γ−アミノアルキルベンゼンからベンゾチアゼピンを製造する方法
本発明は、式［II］で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、アルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させることにより、式［Ｉ］で示される２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する方法を提供する。さらに本発明は、まず、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、アルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させて、式［III］で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを形成させ；次いでこの［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを形成させることを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対応する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン類から２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピン類を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン類は、例えば米国特許第５４１６０６６号および５５８０８６６号に開示され、そして米国特許出願第２００５／０２１５５４０号、２００７／００４９５７２号および２００７／０１７３４８２号に公開されているように、それらの生物活性故に重要な化合物である。
【０００３】
２−オキソ−、３−オキソ−、５−オキソ−および３，５−ジオキソ−１，４−ベンゾチアゼピンならびに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの製造については合成法が存在する。しかしながら、カルボニル基を含まない２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１，４−チアゼピンの製造を記載している刊行物は比較的少なく、それらの殆どはカルボニル基またはイミンの還元を含んでいる。文献に記載されている経路の多くは、オルト置換されたアレーンから出発し、オルト置換基を七員環の結合のための「アンカー」として利用している。文献において、オルト置換アレーンで始まらない、調製上有用な合成の本質上全ては、γ−アミド上のアシル基の炭素が橋頭に隣接する炭素となり、アシル置換基が５−置換基となる、ビシュラー・ナピエラルスキー反応の改良法を利用している。前述の合成のように、ビシュラー・ナピエラルスキー合成はイミニウム中間体の還元を必要とする。
【０００４】
４−および５−置換基に、より柔軟性を持たせ、別個の還元工程を回避するような２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピン類の直接構築のためには、分子内反応を行うのが有用であろう。トリプタミンのようなβ−アリールエチルアミンがアルデヒドとの縮合（環化）後に六員環の閉環を受ける、ピクテ・スペングラー反応は、過去一世紀にわたり六員環系の合成に広く利用されており、この目的のために検討され得るかも知れない。ところが、ピクテ・スペングラー反応は、１，４−ベンゾチアゼピン類のような七員環系に対しては一般に有用でなかった。典型的なアレーンの反応がうまくいかないのは七員環の立体配座が好ましくないせいである、というのが一見説得力のありそうな説明である。ホルムアルデヒドの付加から良好な収率のベンゾチアゼピンを生成する分子内ピクテ・スペングラー型反応の例外が２例ある。１つの例では、出発物質が極めて稀な活性化アレーン（カテコール誘導体）であった［Manini et al. J. Org. Chem. (2000), 65, 4269-4273］。別の例では、出発物質がビス（ベンゾトリアゾリルメチル）アミンであり、これが環化してモノ（ベンゾトリアゾリル）ベンゾチアゾールとなる［Katritzky et al. J. Chem. Soc. P1 (2002), 592-598］。
【発明の概要】
【０００５】
本発明において、アミド、ウレアまたはカルバメートといった官能基が第一アミン上に導入されると、七員環が一段階で高収率に製造され得るということが、思いがけなくも見出された。さらに、アシル基が容易に除去されて４位での精緻化を実現できる。
【０００６】
本発明は、式：
【化１】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する方法に関するものである。
【０００７】
１つの局面では、その方法は、式：
【化２】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させることを含む。これらの式において、
Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか：または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない。
【０００８】
Ｒ３が、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であるのが有利である。また、Ａｒは、好ましくはフェニルである。
【０００９】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンを形成する。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である。
【００１０】
本発明の別の局面では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンをまずアルデヒドおよび塩基と反応させて、式：
【化３】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを形成させ、次いでこの［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを形成できる。
【００１１】
本発明の両局面において、酸は、例えばトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、または、例えば三フッ化硼素エーテル錯塩、四塩化チタン、塩化アルミニウムもしくは塩化亜鉛のようなルイス酸であってよく、そして、好ましいアルデヒドまたは多量体は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンである。本発明の第二の局面において、塩基は、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンのうちの１以上であってよい。塩基の例には、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔがあるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基、ＯＨ［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である場合、式：
【化４】
で示される化合物を、式：
【化５】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であってよい］
で示されるオキサラート化合物に変換する。この特別な態様では、ｑは０または１であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素であり；Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素である。
【００１３】
この変換工程は、典型的には、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化６】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、次いでそのエステルを加水分解することを含む。或る態様では、この加水分解工程は、上記で利用された種類の塩基でエステルを処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む。ＭがＨである時、オキサラート化合物をさらにその塩に変換できる［ここで、Ｍは、アルカリまたはアルカリ土類カチオン、例えばＮａ＋、Ｍｇ＋＋またはＣａ＋＋であるか、またはＭはアンモニウム、例えばＮＨ４＋である］。
【００１４】
ｑが１であり、Ｒ５がベンゾチアゼピン環の７位にあるＯＣＨ３である特別な態様において、この化合物は、式：
【化７】
を有する。
【００１５】
この特別な態様において、Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムであってよい。
【００１６】
本発明の別の態様では、特に、式：
【化８】
で示される化合物を、式：
【化９】
を有する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンから出発して取得する。
【００１７】
この態様では、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、酸はトルエンスルホン酸または塩酸である。この反応は、式：
【化１０】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供する。
【００１８】
この方法はさらに、カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；この７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをクロロ蓚酸メチルでアシル化し；メチルエステルを水性塩基で加水分解し；酸性化して酸化合物を形成させ；そして、場合によりその酸化合物を、式：
【化１１】
で示される化合物に変換する、ことを含む。
【００１９】
この態様では、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である。
【００２０】
本発明の別の態様では、式：
【化１２】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理し、式：
【化１３】
で示される化合物を生成させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する。
【００２１】
この態様では、Ｒ３は、Ｒ３ａ［式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルである］である。
【００２２】
Ｒ３ａ置換基をさらに開裂させて、式：
【化１４】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを生成させる。
【００２３】
この４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでアシル化し、式：
【化１５】
で示される化合物を生成させる。
【００２４】
この態様では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。特別な態様では、Ｒ３は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである。別の態様では、Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００２５】
本発明の別の態様では、式：
【化１６】
｛式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２で示されるアミンと反応させて、式：
【化１７】
［式中、各々のＲ１９は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す］
で示される化合物を形成させる。五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物が、式：
【化１８】
を有する場合、それを、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させて、式：
【化１９】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成させることができ、または、それを、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および塩基と反応させて、式：
【化２０】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させることができる。
【００２７】
［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させると、式：
【化２１】
［式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］
で示される保護ベンゾチアゼピンが得られる。
【００２８】
Ｒ３ａ基をさらに開裂させると、式：
【化２２】
で示される化合物が得られる。
【００２９】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを、Ｒ３Ｘでアシル化すると、式：
【化２３】
［式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である］
で示される化合物が得られる。
【００３０】
別の態様では、式：
【化２４】
で示される化合物をさらに、
【化２５】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
に変換する。
【００３１】
この態様では、Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、エステルを加水分解することにより、変換を達成する。或る態様では、この加水分解工程は、そのエステルを塩基で処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む。場合により、ＭがＨである得られた化合物を、その塩に変換してもよい［ここで、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムといったカチオンである］。
【００３２】
本発明の第三の態様では、式：
【化２６】
で示される化合物を、式：
【化２７】
で示される化合物と反応させて、式：
【化２８】
で示される化合物を得、その後、式：Ｒ３Ｘで示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを得る。場合により、塩基を使用できる。ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である。ＬＧは、例えばクロロ、ヨードもしくはブロモのようなハロゲン、または、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートもしくはブロモフェニルスルホナートのようなスルホナートであってよい。Ｒ３Ｘは、典型的には、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００３３】
本発明のさらに別の態様では、式：
【化２９】
で示される化合物を、式：
【化３０】
で示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造する。
【００３４】
場合により、塩基を使用できる。ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、ハロゲン（例えば、クロロ、ヨードおよびブロモ）またはスルホナート（例えば、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナート）であってよい。
【００３５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、アリール融合テトラヒドロチアゼピン類、例えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン類を製造する方法に関するものである。
【００３６】
定義
本明細書全編にわたり、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００３７】
アルキルは、直鎖、分枝、または環式炭化水素構造およびそれらの組み合わせの包含を意図する。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどがある。好ましいアルキル基は、Ｃ２０またはそれ以下のアルキル基である。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基を包含する。シクロアルキル基の例にはｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニルなどがある。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素は、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを包含する。例には、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルがある。「炭素環」という語は、酸化状態にない、全体が炭素原子で構成される環系の包含を意図する。したがって、（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンを指し；（Ｃ８−Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を指す。
【００３９】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した、直線状、分枝、環状形態およびそれらの組み合わせである１〜８個の炭素原子を有する基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含む基を指す。メトキシが好ましい。本出願の目的のため、アルコキシおよび低級アルコキシはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを包含する。
【００４０】
オキソアルキルは、１以上の炭素が酸素に置き換わっているアルキル残基を指す。例には、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどがある。
【００４１】
アシルは、−（Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合し、且つ１〜１０個の炭素を含む置換基を指す。この基はさらに、酸素および窒素のようなヘテロ原子をも含み得る。或る態様では、アシルは、ホルミル、ならびに、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直線状、分枝、環状形態、飽和、不飽和および芳香族ならびにそれらの組み合わせである１〜１０個の炭素原子を含む基を指す。親構造との結合点がカルボニルにある限り、アシル残基中の１以上の炭素が、窒素、酸素または硫黄に置き換わっていてもよい。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２などがある。低級アシルは、１〜４個の炭素を含む基を指す。（Ｃ１−Ｃ１０）アシルの例はさらに、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２［式中、各々のＲ１１は、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１１）２が五、六もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］をも包含する。五、六または七員環窒素含有ヘテロ環は例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。当業者は、基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２は、それらが結合している環上窒素と一緒になって、ウレアとして命名されることもあるということが理解できるであろう。或る態様では、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis［John Wiley & Sons, New York, 1999］に記載されているその他の（Ｃ１−Ｃ１０）アシル基もまた考慮できる。
【００４２】
アリール（Ａｒ）およびへテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む五または六員芳香環またはヘテロ芳香環；Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む二環式九もしくは十員芳香環系またはヘテロ芳香環系；または、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む三環式十三または十四員芳香環系またはヘテロ芳香環系を意味する。芳香族六〜十四員炭素環式環には例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンがあり、五〜十員芳香族ヘテロ環式環には例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールがある。
【００４３】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例には例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどがある。
【００４４】
ヘテロ環は、１〜３個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれるヘテロ原子に置き換わっている、シクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。本発明の範囲内にあるヘテロ環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと称する）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどがある。ヘテロアリールは、そのヘテロ環が芳香族である、ヘテロ環の部分集合であることに留意されたい。
【００４５】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基中最大３個のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称する）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称する）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシに置き換わっている、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを指す。
【００４６】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４７】
「保護する」、「脱保護する」および「保護された」官能基に関する術語は本出願の全編に出現する。このような術語は当業者に充分理解され、一連の試薬による連続処理を含む工程の文脈において使用される。そのような文脈において、保護基は、それ無しでは反応してしまうが反応が望ましくない工程中に、官能基を隠すために使用される基を指す。保護基はその工程において反応を妨げるが、その後、元の官能基を露出させるために除去することができる。その除去または「脱保護」は、その官能基が妨害するであろう反応または反応群が完了した後に起こる。したがって、本発明の工程の場合のように一連の試薬が特定された場合、当業者は、「保護基」として適切な基を容易に想定することができる。
【００４８】
本発明の場合、保護されねばならない官能基は、アミン、ならびに時にはカルボン酸およびアルコールを包含する。このような目的に適した基は、化学分野の標準的な教科書、例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis［John Wiley & Sons, New York, 1999］に記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。「アミノ基の保護」という標題の章（４９４−６１４頁）が特に注目される。
【００４９】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、ＴｓおよびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。有機化学者（即ち当業者）が利用する略語の総合リストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の初版に登場する。典型的には「略語の標準リスト」という標題の表で提供されるこのリストを、引用により本明細書の一部とする。当業者には理解できるであろうが、「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」および「２−プロパノール」という語は同義であり、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ：６７−６３−０で表される。
【００５０】
本発明方法で使用できる酸の例にはスルホン酸またはルイス酸があるが、これらに限定されない。スルホン酸の例には、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸があるが、これらに限定される訳ではない。ルイス酸の例には、三フッ化硼素エーテル錯化合物、四塩化チタン、塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛があるが、これらに限定されない。酸塩の例はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートである。
