がん治療の為のコルチコトロピン放出因子の使用方法
CRFを投与することで、随意に血管形成阻害剤などの第二活性薬剤と併用することで、人の癌を治療するための方法について開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は2009年6月24日に米国に於いて提出された第61/220,055号特許仮出願に基づく優先権を主張し、その全体が本書に参考として明示される。
【０００２】
分野
本願では、がん治療の為のコルチコトロピン放出因子(CRF)の使用方法を示す。
【背景技術】
【０００３】
がん治療分野において多くの組成が知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
開示内容の概要
出願者は、CRFが単独でも、思いのほか腫瘍の治療に於いて有益な効果を持っていることを決定した。以前のCRFの使用は、脳浮腫を委縮させるデキサメサゾンの補助薬としての使用実験研究が包含していた。研究は“コルチコレリン・アセテート治療はデキサメサゾンに対する露出の減少と、腫瘍周辺浮腫（を患っている）患者のステロイド関連副作用に対する改善と関連付けられた。”（Mechtler et al., 11th Annual Meeting of the Society For Neuro-Oncology (SNO) Orlando, Florida, November 15-19, 2006 and Mechtler et al. 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, Illinois, June 1-5, 2007）と結論づけていた。以前のCRFの使用とは異なり、出願者はCRF単独で腫瘍の発達若しくは成長を防ぐ事や、腫瘍のサイズを委縮するまでの可能性も 発見した。特に、CRFを単独で治療に使った患者は、腫瘍のサイズが維持出来ただけでなく、脳腫瘍のサイズの委縮や生存率の伸びが示された。出願者はまた転移性腫瘍の患者が特にCRFを用いた治療に対して反応が良い事も発見した。出願者はまた、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標）アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（Sutent（登録商標）スーテント（登録商標））のような、一つまたは複数の、血管形成阻害薬のような薬物との併用で、効果的に腫瘍の発達もしくは成長を防ぎ、腫瘍のサイズを委縮しうる事も 発見した。
【０００５】
つまり、最初の態様において、本願では被験者に対しCRFを投与する事に依り、がんの治療ならびに管理を行う方法が示されている。本願で使用される次の用語、“がん”の定義は、細胞の異常発達の結果として発生した新生物もしくは腫瘍として言及する。非限定例はセクション4、インフラで説明されるがんを含む。“がん”の定義は、前悪性がん状態や悪性がん細胞の両方を含む疾病を包含する。一部の実施形態では、例えば、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍など、被験者の他の部位に転移していない局部的な細胞の異常増殖も含む。本願で使用される次の用語、“被験者”はヒト、特に患者として言及する。他の実施形態において、がんは近辺にある身体構造を侵し、破壊し、距離のある部位まで転移する悪性腫瘍の事として言及する。また本願で使用される次の用語、“治療”“治療の”“〜の治療”の定義は、被験者の状況の重症度が軽減する、若しくは 少なくとも部分的な改善が有るか、良くなる、そして（もしくは）軽減、緩和、若しくは減退などのいずれかの少なくとも一つの臨床症状が達成される、そして（もしくは）抑制される、そして（もしくは）疾病か病気の進行を遅らせることとして言及する。本願で使用される次の用語、“管理”の定義は明記なき限り、特定の疾病の再発やその疾病で苦しむ患者の不調の防止、疾病や不調で苦しんでいた患者が鎮静している時間を長期化する事や、患者の死亡率の低下、そして（若しくは）疾病に関連する症状の状態の緩和や忌避、並びに病状の管理の意味を包含する。
【０００６】
また関連態様として、露出手法は腫瘍の発達を防止する為に使われうる。本願で使われる次の用語、“腫瘍の発達”の定義は明記なき限り、継続的な腫瘍の成長、サイズや容量における腫瘍の発達、そして（若しくは）転移の形成として言及する。また、本願で使用される次の用語、“腫瘍の発達防止”と文法上で同じ意味を表すものの定義は明記なき限り、腫瘍の成長の抑制、停止、回復並びに腫瘍のサイズ若しくは容量が維持されるか減少する、そして（もしくは）体内の他の部位に腫瘍の新たな転移が形成されないことを意味する。定義はさらに、腫瘍で苦しんでいた患者が鎮静している時間の長期化、腫瘍患者の死亡率の低下、腫瘍に関連する症状の悪化の防止、そして（若しくは）腫瘍に関連する重症状態の緩和の維持か、症状の忌避の意味を含む。
【０００７】
一つの態様として、本願に示されるのは、ヒトの体内における腫瘍の発達を、CRFを含む組成の一度の投薬あたり1mg以上の日常的投与を、腫瘍を患っている、若しくは患っている可能性が有るヒトに3日以上続ける事で防止する方法である。またもう一方の態様として、本願に示されるのは、CRFが、腫瘍を患っている、若しくは患っている可能性が有るヒトに、腫瘍の発達が抑制される効果が有る分量の投与が為される上で、CRFを含む組成を三日間以上行うことにより、ヒト内での腫瘍の発達を防止する方法である。本願で使用される次の用語、”腫瘍を患っているヒト“は、明記なき限りその定義を、良性若しくは悪性のどちらかであろう存在の組織の腫瘍性成長が存在している、そして（若しくは）発見されているヒト、として言及する。一部の実施形態に於いて、この定義はがん患者として言及されている。また本願で使用される次の用語、”腫瘍を患っている可能性が有るヒト“の定義とは明記なき限り、腫瘍が発見されうる、若しくは医師が臨床所見に基づき腫瘍が存在していると合理的確信を得ているヒト内において、腫瘍に関連する症状か組織の異常な成長が呈されるヒトに言及している。
【０００８】
もう一方の態様として、本願の発明は、転移性の疾病を患っているヒトにCRFを含む組成を、若しくは体内に有る悪性疾病の治療に使用するためのCFRを含む組成群を投与し、ヒト内における腫瘍の発達を防止する方法にその特性を持つ。もう一方の形態として、本願の発明は、CRFを含む組成を、転移性の疾病を患っているヒトに投与するか、若しくはCFRを含む組成を体内に有る悪性疾病の治療に使用する事で予防する方法にその特性が有る。
【０００９】
更に、本願では、CRFを含む組成の、腫瘍を患っている可能性が有るヒトへの三日間以上の投与と、ヒト内の腫瘍発達の監視で、ヒトの体内における腫瘍の発達を防止する投与計画が示される。もう一方の実施形態において、本願では、投薬を三日以上続ける準備がされているヒト内における腫瘍の発達の防止のため使われる組成若しくはキットが示される。本願で使用される次の用語、“監視”は明記ない限り、その意義を腫瘍の成長、腫瘍のサイズか容量の増幅、そして（若しくは）悪性腫瘍の形成を発見する為に使用されうる方法として言及する。これら方法は、X線レントゲン、コンピューター断層撮影、磁気共鳴映像法（ＭＲI）例えば、バイオマーカーの検出、生検方法、また腫瘍の成長、腫瘍のサイズか容量の増幅、そして（若しくは）悪性腫瘍の形成を発見する為に使用される方法として、この分野の技術を持つ人物に知られているその他の方法を含む映像技術を含む。
【００１０】
もう一方の態様において、本願の発明は、腫瘍の生物活性の変容をするCRFの、若しくは、生物活性が変容するヒト内悪性腫瘍の治療における使用のためCRFを含む組成の投与を含む、ヒト内悪性腫の治療方法にその特性を有する。本願の発明に応じて変化しうる腫瘍の生物活性の例は、ホルモン生成、血管生成、腫瘍の成長、代謝活動、サイトカイン産生、免疫原性、局部的液体貯留に対する刺激、軟骨、細胞分裂の速度を含む細胞外マトリックスの変容、有害物質と細胞毒性分子の生成、そしてアポートシスの変容を含み、これに限らない。
【００１１】
本願における発明の手法に従い、CRFは、五日間かそれ以上、七日間から十四日間かそれ以上、又はニ、三週間かそれ以上、または一年かそれ以上等の、三日間を超える一定期間以上投与されうる。本願での組成若しくは使用方法に従い、CRFは五日間かそれ以上、七日間から十四日間かそれ以上、又はニ、三週間かそれ以上、または一年かそれ以上等の、三日間を超える一定期間以上投与されるように準備されうる。
【００１２】
上記開示に従い、CRFは継続的にもしくは断続的に一定期間以上投与されるように準備される。CRFは単回投与（例、単回ボーラス注射）として投与されるか、複数回数の注射若しくは点滴による断続的な投与されるように準備されうる。あるいはCRF投与分は一定期間以上の投与（例、継続的な点滴）に向け準備されうる。
【００１３】
CRFの投与は患者が病状の安定か退行、若しくは病状の改善か非任用性副作用発現が見られるまで継続されるか、繰り返しても良い。
【００１４】
CRFは皮下か静脈内のどちらかに投与されるよう準備されうる。実施形態の一つとして、CRFは静脈に投与されるよう準備される。一部の実施形態では、CRFは静脈点滴により、40μg/kg/hrから0.01μg/kg/hr、30μg/kg/hrから0.05μg/kg/hr、20μg/kg/hrから1.0μg/kg/hr、15μg/kg/hrから2μg/kg/hr そして 10μg/kg/hrから5μg/kg/hrの割合で準備される。他の実施形態に於いて、CRFは皮下注射で投与されるよう準備される。 注射されるCRFの分量は変化しても構わない。特定の実施形態に於いて、CRFは皮下若しくは静脈に、1mg/kg/hrから0.01μg/kg/hr、500μg/kg/hrから0.05μg/kg/hr、200μg/kg/hrから1.0μg/kg/hr、150μg/kg/hrから2μg/kg/hr、100μg/kg/hrから5μg/kg/hr、150μg/kg/hrから10μg/kg/hr、100μg/kg/hrから20μg/kg/hr、50μg/kg/hrから30μg/kg/hr、30μg/kg/hrから20μg/kg/hrそして15μg/kg/hrから10μg/kg/hrの範囲で投与されるよう準備される。特定の実施形態において、CRFの総量は、1μg/kg, 2μg/kg, 3μg/kg, 4μg/kg, 5μg/kg, 6μg/kg, 10μg/kg, 15μg/kg, 20μg/kg, 30μg/kg, 40μg/kg, 50μg/kg, 60μg/kg, 70μg/kg, 80μg/kg, 90μg/kg, 100μg/kg, 200μg/kg, 300μg/kg, 400μg/kg, 500μg/kg, 600μg/kg, 700μg/kg, 800μg/kg, 900μg/kg, そして1 mg/kgの範囲で皮下に、静脈に、局所に、皮内に、経皮に、鼻腔内に若しくは肺を通じて投与が準備される。
【００１５】
CRFはまた皮下、静脈、局所、皮内、経皮、鼻孔並びに肺を投与経路として投与する準備がされうる。
【００１６】
CRFは腫瘍を診断された患者に、一日の総量が100mg越える投薬量で投与されるように準備されうる。一部の実施形態では、CRFの一日の投与総量は0.1mgから20mgの範囲になる。一部の実施形態では、CRFの一日の投与総量は1mgから20mgの範囲になる。一部の実施形態に於いてCRFの一日の投与総量は2.5mgから10mgの範囲になる。特定の実施形態において、CRFの一日の投与総量は4mgから10mgの範囲になる。
