて作製した試料のX線回折図およびd値を図１２と図１３に示す。すべての試料でβ-TCPの回折ピーク(ICDD：09-169)のみが確認され、得られた試料はβ-TCP単相であることがわかった。また、Mg2+イオン添加量の増加にともない回折ピークが高角度側にシフトしていることが確認された。
【００６２】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００６３】
Mg2+イオン添加量を変化させて作製した試料のFT-IRスペクトルを図１４に示す。945cm-1（ν1）、432cm-1（ν2）、1010 cm-1（ν3）、550cm-1（ν4）付近にPO4基に帰属する吸収が見られた。またSO4基に帰属される1130〜1080cm-1、680〜610cm-1付近に吸収が見られることからβ-TCP中にSO42-イオンとして固溶していることが明らかとなった。
【００６４】
（３）格子定数
【００６５】
SO4２-イオンとNa+イオンを13.99mol%と0.19mol%にそれぞれ固定して、Ca2+イオンとMg2+イオンを置換させて作製した試料の格子定数を表８に、その変化を図１５にそれぞれ示す。格子定数変化については、Mg2+イオン添加量9.09mol%まで直線的にa軸及びc軸は減少した。図１２で示したX線回折図と比較すると、Mg2+イオン添加量9.09mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、Ca2+イオンの代わりにMg2+イオンは9.09mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表８］
【００６６】
（４）まとめ
【００６７】
これより、Ca(5)サイトに固溶するMg2+イオン添加量に関わらず、 SO42-イオンはβ-TCP構造中のPサイトに固溶することが明らかとなった。
<<実施形態２>>
<実施形態２：概要>
【００６８】
四価陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックス、及びその焼結体について説明する。
<実施形態２：構成>
【００６９】
本発明の生体材料セラミックスとは、事故や病気などにより欠損、喪失した歯や骨などの生体硬組織の置換材料として用いられるものであって、ケイ酸イオン等の四価の陰イオンが後述する形態でＰＯ４３−と置換固溶したβ-TCPからなる生体材料セラミックスであればその形状は特に限定しない。粉体、顆粒体、膜状のものや、多孔体、緻密体などの焼結体が該当する。また、固溶とは、２種類以上の元素が互いに溶け合い、全体が均一の固相になることをいい、焼結体とは融点より低い温度で加熱して固化したものをいう。
【００７０】
（１）固溶形態
【００７１】
本発明に係るβ-TCPは、結晶中のリン酸イオン（PO43-）をケイ酸イオン等の四価の陰イオンで置換固溶したものである。β-TCPの機械的強度は、その結晶構造、結晶性（粒子サイズなど）に影響を受けるため、結晶中の所定量のリン酸イオン（PO43-）を四価の陰イオンで置換固溶することにより、当該β-TCPからなる生体材料セラミックスの機械的強度を制御する。
【００７２】
（３）四価陰イオン固溶β-TCPの合成
【００７３】
本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPの合成は既存の方法に従い、固相反応による乾式法と、水溶液反応による湿式法のどちらでもよいが、不純物相の生成を抑制できる点で、乾式法が好ましい。例えば、既存の方法に従い、リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を出発原料として用い、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、四価陰イオン源として二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を用いた。ここでβ-TCP中の空孔にもMg2+イオンが固溶するように過剰量のMgOを添加し、電荷の偏りを補正するようにSiO2を添加した。各出発原料を乾式混合し、得られた混合物を焼成して生成される。一例を図１６に示す。各出発原料を１時間乾式混合（Ｓ１６０１）する。これを昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成する（Ｓ１６０２）。続いて再度１時間の乾式混合を行う（Ｓ１６０３）。そして再度、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間１２時間、大気雰囲気中の条件下で焼成し（Ｓ１６０４）、得られた焼成体が本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPとなる。
【００７４】
なお、後述する実施例３において評価される四価陰イオン固溶β-TCPは、図１６に示す方法で合成されたものである。
【００７５】
（４）四価陰イオン固溶β-TCPの焼結
【００７６】