【００５１】
本発明方法で使用できる塩基の例には、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンがあるが、これらに限定される訳ではない。具体的な塩基には、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉＰｒ）２ＮＥｔがある。
【００５２】
下に開示する様々な態様における酸または塩基への言及は、上に列挙した任意の物質への言及を包含する。
【００５３】
本発明方法をスキーム１に示す。
【００５４】
【化３１】
【００５５】
本発明の第一の局面では、本発明は、式：
【化３２】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを製造する方法に関するものである。
【００５６】
この方法はチアゼピン環の形成をもたらし、式：
【化３３】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理することを含む。この方法において、Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系である。例には、Ａｒがベンゼンである化合物（ベンゾチアゼピン類）およびＡｒが例えばナフタレン、ピリジンまたはベンゾフランである化合物がある。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００５８】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００５９】
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００６０】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００６１】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す。
【００６２】
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない。
【００６３】
本明細書において意図されるアシルは、−Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合し、１〜１０個の炭素を含む置換基を指す。この基はさらに、酸素および窒素のようなヘテロ原子を含み得る。（Ｃ１−Ｃ１０）アシルの例には、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］がある。この五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。Ｒ３の部分集合において、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；そしてＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである。或る態様においては、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているその他の（Ｃ１−Ｃ１０）アシル基もまた考慮できる。当業者は、基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２は、それらが結合している環上窒素と一緒になって、ウレアとして命名されることもあるということが理解できるであろう。
【００６４】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換窒素含有ヘテロ環を形成できる。例には、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンがある。これらのヘテロ環において、オキソは窒素に隣接し、例えば、
【化３４】
となっている。
【００６５】
アルデヒド成分において、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびへテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよい。アリールおよびへテロアリール残基の各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ４がＨである時、このアルデヒドはホルムアルデヒドである。ホルムアルデヒド自身は気体であり、よってそれはしばしば、商業的に入手できるオリゴマーおよびポリマー、即ち１，３，５−トリオキサンおよびパラホルムアルデヒドのうちの１つとして、より容易に取り扱われる。同様に、アセトアルデヒドはその市販トリマー、パラアルデヒド（２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン）として使用でき、または、そのアルデヒドはパラホルムアルデヒドである。任意のアルデヒドの多量体を本発明方法においてアルデヒドの代わりに使用できるということが、当業者には明らかであろう。
【００６６】
炭素環上の置換基（群）（Ｒ５）ｑは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であってよい。これらの置換基において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよく；Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはアリールアルキルであってよく；Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよい。或る態様では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであってよく；そして、Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であってよい。Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり且つ硫黄側鎖に対してオルト位にある時、それは所望の反応を妨害し、低収量のチアゼピンが生成するかも知れない。
【００６７】
本発明の第二の局面においては、チアゼピン環が１工程ではなく２工程で閉環する。［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを上に開示したアルデヒドおよび塩基と反応させると、式：
【化３５】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンが形成される。
【００６８】
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを形成させる。本発明の或る態様では、Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基、ＯＨ［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である場合、この方法は、式：
【化３６】
で示される化合物を、式：
【化３７】
で示される化合物に変換することを含む。
【００６９】
この変換工程は、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化３８】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し；そしてエステルを除去することによって達成される。或る態様では、このエステルを加水分解により除去する。この態様によれば、加水分解は、エステルを塩基または酸で処理することにより達成する。しかしながら別の態様では、エステルが水素化により開裂可能な官能基を含む場合（例えばベンジルエステル）、このベンジルまたはその他の開裂可能な基を、例えばＨ２ならびにＰｄ／ＣおよびＰｔ／Ｃのような金属触媒を用いる接触水素添加によって除去できる。
【００７０】
Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属（例えばナトリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）であってよい。「アンモニウム」という語は、アルギニン、ＮＨ４＋、ＮアルキルＨ３＋、Ｎ（アルキル）２Ｈ＋、Ｎ（アルキル）３Ｈ＋およびＮ（アルキル）４＋を包含する、全種類のカチオン性窒素化合物の包含を意図している。
【００７１】
本発明方法により製造される化合物は、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などであってよく、または、それらは無水形態であってもよいということが当業者には理解できるであろう。同様に、本発明方法により製造される化合物は、アルコールのような有機溶媒との溶媒和物、例えばメタノラート、エタノラートなどの形態であってよい。
【００７２】
或る態様では、本方法は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり、Ｒ３がＣＯＯＲである材料を使用して上記のように実施する。得られたエステルを開裂させて酸を生成させ、これらを場合によりその塩に変換することができる［ここで、Ｍは前記と同義である］。現在好ましい態様では、Ｍはナトリウムである。
【００７３】
本発明の別の態様では、本方法は、式：
【化３９】
で示される化合物を製造することを含み（ここで、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンは、式：
【化４０】
を有し、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、そして酸は、トルエンスルホン酸または塩酸である）、この反応は、式：
【化４１】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供する。
【００７４】
カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、これをクロロ蓚酸メチルでアシル化する。このメチルエステルを水性塩基で加水分解し；次いでそれを酸性化すると、酸化合物が得られる。
【００７５】
この酸化合物は、場合により、式：
【化４２】
［式中、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物に変換される。
【００７６】
本発明の別の態様では、Ｒ３がＲ３ａである場合、式：
【化４３】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理して、式：
【化４４】
｛式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を生成させることによって、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを製造する。
【００７７】
Ｒ３ａ置換基をさらに開裂させて、式：
【化４５】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを製造できる。
【００７８】
この４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでさらにアシル化し、式：
【化４６】
で示される化合物を生成させる。
【００７９】
置換基Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり：そしてＸは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。
【００８０】
特別な態様において、Ｒ３置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルであり；そして、Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００８１】
特別な態様では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物は、式：
【化４７】
を有し、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させて、式：
【化４８】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成、または、ホルムアルデヒドもしくはその多量体、および塩基と反応させて、式；
【化４９】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させることができる。
【００８２】
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させると、式：
【化５０】
で示される保護ベンゾチアゼピンが得られる。
【００８３】
Ｒ３ａ置換基は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基であり、置換基Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；置換基Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、置換基Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである。
【００８４】
さらなる開裂は、式：
【化５１】
で示される化合物を生成する。
【００８５】
この化合物をＲ３Ｘでさらにアシル化すると、式：
【化５２】
で示される化合物が得られる。
【００８６】
Ｒ３置換基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。
【００８７】
別の態様では、Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、エステルを加水分解することにより、式：
【化５３】
で示される化合物の、式：
【化５４】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物へのさらなる変換が達成される。
【００８８】
加水分解工程は、エステルを塩基または酸で処理し、そして場合によりＭがＨである時は酸性化することを含む。得られた生成物を、場合により、ＭがＨであるその塩に変換してもよい。Ｍは、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋またはアンモニウムといったカチオンであってよい。
【００８９】
一段階および二段階閉環に使用する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物は、式：
【化５５】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化５６】
で示される化合物と反応させ、式：
【化５７】
で示される化合物を得ることによって取得できる。ＬＧは、チオによる求核置換のための脱離基である。チオールによる置換のための脱離基は当分野で公知である。それらにはハロゲンおよびスルホナートがある。例には、クロロ、ヨード、ブロモ、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートがある。
【００９０】
別の態様では、式：
【化５８】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化５９】
で示される化合物と反応させ、式：
【化６０】
で示される化合物を得ることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物を取得できる。アシル置換基Ｒ３は、場合により塩基の存在下で、式：Ｒ３Ｘの化合物により二段階反応で付加され得る。ＬＧは、チオールによる求核置換反応のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換反応のための脱離基である。したがってＲ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマート、スルホニルクロリドまたはカルバミン酸クロリドであってよい。「活性化エステル」とは、当分野、特にペプチド合成の分野で周知の用語であり、アミンによる置換反応を受けてアミドを形成することのできるエステルを意味する。この用語は、近傍の電子吸引置換基により「活性化される」エステルを包含する。例には、フェノール類のエステル、特にペンタフルオロフェノールエステルのような電気陰性置換フェノールエステル；例えばカルボジイミドとの相互作用から生ずる、イソウレアのＯ−エステル；Ｎ−ヒドロキシイミドおよびＮ−ヒドロキシヘテロ環のＯ−エステルがある。具体例には、Ｓ−ｔ−ブチルエステル、Ｓ−フェニルエステル、Ｓ−２−ピリジルエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルが包含される。
【００９１】
別の態様では、本発明は、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化６１】
で示される化合物を製造し、その後、場合により塩基の存在下で、式：Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］チアゼピンを得る方法を含む。Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートおよびカルバミン酸クロリドから選ばれる。
【００９２】
或る特別な態様では、式：
【化６２】
で示される化合物を、式：Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキルである］で示される化合物と反応させ、式：
【化６３】
で示されるエステル化合物を形成させる。
【００９３】
その後このエステルを加水分解すると、式：
【化６４】
で示される化合物が形成される。
【００９４】
或る特別な態様では、本発明は、式：
【化６５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０［式中、Ｒ２０は、Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロシクリル、またはアルキルヘテロアリールから独立して選ばれるか；または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す］である］である］
で示される化合物を製造する方法を提供する。五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。この態様によれば、本方法は、式：
【化６６】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１［式中、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である］
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は独立して前記と同義である］で示されるアミンと反応させ、式：
【化６７】
で示される化合物を形成させることを含む。
【００９５】
この態様は、本発明方法による単純且つ高収率のカルバメートの合成、および、高品質の生成物を高収率で提供する、単純且つ効率的な方法による、カルバメートからウレア誘導体へのさらなる変換という利点を有する。
【００９６】
式：
【化６８】
で示される化合物は、例えば米国特許出願第１１／５０６２８５号（ＵＳ２００７／０１７３４８２号）、１１／２１２４１３号（ＵＳ２００７／００４９５７２号）、１１／２１２３０９号（ＵＳ２００６／０１９４７６７号）および１０／８０９０８９号（ＵＳ２００５／０２１５５４０号）に記載されるような（これらの内容は、引用によりその全内容を本明細書の一部とする）、様々な１，４−ベンゾチアゼピン化合物を製造するための出発物質として使用できるということが、当業者には明白である。
【００９７】
実施例
発明の範囲内に入る例示的な方法を以下に示す。
【００９８】
実施例１：２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸（６）（スキーム２）の合成
【００９９】
【化６９】
【０１００】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エタンアミン（１）
４−メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７mol）、２−クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３mol）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｇ、０．５７mol）及びジイソプロピルエチルアミン（３２ml、０．１７８mol）をＴＨＦ２００mlに混合した。混合物を減圧下で５分間脱ガスし、アルゴン下、一晩還流した。溶媒を除去し、水（３００ml）をフラスコに加えた。混合物をジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。有機物を回収し、ジクロロメタンを除去し、濃ＨＣｌ５０ml、続いて水２００mlを加えた。溶液を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×２００ml）で抽出した。水層を２M ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物６１ｇを無色の液体として得た（収率９７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.44 (s, 2H)。
【０１０１】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エチルカルバミン酸ベンジル（２）
第一方法
化合物１（８．０ｇ、４３．７mmol）を含むフラスコに、重炭酸ナトリウム（１２．１ｇ、１４４mmol）、水（１００ml）及びジクロロメタン（２００ml）を加え、クロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１mmol、ジクロロメタン１００mlに希釈した）を０℃で滴下した。添加した後、混合物を室温で５時間撹拌した。有機層を回収し、水溶液をジクロロメタン１００mlで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）２００mlで粉砕した。固体を回収し、乾燥させて、標的生成物（１２．９ｇ）を得た（収率９３％）。
【０１０２】
代替方法
化合物１（１０ｇ、５４．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン２００ml中のトリエチルアミン（１５ml、１０６mmol）を加え、クロロギ酸ベンジル（７．２４ml、５１．５mmol、ジクロロメタン１００mlに希釈した）０℃で滴下した。添加した後、溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶液を０．１M ＨＣｌ１００ml及び飽和炭酸ナトリウム１００mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、白色の固体を得て、これをＴＨＦ／ヘキサン（１：２０）２００ml中で３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、標的化合物１４．２ｇを得た（収率８７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(m, 7H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.07 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
【０１０３】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（３）
トルエン２５０ml中の化合物２（７．３ｇ、２３mmol）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ、０．２３mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６mmol）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、固体を濾別した。溶液を飽和炭酸ナトリウム（１００ml）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。標的生成物（７．４ｇ）を、溶媒を除去した後の液体として得た（収率９７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 0.77H), 7.32 (m, 5.60H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 0.33H), 6.68 (m, 1.30H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (ss, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.80 (ss, 1.23 H), 3.55 (s, 1.97H), 2.76 (m, 2H)。
【０１０４】
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン臭化水素酸（４ＨＢｒ塩）
第一方法
ＨＢｒ（酢酸中の３３％、１０ml）の溶液を化合物３（４．２ｇ、１２．８mmol）に加えた。添加した後、二酸化炭素が発生し始め、白色の固体を得た。混合物を室温で更に２時間放置した。ジエチルエーテル（１５０ml）を混合物に加え、それを３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、標的化合物３．４０ｇを得た（９１．８％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.02 (br, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 2H)。