【００１７】
一部の実施形態において、本願では、がんの治療か管理の為に、他の薬品（”第二活性剤”）か他の治療法との併用で投与されるように準備されているCRFを含む組成若しくはキットが示される。実施形態の一つに於いて、第二活性剤は血管生成抑制剤である。
【００１８】
実施形態の一つにおいて、第二活性剤は血管生成抑制剤ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））である。いくつかの実施形態に於いて、転移性結腸直腸癌のような大腸か直腸のがん、非扁平上皮非小型細胞肺癌のような肺がん、転移性乳がんやHER2陰性転移性乳癌のような乳がん、神経膠腫や膠芽腫、小児性膠芽腫、小児抵抗性膠芽腫や小児髄芽腫のような脳腫瘍、進行性腎細胞癌のような腎臓がんなどのがんの治療で使用されるCRFを含む組成若しくはキットとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が本願に示される。
【００１９】
もう一方の実施形態に於いて、第二活性剤は血管生成抑制剤スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））である。いくつかの実施形態に於いて、進行性腎細胞癌のような腎臓がん、転移性結腸直腸癌のような大腸か直腸のがん、非扁平上皮非小型細胞肺癌のような肺がん、転移性乳がんやHER2陰性転移性乳癌のような乳がん、神経膠腫や膠芽腫、小児性膠芽腫、小児抵抗性膠芽腫や小児髄芽腫のような脳腫瘍などのがんの治療で使用されるCRFを含む組成若しくはキットとスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））が本願に示される。
【００２０】
もう一方の態様として、本願の発明は、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に特徴が有る。この被験者に関しては、被験者内での腫瘍発達が、CRFと血管生成抑制剤の投与に依り腫瘍のサイズが維持、もしくは減退している状況が観察されているものとする。実施形態として、がんを患っている被験者内にある腫瘍の発達を防ぐために使用する、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットが本願で示される。もう一方の態様として、本願の発明は、被験者の身体の最低10％の大きさの腫瘍を維持か、退行させる効果が有る分量のCRFと、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットを、上記被験者に対し投与する方法を含む、がんを患っている被験者を治療する方法にその特性を持つ。実施形態において、本願では、被験者の身体の最低10％の大きさの腫瘍を維持か、退行させる効果が有るだけの分量のCRFと、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が投与されるように準備された上で、がんを患っている被験者を治療するために使用されるCRFと血管抑制剤が含まれる組成かキットが示される。もう一方の態様に於いて、本願の発明は、一日に一度か二度、約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; もしくは10 mgの分量のCRFと、一週間に一度、二週間に一度、若しくは三週間に一度、一回当たり5 mg/kg か 15 mg/kg分の、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））、もしくは一日一度、一回当たり12.5 mg、25 mgか50 mg分のスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っているヒトの治療方法にその特徴を持つ。実施形態に於いて、がんを患っているヒトの治療に使われる、一日に一度か二度、約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; もしくは10 mgの分量のCRFと、一週間に一度、二週間に一度、若しくは三週間に一度、一回当たり5 mg/kg か 15 mg/kg分の、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））、もしくは一日一度、一回当たり12.5 mg、25 mgか50 mg分のスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを本願で示す。もう一方の態様に於いて、本願の発明は、上記被験者に対し、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達に治療的効果をもたらすだけの分量で投与された上で、かつ動物モデルでテストされた際、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の併用投与が、上記CRFのみか、上記血管生成抑制剤のみが単独で投与された場合よりも腫瘍の発達抑制においてより大きな効果が見られた上で、CRFと血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍発達を防止する方法にその特徴を持つ。実施形態において、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制において治療的効果を表す程度の分量を投与されるよう準備されている上、かつ動物モデルでテストされた際、上記のCRFと上記の血管生成抑制剤の併用投与が、上記CRFのみか、上記血管生成抑制剤のみが単独で投与された場合よりも腫瘍の発達抑制においてより大きな効果が見られた上で、CRFと血管生成抑制剤含む組成かキットを本願で示す。もう一方の態様において、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を、上記がんが、乳癌、肺癌、大腸癌、腎臓癌などである上記被験者に対し投与する方法を含む、癌を患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を持つ。
【００２１】
一つの実施形態に於いて、本願では、癌が乳癌、肺癌、大腸癌、腎臓癌などである被験者内の腫瘍の発達を防ぐために使う、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットを示す。
【００２２】
もう一方の態様に於いて、本願の発明は、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を、上記被験者内の腫瘍の発達が発見されている上、腫瘍のサイズの維持若しくは退行をもたらす上、かつCRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、その被験者にCRFと血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんをわずらっている被験者内の腫瘍の発達を防ぐ方法にその特性を持つ。実施形態に於いて、本願では、CRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持若しくは退行をもたらす上で、そして血管生成抑制節約効果を持つ上で、がんを患っている被験者内における腫瘍の発達を防ぐために使用される、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様において、本願の発明は、上記被験者内での腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、そしてCRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。その他の態様において、被験者内で腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、がんを患っている被験者にベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））の投与される分量が、それぞれ単独で投与される分量より少ない上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に、本願の発明はその特徴を持つ。実施形態において、本願は、被験者内で、腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、がんを患っている被験者にてベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））の投与される分量が、それぞれ単独で投与される分量より少ない上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様において、本願の発明は、一日に一度か二度 約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mgか10 mgの分量とするCRFと、一週間に一度、二週間に一度若しくは三週間に一度、0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; か5 mg/kgを一回当たりの分量とするベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、一日に一度1 mg; 5 mg; か 10 mgを一回当たりの分量とするスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に、その特徴を持つ。実施形態に於いて、本願では、一日に一度か二度 約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg か10 mgの分量とするCRFと、一週間に一度、二週間に一度若しくは三週間に一度、0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; か5 mg/kgを一回当たりの分量とするベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、一日に一度1 mg; 5 mg; か 10 mgを一回当たりの分量とするスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を投与するように準備したうえで、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様に於いて、本願発明は、以下の条件において、上記被験者に対し、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を持つ。条件としては、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制の治療的効果をもたらす分量で被験者に投与され、かつ動物モデルでテストされた際、上記CRFと上記血管生成抑制剤の化合物の組成を併用する効果は、上記CRFか上記血管生成抑制剤を単独でそれぞれ投与された時よりも効果が大きい上で、且つCRFが血管生成抑制節約効果を持っていることである。実施形態に於いて、本願はがんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する為の、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを以下の条件下で示す。条件としては、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制の治療的効果をもたらす分量で投与され、かつ動物モデルでテストされた際、上記CRFと上記血管生成抑制剤組成を併用で投与する効果は、上記CRFか上記血管生成抑制剤を単独でそれぞれ投与された時よりも効果が大きい上で、且つCRFが血管生成抑制節約効果を持っていることである。もう一方の態様に於いて、本願では、がんが、乳がん、肺がん、大腸がんもしくは腎臓がんである上に、CRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を上記被験者への投与を含む、がんを患っている被験者内での腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を有する。