本発明に係る四価陰イオン固溶β-TCPの焼結は既存の方法に従い行えばよい。一例を図１７に示す。リン酸源及びカルシウム源としてリン酸水素二アンモニウム（(ＮＨ４)２ＨＰＯ４）と、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を出発原料として用い、二価金属イオン源として酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、四価陰イオン源として二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を用いた。上記出発原料をボールミルで４８時間湿式混合する（Ｓ１７０１）。溶媒としてエタノールなどの有機溶媒を用いる。その後、エバポレータなどを用いて溶媒を除去する（Ｓ１７０２）（混合工程）。溶媒除去後の混合体を再度溶媒に入れて粉砕し（Ｓ１７０３）、その後再度溶媒を除去する（Ｓ１７０４）（粉砕工程）。ここで得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成し（成型工程）（Ｓ１７０５）、当該成型体を焼成し（焼成工程）（Ｓ１７０６）、焼結体を得る。ここで、一軸加圧成型（Ｓ１７０５）は、３２ＭＰａで１分間加圧する。使用する金型は４５ｍｍ×２０ｍｍである。また、焼成（Ｓ１７０６）は、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間２４時間、大気雰囲気中の条件下で行う。
【００７７】
なお、図１８に示すように、ボールミルで湿式混合し（Ｓ１８０１）、溶媒を除去（Ｓ１８０２）した後、仮焼工程（Ｓ１８０３）を行ってもよい。また、一軸加圧成型（Ｓ１８０６）後にCIP成型工程（Ｓ１８０７）を行ってもよい。当該仮焼工程（Ｓ１８０３）は、昇温速度３℃／min、焼成温度１２００℃、保持時間２４時間、大気雰囲気中の条件下行う。また、CIP成型工程（Ｓ１８０７）は２００ＭＰａで１分間加圧成型する。なお、仮焼工程における仮焼温度の違いにより、焼結性及び焼結体の機械的強度に明らかな差異が見られるため、仮焼工程を行うことによりこれらを調整することが可能である。また、CIP成型工程により、より均一な焼結体の製造が可能である。
【００７８】
なお、後述する実施例４において評価される四価陰イオン固溶β-TCP焼結体は、図１８に示す方法で合成されたものである。
【００７９】
<実施形態２：効果>
【００８０】
β-TCPの三価の陰イオンであるリン酸イオンと価数の異なる四価陰イオンがβ-TCPに固溶することを明らかにした本発明は、β-TCPに固溶させる(金属)イオンの選択範囲を増加させるだけでなく、固溶した陰イオンに起因する材料の溶解性制御，骨生成促進作用なども有する新規な硬組織代替用生体材料として応用範囲の拡大につながる。
【００８１】
本発明では、一般的なリン酸三カルシウムの製造方法である固相法を用いて、高温相のα-TCPではなく低温相のβ-TCPに四価の陰イオンを固溶させるため、厳密な製造条件の制御、熟練した製造方法および高温処理(焼成)を必要とせず、現在のリン酸三カルシウムの製造ラインで製造できるため、少ない設備投資やコストで固溶させた陰イオンに起因する骨生成促進効果などを有したβ-TCPの製造が可能となる。
【実施例３】
【００８２】
金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCPの評価
【００８３】
図１７に示す方法により作成した金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCP（以下、単に「試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）添加β-TCPの乾式混合時の原料のモル配合比を下記表９に示し、重量配合例を下記表１０に示す。
［表９］
［表１０］
【００８４】
（１）Ｘ線回折
【００８５】
リガク製RAD-2C型Ｘ線回折装置を用いて、試料の結晶相の同定を行った。測定条件は、ターゲット：Cu（Ｃｕ−Ｋα）、走査範囲（2θ）：10-60°、スキャンステップ：0.020°、 スキャンスピード：8°／min、使用管電圧：40kV、使用管電流：30mA、である。
【００８６】
図１９に、ケイ酸イオン（ＳｉＯ４４−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）添加量を変化させて作製した試料のX線回折図に示す。X線回折図から、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの試料については、えられたX線回折ピークとβ-TCPの回折ピークと一致し、副生成物も生成しなかったため、β-TCP単相であることを確認した。また、さらに過剰のMg2+イオンおよびSiO44-イオンを添加すると、β-TCPのX線回折ピークのほかに、水酸アパタイト(HAp)の回折ピークを確認した。
【００８７】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００８８】
日本分光製FT/IR-230型フーリエ変換型赤外分光光度計を用いて定性分析を行った。測定範囲は、400-4000ｃｍ−１、積算回数は68回である。試料の測定はKBrを用いた拡散反射法により行い、試料とKBrの混合重量比は試料１に対し、KBrが約２０の比率である。
【００８９】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加した試料のFT-IRスペクトルを図２０に示す。β-TCPのスペクトルには945cm-1(ν1)、432cm-1(ν2)、1010cm-1(ν3)、550cm-1(ν4)付近にPO4基に帰属する四つの基準振動を認めた。なおν1とν3は伸縮振動、ν2とν4は変角振動である。また、β-TCP作製時に副生成物として生成するピロリン酸カルシウム(Ca2P2O7)と水酸アパタイト(HAp)のFT-IRスペクトルにおいては、Ca2P2O7の場合はその分子中のP2O7基に起因する吸収が710cm-1付近に、HApの場合は3570cm-1にO-H伸縮振動、633 cm-1にO-H面外変角振動に帰属する吸収が現れる。しかし図２０からは710cm-1付近にCa2P2O7分子中のP2O7基に帰属する吸収およびHApのOH基に帰属する3570cm-1と633 cm-1の吸収について確認できなかった。また、SiO44-イオンを添加した試料のスペクトルにおいて、890cm-1付近にSiO44-イオンに起因する骨格振動を確認した。したがって、β-TCP中にSiO44-イオンとして固溶していることが明らかになった。