【０１０５】
代替方法（遊離塩基４ａ）
化合物３（１０ｇ、３０mmol）を濃ＨＣｌ ５０ml、水５０ml及びジオキサン３０mlに混合した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒の大半及びＨＣｌを減圧下で除去した。水（１００ml）を溶液に加え、固体を濾別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、３×１００ml）で抽出し、ＮａＯＨ １５ｇを加えることにより塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３×１５０ml）で抽出した。合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、液体を得て、凝固させ、室温で放置して、標的化合物６．２ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, H), 6.68 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.76 (s, 3 H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H)。
【０１０６】
２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸メチル（５）
ジクロロメタン２０ml中の化合物４（５８０mg、２．９７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０ml、５．５mmol）の溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（３０１μl、３．２７mmol）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。それをジクロロメタン４０mlで希釈し、１M ＨＣｌ（２×３０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物（７４０mg）を得た（収率８９％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.76 (br, 2H), 4.06 (m, 0.6H), 3.87 (m, 7.4H), 2.81 (m, 2H)。
【０１０７】
２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−酢酸オキソ（６）
化合物５（７４０mg）をＴＨＦ、メタノール及び１M ＮａＯＨ（１：１：１）の混合物３０mlに溶解した。溶液を室温で６時間撹拌し、１N ＨＣｌで酸性化した。有機溶媒を除去し、得られた固体を回収して、水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、固体６００mgを得た（収率８５％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.43 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.66 (ss, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.73 (ss, 3H), 2.83 (m, 2H)。
【０１０８】
実施例２：化合物３８（例えば、７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（ＡＲＭ０６４））（スキーム３）の合成
【０１０９】
【化７０】
【０１１０】
化合物１をＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲと反応させ化合物３６を形成し、ここでＲは、それらが結合している酸素と一緒になって、フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、メチル、エチル、ベンジル、アリル、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＦ３又は他の基であり、アミンと反応させると脱離基として機能しうる。化合物３６を（ＣＨ２Ｏ）ｎと反応させ、酸中で化合物３７を形成した。化合物３７とアミン（ＨＮＲ”）の混合物を塩基又は、Ａｌ（ＣＨ３）３（Janda, K. D. et. al. Tetrahedron 2004, 60, 3439）若しくはγ−Ａｌ２Ｏ３（Vauthey, I. et. al. Tetrahedron Lett. 2000, 41,6347）のような触媒の存在下で加熱し、化合物３８を得た。あるいはまた、化合物３７とアミン（ＨＮＲ”）の反応を、Ｚｒ（Ｏｔ−Ｂｕ）４（Porco, J. A. et. al. Organic Lett. 2007, 1517）のような金属触媒を使用することにより触媒化することができる。ＡＲＭ０６４の調製に関して、ＨＮＲ”はピペラジン又はＢｏｃ−保護ピペラジンである。Ｂｏｃ−保護ピペラジンを使用すると、Ｂｏｃ基をＴＦＡのような酸中で除去できる。得られた化合物３８はＡＲＭ０６４である。収率：８５％〜９５％。
【０１１１】
実施例３：化合物３８（例えば、７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（ＡＲＭ０６４））（スキーム４）の合成
【０１１２】
【化７１】
【０１１３】
化合物１をＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲと反応させ化合物３６を形成し、ここでＲはフェニル、４−ＮＯ２−フェニル、メチル、エチル、ベンジル、アリル、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＦ３又は他の基であり、アミンと反応させると脱離基として機能しうる。化合物３６を（ＣＨ２Ｏ）ｎと反応させて、酸中で化合物３７を形成した。次にカルバミン基を除去し、遊離アミンの化合物４ａを得た。Ｒがベンジルのとき、化合物３から化合物４及び４ａへの変換に関して実施例１に記載したように、カルバメート３７を化合物４又はその遊離塩基の化合物４ａに変換した。化合物４ａ（又は４）を、場合により塩基の存在下で、トリホスゲン、続いてアミン（ＨＮＲ”）により反応させた。ＡＲＭ０６４の調製に関して、ＨＮＲ”は好ましくはＢｏｃ−保護ピペラジンである。Ｂｏｃ−保護ピペラジンを使用すると、Ｂｏｃ基をＴＦＡのような酸中で除去しうる。得られた化合物３８はＡＲＭ０６４である。
【０１１４】
実施例４：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）（スキーム５）の合成
【０１１５】
【化７２】
【０１１６】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エタンアミン塩酸塩（１−ＨＣｌ）
ＤＭＦ（２００ml）中の４−メトキシベンゼンチオール（２５ｇ）、２−クロロエチルアミンＨＣｌ（１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４当量）の混合物を６０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ ３００mlに溶解した。有機相をＨ２Ｏ（２×５０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を１N ＨＣｌ ２００mlに溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で洗浄した。水相を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩及び白色の固体として得た。収率：３４．８ｇ、９１％。（１N ＮａＯＨで塩を処理して遊離アミンを得ることができた）。
【０１１７】
２−（４−メトキシフェニルチオ）カルバミン酸エチルメチル（７）
約０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の化合物１−ＨＣｌ（０．４６６ｇ）の溶液に、クロロギ酸エチル（１．１当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物７を白色の固体として得た（収率４８０mg、９８％）。
1N-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１１８】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）
ベンゼン（４ml）中の化合物７（９５mg）、パラホルムアルデヒド（９５mg、過剰）、ｐ−トルエンスルホン酸（３０mg）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによる分析は新しいスポット及び出発物質の完全な消滅を示した。濾過し、続いて濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物８ ９２mgを得た。収率：９５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, broad, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H)。
【０１１９】
実施例５：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）（スキーム６）の合成
【０１２０】
【化７３】
【０１２１】
ヒドロキシメチル（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）カルバミン酸メチル（９）
ＴＨＦ（５０ml）中の化合物７（２．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１．５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。濾過し、溶媒を濃縮し、標記生成物９を純粋な白色の固体として得た。収率：２．２ｇ、９８％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.7 (broad, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１２２】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の化合物９（２０．０mg）の溶液を、アルゴン下、ＢＦ３−ＯＥｔ２ １．１当量で処理した。混合物を一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、ＴＬＣ分析は１つの主要なスポットを示した。粗生成物を更にＳｉＯ２のカラムにより精製して、標記化合物（１６mg）を得た。構造を、７−ＭｅＯ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンとクロロギ酸エチルの反応により調製した確実なサンプルでのＮＭＲとＴＬＣの比較により確認した。
1H-NMR (CDCl3):δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, broad, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
【０１２３】
実施例６：１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１１）（スキーム７）の合成
【０１２４】
【化７４】
【０１２５】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アセトアミド（１０）
約０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の化合物１−ＨＣｌ（０．４４ｇ）の溶液に、アセチルクロリド（１．０ml）及びトリエチルアミン（１．０ml）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１０を固体（ＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした）として得た。収率：０．５ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.90 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.1 (s, 3H).
【０１２６】
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１１）
ベンゼン（４ml）中の化合物１１（７０mg）、パラホルムアルデヒド（７０mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。濾過し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、粗生成物を得て、これをＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（１１）を得た（収率９１％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.50 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 7.10 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.70 (m, 1H), 4.70 (s, 0.4 x 2H), 4.60 (s, 0.6 x 2H), 4.10 (s, broad, 0.6 x 2H), 3.90 (s, broad, 0.4 x 2H), 3.80 (s, 0.4 x 3H), 3.79 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H), 2.2 (s, 0.4 x 3H), 2.06 (s, 0.6 x 3H).
【０１２７】
実施例７：２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１３）（スキーム８）の合成
【０１２８】
【化７５】
【０１２９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アセトアミド（１２）
約４℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の化合物１（塩酸塩として１．８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１２を固体（ＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした）として得た。収率：２．５ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３０】
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１３）
トルエン（１０ml）中の化合物１２（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濾過し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、粗生成物１３を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲにより推定収率約７０％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H)。
【０１３１】
実施例８：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１５）（スキーム９）の合成
【０１３２】
【化７６】
【０１３３】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）ホルムアミド（１４）
ＨＣＯ２Ｅｔ（２０ml）中の化合物１（５５０mg）及びＥｔ３Ｎ（１ml）の溶液を１２時間還流した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１４を固体として得た：６０６mg。粗生成物をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にして、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３４】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１５）
ベンゼン（５ml）中の化合物１４（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を７０〜７５℃で２日間撹拌した。濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、粗生成物１５を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲにより推定収率約７０％）。
1H-NMR (CDCl3): δ:8.2 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.80 (s, broad, 2H), 4.10 (s, broad, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (m, 2H)。
【０１３５】
実施例９：（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン（１７）（スキーム１０）の合成
【０１３６】
【化７７】
【０１３７】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の化合物１（４００mg）の溶液に、トリホスゲン（１．０当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、モルホリン（３．０当量）を加えた。反応物を、ＴＬＣによりそれが完了したように見えるまで撹拌して（約４時間）、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し生成物１６（５２０mg）を得た。粗生成物をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にして、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 ( t, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３８】
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン（１７）
ベンゼン（５ml）中の化合物１６（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１１０mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を、７０〜７５℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、粗標記生成物１７を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲによる推定収率約５０％）。ＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）のクロマトグラフィーに付し、構造物の確認のための純粋なサンプルを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, broad, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３９】
実施例１０：４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１９）（スキーム１１）の合成
【０１４０】
【化７８】
【０１４１】
４−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の化合物１（１８３mg）の溶液に、トリホスゲン（０．７当量）及びトリエチルアミン（１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（０．５ml）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、標記生成物１８を得て、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製した。収率：３６０mg。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, broad, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.40 ( t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４２】
４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１９）
ベンゼン（５ml）中の化合物１８（３０mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（３０mg）の混合物を７０〜７５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、粗生成物１９を得て、これをＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：２１mg、６９％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, broad, 2H), 3.60 ( m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４３】
実施例１１：８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２２）及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２３）（スキーム１２）の合成
【０１４４】
【化７９】
【０１４５】
２−（３−メトキシフェニルチオ）エタンアミン（２０）
ＣＨ３ＣＮ（６０ml）中の３−メトキシベンゼンチオール（５ｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２当量）の混合物を、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ml）を加え、Ｈ２Ｏ（２×３０ml）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、生成物２０（収率：６．２ｇ、９５％）を得て、これをＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にし、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
【０１４６】
２−（３−メトキシフェニルチオ）カルボン酸塩エチルベンジル（２１）
約０℃に冷却したＥｔＯＡｃ（５０ml）中の化合物２０（１．０ｇ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗標記生成物を得た。クロマトグラフィーにより精製し、２１を白色の固体として得た。収率：１．６１ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (s, 5H), 7.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.15 (s, broad, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４７】
８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（２２）及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２３）
ベンゼン（５ml）中の化合物２１、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０mg）の混合物を７６℃で２０時間撹拌した。濾過し、続いて濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、生成物２２及び２３（５０：１）の混合物を得た。合計収率：８３mg。
1H-NMR (CDCl3): 7.80 (d, 0.5 x 1H), 7.45-7.2 (m, 6H), 7.08 (m), 6.95 (s, 0.4 x 1H), 6.80 (d), 6.68 (d), 6.70 (d, 0.6 x 1H), 5.1 (s), 5.0 (s), 4.7 (s, broad), 4.6 (s), 4.05 (s, broad, 2H), 3.82 (s, 0.6 x 3H), 3.80 (s, 0.3 x 3H), 2.8 (m, 2H)。
【０１４８】
実施例１２：７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２６）（スキーム１３）の合成
【０１４９】
【化８０】
【０１５０】