【００２３】
実施形態に於いて、本願ではがんが、乳がん、肺がん、大腸がんもしくは腎臓がんである上に、CRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、がんを患っている被験者内での腫瘍の発達を防止する為に使用される、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。
【００２４】
その他の態様に於いて、薬品のラベルにCRFがベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤と共に、がんの治療の為に投与される事を示している上で、CRFと薬品のラベルを含む医薬組成物の容器に本願の発明はその特性を持つ。実施形態の一つとして、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し50μg/kgから 300μg/kgである。特定の実施形態として、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し100μg/kgである。特定の実施形態として、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し200μg/kgである。実施形態の一つとして薬品のラベルにベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が一週間に一度、二週間に一度もしくは三週間に一度の頻度で被験者の体重に対し5 mg/kg から 15 mg/kg の範囲内で、投与される事を示す。特定の実施形態の一つとして薬品のラベルにベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が被験者の体重に対し10 mg/kgで投与される事を示す。一つの実施形態として, 薬品のラベルにスーテント（登録商標）が一日に一度、12.5 mg、25 mg か 50 mg の分量で投与される事を示す。関連する実施形態に於いて、本願では、がんの治療で使用する為の、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。一つの実施形態として、CRFの一回当たりの分量を 、被験者の体重に対し50μg/kg から300μg/kg の範囲として、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。特定の実施形態に於いて、CRFの一回当たりの分量は 被験者の体重に対し100μg/kg で、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。また特定の実施形態に於いて、CRFの一回当たりの分量は 被験者の体重に対し200μg/kg で、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。実施形態の一つに於いて、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））のような血管生成抑制剤が一週間に一度、二週間に一度もしくは三週間に一度、被験者の体重に対し5 mg/kg から15 mg/kgの間の分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。特定の実施形態において、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））のような血管生成抑制剤が被験者の体重に対し10 mg/kgの分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。特定の実施形態の一つに於いて、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が、一日に一度12.5 mg、25 mg か 50 mgの分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。全ての開示されている実施形態に於いて、CRFと血管生成抑制剤は、ばらばらに若しくは同時に、投与若しくは投与されるよう準備してもよい。
【００２５】
がんの治療若しくは管理の為に、CRFは一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与してよい。
【００２６】
また、がんの治療若しくは管理の為に、CRFは一つか複数種以上の薬品か、一つか複数種以上の治療との併用で投与する準備をしてよい。実施形態の一つに於いて、化学療法のような、がんの治療若しくは管理の為に、CRFはベバチズマブ（アバスチン（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される。 実施形態の一つに於いて、本願では、CRFはベバチズマブ（アバスチン（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される上で、化学療法のようながんの治療若しくは管理の為のCRFの用途を示す。
【００２７】
実施形態の一つに於いて、化学療法のような、がんの治療若しくは管理の為に、CRFはスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される。実施形態の一つに於いて、本願では、CRFはスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される上で、化学療法のようながんの治療若しくは管理の為のCRFの用途を示す。
【００２８】
特定の実施形態に於いて、腫瘍は脳腫瘍である。脳腫瘍は膠芽細胞腫（成人性と小児性の両方）、小児抵抗性膠芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児性髄芽腫、神経グリオーマ、乏突起膠腫、髄膜腫であろう。あるいは、脳腫瘍は二次性脳腫瘍か脳転移であろう。
【００２９】
本願における、治療方法、組成並びにキットに応じて治療されうるその他のガンと腫瘍は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、重度の腎癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌および子宮癌を含み、これらに限らない。実施形態の一つに於いて、上記方法は結腸癌、膵臓癌、乳癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌を治療か管理を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、膀胱癌、乳癌(HER2陰性転移性乳癌を含む)、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移の治療を方法、組成そしてキットが含んで良い。一部の実施形態に於いて、本願で説明される方法は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移性脳腫瘍の治療を含んで良い。
【００３１】
方法、組成そしてキットは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系の癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移を防止する為の予防的な方法、組成そしてキットを含む。方法、組成そしてキットは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系の癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる脳腫瘍の転移を防止する為の予防的な方法、組成そしてキットを含む。
【００３２】
一部の実施形態において、治療される腫瘍若しくはがんは再発している。“再発”の定義は治療後、がんの回復が見られた患者が癌細胞の再発に悩まされる状況に言及している。
【００３３】
その他の実施形態では、治療される腫瘍か癌が難治性か抵抗性に転じていた。“難治性”か“抵抗性”の定義は、集中的な治療の後で有っても患者が残存がん細胞を体内に有する状況に言及している。
【００３４】
一部の実施形態では、治療される腫瘍かがんが以前に治療されなかったため、血管生成抑制剤と共にCRFを投与するのは初治療となる。
【００３５】
特定の実施形態では、本願で説明される方法は、生体ポリマーか生体適合性ポリマーと結合されたCRFの投与を含みうる。特定の実施形態において、本願では、ここで説明された用途の為の生体ポリマーか生体適合ポリマーと結合されたCRFを含む組成かキットを示す。本願で使用される次の用語“CRF結合”は 、その定義は、修正されていないCRFと比較して、薬物動態プロファイルの改善で生じた半分を含むように修正されたCRFポリペプチドを言及する。薬物動態プロファイルの改善は、以下の範囲内、性能、安定、濃度曲線下面積および循環する半減期のいずれかのうち一つか二つでの改善として観察される。特定の実施形態に於いて、CRFはポリエチレングリコール（PEG）と結合されている。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１はU87 Flucの脳腫瘍を患っているマウスのカプラン−マイヤー生存曲線を示している。このマウスは治療されないで残されているか(Ctrl)、一日に二回デキサメサゾンを皮下(s.c.)に0.3 mg/kg (DEX low) か 1 mg/kg (DEX high)投与されているか、一日に二回コルチコレリン・アセテートを皮下に30μg/kg (hCRF low) か100μg/kg (hCRF high)投与されていた。
【図２】図2は、治療されないで残されているか(Ctrl)、一週間の内5日間、腹腔内に20 mg/kg のカルムスティン(BiCNU)か 40 mg/kg テモゾロマイド (TMZ)を投与されている、U87 Fluc脳腫瘍を患っているマウスのカプラン−マイヤー生存曲線を示している。