【００９０】
（３）格子定数
【００９１】
格子定数の測定には、リガク製回転対陰極型X線回折装置RINT-1500を使用し、内部標準試料としてSi(99.99%、三津和化学薬品株式会社)を用い、β-TCPの回折線 (2 0 10)、(2 1 8)、(2 2 0)、(3 2 8)、(2 0 20)の5本とSiの回折線(1 1 1)、(2 2 0)、(3 1 1)、(2 0 20)の4本について最適な条件下で予備測定した。測定は、使用管電圧:40kV、使用管電流:200mA、にて行った。また、測定したX線回折図についてピークトップ法を用いた内部標準法で角度補正を行い、次式を用いて最小二乗法で格子定数の精密化を行った。
［数２］
【００９２】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した試料の格子定数を下記表１１に、その変化を図２１にそれぞれ示す。格子定数変化については、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%まで直線的にａ軸は増加し、ｃ軸は減少した。その後は、ａ軸は一定、ｃ軸は増加する傾向を確認した。図１９で示したX線回折図と比較すると、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの試料についてはβ-TCP単相であり、格子定数変化も直線的に変化した。よって、Mg2+イオンは18.18mol%、SiO44-イオンは14.28mol%までの添加試料について、β-TCP構造に固溶したことを確認した。
［表１１］
【００９３】
（４）まとめ
以上の結果より、固溶限界はMg2+イオンが18.18mol%、SiO44-イオンが14.28mol%であった。その固溶形態を図２２に示す。通常，二価金属イオンであるMg2+イオンはCa(4)サイト(席占有率0.5)とCa(5)サイトのCa2+イオンと置換固溶し、その固溶限界は13.64mol%とされているが、固溶するSiO44-イオンとPO43-イオンの電荷の違いを補正するために、固溶限界以上の過剰なMg2+イオンがCa(4)サイトの空孔(席占有率0.5)にも固溶し、2PO43- = 2SiO44- + Mg2+のような形態でSiO44-イオンとともに固溶したと考えた。すなわち、SiO44-イオンとPO43-イオンの電荷補正にともない空孔にMg2+イオンが固溶したということについては、表１１に示したように、合計18.18mol%が固溶したことでも、この値は実験結果を裏づけた。一方、SiO44-イオンに関しては、過剰のMg2+イオンの固溶にともなう電荷の偏りがAカラムで生じることから、添加したSiO44-イオンはAカラム中のP(1)サイトに固溶すると考えた。そしてPサイトのβ-TCP中の全PO4サイトに対する割合は14.28mol%であることから、固溶限界においてPサイトの全てにSiO44-イオンが固溶したことがわかった。
よってその固溶形態については、β-TCP中のCa(4)サイト、Ca(5)サイトおよび空孔とに18.18mol%まで二価金属イオンは固溶し、二価金属イオン添加量13.64mol%以上に過剰に添加した分だけ、その電荷を補正するようにSiO44-イオンがPサイトに14.28mol%固溶したことを確認した。
【実施例４】
【００９４】
金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCP焼結体の評価
【００９５】
図１８に示す方法により作成した金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）を添加したβ-TCPの焼結体（以下、単に「焼結体試料」とする）について、Ｘ線回折、ＦＴ−ＩＲ、格子定数変化、機械的性質の試験を行った。なお、本実施例の金属イオンおよびケイ酸イオン（ＳｉＯ４4−）添加β-TCPの焼結体作成における原料のモル配合比を下記表１２に示し、重量配合例を下記表１３に示す。
［表１２］
［表１３］
【００９６】
（１）Ｘ線回折
【００９７】
図２３に、ケイ酸イオン（ＳｉＯ４４−）およびマグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）添加量を変化させて作製した焼結体試料のX線回折図に示す。X線回折図から、Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの焼結体はβ-TCP単相であり、それ以上の各種イオン添加量の焼結体試料からは副生成物としてHApの生成を確認した。
【００９８】
（２）ＦＴ−ＩＲ
【００９９】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加した焼結体試料のFT-IRスペクトルを図２４に示す。β-TCPのスペクトルには945cm-1(ν1)、432cm-1(ν2)、1010cm-1(ν3)、550cm-1(ν4)付近にPO4基に帰属する四つの基準振動を認めた。なおν1とν3は伸縮振動、ν2とν4は変角振動である。また、SiO44-イオンを添加した焼結体試料のスペクトルにおいて、890cm-1付近にSiO4基に起因する骨格振動を確認した。したがって、β-TCP中にSiO44-イオンとして固溶していることが明らかになった。