２−（ｐ−トリルチオ）エタンアミン（２４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ml）中の４−メチルベンゼンチオール（１．２４ｇ）、２−クロロエチルアミンＨＣｌ（２．３ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．３ｇ）の混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（３０ml）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（２×３０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し生成物２４を得た。収率：１．６７ｇ、９５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０１５１】
２−（ｐ−トリルチオ）カルバミン酸エチルベンジル（２５）
ＥｔＯＡｃ（１００ml）中の化合物２４（１．６０ｇ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．０ｇ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリエチルアミン（２ml）を加え、反応物を３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ml）を添加した後、有機相を分離し、１N ＨＣｌ（２×３０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物２５を白色の固体として得た。収率：２．４ｇ、７９．７％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.35 (m, 5H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.1 (s, broad, 2H), 3.4 (s, broad, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０１５２】
７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２６）
トルエン（１０ml）中の化合物２５（１２０mg）、パラホルムアルデヒド（１２０mg、過剰量）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ml）で洗浄した。溶媒を除去し、生成物２６をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした生成物として得た。収率：１１０mg、８９％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (s, 3H)。
【０１５３】
実施例１３：７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２８）（スキーム１４）の合成
【０１５４】
【化８１】
【０１５５】
７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２８）
ベンゼン（１２０ml）中の化合物２７（３ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．５ｇ、過剰量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ml）で洗浄した。溶媒を除去し、化合物２８を白色の固体として得た。収率：２．９８ｇ、９０％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例１４：７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］臭化水素酸チアゼピン（３１）（スキーム１５）の合成
【０１５７】
【化８２】
【０１５８】
７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（３０）
ベンゼン（１５ml）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）カルバミン酸エチルベンジル（２９）（３００mg）、パラホルムアルデヒド（３００ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｇ）の混合物を、８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ml）で洗浄した。溶媒を除去し、３０を白色の固体として得た。生成物を、ＳｉＯ２（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：２３５mg、７６％。
1H-NMR (CDCl3): δ:7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)。
【０１５９】
７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］臭化水素酸チアゼピン（３１）
出発物質３０（２００mg）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液３mlで１時間処理した。反応混合物にジエチルエーテル（２０ml）を加えた。白色の固体を濾過し、標記化合物をＨＢｒ塩として得た。収率：１８２mg。
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ:7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3(d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)。MS: 250 (M+1)。
【０１６０】
実施例１５：１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３）（スキーム１６）の合成
【０１６１】
【化８３】
【０１６２】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アクリルアミド（３２）
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中の化合物１（１．８３ｇ）の溶液に、アクリロイルクロリド（１．３５ｇ、１．５当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、トリエチルアミンを加えた。２０分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ml）、１N ＨＣｌ（２×２０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物３２を白色の固体（ＴＬＣの１箇所）として得た。収率：２．２ｇ、９２．８％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.95 (broad, 1H, NH), 5.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H)。
【０１６３】
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３）
ベンゼン（７．０ml）中の化合物３２（２８０mg）、パラホルムアルデヒド（６００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（１４０mg）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物３３を油状物として得た。収率：２５３mg、８６％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s, broad, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (m, 2H)。
【０１６４】
実施例１６：７−メトキシ−１，２，１１，１１ａ−テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアゼピン−３（５Ｈ）−オン（３５）（スキーム１７）の合成
【０１６５】
【化８４】
【０１６６】
（Ｒ）−５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−オン（３４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ml）中の（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 122-32; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 664-670）（１．０５ｇ、３．９mmol）の溶液に、４−メトキシベンゼンチオール（０．５５ｇ、３．９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５ｇ、過剰量）を加えた。反応混合物を３日間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（３０ml）を加えた。有機相を分離した。溶媒を蒸発させて除去し、標記化合物を油状物（０．９１ｇ、９８％）として得た。ＴＬＣ及びＮＭＲは、生成物は次の工程のために十分に純粋であることを示した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.19 (s, br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.8(dd, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.80 (m, 1H)。
【０１６７】
７−メトキシ−１，２，１１，１１ａ−テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアゼピン−３（５Ｈ）−オン（３５）
ベンゼン（６０ml）中の５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−オン（３４）（１６０mg）、パラホルムアルデヒド（２．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２００mg）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ml）で洗浄した。溶媒を除去し、減圧下で蒸発させて粗生成物３４を油状物として得た。生成物をＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝５／１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：１４０mg、８７．５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.6 (d, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H)。
【０１６８】
実施例１７：化合物４０ ２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）酢酸（ＡＲＭ１１１））（スキーム１８）の合成
【０１６９】
【化８５】
【０１７０】
化合物１を、実施例１に記載のとおり、化合物４又はその遊離塩基４ａに変換する。化合物４０を調製するために、適切な時間の間、化合物４又はその遊離塩基４ａ、１−ブロモ酢酸メチル及びピリジンの混合物をＤＭＦ中で反応させる。この混合物に、酢酸エチルを加え、必要であれば、反応混合物を、塩基性溶液（例えばＮａＨＣＯ３）、又は水で洗浄する。油状物としての生成化合物３９（ＡＲＭ１１０）を、例えばＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製してもよい。次に、塩基（１N ＮａＯＨなど）を、溶媒（ＭｅＯＨなど）中の化合物３９に加え、混合物を、適切な時間の間、反応させる。次に、溶媒を、例えば減圧下で除去し、次に、残留物を、水などの水溶液に溶解してもよい。水相を、酢酸エチルで洗浄し、例えば１N ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化してもよい。次に、溶媒を、例えば減圧下で除去して、粗４０を得てもよい。ＮａＣｌを、エタノールなどのアルコールを用いて除去して、純粋な４０を固体として得てもよい。
【０１７１】
本発明は、範囲において、本明細書に記載の特定の実施態様により制限されるものではない。実際のところ、本明細書に記載のものに加えて、本発明の精神及び範囲内の種々の変更が、前述の記載から当業者に明白となろう。そのような変更は、記載された本発明の範囲内にあることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対応する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン類から２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピン類を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン類は、例えば米国特許第５４１６０６６号および５５８０８６６号に開示され、そして米国特許出願第２００５／０２１５５４０号、２００７／００４９５７２号および２００７／０１７３４８２号に公開されているように、それらの生物活性故に重要な化合物である。
【０００３】
２−オキソ−、３−オキソ−、５−オキソ−および３，５−ジオキソ−１，４−ベンゾチアゼピンならびに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの製造については合成法が存在する。しかしながら、カルボニル基を含まない２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１，４−チアゼピンの製造を記載している刊行物は比較的少なく、それらの殆どはカルボニル基またはイミンの還元を含んでいる。文献に記載されている経路の多くは、オルト置換されたアレーンから出発し、オルト置換基を七員環の結合のための「アンカー」として利用している。文献において、オルト置換アレーンで始まらない、調製上有用な合成の本質上全ては、γ−アミド上のアシル基の炭素が橋頭に隣接する炭素となり、アシル置換基が５−置換基となる、ビシュラー・ナピエラルスキー反応の改良法を利用している。前述の合成のように、ビシュラー・ナピエラルスキー合成はイミニウム中間体の還元を必要とする。
【０００４】
４−および５−置換基に、より柔軟性を持たせ、別個の還元工程を回避するような２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピン類の直接構築のためには、分子内反応を行うのが有用であろう。トリプタミンのようなβ−アリールエチルアミンがアルデヒドとの縮合（環化）後に六員環の閉環を受ける、ピクテ・スペングラー反応は、過去一世紀にわたり六員環系の合成に広く利用されており、この目的のために検討され得るかも知れない。ところが、ピクテ・スペングラー反応は、１，４−ベンゾチアゼピン類のような七員環系に対しては一般に有用でなかった。典型的なアレーンの反応がうまくいかないのは七員環の立体配座が好ましくないせいである、というのが一見説得力のありそうな説明である。ホルムアルデヒドの付加から良好な収率のベンゾチアゼピンを生成する分子内ピクテ・スペングラー型反応の例外が２例ある。１つの例では、出発物質が極めて稀な活性化アレーン（カテコール誘導体）であった［Manini et al. J. Org. Chem. (2000), 65, 4269-4273］。別の例では、出発物質がビス（ベンゾトリアゾリルメチル）アミンであり、これが環化してモノ（ベンゾトリアゾリル）ベンゾチアゾールとなる［Katritzky et al. J. Chem. Soc. P1 (2002), 592-598］。
【発明の概要】
【０００５】
本発明において、アミド、ウレアまたはカルバメートといった官能基が第一アミン上に導入されると、七員環が一段階で高収率に製造され得るということが、思いがけなくも見出された。さらに、アシル基が容易に除去されて４位での精緻化を実現できる。
【０００６】
本発明は、式：
【化１】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する方法に関するものである。
【０００７】
１つの局面では、その方法は、式：
【化２】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させることを含む。これらの式において、
Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか：または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない。
【０００８】
Ｒ３が、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であるのが有利である。また、Ａｒは、好ましくはフェニルである。
【０００９】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンを形成する。別の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である。
【００１０】
本発明の別の局面では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンをまずアルデヒドおよび塩基と反応させて、式：
【化３】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを形成させ、次いでこの［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを形成できる。
【００１１】
本発明の両局面において、酸は、例えばトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸、または、例えば三フッ化硼素エーテル錯塩、四塩化チタン、塩化アルミニウムもしくは塩化亜鉛のようなルイス酸であってよく、そして、好ましいアルデヒドまたは多量体は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンである。本発明の第二の局面において、塩基は、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンのうちの１以上であってよい。塩基の例には、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔがあるが、これらに限定される訳ではない。
【００１２】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基、ＯＨ［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である場合、式：
【化４】
で示される化合物を、式：
【化５】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であってよい］
で示されるオキサラート化合物に変換する。この特別な態様では、ｑは０または１であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素であり；Ｒ３は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素である。
【００１３】
この変換工程は、典型的には、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化６】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、次いでそのエステルを加水分解することを含む。或る態様では、この加水分解工程は、上記で利用された種類の塩基でエステルを処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む。ＭがＨである時、オキサラート化合物をさらにその塩に変換できる［ここで、Ｍは、アルカリまたはアルカリ土類カチオン、例えばＮａ＋、Ｍｇ＋＋またはＣａ＋＋であるか、またはＭはアンモニウム、例えばＮＨ４＋である］。
【００１４】
ｑが１であり、Ｒ５がベンゾチアゼピン環の７位にあるＯＣＨ３である特別な態様において、この化合物は、式：
【化７】
を有する。
【００１５】
この特別な態様において、Ｍは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムであってよい。
【００１６】
本発明の別の態様では、特に、式：
【化８】
で示される化合物を、式：
【化９】
を有する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンから出発して取得する。
【００１７】
この態様では、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、酸はトルエンスルホン酸または塩酸である。この反応は、式：
【化１０】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供する。
【００１８】
この方法はさらに、カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；この７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをクロロ蓚酸メチルでアシル化し；メチルエステルを水性塩基で加水分解し；酸性化して酸化合物を形成させ；そして、場合によりその酸化合物を、式：
【化１１】
で示される化合物に変換する、ことを含む。
【００１９】
この態様では、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である。
【００２０】
本発明の別の態様では、式：
【化１２】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理し、式：
【化１３】
で示される化合物を生成させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する。
【００２１】
この態様では、Ｒ３は、Ｒ３ａ［式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルである］である。
【００２２】
Ｒ３ａ置換基をさらに開裂させて、式：
【化１４】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを生成させる。
【００２３】
この４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでアシル化し、式：
【化１５】
で示される化合物を生成させる。
【００２４】
この態様では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。特別な態様では、Ｒ３は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである。別の態様では、Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００２５】
本発明の別の態様では、式：
【化１６】
｛式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２で示されるアミンと反応させて、式：
【化１７】
［式中、各々のＲ１９は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選ばれるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す］
で示される化合物を形成させる。五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物が、式：
【化１８】
を有する場合、それを、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させて、式：
【化１９】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成させることができ、または、それを、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および塩基と反応させて、式：
【化２０】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させることができる。
【００２７】
［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させると、式：
【化２１】
［式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］
で示される保護ベンゾチアゼピンが得られる。
【００２８】
Ｒ３ａ基をさらに開裂させると、式：
【化２２】
で示される化合物が得られる。
【００２９】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを、Ｒ３Ｘでアシル化すると、式：
【化２３】
［式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である］
で示される化合物が得られる。
【００３０】
別の態様では、式：
【化２４】
で示される化合物をさらに、
【化２５】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
に変換する。
【００３１】
この態様では、Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、エステルを加水分解することにより、変換を達成する。或る態様では、この加水分解工程は、そのエステルを塩基で処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む。場合により、ＭがＨである得られた化合物を、その塩に変換してもよい［ここで、Ｍは、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムといったカチオンである］。