【図３】図３は、治療されずに残されている(管理, パネル 3A)マウスのU87Fluc光子放出との比較の上で、一日に二回皮下にコルチコレリン・アセテートを皮下に100μg/kg (hCRF high)投与されている(治療, パネル 3B)マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図４】図４は、治療されずに残されている(管理, パネル 4A)マウスのU87Fluc光子放出との比較の上で、一日に二回皮下に30μg/kgコルチコレリン・アセテート(hCRF low)を投与された(治療, パネル 4B) マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図５】図５は、治療されずに残されている(管理, パネル 5A)マウスのU87Fluc脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一日に二回皮下(s.c.)に1 ｍg/kgデキサメサゾンを投与(DEX high)された(治療, パネル 5B) マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図６】図６は,治療されず残された（管理、パネル６A）マウス内のU87脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一週間の内5日間腹腔内に20 mg/kg のカルムスティン(BiCNU) を投与された(治療、パネル６B)マウスの光子放出のグラフを示している。
【図７】図７は、治療されず残された（管理、パネル7A）マウス内のU87脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一週間の内5日間腹腔内に40 mg/kg のテモゾロマイド(TMZ) を投与された(治療、パネル7B)マウスの光子放出のグラフを示している。
【図８】図８は、最低でも3−6か月間皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される脳腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図９】図９は、最低でも3−6か月間、皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される脳腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図１０】図10は、最低でも3−6か月間皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される転移性腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図１１Ａ】図11Aは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値を示す表を明示する。この表並びにその他の図でCRFはまたSB１に定義づけられている。
【図１１Ｂ】図11BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用された、マウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１１Ｃ】図11CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用された、マウスの時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１１Ｄ】図11DはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの20日間の反応をまとめた表を示している。
【図１２Ａ】図12AはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値を示す表が明示される。
【図１２Ｂ】図12BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１２Ｃ】図12CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウス内の時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１２Ｄ】図12Dは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの20日間の反応の表を示している。
【図１３Ａ】図13Aは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値が示される表を示している。
【図１３Ｂ】図13BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１３Ｃ】図13CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウス内の時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１３Ｄ】図13DはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの27日間の反応をまとめた表を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
コルチコトロピン放出因子
コルチコトロピン放出因子（CRF）は、下垂体副腎機能の刺激に能力を持つ主な視床下部ホルモンとして、1981年に初めて特定された、内因性 41アミノ酸ペプチドである。(Vale, W., et al., Science 213:1394-1397 (1981)) 特定の実施形態に於いて、一瞬の露出の形成に用いられるCRFペプチドは、固相若しくは溶液相のペプチド合成法を使って、合成される。しかしながら、CRFペプチドの他の形態は、通常技術者でも容易に利用できる。“コルチコトロピン放出因子”と“CRF”の定義は、同じく生物活性CRFと等価物、例えばCRFのアミノ酸配列の全体における一つか複数かのアミノ酸で異なっているペプチドや、実質的に完全なCRFペプチドと関連する生物活性を残した、代理性、欠失性、挿入性、修正性のアミノ酸CRF変異体を網羅する。
【００３８】
CRFは自然物から得られうるか、組み換えによって発現されうるか、若しくは合成に依って生成されうる。CRFはまた、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）、コルチコリベリン、コルチコレリン、そしてCRF-41としてその分野で知られている。本願で使用される次の用語“コルチコトロピン放出因子”、“CRF”、“コルチコトロピン放出ホルモン”、“CRH”、“コルチコリベリン”、“コルチコレリン”、“CRF-41” か、若しくは文法的に同義の語の定義は、機能定義を持ち、自然の、完全なCRFペプチドと関連する生物活性の一つ若しくは複数を担うペプチドとして言及している。このような生物活性は、例えば、ACTHの放出を刺激する能力、インビボ内の浮腫の抑制能力と、CRFレセプター１、CRFレセプター２を含むCRFレセプターとの結合能力を含む。上記各定義は、41アミノ酸、組み換え細胞培養システムかペプチド合成システムを使った合成による、天然物から単離された純血種であるかないかに関わらず、ヒト、マウス、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サカナのコルチコトロピン放出因子ペプチドとその他の哺乳類のCRFペプチドを示すよう表記されている。これら定義もまた、ウロコロチン(Vaughan, J., et al., Nature 378:287-292 (1995), Donaldson, C. J., et al., Endocrinology 137(5):2167-2170 (1996) 、ターンブル（A. V., et al., Eur. J. Pharm. 303:213-216 (1996))、ウロテンシンＩ(Lederis, K., et al., Science 218:162-164 (1982))、そしてソーバジン(Montecucchi, P. C., et al., Int. J. Pep. Prot. Res. 16:191-199 (1980))などの天然CRFペプチドの生物活性の一つ若しくは複数を担う、その他のCRF関連ペプチド の意味を示している。
【００３９】
CRFは、浮腫と炎症の効能のある抑制剤として、周辺的で、かつ非内分泌機能仲介生物活性を保有している事を示した(Wei, E. T. et al., Ciba Foundation Symposium 172:258-276 (1993))。これは、CRFの手順通りの投与が血漿成分と、損傷か炎症性メディエーターに応じて突起する関連組織の血管漏出を抑制する事を示した一連の実験で確定されている(Wei, E. T. et al., European J. of Pharm. 140:63-67 (1987), Serda, S. M. et al., Pharm. Res. 26:85-91 (1992) と Wei, E. T. et al., Regulatory Peptides 33:93-104 (1991))。
【００４０】
本願で説明される上記方法、組成とキットの特定の実施形態において、CRFは例えばコルチコレリン・アセテートなどの合成物である。特定の実施形態に於いて、用いられたCRFはXERECEPTTM である。本願で説明される上記方法、組成とキットの特定の実施形態に於いてCRFの派生物、類似物、複合物が使用されうる。CRFの複合体の一例として、米国特許出願第60/931,786号で説明され、本願で援用する、PEG結合CRFがある(CRF-PEG)。
【００４１】
一部の実施形態において、CRF複合体は、癌の治療か管理に使用されるか、がんの治療か管理の方法として被験者に投与される。
【００４２】
CRF複合体は、修正されていないCRFと比較して、改善された薬物動態プロファイルを有している。CRF複合体は、修正されていないCRFと比較して、AUC、Cmax、除去（CL）、半減期、バイオアベイラビリティなど薬物動態プロファイルの一つか若しくは複数のパラメーターの改善を示しても良い。
【００４３】
特定の実施形態において、CRFは化合物の薬剤として許容される塩の形式で投与される。本明細書で示され、特に明記無き限り「化合物の薬剤として供される塩」の定義は、本願内で示される複合物の中に存在しうる酸性もしくは塩基性の塩を含むが、これには限らない。特定の酸性条件に於いて、化合物は無機、若しくは有機の様々な酸と共に広い種類の塩を形成しうる。塩基性複合物のような化合物の薬剤として供される塩を準備する為に使われる上記酸は、酢酸塩、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重炭酸ソーダ、酸性酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸エステル、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシナフトアート、イセチオン酸、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸エステル、マレイン酸エステル、マンデル酸、メシレート、硫酸メチル、ムケート、ナプシル酸、硝酸塩、パントテン酸、リン酸塩/ピロ燐酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トリエチオダイドおよびパモ酸を含むが、これらには限らない、薬学的に供する事が出来るアニオンである。特定の塩基性条件下において、化合物は薬学的に供する事が出来る様々なカチオンと共に、塩基性塩を形成しうる。そのような塩の非制限例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、および特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムと鉄塩を含む。特定の実施形態において、CRFの化合物の薬剤として供される塩はコルチコレリン・アセテートである。