【０１００】
（３）格子定数
【０１０１】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した焼結体試料の格子定数を下記表１４に、その変化を図２５にそれぞれ示す。Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%までの焼結体の格子定数変化は、直線的にａ軸は増加し、ｃ軸は減少した。これらの結果は、実施例３で作製した粉末試料の結果と同様であり、Mg2+イオンは18.18mol%およびSiO44-イオンは14.28mol%までβ-TCP焼結体に固溶したことを再確認した。
［表１４］
【０１０２】
（４）機械的性質
【０１０３】
a) 体積収縮率変化
【０１０４】
作製した焼結体の焼成前後における試料体積から算出した各種イオン添加量に対する体積収縮率変化を図２６に示す。体積収縮率についてはMg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にしたがい増加し、固溶限界であったMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の試料のそれが最大で、焼成前後でもっとも収縮したことを確認した。
【０１０５】
この結果により、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶させたことで、焼結体はち密になったことを認めた。また固溶限界をすぎると収縮率は減少した。これは副生成物の生成した影響であると考えた。
【０１０６】
ｂ) 焼結体の曲げ強度測定
【０１０７】
曲げ強度はJIS R 1601に基づき、オートグラフ(AG-1、島津製作所製)を使用し、以下の条件で三点曲げ試験を行い測定した。
【０１０８】
支点間距離：30mm
クロスヘッド速度：0.5 mm・min-1
試料片本数：5本
試料片サイズ：3.0×4.0×36mm
試験温度：室温
試験雰囲気：大気中
試料の加工：焼結切断には低速切断機(ISOMETtm、BUEHLER製)を、表面研磨には研磨機(ダイアラップML-150、マルトー製)を使用し、耐水研磨紙♯200、♯400で研磨と面取りを行った。
【０１０９】
測定した焼結体の最大荷重から曲げ強度をJIS-R-1601に基づき、次式より求めた。
［数３］
ここで、σは三点曲げ強さ(MPa)、Pは試験片が破壊したときの最大荷重(N)、Lは支点間距離(mm)、wは試験片の幅(mm)、tは試験片の厚さ(mm)である。
【０１１０】
作製した焼結体の曲げ強度変化を図２７に示す。Mg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の固溶限界試料の曲げ強度は31.1MPaであった。また、Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にともない曲げ強度は上昇したことを認めた。よってβ-TCPにMg2+イオンとSiO44-イオンを同時固溶することで、曲げ強度を向上させたことを認めた。
【０１１１】
ｃ) アルキメデス法による開気孔率およびかさ密度の測定
【０１１２】
開気孔率およびかさ密度は、アルキメデス法(JIS R 1634)で溶媒には純水を用いて行った。開気孔率およびかさ密度は下記の式より求めた。
［数４］
ここで、W1は試料の乾燥重量(g)、W2は飽水試料の水中重量(g)、W3は飽水試料の空中質量(g)、Sは純水の密度(1.0g・cm-3)である。
【０１１３】
Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量を変化させて作製した焼結体の開気孔率変化を図２８に、かさ密度変化を図２９にそれぞれ示す。Mg2+イオンおよびSiO44-イオン添加量の増加にともない開気孔率は減少、かさ密度は増加した。また、固溶限界であったMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28 mol%の試料で開気孔率は最小、かさ密度は最大であった。よってMg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶することで、焼結率の高い成形体をえることを認めた。
【０１１４】
ｄ) 焼結体の微構造の観察
【０１１５】
焼結体の微構造観察には走査型電子顕微鏡(SEM)、(VE-7800、KEYENCE製)を使用した。試料の加工として、研磨機(ダイアラップML-150、マルトー製)を使用し、耐水研磨紙♯200、 ♯400、♯800、♯1500、ラッピングダイヤ液MM-130、ポリシングダイヤMM-140を用いて鏡面研磨を行った試料を昇温速度5℃・min-1、保持時間5時間、大気雰囲気、1200℃でサーマルエッチングを行った。イオンスパッタ装置 (FINE CORT FC-1100、日本電子製)を使用し、金を蒸着させ(0.75ｋV、75mA)、それを検鏡試料とした。以下に測定条件を示す。
【０１１６】
フィラメント：W(タングステン)
加速電圧：1~3kV
【０１１７】
作製した焼結体の微構造を図３０〜３２に示す。微構造観察結果より、Mg2+イオン単独固溶β-TCPと比較し、SiO44-イオンを添加した試料は気孔も少なく、焼結体の気孔は各種イオン添加量の増加にともない減少していることを認めた。この結果は開気孔率およびかさ密度を測定した結果とも一致している。したがって、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンを固溶させたことで焼結体がち密化することが明らかになった。