【００３２】
本発明の第三の態様では、式：
【化２６】
で示される化合物を、式：
【化２７】
で示される化合物と反応させて、式：
【化２８】
で示される化合物を得、その後、式：Ｒ３Ｘで示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを得る。場合により、塩基を使用できる。ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である。ＬＧは、例えばクロロ、ヨードもしくはブロモのようなハロゲン、または、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートもしくはブロモフェニルスルホナートのようなスルホナートであってよい。Ｒ３Ｘは、典型的には、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００３３】
本発明のさらに別の態様では、式：
【化２９】
で示される化合物を、式：
【化３０】
で示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造する。
【００３４】
場合により、塩基を使用できる。ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、ハロゲン（例えば、クロロ、ヨードおよびブロモ）またはスルホナート（例えば、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナート）であってよい。
【００３５】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、アリール融合テトラヒドロチアゼピン類、例えば２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン類を製造する方法に関するものである。
【００３６】
定義
本明細書全編にわたり、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００３７】
アルキルは、直鎖、分枝、または環式炭化水素構造およびそれらの組み合わせの包含を意図する。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどがある。好ましいアルキル基は、Ｃ２０またはそれ以下のアルキル基である。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基を包含する。シクロアルキル基の例にはｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニルなどがある。
【００３８】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素は、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびそれらの組み合わせを包含する。例には、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンホリルおよびナフチルエチルがある。「炭素環」という語は、酸化状態にない、全体が炭素原子で構成される環系の包含を意図する。したがって、（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼンおよびシクロヘキセンを指し；（Ｃ８−Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダンおよびナフタレンのような系を指す。
【００３９】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した、直線状、分枝、環状形態およびそれらの組み合わせである１〜８個の炭素原子を有する基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。低級アルコキシは、１〜４個の炭素を含む基を指す。メトキシが好ましい。本出願の目的のため、アルコキシおよび低級アルコキシはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを包含する。
【００４０】
オキソアルキルは、１以上の炭素が酸素に置き換わっているアルキル残基を指す。例には、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどがある。
【００４１】
アシルは、−（Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合し、且つ１〜１０個の炭素を含む置換基を指す。この基はさらに、酸素および窒素のようなヘテロ原子をも含み得る。或る態様では、アシルは、ホルミル、ならびに、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直線状、分枝、環状形態、飽和、不飽和および芳香族ならびにそれらの組み合わせである１〜１０個の炭素原子を含む基を指す。親構造との結合点がカルボニルにある限り、アシル残基中の１以上の炭素が、窒素、酸素または硫黄に置き換わっていてもよい。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２などがある。低級アシルは、１〜４個の炭素を含む基を指す。（Ｃ１−Ｃ１０）アシルの例はさらに、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２［式中、各々のＲ１１は、独立してＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１１）２が五、六もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］をも包含する。五、六または七員環窒素含有ヘテロ環は例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。当業者は、基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２は、それらが結合している環上窒素と一緒になって、ウレアとして命名されることもあるということが理解できるであろう。或る態様では、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis［John Wiley & Sons, New York, 1999］に記載されているその他の（Ｃ１−Ｃ１０）アシル基もまた考慮できる。
【００４２】
アリール（Ａｒ）およびへテロアリールは、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む五または六員芳香環またはヘテロ芳香環；Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む二環式九もしくは十員芳香環系またはヘテロ芳香環系；または、Ｏ、Ｎ、またはＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含む三環式十三または十四員芳香環系またはヘテロ芳香環系を意味する。芳香族六〜十四員炭素環式環には例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、およびフルオレンがあり、五〜十員芳香族ヘテロ環式環には例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールがある。
【００４３】
アリールアルキルは、アリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例は、ベンジル、フェネチルなどである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール残基がアルキルを介して親構造に結合している置換基を指す。例には例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどがある。
【００４４】
ヘテロ環は、１〜３個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳより成る群から選ばれるヘテロ原子に置き換わっている、シクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。本発明の範囲内にあるヘテロ環の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニルと称する）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどがある。ヘテロアリールは、そのヘテロ環が芳香族である、ヘテロ環の部分集合であることに留意されたい。
【００４５】
置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどは、各残基中最大３個のＨ原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称する）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称する）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシに置き換わっている、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを指す。
【００４６】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４７】
「保護する」、「脱保護する」および「保護された」官能基に関する術語は本出願の全編に出現する。このような術語は当業者に充分理解され、一連の試薬による連続処理を含む工程の文脈において使用される。そのような文脈において、保護基は、それ無しでは反応してしまうが反応が望ましくない工程中に、官能基を隠すために使用される基を指す。保護基はその工程において反応を妨げるが、その後、元の官能基を露出させるために除去することができる。その除去または「脱保護」は、その官能基が妨害するであろう反応または反応群が完了した後に起こる。したがって、本発明の工程の場合のように一連の試薬が特定された場合、当業者は、「保護基」として適切な基を容易に想定することができる。
【００４８】
本発明の場合、保護されねばならない官能基は、アミン、ならびに時にはカルボン酸およびアルコールを包含する。このような目的に適した基は、化学分野の標準的な教科書、例えばT. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis［John Wiley & Sons, New York, 1999］に記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。「アミノ基の保護」という標題の章（４９４−６１４頁）が特に注目される。
【００４９】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、ＴｓおよびＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。有機化学者（即ち当業者）が利用する略語の総合リストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の初版に登場する。典型的には「略語の標準リスト」という標題の表で提供されるこのリストを、引用により本明細書の一部とする。当業者には理解できるであろうが、「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」および「２−プロパノール」という語は同義であり、ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ：６７−６３−０で表される。
【００５０】
本発明方法で使用できる酸の例にはスルホン酸またはルイス酸があるが、これらに限定されない。スルホン酸の例には、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸があるが、これらに限定される訳ではない。ルイス酸の例には、三フッ化硼素エーテル錯化合物、四塩化チタン、塩化アルミニウムまたは塩化亜鉛があるが、これらに限定されない。酸塩の例はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートである。
【００５１】
本発明方法で使用できる塩基の例には、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンがあるが、これらに限定される訳ではない。具体的な塩基には、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎおよび（ｉＰｒ）２ＮＥｔがある。
【００５２】
下に開示する様々な態様における酸または塩基への言及は、上に列挙した任意の物質への言及を包含する。
【００５３】
本発明方法をスキーム１に示す。
【００５４】
【化３１】
【００５５】
本発明の第一の局面では、本発明は、式：
【化３２】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを製造する方法に関するものである。
【００５６】
この方法はチアゼピン環の形成をもたらし、式：
【化３３】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理することを含む。この方法において、Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系である。例には、Ａｒがベンゼンである化合物（ベンゾチアゼピン類）およびＡｒが例えばナフタレン、ピリジンまたはベンゾフランである化合物がある。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００５８】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００５９】
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００６０】
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］である。
【００６１】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す。
【００６２】
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない。
【００６３】
本明細書において意図されるアシルは、−Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合し、１〜１０個の炭素を含む置換基を指す。この基はさらに、酸素および窒素のようなヘテロ原子を含み得る。（Ｃ１−Ｃ１０）アシルの例には、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］がある。この五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。Ｒ３の部分集合において、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルであり；そしてＲ１８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである。或る態様においては、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsによるProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているその他の（Ｃ１−Ｃ１０）アシル基もまた考慮できる。当業者は、基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２は、それらが結合している環上窒素と一緒になって、ウレアとして命名されることもあるということが理解できるであろう。
【００６４】
あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換窒素含有ヘテロ環を形成できる。例には、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンがある。これらのヘテロ環において、オキソは窒素に隣接し、例えば、
【化３４】
となっている。
【００６５】
アルデヒド成分において、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびへテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよい。アリールおよびへテロアリール残基の各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ４がＨである時、このアルデヒドはホルムアルデヒドである。ホルムアルデヒド自身は気体であり、よってそれはしばしば、商業的に入手できるオリゴマーおよびポリマー、即ち１，３，５−トリオキサンおよびパラホルムアルデヒドのうちの１つとして、より容易に取り扱われる。同様に、アセトアルデヒドはその市販トリマー、パラアルデヒド（２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン）として使用でき、または、そのアルデヒドはパラホルムアルデヒドである。任意のアルデヒドの多量体を本発明方法においてアルデヒドの代わりに使用できるということが、当業者には明らかであろう。
【００６６】
炭素環上の置換基（群）（Ｒ５）ｑは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であってよい。これらの置換基において、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよく；Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはアリールアルキルであってよく；Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）炭化水素、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであってよい。或る態様では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであってよく；そして、Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であってよい。Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６であり且つ硫黄側鎖に対してオルト位にある時、それは所望の反応を妨害し、低収量のチアゼピンが生成するかも知れない。
【００６７】
本発明の第二の局面においては、チアゼピン環が１工程ではなく２工程で閉環する。［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを上に開示したアルデヒドおよび塩基と反応させると、式：
【化３５】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンが形成される。
【００６８】
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを形成させる。本発明の或る態様では、Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基、ＯＨ［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である場合、この方法は、式：
【化３６】
で示される化合物を、式：
【化３７】
で示される化合物に変換することを含む。
【００６９】
この変換工程は、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化３８】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し；そしてエステルを除去することによって達成される。或る態様では、このエステルを加水分解により除去する。この態様によれば、加水分解は、エステルを塩基または酸で処理することにより達成する。しかしながら別の態様では、エステルが水素化により開裂可能な官能基を含む場合（例えばベンジルエステル）、このベンジルまたはその他の開裂可能な基を、例えばＨ２ならびにＰｄ／ＣおよびＰｔ／Ｃのような金属触媒を用いる接触水素添加によって除去できる。
【００７０】
Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属（例えばナトリウム）またはアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）であってよい。「アンモニウム」という語は、アルギニン、ＮＨ４＋、ＮアルキルＨ３＋、Ｎ（アルキル）２Ｈ＋、Ｎ（アルキル）３Ｈ＋およびＮ（アルキル）４＋を包含する、全種類のカチオン性窒素化合物の包含を意図している。
【００７１】
本発明方法により製造される化合物は、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などであってよく、または、それらは無水形態であってもよいということが当業者には理解できるであろう。同様に、本発明方法により製造される化合物は、アルコールのような有機溶媒との溶媒和物、例えばメタノラート、エタノラートなどの形態であってよい。
【００７２】
或る態様では、本方法は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり、Ｒ３がＣＯＯＲである材料を使用して上記のように実施する。得られたエステルを開裂させて酸を生成させ、これらを場合によりその塩に変換することができる［ここで、Ｍは前記と同義である］。現在好ましい態様では、Ｍはナトリウムである。
【００７３】
本発明の別の態様では、本方法は、式：
【化３９】
で示される化合物を製造することを含み（ここで、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンは、式：
【化４０】
を有し、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、そして酸は、トルエンスルホン酸または塩酸である）、この反応は、式：
【化４１】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供する。
【００７４】
カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、これをクロロ蓚酸メチルでアシル化する。このメチルエステルを水性塩基で加水分解し；次いでそれを酸性化すると、酸化合物が得られる。
【００７５】
この酸化合物は、場合により、式：
【化４２】
［式中、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物に変換される。
【００７６】
本発明の別の態様では、Ｒ３がＲ３ａである場合、式：
【化４３】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理して、式：
【化４４】
｛式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を生成させることによって、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，４］チアゼピンを製造する。
【００７７】
Ｒ３ａ置換基をさらに開裂させて、式：
【化４５】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを製造できる。
【００７８】
この４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでさらにアシル化し、式：
【化４６】
で示される化合物を生成させる。
【００７９】
置換基Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり：そしてＸは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。
【００８０】
特別な態様において、Ｒ３置換基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルであり；そして、Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである。
【００８１】
特別な態様では、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物は、式：
【化４７】
を有し、ホルムアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させて、式：
【化４８】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成、または、ホルムアルデヒドもしくはその多量体、および塩基と反応させて、式；
【化４９】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させることができる。
【００８２】
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させると、式：
【化５０】
で示される保護ベンゾチアゼピンが得られる。
【００８３】
Ｒ３ａ置換基は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基であり、置換基Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；置換基Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、置換基Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである。
【００８４】
さらなる開裂は、式：