【００４４】
特定の実施形態において、一つ若しくは複数の残基が共有結合的にポリエチレン・グリコールと結合された上で、CRF複合体は、修正されていないアミノ酸配列と共にあるCRFを含む。リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、さらにNターミナルα-タンパク質のアミノ・C-ターミナルのカルボン酸塩グループを含み、これに限らない一つ若しくは複数の41-アミノ酸を通じて、CRFは共用結合的にポリエチレン・グリコールポリマーを結合するよう修正されても良い。CRF結合はまた、一つ又は複数のシステイン残基がCRFアミノ酸配列の一つに挿入されているか、CRF配列の内の一つである、一つ若しくは複数の残基として代入する上で、CRFの変異体に加えられたシステインを含む。本願で使用される次の用語“CRFの変異体に加えられたシステイン”の定義は、修正がされていないCRF配列に、システイン残基として一つ若しくは複数のアミノ酸残基を挿入するか、CRFポリペプチド配列に一つ若しくは複数のアミノ酸残基が代入することで修正されたCRFとして言及する。CRF変異体に加えられた、結合されたシステイン は、アミノ酸配列の一つであるN末端、C末端若しくはN末端とC末端の両方に加えられたシステイン残基と共にあるCRF配列を含む。ポリエチレン・グリコール・ポリマーユニットはライナーか分岐した状態かになりうる。上記CRF−PEG複合体は静脈内或いは皮下に注射によって送達される。
【００４５】
上記分野で知られたCRFの類似物はいくつか存在する。1983年11月15日に交付された米国特許第4,415,558号はヒツジCRFと、類似物と、ヒツジの視床下部抽出物から得られたoCRFの分離の合成を明示している。合成物OCRFは血圧を下げる物質として認められている。
【００４６】
一般的に類似したペプチド、ソーバジンはMelchiorri と Negri, “Action of sauvagine on the mesenteric vascular bed of the dog,” Regulatory Peptides 2:1-13 (1981)にて説明されていた。ソーバジンは40アミノ酸ペプチドであり、哺乳類の血圧を下げる生体活性が報告されており、ACTHとβ-エンドルフィンの分泌を刺激する。
【００４７】
1985年7月9日発行の米国特許第4,528,189と、1985年8月6日発行の米国特許第4,533,654はマウスとヒツジCRFとの類似物に類似するペプチドを明示し、それに由来して、ACTHの刺激と血糖値を低下させるホワイトサッカーとコイのウロテンシンをそれぞれ発見した。
【００４８】
Ling et al., “Isolation and characterization of caprine corticotropin-releasing factor,” Biochem Biophys Res Commun. 122:1218-1224 (1984)は、ヒツジCRFと同様である、ヤギCRFの構造を明示している。Esch et al., “Isolation and characterization of the bovine hypothalamic corticotropin-releasing factor,” Biochem Biophys Res Commun. 122:899-905 (1984)はウシCRFの構造がヒツジやヤギのCRFと一つのアミノ酸残基(33番、アスパラギン、ヤギやヒツジのCRFの33番シリーズと異なる）によって異なる事を明示している。ブタCRFは“Isolation and amion acid sequence of corticotrophin-releasing factor from pig hypothalami,” Proc Natl Acad Sci USA 82:8762-8766 (1985)によって分離され、特徴づけられていた。ブタCRFはマウス/ヒトCRFと共通のアミノ配列を有し(残基1-39) 40と41の位置でのみ異なっている。残基40はアスパラギン若しくはイソロイシンに、残基41はフェニルアラニン・アミドになりうる。
【００４９】
”CRF"が本願で意味する哺乳類のコルチコトロピン放出因子は、マウス、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ若しくはヒツジの分離可能なそれを含む。CRFの類似物はソーバジン、コイのウロテンシン、サッカーのウロテンシン(これらすべては下等脊椎動物より分離できる）そして、これらCRFに対する化合ペプチド構造類似物を含み、米国特許第 4,415,558号、第 4,489,163号、第 4,553,654号 そして第 4,528,189号で明示され、本願で援用される。
【００５０】
用法・用量
実施形態の一つにおいて、がんの治療若しくは管理の為、もしくは腫瘍の発達を防止する為に投薬されるCRFの一日の総合量は1μg から100 mg、2μg から 50 mg、5μgから25 mg、10μgから20 mg、50μgから10 mg、100μgから5 mg;、500μgから3 mg、1 mgから2 mgで変動しうる。実施形態の一つにおいて、本願では、一回当たりの投与量が1μg から100 mg、2μg から 50 mg、5μgから25 mg、10μg から20 mg、50μgから10 mg、100μg から 5 mg、500μgから3 mg、1 mg から2 mgの幅で投与されるよう準備されている、ガンの治療か管理に使用されるか、腫瘍の発達を防止する為に使われるCRFを含む組成若しくはキットを示す。もう一方の実施形態に於いて、調剤内に含まれるCRFの一回の投与量はは1μg から10 mgの幅で変動する。
【００５１】
特定の実施形態において、CRFの一回当たりの投与量は0.1 mgから5 mg、0.3 mgから 2 mg の幅になりうる。特定の実施形態に於いて、CRFの一回あたりの投与量は、約0.3 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2.5 mg、約4 mgか、約5 mgになりうる。特定の実施形態に於いて、CRFの一日の総投与量は4 mgから10 mgである。例えば、CRFの一日の総投与量は約1 mg、約 2 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約17 mg、か約20 mgになりうる。実施形態の一つに於いて、CRFは皮下注射に依り、0.1μg/kgから1000μg/kgの範囲の分量で投与されるか、0.1μg/kgから1000μg/kgの範囲の分量で投与されるように準備される。CRFは皮下に、静脈内に、局所的に、皮内に、経皮的に、鼻腔内に、あるいは肺を通じて、1μg/kgから500μg/kg、2μg/kgから100μg/kg, 2μg/kgから80μg/kg, 4μg/kgから40μg/kg、若しくは5μg/kgから20μg/kgの分量で投与か、投与される準備がされうる。例えば、一回当たり3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg と 300μg/kgで投与もしくは投与される準備がされうる。 もう一方の実施形態に於いて、静脈点滴に依り、0.1μg/kg/hから100μg/kg/hの割合で静脈点滴に依り投与若しくは投与される準備が為される。例えば、CRFは0.1μg/kg/hから100μg/kg/hか 、2μg/kg/hから80μg/kg/hか、2μg/kg/hから50μg/kg/hか、4μg/kg/hから40μg/kg/hか、5μg/kg/hから20μg/kg/hの割合で、投与もしくは投与される準備がなされる。
【００５２】
CRFの投与量は一度の投与(例、単回ボールス注射)か24時間周期（時間をかけた静脈点滴か、分割したボールス注射）になりうる上に、疾病の安定若しくは病状の悪化、若しくは病状の改善か許容できない毒性が患者に見られるまで繰り返される。例えば、充実性腫瘍の安定した疾病とは一般的に、測定可能な病変の垂直方向の直径が、前回の測定から25％以上増加していない事を意味している。例として、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)を閲覧のこと。安定した疾病か、欠乏は、それを由来として、患者の症状の評価、健康診断、X線レントゲン、CAT、PET、MRIスキャンやその他の一般的に受け入れられている評価モダリティ等を使用しての腫瘍の視覚イメージ化などの分野で知られている方法により決定される。
【００５３】
その他の実施形態に於いて、CRFは、がんの治療若しくは管理の為、その他の薬品（“第二活性剤”）かその他の治療法との併用で投与、若しくは投与の準備が為される。第二活性剤は、小分子と大分子(例、プロテインと抗体)を含み、本願で示される例としては、幹細胞か臍帯血も同様に示される。CRFの投与と併用して使用されうる方法か、治療は、がんの治療か管理ために現在使用されている手術、免疫療法、生物学治療、放射線治療および他の薬に基づかない治療を含み、これに限らない。CRF単独での投与と（もしくは）治療との併用に関する様々な投与計画は本願で論じられている。
【００５４】
“投与後”と“〜と併用して”の定義は、二つの治療薬(例えば、CRFとその他の抗がん剤か第二活性剤)を併用で、特定の時間制限なしに、同時の、若しくは連続しての投与として言及する。一つの実施形態に於いて、両方の活性剤が細胞内か患者の体内に同時に存在するか、若しくは活性剤の生物学的若しくは治療的効果が同時に発揮される。一つの実施形態に於いて、二つの治療薬は同じ組成物か単位剤形に存在する。もう一方の実施形態において二つの治療薬は分割された組成物か単位剤形に存在する。
【００５５】
また本願では、本願で明示される方法、組成、キットで使用されうる製薬学的組成物(例、単位剤形)を示す。特定の製薬学的組成物はCRFと第二活性剤を含む。
【００５６】
実施形態の一つに於いて、CRF複合体の治療的投与許容分量の必要性に於いて、患者に投与する若しくは投与されるよう準備される事に依り、CRF複合体はガンの治療のため使用される。
【００５７】
もう一方の実施形態として、がんの治療方法は、ポリエチレン・グリコールと薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤もしくはキャリアに応じて化学的に修正したCRFを含む製薬学的組成物の必要において、患者に対する投与を含む。もう一方の実施形態に於いて、本願では、ポリエチレン・グリコールと薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤もしくはキャリアに応じて化学的に修正したCRFを含む組成若しくはキットが示される。