【０１１８】
ｅ) 焼結体の平均粒子径測定
【０１１９】
微構造のSEM写真をもとにインターセプト法で焼結体の平均粒子径を求めた。インターセプト法による平均粒子径の測定方法の概略を以下に示す。焼結体は結晶粒子の集合体であり、その微構造をSEMを用いて観察すると、図３３に示すように切断した面によって結晶粒子の大きさは異なって見えるため、これを補正する必要がある。まず、SEM写真上に等間隔で直線を引き、これらの直線と結晶粒界との交点から図３４のような見掛けの結晶粒子径(d1、d2、d3、・・・)を求め、この大きさに統計的な補正値(π/2)をかけて実際の粒子径(Gtrue)を算出した。その計算式は［Gtrue = dn×C］であり、dnは見掛けの結晶粒子径、Cは定数(=π/2)である。一試料当たり200個以上の結晶粒子を測定した。
【０１２０】
また、撮影した微構造のSEM像をもとにインターセプト法で求めた焼結体の平均粒子径を図３５にそれぞれ示す。平均粒子径も各種イオン添加量の増加にともない、固溶限界まで粒子径は小さくなったことから、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに同時固溶することで粒成長を抑制することが明らかとなり、高密度の焼結体を作製することができた。
【０１２１】
（５）まとめ
【０１２２】
これまでMg2+イオンおよびSiO44-イオンを同時添加したβ-TCP焼結体の機械的性質を評価した。以上の結果より、Mg2+イオンおよびSiO44-イオン固溶量の増加にともない焼結率の高い成形体がえられ、固溶限界であるMg2+イオン添加量18.18mol%およびSiO44-イオン添加量14.28mol%の焼結体がもっとも高い焼結率であり、よりち密な焼結体であることを確認した。またMg2+イオン単独固溶β-TCP焼結体と比較すると、粒子径も小さく、ち密で曲げ強度も高かった。したがって、Mg2+イオンおよびSiO44-イオンをβ-TCPに固溶させたことで粒成長を抑制し、ぜい性破壊が生じにくい，ち密な焼結体をえることができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項２】
二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはナトリウムイオンである請求項１に記載の生体材料セラミックス。
【請求項３】
四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項４】
四価の陰イオンはケイ酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはマグネシウムイオンである請求項３に記載の生体材料セラミックス。
【請求項５】
二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項６】
二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、四価の陰イオンはケイ酸イオンである請求項５に記載の生体材料セラミックス。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一に記載のβ型リン酸三カルシウムの焼結体からなる生体材料セラミックス。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が粉体である生体材料セラミックス。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が顆粒体である生体材料セラミックス。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が膜状である生体材料セラミックス。
【請求項１１】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを乾式混合し、得られた混合物を焼成して合成される請求項２に記載のβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項１２】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを乾式混合し、得られた混合物を焼成して合成される請求項４に記載のβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項１３】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、
混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、
粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、
成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、
を有する請求項２に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法。
【請求項１４】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、
混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、
粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、
成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、