【化５１】
で示される化合物を生成する。
【００８５】
この化合物をＲ３Ｘでさらにアシル化すると、式：
【化５２】
で示される化合物が得られる。
【００８６】
Ｒ３置換基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；そして、Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である。
【００８７】
別の態様では、Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、この２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、エステルを加水分解することにより、式：
【化５３】
で示される化合物の、式：
【化５４】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物へのさらなる変換が達成される。
【００８８】
加水分解工程は、エステルを塩基または酸で処理し、そして場合によりＭがＨである時は酸性化することを含む。得られた生成物を、場合により、ＭがＨであるその塩に変換してもよい。Ｍは、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋またはアンモニウムといったカチオンであってよい。
【００８９】
一段階および二段階閉環に使用する［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物は、式：
【化５５】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化５６】
で示される化合物と反応させ、式：
【化５７】
で示される化合物を得ることによって取得できる。ＬＧは、チオによる求核置換のための脱離基である。チオールによる置換のための脱離基は当分野で公知である。それらにはハロゲンおよびスルホナートがある。例には、クロロ、ヨード、ブロモ、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートがある。
【００９０】
別の態様では、式：
【化５８】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化５９】
で示される化合物と反応させ、式：
【化６０】
で示される化合物を得ることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物を取得できる。アシル置換基Ｒ３は、場合により塩基の存在下で、式：Ｒ３Ｘの化合物により二段階反応で付加され得る。ＬＧは、チオールによる求核置換反応のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換反応のための脱離基である。したがってＲ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマート、スルホニルクロリドまたはカルバミン酸クロリドであってよい。「活性化エステル」とは、当分野、特にペプチド合成の分野で周知の用語であり、アミンによる置換反応を受けてアミドを形成することのできるエステルを意味する。この用語は、近傍の電子吸引置換基により「活性化される」エステルを包含する。例には、フェノール類のエステル、特にペンタフルオロフェノールエステルのような電気陰性置換フェノールエステル；例えばカルボジイミドとの相互作用から生ずる、イソウレアのＯ−エステル；Ｎ−ヒドロキシイミドおよびＮ−ヒドロキシヘテロ環のＯ−エステルがある。具体例には、Ｓ−ｔ−ブチルエステル、Ｓ−フェニルエステル、Ｓ−２−ピリジルエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルが包含される。
【００９１】
別の態様では、本発明は、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化６１】
で示される化合物を製造し、その後、場合により塩基の存在下で、式：Ｒ３Ｘ［式中、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である］で示される化合物と反応させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］チアゼピンを得る方法を含む。Ｒ３Ｘは、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートおよびカルバミン酸クロリドから選ばれる。
【００９２】
或る特別な態様では、式：
【化６２】
で示される化合物を、式：Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキルである］で示される化合物と反応させ、式：
【化６３】
で示されるエステル化合物を形成させる。
【００９３】
その後このエステルを加水分解すると、式：
【化６４】
で示される化合物が形成される。
【００９４】
或る特別な態様では、本発明は、式：
【化６５】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２０［式中、Ｒ２０は、Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロシクリル、またはアルキルヘテロアリールから独立して選ばれるか；または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２が、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表す］である］である］
で示される化合物を製造する方法を提供する。五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環は、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ＣＢＺピペラジンまたはアゼパンであってよい。この態様によれば、本方法は、式：
【化６６】
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｑは前記と同義であり、そしてＲ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２１［式中、Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である］
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は独立して前記と同義である］で示されるアミンと反応させ、式：
【化６７】
で示される化合物を形成させることを含む。
【００９５】
この態様は、本発明方法による単純且つ高収率のカルバメートの合成、および、高品質の生成物を高収率で提供する、単純且つ効率的な方法による、カルバメートからウレア誘導体へのさらなる変換という利点を有する。
【００９６】
式：
【化６８】
で示される化合物は、例えば米国特許出願第１１／５０６２８５号（ＵＳ２００７／０１７３４８２号）、１１／２１２４１３号（ＵＳ２００７／００４９５７２号）、１１／２１２３０９号（ＵＳ２００６／０１９４７６７号）および１０／８０９０８９号（ＵＳ２００５／０２１５５４０号）に記載されるような（これらの内容は、引用によりその全内容を本明細書の一部とする）、様々な１，４−ベンゾチアゼピン化合物を製造するための出発物質として使用できるということが、当業者には明白である。
【００９７】
実施例
発明の範囲内に入る例示的な方法を以下に示す。
【００９８】
実施例１：２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸（６）（スキーム２）の合成
【００９９】
【化６９】
【０１００】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エタンアミン（１）
４−メトキシチオフェノール（５０ｇ、０．３５７mol）、２−クロロエチルアミン一塩酸塩（３９．８ｇ、０．３４３mol）、Ｋ２ＣＯ３（７８．８ｇ、０．５７mol）及びジイソプロピルエチルアミン（３２ml、０．１７８mol）をＴＨＦ２００mlに混合した。混合物を減圧下で５分間脱ガスし、アルゴン下、一晩還流した。溶媒を除去し、水（３００ml）をフラスコに加えた。混合物をジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。有機物を回収し、ジクロロメタンを除去し、濃ＨＣｌ５０ml、続いて水２００mlを加えた。溶液を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×２００ml）で抽出した。水層を２M ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し、ジクロロメタン（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物６１ｇを無色の液体として得た（収率９７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.44 (s, 2H)。
【０１０１】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エチルカルバミン酸ベンジル（２）
第一方法
化合物１（８．０ｇ、４３．７mmol）を含むフラスコに、重炭酸ナトリウム（１２．１ｇ、１４４mmol）、水（１００ml）及びジクロロメタン（２００ml）を加え、クロロギ酸ベンジル（８．２ｇ、４８．１mmol、ジクロロメタン１００mlに希釈した）を０℃で滴下した。添加した後、混合物を室温で５時間撹拌した。有機層を回収し、水溶液をジクロロメタン１００mlで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた固体をＴＨＦ／ヘキサン（１：１０）２００mlで粉砕した。固体を回収し、乾燥させて、標的生成物（１２．９ｇ）を得た（収率９３％）。
【０１０２】
代替方法
化合物１（１０ｇ、５４．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン２００ml中のトリエチルアミン（１５ml、１０６mmol）を加え、クロロギ酸ベンジル（７．２４ml、５１．５mmol、ジクロロメタン１００mlに希釈した）０℃で滴下した。添加した後、溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶液を０．１M ＨＣｌ１００ml及び飽和炭酸ナトリウム１００mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、白色の固体を得て、これをＴＨＦ／ヘキサン（１：２０）２００ml中で３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、標的化合物１４．２ｇを得た（収率８７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35(m, 7H), 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.07 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H)。
【０１０３】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（３）
トルエン２５０ml中の化合物２（７．３ｇ、２３mmol）、パラホルムアルデヒド（６．９ｇ、０．２３mol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６mmol）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、固体を濾別した。溶液を飽和炭酸ナトリウム（１００ml）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。標的生成物（７．４ｇ）を、溶媒を除去した後の液体として得た（収率９７％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 0.77H), 7.32 (m, 5.60H), 7.07 (d, J= 2.7 Hz, 0.33H), 6.68 (m, 1.30H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (ss, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.80 (ss, 1.23 H), 3.55 (s, 1.97H), 2.76 (m, 2H)。
【０１０４】
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン臭化水素酸（４ＨＢｒ塩）
第一方法
ＨＢｒ（酢酸中の３３％、１０ml）の溶液を化合物３（４．２ｇ、１２．８mmol）に加えた。添加した後、二酸化炭素が発生し始め、白色の固体を得た。混合物を室温で更に２時間放置した。ジエチルエーテル（１５０ml）を混合物に加え、それを３０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、標的化合物３．４０ｇを得た（９１．８％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.02 (br, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 2H)。
【０１０５】
代替方法（遊離塩基４ａ）
化合物３（１０ｇ、３０mmol）を濃ＨＣｌ ５０ml、水５０ml及びジオキサン３０mlに混合した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒の大半及びＨＣｌを減圧下で除去した。水（１００ml）を溶液に加え、固体を濾別した。水溶液をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、３×１００ml）で抽出し、ＮａＯＨ １５ｇを加えることにより塩基性化した。混合物をジクロロメタン（３×１５０ml）で抽出した。合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、液体を得て、凝固させ、室温で放置して、標的化合物６．２ｇを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.7 Hz, H), 6.68 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.76 (s, 3 H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H)。
【０１０６】
２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−オキソ酢酸メチル（５）
ジクロロメタン２０ml中の化合物４（５８０mg、２．９７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０ml、５．５mmol）の溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（３０１μl、３．２７mmol）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。それをジクロロメタン４０mlで希釈し、１M ＨＣｌ（２×３０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、標的化合物（７４０mg）を得た（収率８９％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.76 (br, 2H), 4.06 (m, 0.6H), 3.87 (m, 7.4H), 2.81 (m, 2H)。
【０１０７】
２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２−酢酸オキソ（６）
化合物５（７４０mg）をＴＨＦ、メタノール及び１M ＮａＯＨ（１：１：１）の混合物３０mlに溶解した。溶液を室温で６時間撹拌し、１N ＨＣｌで酸性化した。有機溶媒を除去し、得られた固体を回収して、水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、固体６００mgを得た（収率８５％）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.43 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.7Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.66 (ss, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.73 (ss, 3H), 2.83 (m, 2H)。
【０１０８】
実施例２：化合物３８（例えば、７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（ＡＲＭ０６４））（スキーム３）の合成
【０１０９】
【化７０】
【０１１０】
化合物１をＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲと反応させ化合物３６を形成し、ここでＲは、それらが結合している酸素と一緒になって、フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、メチル、エチル、ベンジル、アリル、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＦ３又は他の基であり、アミンと反応させると脱離基として機能しうる。化合物３６を（ＣＨ２Ｏ）ｎと反応させ、酸中で化合物３７を形成した。化合物３７とアミン（ＨＮＲ”）の混合物を塩基又は、Ａｌ（ＣＨ３）３（Janda, K. D. et. al. Tetrahedron 2004, 60, 3439）若しくはγ−Ａｌ２Ｏ３（Vauthey, I. et. al. Tetrahedron Lett. 2000, 41,6347）のような触媒の存在下で加熱し、化合物３８を得た。あるいはまた、化合物３７とアミン（ＨＮＲ”）の反応を、Ｚｒ（Ｏｔ−Ｂｕ）４（Porco, J. A. et. al. Organic Lett. 2007, 1517）のような金属触媒を使用することにより触媒化することができる。ＡＲＭ０６４の調製に関して、ＨＮＲ”はピペラジン又はＢｏｃ−保護ピペラジンである。Ｂｏｃ−保護ピペラジンを使用すると、Ｂｏｃ基をＴＦＡのような酸中で除去できる。得られた化合物３８はＡＲＭ０６４である。収率：８５％〜９５％。
【０１１１】
実施例３：化合物３８（例えば、７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（ＡＲＭ０６４））（スキーム４）の合成
【０１１２】
【化７１】
【０１１３】
化合物１をＣｌＣ（＝Ｏ）ＯＲと反応させ化合物３６を形成し、ここでＲはフェニル、４−ＮＯ２−フェニル、メチル、エチル、ベンジル、アリル、ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＨ２ＣＦ３又は他の基であり、アミンと反応させると脱離基として機能しうる。化合物３６を（ＣＨ２Ｏ）ｎと反応させて、酸中で化合物３７を形成した。次にカルバミン基を除去し、遊離アミンの化合物４ａを得た。Ｒがベンジルのとき、化合物３から化合物４及び４ａへの変換に関して実施例１に記載したように、カルバメート３７を化合物４又はその遊離塩基の化合物４ａに変換した。化合物４ａ（又は４）を、場合により塩基の存在下で、トリホスゲン、続いてアミン（ＨＮＲ”）により反応させた。ＡＲＭ０６４の調製に関して、ＨＮＲ”は好ましくはＢｏｃ−保護ピペラジンである。Ｂｏｃ−保護ピペラジンを使用すると、Ｂｏｃ基をＴＦＡのような酸中で除去しうる。得られた化合物３８はＡＲＭ０６４である。
【０１１４】
実施例４：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）（スキーム５）の合成
【０１１５】
【化７２】
【０１１６】
２−（４−メトキシフェニルチオ）エタンアミン塩酸塩（１−ＨＣｌ）
ＤＭＦ（２００ml）中の４−メトキシベンゼンチオール（２５ｇ）、２−クロロエチルアミンＨＣｌ（１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４当量）の混合物を６０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ ３００mlに溶解した。有機相をＨ２Ｏ（２×５０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を１N ＨＣｌ ２００mlに溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で洗浄した。水相を蒸発させて、所望の生成物をＨＣｌ塩及び白色の固体として得た。収率：３４．８ｇ、９１％。（１N ＮａＯＨで塩を処理して遊離アミンを得ることができた）。
【０１１７】
２−（４−メトキシフェニルチオ）カルバミン酸エチルメチル（７）
約０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の化合物１−ＨＣｌ（０．４６６ｇ）の溶液に、クロロギ酸エチル（１．１当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物７を白色の固体として得た（収率４８０mg、９８％）。
1N-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１１８】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）
ベンゼン（４ml）中の化合物７（９５mg）、パラホルムアルデヒド（９５mg、過剰）、ｐ−トルエンスルホン酸（３０mg）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによる分析は新しいスポット及び出発物質の完全な消滅を示した。濾過し、続いて濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物８ ９２mgを得た。収率：９５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, broad, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H)。
【０１１９】
実施例５：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）（スキーム６）の合成
【０１２０】
【化７３】
【０１２１】
ヒドロキシメチル（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）カルバミン酸メチル（９）
ＴＨＦ（５０ml）中の化合物７（２．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１．５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２当量）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。濾過し、溶媒を濃縮し、標記生成物９を純粋な白色の固体として得た。収率：２．２ｇ、９８％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.7 (broad, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１２２】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩メチル（８）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の化合物９（２０．０mg）の溶液を、アルゴン下、ＢＦ３−ＯＥｔ２ １．１当量で処理した。混合物を一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、ＴＬＣ分析は１つの主要なスポットを示した。粗生成物を更にＳｉＯ２のカラムにより精製して、標記化合物（１６mg）を得た。構造を、７−ＭｅＯ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンとクロロギ酸エチルの反応により調製した確実なサンプルでのＮＭＲとＴＬＣの比較により確認した。
1H-NMR (CDCl3):δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, broad, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
【０１２３】
実施例６：１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１１）（スキーム７）の合成
【０１２４】
【化７４】
【０１２５】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アセトアミド（１０）
約０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の化合物１−ＨＣｌ（０．４４ｇ）の溶液に、アセチルクロリド（１．０ml）及びトリエチルアミン（１．０ml）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１０を固体（ＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした）として得た。収率：０．５ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.90 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.1 (s, 3H).