【００５８】
本願で使用される次の用語“薬学的に許容可能な”は、本開示の製剤に応じて使用される際、許容できないレベルの刺激を、知られている投薬計画の一つに依って投薬された被験者にもたらさないことを意味する。許容できないレベルの刺激を構成するものは、その分野における一般的な技術を持つものに依ってすぐに特定出来るし、製剤の投薬と関連した浮腫の程度と同様に紅斑と痂皮を配慮に入れる。
【００５９】
投与計画
上記で説明された方法、組成そしてキットのいずれにおいても、一日に一度若しくは複数回、CRFは投与もしくは投与する準備がされうる。例えばCRFの投与量は一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、六時間毎、八時間毎、12時間毎もしくは24時間毎に投与もしくは投与する準備がされうる。あるいは、CRFは二日、三日、四日、五日若しくは六日に一度投与もしくは投与する準備がされうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一週間、二週間、三週間、四週間若しくは一カ月に一度投与もしくは投与する準備がされうる。
【００６０】
加えて、CRFは長期間かけての投与の際、良好な耐用性を示した。つまり、CRFを投与されている患者は、患者が例えばコルチコレリン・アセテートを長期間投与されるような投薬計画を適応されうる。特定の実施形態において、3日間、4日間、5日間、1週間、2週間、3週間若しくは4週間かそれより長く患者がCRFの投与を受けうるか、3日間、4日間、5日間、1週間、2週間、3週間若しくは4週間かそれより長くCRFは投与される準備がされうる。また他の実施形態に於いて、1ヶ月、2ヶ月、3カ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月若しくはそれより長く患者がCRFの投与を受けうる。特定の実施形態に於いて、1ヶ月、2ヶ月、3カ月、4ヶ月、5ヶ月、6か月若しくはそれより長く、CRFは投与される準備がされうる。
【００６１】
一部の例として、患者は1年かそれ以上の期間、CRFの投薬を受けうる。また特定の実施形態に於いて、患者は一年かそれより長期間、CRFの投薬を受ける。
【００６２】
一つの実施形態において、上記で説明されている方法、組成、キットの為の、CRFの一日の投与総量は約0.01 mgから約100 mg迄の範囲になりうる。もう一方の実施形態に於いて、調剤内に含まれるCRFの一日の総投与量は1μg から10 mgの範囲になりうる。特定の実施形態において、CRFの投与量は0.1 mg から5 mgか、0.3 mgから2 mgの範囲になりうる。特定の実施形態に於いてCRFの投与量は 約0.3 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約4 mg か、約5 mgになりうる。特定の実施形態に於いて、一日のCRFの総投与量は4 mg から10 mgになりうる。例えば一日のCRFの総投与量は 約1 mg、約 2 mg、約2.5mg,、約3 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、15 mg、約17 mg、若しくは約20 mgになりうる。CRFは、その有効量に達するまでに、一日に一度若しくは複数回、投与若しくは投与される準備がされうる。例えば、0.5 mgか1.0 mgのCRFが、一日のCRF総投与量が1 mgか2 mgに達するように、一日2度投与若しくは投与されるよう準備されうる。また、0.5 mgか1.0 mgのCRFが、一日のCRF総投与量が2mgか4 mgに達するように、一日4度投与若しくは投与されるよう準備されうる。
【００６３】
特定の実施形態に於いて、CRFは一日二回投与若しくは投与されるよう準備される。特定の実施形態に於いて、CRFは一日二回、総投与量が1mgで、投与若しくは投与されるよう準備される。
【００６４】
CRFは付加抗癌療法と併用して、投与もしくは投与する準備がされうる。抗癌療法は放射線療法、化学療法、光線力学療法、手術あるいは他の免疫療法等を含む。化学療法はセクション6.2で議論されたもののような反腫瘍性、反増殖性、反縮瞳性の活性剤の投与を含みうる。
【００６５】
好ましい実施形態の一つでは、ガンの治療の為の放射線治療を受けて居る患者に、CRFが投与もしくは投与される準備がされている。放射線治療のための放射線はガンマ線かX線になりうる。上記方法は、例えば外照射療法、アイソトープ(I-125、パラジウムあるいはイリジウム)の壁内着床、ストロンチウム-89のようなアイソトープ、胸の放射線治療、腹腔内のP-32放射線治療、総合的な腹部および骨盤部照射治療などの放射線治療を受けて居る患者に対するCRFの投与を含む。放射線治療の一般的概要として、Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J.B. Lippencott Company, Philadelphiaを閲覧のこと。
【００６６】
CRFが抗癌活性剤と共に投与若しくは投与される準備がされる時、CRFと抗癌活性剤は連続してか、同時に投与もしくは投与される準備がされうる。もし連続して投与若しくは投与の準備がされている場合、投与の順序は問われない。
【００６７】
特定の実施形態において、本願で説明されるCRFは皮下注射により1000μg/kgに対し0.1μg/kgの分量で投与もしくは投与する準備がされる。CRFは皮下に、500μg/kgに対し1μg/kg、100μg/kgに対し2μg/kg、80μg/kgに対し2μg/kg、40μg/kgに対し4μg/kg若しくは20μg/kgに対し5μg/kg の分量で投与若しくは投与する準備がされうる。例えばCRFは、一回当たりの投与量として10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg と 300μg/kgが投与若しくは投与する準備がされうる。
【００６８】
その他の実施形態として、本願で説明されるCRFは100 mgに対し1μgの分量で皮下注射に依り投与、若しくは投与する準備がされうる。CRFは皮下に、80 mgに対し1μg、50 mgに対し10μg、40 mgに対し100μg、10 mgに対し300μg、1 mgに対し600μg、そして1 mgに対し800μg の分量で投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、CRFは皮下に、一回当たりの投与量として100μg、300μg、600μg、1 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg と5 mgの分量で投与若しくは投与される準備がされうる。
【００６９】
皮下に投与されるCRFは一日に一度か複数回、投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、皮下に投与されるCRFの投与分量は一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、六時間毎、八時間毎、もしくは12時間毎に投与、若しくは投与する準備がされうる。またCRFは二日、三日、四日、五日もしくは六日に一度投与若しくは投与する準備が為されうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一週間、二週間、三週間、四週間若しくは一カ月に一度投与若しくは投与する準備がされうる。 一週間か、それより長い期間に一度投与若しくは投与するよう準備されているCRFの投与量はデポーの形式で投与される。例えば、本開示はヒトであろう患者に対し、治療的効果が得られる分量の、例えばコルチコレリン・アセテートを皮下注射によっての投与を含んだ腫瘍の管理か治療方法を含んでいる。また本開示は皮下に投与が準備されている患者内の腫瘍の管理、若しくは治療の為のCRFの使用もまた含んでいる。
【００７０】
本願で使用される、組成物の「治療的効果のある分量」と「効果的分量」の定義は明示なき限り、疾病の治療、予防および（もしくは）管理における治療的利益を供するか、治療されるべき疾病か疾患に関連する一つ若しくは複数の症状を遅らせるか最小化するに十分な分量に就いて言及している。また「治療的効果のある分量」と「効果的分量」の意義は全治療の改善、症状か疾病の原因の減少若しくは忌避、もしくはもう一方の治療薬の治療的効果の強調を含みうる。
【００７１】
コルチコレリンは、例えば皮内および筋肉注射、そして静脈内か骨内への注入などを含み、それらに限らない他の非経口経路で投与若しくは投与される準備がされうる。例えばCRFは静脈内注入で、100μg/kg/h に対して1μg/kg/hの割合で投与若しくは投与されうる。例えば、CRFは静脈へ、100μg/kg/h に対し1μg/kg/h、80μg/kg/hに対し2μg/kg/h、50μg/kg/hに対し2μg/kg/h、40μg/kg/hに対し4μg/kg/h、20μg/kg/hに対し5μg/kg/hの割合で、投与若しくは投与する準備がされうる。
【００７２】
その他の実施形態に於いてCRFは、静脈に、1000μg/kg/hに対し1μg/kg/hの分量で投与若しくは投与される準備がされうる。例えばCRFは100μg/kg/h に対して1μg/kg/h、80μg/kg/hに対して2μg/kg/h、50μg/kg/hに対して2μg/kg/h、40μg/kg/h に対して4μg/kg/h、そして20μg/kg/hに対して5μg/kg/hの分量で静脈に投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、CRFは一回当たりの投与量として1μg/kg/hに対して 0.5μg/kg/h、8μg/kg/hに対して2μg/kg/h、8μg/kg/hに対して4μg/kg/h、または5μg/kgの分量で投与若しくは投与する準備がされる。
【００７３】
CRFは一時間若しくは一時間未満の投与時間で、皮下に投与若しくは投与する準備が為されうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一時間若しくは一時間i以上の投与時間を通じて皮下に投与若しくは投与する準備が為されうる。例えば、上記で論じられた、皮下に投与されるCRFの投与は10分、30分、45分、一時間、二時間、四時間、八時間、12時間、24時間、48時間若しくは72時間の投与時間でで投与若しくは投与する準備が為されうる。
【００７４】
特定の実施形態に於いて投与計画は、ステロイドとCRFの投与が含まれている。CRFとステロイドは連続して若しくは同時に投与する事が出来る。連続して投与する場合、投与する順序は特に問題にならない。特定の実施形態に於いて、CRFは皮下に投与される。もう一方の特定実施形態に於いて、デキサメサゾンのようなステロイドは経口で投与される。
【００７５】
第二活性薬剤
本書に記述している方法および構成、そして利用法によって、CRFは他の薬理活性物質（「第二活性薬剤」）と併用あるいは化合することが可能である。特定の化合により、特定の癌種の治療に相乗的な効果を発揮すると考えられる。またCRFは、特定の第二活性薬剤に関連する副作用を軽減することができ、いくつかの第二活性薬剤はCRFに関連する副作用を軽減するために使用することができる。