を有する請求項４に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法。
【請求項１】
二価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項２】
二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはナトリウムイオンである請求項１に記載の生体材料セラミックス。
【請求項３】
四価の陰イオン及び電荷補償のための陽イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項４】
四価の陰イオンはケイ酸イオンであり、電荷補償のための陽イオンはマグネシウムイオンである請求項３に記載の生体材料セラミックス。
【請求項５】
二価の陰イオン及び四価の陰イオンを固溶したβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項６】
二価の陰イオンは炭酸イオン又は硫酸イオンであり、四価の陰イオンはケイ酸イオンである請求項５に記載の生体材料セラミックス。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一に記載のβ型リン酸三カルシウムの焼結体からなる生体材料セラミックス。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が粉体である生体材料セラミックス。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が顆粒体である生体材料セラミックス。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料セラミックスであって、その性状が膜状である生体材料セラミックス。
【請求項１１】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを乾式混合し、得られた混合物を焼成して合成される請求項２に記載のβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項１２】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを乾式混合し、得られた混合物を焼成して合成される請求項４に記載のβ型リン酸三カルシウムからなる生体材料セラミックス。
【請求項１３】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと硝酸ナトリウムと炭酸カルシウム又は硫酸アンモニウムとを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、
混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、
粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、
成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、
を有する請求項２に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法。
【請求項１４】
酸化カルシウムとリン酸水素二アンモニウムと酸化マグネシウムと二酸化ケイ素とを湿式混合した後、得られた混合物から溶媒エタノールを除去する混合工程と、
混合工程で得られた混合体を溶媒中で粉砕した後、前記溶媒を除去する粉砕工程と、
粉砕工程で得られた粉体を一軸加圧成型して成型体を作成する成型工程と、
成型工程で得られた成型体を焼成する焼成工程と、
を有する請求項４に記載のβ型リン酸三カルシウム焼結体を製造するβ型リン酸三カルシウム焼結体製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公開番号】特開２０１１−２２９８５４（Ｐ２０１１−２２９８５４Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１０５７３６（Ｐ２０１０−１０５７３６）
【出願日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 発行者名 ： 社団法人日本セラミックス協会 会長 新原 晧一 刊行物名 ： ２０１０年年会 Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，２０１０ 講演予稿集 発行年月日 ： ２０１０年３月２２日
【出願人】（５９８１６３０６４）学校法人千葉工業大学 (101)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１７日（２０１１．１１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 発行者名 ： 社団法人日本セラミックス協会 会長 新原 晧一 刊行物名 ： ２０１０年年会 Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｒａｍｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，２０１０ 講演予稿集 発行年月日 ： ２０１０年３月２２日
【出願人】（５９８１６３０６４）学校法人千葉工業大学 (101)
【Ｆターム（参考）】
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