【０１２６】
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１１）
ベンゼン（４ml）中の化合物１１（７０mg）、パラホルムアルデヒド（７０mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。濾過し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、粗生成物を得て、これをＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物（１１）を得た（収率９１％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.50 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 7.10 (s, 0.4H), 6.80(s, 0.6H), 6.70 (m, 1H), 4.70 (s, 0.4 x 2H), 4.60 (s, 0.6 x 2H), 4.10 (s, broad, 0.6 x 2H), 3.90 (s, broad, 0.4 x 2H), 3.80 (s, 0.4 x 3H), 3.79 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H), 2.2 (s, 0.4 x 3H), 2.06 (s, 0.6 x 3H).
【０１２７】
実施例７：２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１３）（スキーム８）の合成
【０１２８】
【化７５】
【０１２９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アセトアミド（１２）
約４℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の化合物１（塩酸塩として１．８ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１２を固体（ＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした）として得た。収率：２．５ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３０】
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１３）
トルエン（１０ml）中の化合物１２（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濾過し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、粗生成物１３を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲにより推定収率約７０％）。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H)。
【０１３１】
実施例８：７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１５）（スキーム９）の合成
【０１３２】
【化７６】
【０１３３】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）ホルムアミド（１４）
ＨＣＯ２Ｅｔ（２０ml）中の化合物１（５５０mg）及びＥｔ３Ｎ（１ml）の溶液を１２時間還流した。混合物を冷却し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物１４を固体として得た：６０６mg。粗生成物をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にして、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, broad, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３４】
７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルバルデヒド（１５）
ベンゼン（５ml）中の化合物１４（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を７０〜７５℃で２日間撹拌した。濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、粗生成物１５を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲにより推定収率約７０％）。
1H-NMR (CDCl3): δ:8.2 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80(d, 1H), 4.80 (s, broad, 2H), 4.10 (s, broad, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (m, 2H)。
【０１３５】
実施例９：（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン（１７）（スキーム１０）の合成
【０１３６】
【化７７】
【０１３７】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）モルホリン−４−カルボキサミド（１６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の化合物１（４００mg）の溶液に、トリホスゲン（１．０当量）及びトリエチルアミン（２．５当量）を０℃で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、モルホリン（３．０当量）を加えた。反応物を、ＴＬＣによりそれが完了したように見えるまで撹拌して（約４時間）、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し生成物１６（５２０mg）を得た。粗生成物をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にして、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 ( t, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３８】
（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）（モルホリノ）メタノン（１７）
ベンゼン（５ml）中の化合物１６（１００mg）、パラホルムアルデヒド（１１０mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０mg）の混合物を、７０〜７５℃で１４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、粗標記生成物１７を得た（ＴＬＣ及びＮＭＲによる推定収率約５０％）。ＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）のクロマトグラフィーに付し、構造物の確認のための純粋なサンプルを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, broad, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１３９】
実施例１０：４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１９）（スキーム１１）の合成
【０１４０】
【化７８】
【０１４１】
４−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の化合物１（１８３mg）の溶液に、トリホスゲン（０．７当量）及びトリエチルアミン（１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（０．５ml）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、標記生成物１８を得て、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）により精製した。収率：３６０mg。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, broad, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.40 ( t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４２】
４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩ベンジル（１９）
ベンゼン（５ml）中の化合物１８（３０mg）、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（３０mg）の混合物を７０〜７５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、粗生成物１９を得て、これをＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０：１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：２１mg、６９％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, broad, 2H), 3.60 ( m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４３】
実施例１１：８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２２）及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２３）（スキーム１２）の合成
【０１４４】
【化７９】
【０１４５】
２−（３−メトキシフェニルチオ）エタンアミン（２０）
ＣＨ３ＣＮ（６０ml）中の３−メトキシベンゼンチオール（５ｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２当量）の混合物を、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ml）を加え、Ｈ２Ｏ（２×３０ml）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、生成物２０（収率：６．２ｇ、９５％）を得て、これをＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にし、次の工程反応で更に精製しないで使用した。
【０１４６】
２−（３−メトキシフェニルチオ）カルボン酸塩エチルベンジル（２１）
約０℃に冷却したＥｔＯＡｃ（５０ml）中の化合物２０（１．０ｇ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、１N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗標記生成物を得た。クロマトグラフィーにより精製し、２１を白色の固体として得た。収率：１．６１ｇ。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (s, 5H), 7.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.15 (s, broad, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H)。
【０１４７】
８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（２２）及び６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２３）
ベンゼン（５ml）中の化合物２１、パラホルムアルデヒド（１００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０mg）の混合物を７６℃で２０時間撹拌した。濾過し、続いて濃縮し、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーに付して、生成物２２及び２３（５０：１）の混合物を得た。合計収率：８３mg。
1H-NMR (CDCl3): 7.80 (d, 0.5 x 1H), 7.45-7.2 (m, 6H), 7.08 (m), 6.95 (s, 0.4 x 1H), 6.80 (d), 6.68 (d), 6.70 (d, 0.6 x 1H), 5.1 (s), 5.0 (s), 4.7 (s, broad), 4.6 (s), 4.05 (s, broad, 2H), 3.82 (s, 0.6 x 3H), 3.80 (s, 0.3 x 3H), 2.8 (m, 2H)。
【０１４８】
実施例１２：７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２６）（スキーム１３）の合成
【０１４９】
【化８０】
【０１５０】
２−（ｐ−トリルチオ）エタンアミン（２４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ml）中の４−メチルベンゼンチオール（１．２４ｇ）、２−クロロエチルアミンＨＣｌ（２．３ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．３ｇ）の混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（３０ml）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（２×３０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮し生成物２４を得た。収率：１．６７ｇ、９５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０１５１】
２−（ｐ−トリルチオ）カルバミン酸エチルベンジル（２５）
ＥｔＯＡｃ（１００ml）中の化合物２４（１．６０ｇ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（２．０ｇ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、３当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリエチルアミン（２ml）を加え、反応物を３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ml）を添加した後、有機相を分離し、１N ＨＣｌ（２×３０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物２５を白色の固体として得た。収率：２．４ｇ、７９．７％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ:7.35 (m, 5H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.1 (s, broad, 2H), 3.4 (s, broad, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H)。
【０１５２】
７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２６）
トルエン（１０ml）中の化合物２５（１２０mg）、パラホルムアルデヒド（１２０mg、過剰量）、ｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ml）で洗浄した。溶媒を除去し、生成物２６をＴＬＣ及びＮＭＲにより純粋にした生成物として得た。収率：１１０mg、８９％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (s, 3H)。
【０１５３】
実施例１３：７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２８）（スキーム１４）の合成
【０１５４】
【化８１】
【０１５５】
７−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（２８）
ベンゼン（１２０ml）中の化合物２７（３ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．５ｇ、過剰量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０ml）で洗浄した。溶媒を除去し、化合物２８を白色の固体として得た。収率：２．９８ｇ、９０％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.40 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H)。
【０１５６】
実施例１４：７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］臭化水素酸チアゼピン（３１）（スキーム１５）の合成
【０１５７】
【化８２】
【０１５８】
７−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩ベンジル（３０）
ベンゼン（１５ml）中の２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）カルバミン酸エチルベンジル（２９）（３００mg）、パラホルムアルデヒド（３００ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｇ）の混合物を、８０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ml）で洗浄した。溶媒を除去し、３０を白色の固体として得た。生成物を、ＳｉＯ２（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：２３５mg、７６％。
1H-NMR (CDCl3): δ:7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)。
【０１５９】
７−（トリフルオロメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］臭化水素酸チアゼピン（３１）
出発物質３０（２００mg）を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液３mlで１時間処理した。反応混合物にジエチルエーテル（２０ml）を加えた。白色の固体を濾過し、標記化合物をＨＢｒ塩として得た。収率：１８２mg。
1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ:7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3(d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)。MS: 250 (M+1)。
【０１６０】
実施例１５：１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３）（スキーム１６）の合成
【０１６１】
【化８３】
【０１６２】
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル）アクリルアミド（３２）
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中の化合物１（１．８３ｇ）の溶液に、アクリロイルクロリド（１．３５ｇ、１．５当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、トリエチルアミンを加えた。２０分間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ml）、１N ＨＣｌ（２×２０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物３２を白色の固体（ＴＬＣの１箇所）として得た。収率：２．２ｇ、９２．８％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.95 (broad, 1H, NH), 5.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H)。
【０１６３】
１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３）
ベンゼン（７．０ml）中の化合物３２（２８０mg）、パラホルムアルデヒド（６００mg）、ｐ−トルエンスルホン酸（１４０mg）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、生成物３３を油状物として得た。収率：２５３mg、８６％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.4 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s, broad, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (m, 2H)。
【０１６４】
実施例１６：７−メトキシ−１，２，１１，１１ａ−テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアゼピン−３（５Ｈ）−オン（３５）（スキーム１７）の合成
【０１６５】
【化８４】
【０１６６】
（Ｒ）−５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−オン（３４）
ＣＨ３ＣＮ（３０ml）中の（Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホン酸（Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 122-32; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 664-670）（１．０５ｇ、３．９mmol）の溶液に、４−メトキシベンゼンチオール（０．５５ｇ、３．９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５ｇ、過剰量）を加えた。反応混合物を３日間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃ（５０ml）及びＨ２Ｏ（３０ml）を加えた。有機相を分離した。溶媒を蒸発させて除去し、標記化合物を油状物（０．９１ｇ、９８％）として得た。ＴＬＣ及びＮＭＲは、生成物は次の工程のために十分に純粋であることを示した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.19 (s, br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.8(dd, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.80 (m, 1H)。
【０１６７】
７−メトキシ−１，２，１１，１１ａ−テトラヒドロベンゾ［ｆ］ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］チアゼピン−３（５Ｈ）−オン（３５）
ベンゼン（６０ml）中の５−（（４−メトキシフェニルチオ）メチル）ピロリジン−２−オン（３４）（１６０mg）、パラホルムアルデヒド（２．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２００mg）の混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ml）で洗浄した。溶媒を除去し、減圧下で蒸発させて粗生成物３４を油状物として得た。生成物をＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝５／１）のクロマトグラフィーにより精製した。収率：１４０mg、８７．５％。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.6 (d, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H)。
【０１６８】
実施例１７：化合物４０ ２−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−イル）酢酸（ＡＲＭ１１１））（スキーム１８）の合成
【０１６９】
【化８５】
【０１７０】
化合物１を、実施例１に記載のとおり、化合物４又はその遊離塩基４ａに変換する。化合物４０を調製するために、適切な時間の間、化合物４又はその遊離塩基４ａ、１−ブロモ酢酸メチル及びピリジンの混合物をＤＭＦ中で反応させる。この混合物に、酢酸エチルを加え、必要であれば、反応混合物を、塩基性溶液（例えばＮａＨＣＯ３）、又は水で洗浄する。油状物としての生成化合物３９（ＡＲＭ１１０）を、例えばＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製してもよい。次に、塩基（１N ＮａＯＨなど）を、溶媒（ＭｅＯＨなど）中の化合物３９に加え、混合物を、適切な時間の間、反応させる。次に、溶媒を、例えば減圧下で除去し、次に、残留物を、水などの水溶液に溶解してもよい。水相を、酢酸エチルで洗浄し、例えば１N ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化してもよい。次に、溶媒を、例えば減圧下で除去して、粗４０を得てもよい。ＮａＣｌを、エタノールなどのアルコールを用いて除去して、純粋な４０を固体として得てもよい。
【０１７１】
本発明は、範囲において、本明細書に記載の特定の実施態様により制限されるものではない。実際のところ、本明細書に記載のものに加えて、本発明の精神及び範囲内の種々の変更が、前述の記載から当業者に明白となろう。そのような変更は、記載された本発明の範囲内にあることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化８６】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する方法であって、式：
【化８７】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させることを含み、
ここで、
Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか：または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］として選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない、方法。
【請求項２】
［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンをまずアルデヒドまたはその多量体および塩基と反応させて、式：
【化８８】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを生成させ；次いでこの［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを形成させる［ここで、酸は、スルホン酸またはルイス酸である］、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
塩基が、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酸がスルホン酸またはルイス酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
スルホン酸が、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれ、ルイス酸が、三フッ化硼素エーテル錯塩、四塩化チタン、塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛より成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルデヒドまたはその多量体が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２は、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素である；または、
Ａｒがフェニルである；または、
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンを形成する；または、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｑが、０または１であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ｒ６が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、方法がさらに、式：
【化８９】
で示される化合物を、式：
【化９０】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示されるオキサラート化合物に変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