【００７６】
そして本書に記述している方法および構成、そして利用法において、複数の第二有効成分あるいは第二活性薬剤をCRFと併用して使用することができる。第二活性薬剤は、大分子（例、タンパク質）あるいは小分子（例、合成無機、有機金属、あるいは有機分子）である。
【００７７】
大分子活性薬剤の例として、増血成長因子、サイトカイン、そしてモノクローナルおよびポリクローナル抗体、特に癌抗原に対する治療抗体、が含まれるがこれに限定されない。典型的な大分子活性薬剤とは、自然発生タンパク質あるいは人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。本書に記述している方法および構成に特に有用であるタンパク質は、インビトロあるいはインビボ増血前駆細胞および免疫学的に活性な生成細胞の生存および／または増殖を促すタンパク質を含む。その他においては、インビトロあるいはインビボ細胞内の委任赤芽球前駆細胞の分裂および分化を促す。特定タンパク質には、IL-2（組み換えIL-II（「rIL2」）およびをカナリアIL-2含む）、IL-10、IL-12、およびIL-18などのインターロイキン、インターフェロン・アルファ-2a、インターフェロン・アルファ-2b、インターフェロン・アルファ-n1、インターフェロン・アルファ-n3、インターフェロン・ベータ- I a、インターフェロン・ガンマI b、あるいはGM-CFおよびGM-CSF、そしてEPOなどのインターフェロンが含まれるが、これに限定されない。
【００７８】
方法および構成、そして利用法に使用することができる特定タンパク質には、フィルグラスチム(米国でNEUPOGEN（登録商標）の商品名で販売されている。アムジェン、カリフォルニア州サウザンドオークス）、サルグラムスチル（米国でLEUKINE（登録商標）の商品名で販売されている。イミュネクス社、ワシントン州シアトル）、および組み換えEPO（米国でEPOGEN（登録商標）の商品名で販売されている。アムジェン、カリフォルニア州サウザンドオークス）、が含まれるがこれに限定されない。
【００７９】
米国特許第5,391,485、5,393,870、および5,229,496号に記述されているように、組み換えおよび突然変異型GM-CSFを準備することとは可能である。なお、これらのすべてを参照することにより本書に援用する。米国特許第4,810,643、4,999,291、5,528,823、および5,580,755号に記述されているように、組み換えおよび突然変異型G-CSFを準備することとは可能である。なお、これらのすべてを参照することにより本書に援用する。
【００８０】
また、天然、自然発生、および組み換えタンパク質が、CRFの併用に用いられる。少なくともタンパク質のいくつかの薬理活性がインビボで示される自然タンパク質の突然変異体および誘導体（例、変形態様）がさらに含まれ、それらは当該自然タンパク質に基づく。突然変異体の例として、タンパク質の自然発生状態の対応残基とは異なる複数のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるがこれに限定されない。また、本来なら自然発生状態（例、非グリコシル化状態）で存在する炭水化物成分が欠けているタンパク質には、「突然変異体」という用語を含む誘導体の例として、IgG1あるいはIgG3をタンパク質あるいは対象タンパク質の有効成分と融合させることで形成されるタンパク質などのペグ化誘導体および融合タンパク質が含まれるがこれに限定されない。例として、Penichet、M.L.およびMorrison、S.L.、J.Immunol. Methods 248：91-101（2001）を参照すること。
【００８１】
CRFと併用することが可能な抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれるがこれに限定されない。抗体の例として、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、ヘバシズマブ（アバスチンTM）、パーツズマブ（OMNITARGTM）、トシツモマブ（BEXXAR（登録商標））、エドレコロマブ（PANOREX（登録商標））、そしてG250が含まれるがこれに限定されない。CRFは抗TNFアルファ抗体と化合あるいは併用することが可能である。
【００８２】
大分子活性薬剤は、抗癌ワクチンの形で投与しても構わない。例えば、IL-2、G-CSF、およびGM-CSFなどのサイトカインを分泌する、あるいはサイトカインの分泌を引き起こすワクチンは、添付の方法および医薬組成分で使用することが可能である。例として、Emens、L.A. et al、およびその他、Curr. Opinion Mol. Ther. 3（1）：77-84（2001）を参照すること。
【００８３】
また小分子である第二活性薬剤は、CRF投与に関連した副作用を軽減するために使用することが可能である。しかし、いくつかの大分子のように、CRFと一緒に投与すると（例、前、後、あるいは同時に）、多くのものは相乗的効果を発揮できると考えられている。小分子第二活性薬剤の例として、抗癌剤、抗体、免疫抑制剤、およびステロイドが含まれるがこれに限定されない。
【００８４】
抗癌剤の例として、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサイトレン塩酸塩、ビスナフィドジメシル酸塩、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブズルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カーゾレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（COX-2インヒビター）、クロラマムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デアザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチ塩酸塩、エエルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸塩、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロ ゾール、リュープロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトロプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、ミトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキスラン、パクリタクセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸アンブロキソール、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、トレストロン塩酸塩、トリシリビンホスファート、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン（VISUDYNTM）、ベルテポルフィン光線力学的療法、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、およびが塩酸ゾルビシンが含まれるがこれに限定されない。
【００８５】
その他の抗癌剤には、20-エピ-1、25-ジヒドロキシ ビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TK拮抗剤、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリネイン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背側化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン物質、前立腺癌、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝モジュレータ、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデイミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム薬、βアレチン、ベタクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナファイド、ビストラテンA、ビセレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボアミド-アミノ -トリアゾール、カルボアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来抑止剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ抑止剤（ICOS）、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、塩素、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、cis-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン誘導体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタ スタチンアナログ、コナゲニン、クランベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリズマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメサゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン誘導体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステライド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、テクサフィンガドリニウム、硝酸ガリウム、ガラシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ抑止剤、ゲムシタビン、グルタチオン抑止剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ（例、GLEEVEC（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリンNトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻止因子、白血球αインターフェロン、ロイプロライド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性ジサッカライドペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リゾフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニンアーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害薬、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナフィド、マイトトキシンの成長因子サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、アービタックス、ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、n-アセチルジナリン、N- 