変換工程が、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化９１】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；その２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し；そしてそのエステルを加水分解することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
加水分解工程が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンの塩基でエステルを処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＭがＨであるオキサラート化合物をその塩に変換する［ここで、Ｍは、Ｎａ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、またはアンモニウムのようなカチオンである］ことをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ｑが１であり、そしてＲ５が、ベンゾチアゼピン環の７位にあるＯＣＨ３であり、化合物が、式：
【化９２】
［式中、Ｍは、水素、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
特に、式：
【化９３】
で示される化合物を製造するための方法であり、
ここで、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンは、式：
【化９４】
を有し、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、酸はトルエンスルホン酸または塩酸であり、この反応は、式：
【化９５】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供し、
そして、該方法がさらに、
カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；
その７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをクロロ蓚酸メチルでアシル化し；
そのメチルエステルを水性塩基で加水分解し；
酸性化して酸化合物を形成させ；そして、
場合によりその酸化合物を、式：
【化９６】
［式中、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物に変換する、
ことを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３がＲ３ａであり、そして、式：
【化９７】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理し、式：
【化９８】
｛式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルまたは窒素保護基である｝
で示される化合物を生成させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３ａを開裂させて、式：
【化９９】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを生成させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでアシル化し、式：
【化１００】
｛ここで、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；そして、
Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である｝
で示される化合物を生成させることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを、式：Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキルである］で示される化合物と反応させ、式：
【化１０１】
で示されるエステル化合物を形成させ、このエステルを加水分解して、式：
【化１０２】
で示される化合物を形成させることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３ａが、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである；または、Ｒ３Ｘが、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートもしくはカルバミン酸クロリドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化１０３】
｛式中、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２は、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］で示されるアミンで処理して、式：
【化１０４】
で示される化合物を形成させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物が、式：
【化１０５】
を有し、それを、
（ｉ）ホルムアルデヒドおよび酸と反応させて、式：
【化１０６】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成させる、または、
（ii）ホルムアルデヒドおよび塩基と反応させて、式：
【化１０７】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させ、そして、
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させて、式：
【化１０８】
［式中、
Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルまたは窒素保護基であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］
で示される保護ベンゾチアゼピンを得る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ３ａ基を開裂させて、式：
【化１０９】
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］ベンゾチアゼピンを、Ｒ３Ｘでアシル化し、式：
【化１１０】
｛ここで、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり：そして、
Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である｝
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
【化１１１】
を、
【化１１２】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
に変換することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、その２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、そのエステルを加水分解することにより、変換を達成する；
そして／または、
加水分解工程が、エステルを塩基で処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化し［ここで、塩基は、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンである］、場合により、ＭがＨである得られた化合物をその塩に変換する［ここで、Ｍはカチオンである］ことを含む、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式：
【化１１３】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化１１４】
で示される化合物と反応させて、式：
【化１１５】
で示される化合物を得、その後、式：Ｒ３Ｘで示される化合物と反応させる［式中、ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である］ことにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＬＧが、ハロゲンまたはスルホナートであり、塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンであり、そしてＲ３Ｘが、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである［ここで、スルホナートは、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートより成る群から選ばれ、そして、ハロゲンは、クロロ、ヨードおよびブロモより成る群から選ばれる］、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式：
【化１１６】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化１１７】
［式中、ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
ＬＧが、ハロゲンまたはスルホナートであり、塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンである［ここで、スルホナートは、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートより成る群から選ばれ、そして、ハロゲンは、クロロ、ヨードおよびブロモより成る群から選ばれる］、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
式：
【化８６】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する方法であって、式：
【化８７】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸と反応させることを含み、
ここで、
Ａｒは、単環式、二環式もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール環系であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか：または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；
Ｒ５は、その存在毎に独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン、アシル、ＳＯ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｎ３または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］として選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１４、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＮＨＲ１５、ＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２ＮＨＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ１５、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオロエニルメトキシ、アダマンチルオキシ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらの存在毎に各々独立して、Ｈ、−ＯＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＮＨＲ１６、ＮＨＯＨ、（Ｃ１−Ｃ２０）炭化水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、五、六、または七員環窒素含有ヘテロ環を表し；
Ｒ１３は、ＮＨ２、ＯＨ、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１７、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９であり；ｍは、１〜１０の整数であり；そしてｑは、ゼロまたは１〜４の整数であり、但し、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である時、Ｒ５は硫黄側鎖に対してオルト位にはない、方法。
【請求項２】
［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンをまずアルデヒドまたはその多量体および塩基と反応させて、式：
【化８８】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを生成させ；次いでこの［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを酸で処理して、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを形成させる［ここで、酸は、スルホン酸またはルイス酸である］、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
塩基が、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酸がスルホン酸またはルイス酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
スルホン酸が、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれ、ルイス酸が、三フッ化硼素エーテル錯塩、四塩化チタン、塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛より成る群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルデヒドまたはその多量体が、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アクリロイル、オキサリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２は、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；そして、Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素である；または、
Ａｒがフェニルである；または、
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、ピロリドン、オキサゾリジノンまたはピペリジノンを形成する；または、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｑが、０または１であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が水素であり；
Ｒ３が、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシル、または窒素保護基であり；
Ｒ５が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり、
Ｒ６が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、方法がさらに、式：
【化８９】
で示される化合物を、式：
【化９０】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示されるオキサラート化合物に変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
変換工程が、Ｒ３基を開裂させて、式：
【化９１】
で示される２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；その２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し；そしてそのエステルを加水分解することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
加水分解工程が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンの塩基でエステルを処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉＰｒ）２ＮＥｔである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＭがＨであるオキサラート化合物をその塩に変換する［ここで、Ｍは、Ｎａ＋、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋、またはアンモニウムのようなカチオンである］ことをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ｑが１であり、そしてＲ５が、ベンゾチアゼピン環の７位にあるＯＣＨ３であり、化合物が、式：
【化９２】
［式中、Ｍは、水素、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
特に、式：
【化９３】
で示される化合物を製造するための方法であり、
ここで、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンは、式：
【化９４】
を有し、アルデヒドはパラホルムアルデヒドであり、酸はトルエンスルホン酸または塩酸であり、この反応は、式：
【化９５】
で示されるＣＢＺ−保護ベンゾチアゼピンを提供し、
そして、該方法がさらに、
カルボベンジルオキシ基を酸で開裂させて７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得；
その７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをクロロ蓚酸メチルでアシル化し；
そのメチルエステルを水性塩基で加水分解し；
酸性化して酸化合物を形成させ；そして、
場合によりその酸化合物を、式：
【化９６】
［式中、Ｍは、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
で示される化合物に変換する、
ことを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３がＲ３ａであり、そして、式：
【化９７】
で示される［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを、式：Ｒ４ＣＨＯで示されるアルデヒドまたはその多量体、および酸で処理し、式：
【化９８】
｛式中、Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルまたは窒素保護基である｝
で示される化合物を生成させることにより、２，３，４，５−テトラヒドロ［１，４］ベンゾチアゼピンを製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３ａを開裂させて、式：
【化９９】
で示される４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを生成させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンをＲ３Ｘでアシル化し、式：
【化１００】
｛ここで、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であるか；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、オキソ置換された窒素含有ヘテロ環を形成し；そして、
Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である｝
で示される化合物を生成させることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを、式：Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はアルキルである］で示される化合物と反応させ、式：
【化１０１】
で示されるエステル化合物を形成させ、このエステルを加水分解して、式：
【化１０２】
で示される化合物を形成させることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ３ａが、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニルまたはフルオレニルメトキシカルボニルである；または、Ｒ３Ｘが、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートもしくはカルバミン酸クロリドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化１０３】
｛式中、Ｒ３ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８［式中、Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］である｝
で示される化合物を、式：ＨＮ（Ｒ１９）２［式中、各々のＲ１９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、もしくはアルキルへテロアリールであるか、または、一緒になって、Ｎ（Ｒ１９）２は、五、六、もしくは七員環窒素含有ヘテロ環を表す］で示されるアミンで処理して、式：
【化１０４】
で示される化合物を形成させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーン化合物が、式：
【化１０５】
を有し、それを、
（ｉ）ホルムアルデヒドおよび酸と反応させて、式：
【化１０６】
で示される保護ベンゾチアゼピンを形成させる、または、
（ii）ホルムアルデヒドおよび塩基と反応させて、式：
【化１０７】
で示される［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンを形成させ、そして、
この［Ｎ−ヒドロキシメチル−２−（アシルアミノエチル）チオ］ベンゼンをさらに酸と反応させて、式：
【化１０８】
［式中、
Ｒ３ａは、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１８で示される（Ｃ１−Ｃ１０）アシルまたは窒素保護基であり；
Ｒ５ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）炭化水素、ハロゲン、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）炭化水素であり；そして、
Ｒ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、フルオレニルメトキシまたはアダマンチルオキシである］
で示される保護ベンゾチアゼピンを得る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ３ａ基を開裂させて、式：
【化１０９】
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
４−非置換−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］ベンゾチアゼピンを、Ｒ３Ｘでアシル化し、式：
【化１１０】
｛ここで、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アシル；Ｐ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、（ＣＨ２）ｍＲ１３、窒素保護基、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール［ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびへテロアリールの各々は、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノおよびハロアルキルより成る群から独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり：そして、
Ｘは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１０）アシルオキシ、または活性化エステル残基である｝
で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
【化１１１】
を、
【化１１２】
［式中、Ｍは、Ｈ、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である］
に変換することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３ａ基を開裂させて２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを得、その２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］チアゼピンを蓚酸エステルでアシル化し、そのエステルを加水分解することにより、変換を達成する；
そして／または、
加水分解工程が、エステルを塩基で処理し、ＭがＨである時は場合により酸性化し［ここで、塩基は、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジン、またはトリアルキルアミンである］、場合により、ＭがＨである得られた化合物をその塩に変換する［ここで、Ｍはカチオンである］ことを含む、
請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式：
【化１１３】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化１１４】
で示される化合物と反応させて、式：
【化１１５】
で示される化合物を得、その後、式：Ｒ３Ｘで示される化合物と反応させる［式中、ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基であり、Ｘは、アミンによる求核置換のための脱離基である］ことにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＬＧが、ハロゲンまたはスルホナートであり、塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンであり、そしてＲ３Ｘが、酸塩化物、酸無水物、活性化エステル、クロロホルマートまたはカルバミン酸クロリドである［ここで、スルホナートは、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートより成る群から選ばれ、そして、ハロゲンは、クロロ、ヨードおよびブロモより成る群から選ばれる］、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式：
【化１１６】
で示される化合物を、場合により塩基の存在下で、式：
【化１１７】
［式中、ＬＧは、チオールによる求核置換のための脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより、［２−（アシルアミノエチル）チオ］アレーンを製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
ＬＧが、ハロゲンまたはスルホナートであり、塩基が、アルカリ金属水素化物、水酸化物もしくは炭酸塩、ピリジンまたはトリアルキルアミンである［ここで、スルホナートは、メタンスルホナート、トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ニトロフェニルスルホナートおよびブロモフェニルスルホナートより成る群から選ばれ、そして、ハロゲンは、クロロ、ヨードおよびブロモより成る群から選ばれる］、請求項３０に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１４９０４（Ｐ２０１１−５１４９０４Ａ）
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４９８１３（Ｐ２０１０−５４９８１３）
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３５８６３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１１４６３
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【出願人】（５１０２３８６１６）アームゴ・ファーマ・インコーポレーテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＭＧＯ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３５８６３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１１４６３
【国際公開日】平成２１年９月１１日（２００９．９．１１）
【出願人】（５１０２３８６１６）アームゴ・ファーマ・インコーポレーテッド (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＭＧＯ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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