置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロオキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、0（6）-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン（ELOXATNTM）、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ 硫酸ナトリウムム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害薬、プロテインA-ベース免疫調整剤、蛋白質キナーゼC阻害剤、小型藻類、タンパク質チロシンファスターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドファスターゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシレート化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体溶液、Rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、Rasファルネシル蛋白転移酵素阻害薬、Ras阻害剤、Ras-GAP阻害剤、デメチル化レテリプチン、レニウムRe186 エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ロヒツカイン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチン、Sdi 1 模倣物、セムスチン、細胞分化制御機構１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害薬、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテイト、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、IGF結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、過度活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スウェインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロ デカオキシド、テトラゾミン、タリカルピン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポエチンミメティック、サイマルファシン、チモポエチンリセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害物質、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害薬、チルホスチン、UBC阻害薬、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、バーデン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、そしてジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これに限定されない。
【００８６】
特定の第二活性薬剤には、リツキシマブ、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、レミケード、ドセタキセル（TAXOTERE（登録商標））、セレコキシブ、メルファラン、デキサメサゾン（DECADRON（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモゾロミド（TEMODAR（登録商標））、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、ARISA（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ（例、ペグイントロンA）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン（PARAPLATIN（登録商標））、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドセタキセル、パクリタクセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスフォスフォネート、亜砒酸、ビンクリスチン、ドキソルビシン（DOXIL（登録商標））、パクリタキセル（TAXOL（登録商標））、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（EMCYT（登録商標））、スリンダク、そしてエトポシドが含まれるが、これに限定されない。
【００８７】
ある実施形態では、第二活性薬剤はエトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレックスド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ウォルトマンニン、ゲムシタビン、ゲルダナマイシン、あるいはその化合物である。
【００８８】
第二活性薬剤による併用療法
ある実施形態では、ここに記述されている方法は、複数の第二活性薬剤を併用する、そして放射線治療あるいは外科手術と随意に組み合わせるCRFの投与方法から成る。ある実施形態では、ここに説明する利用法はCRFおよび複数の第二活性剤から成る構成あるいはキット、放射線治療あるいは外科手術と随意に組み合わせて投与を行うために用いるものである。患者へのCRFおよび第二活性薬剤の投与は、同じあるいは異なる投与経路によって、同時あるいは連続的に行うことが可能である。特定活性薬剤に用いる特定投与経路の適合性は、活性薬剤それ自身によって決まり（例、血液に入れる前に、分解を行うことなく、経口投与が可能かどうか）、そして治療を施されている病気によって決まる。第二活性剤の投与の推薦経路は、当該技術部分野における通常の技術を有する者にはよく知らている。例として、医師用卓上参考書（Physicians’ Desk Reference）、1755-1760（第56版、2002）を参照すること。
【００８９】
一実施形態では、第二活性薬剤は静脈内あるいは皮下投与のために、投与あるいは生成される。そして、約1mg〜約1、000mg、約5mg〜約500mg、約10mg〜約375mg、あるいは約50mg〜約200mgの用量を1日に1回あるいは2回行う。ある実施形態では、第二活性薬剤はリツキシマブ、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテレ、イリノテカン、ダカルバジン、トランス型レチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン、あるいはその化合物である。ある実施形態では、第二活性薬剤はエトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC 、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ウォルトマンニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、あるいはその化合物である。他の実施形態では、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、あるいは癌治療または癌の管理に現在使用されているその他の薬物に基づかない治療を含むがこれに限定されない、従来の療法と併用（例、前、中間、あるいは後）したCRF投与から成る血液系腫瘍の治療あるいは管理方法についてここに記述する。他の実施形態では、血液系腫瘍の治療あるいは管理に使用するCRFについてここに記述する。これには、従来の療法と併用（前、中間、あるいは後）するために、CRFの生成される。従来の療法には、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、あるいは癌治療または癌の管理に現在使用されているその他の薬物に基づかない治療を含むがこれに限定されない。理論に限定されず、従来の療法と併用することで、CRFは相加効果あるいは相乗効果を発揮する可能性があると考えられている。
【００９０】
ある実施形態では、第二活性薬剤はCRFと同時投与あるいは同時投与するために生成される。あるいは1時間〜50時間遅れて、投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、最初にCRFが投与され、続いて、1時間〜50時間遅れて第二活性薬剤が投与される。ある実施形態では、最初に第二活性薬剤が投与され、続いて、1時間〜50時間遅れてCRFが投与される。ある実施形態では、24時間遅れて投与される。ある実施形態では、CRFはペグ化される。
【００９１】
一実施形態では、従来の療法を施す前、中間、あるいは後に、1μg/kg〜1、000μg/kg、1μg/kg〜100μg/kg、2μg/kg〜80μg/kg、2μg/kg〜50μg/kg、4μg/kg〜40μg/kg、あるいは5μg/kg〜20μg/kgの用量のCRFを単独、あるいはここに開示した第二活性薬剤と併用して、投与あるは投与するために生成される。
【００９２】
ある実施形態では、第二活性薬剤はテモゾロマイドである。ある実施形態では、CRFはペグ化され、第二活性薬剤はテモゾロマイドである。
【００９３】
ある実施形態では、テモゾロマイドの1日用量は、約1mg〜約5、000mg、約1 mg〜約1、000mg、あるいは約10 mg〜500mgである。ある実施形態では、テモゾロマイドの1日用量は、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約83mg、約90mg、約98mg、約105mg、約112mg、約120mg、約128mg、約135mg、約143mg、約150mg、約158mg、約165mg、約173mg、約180mg、約188mg、約195mg、約200mg、約210mg、約220mg、約225mg、約240mg、約255mg、約260mg、約270mg、約280mg、約285mg、約300mg、約315mg、約320、約330 mg、約340mg、約345mg、約360mg、約375mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、あるいは約500mgである。
【００９４】
ある実施形態では、1日用量約10mg/m2〜約500mg/m2、1日用量約50mg/m2〜約250mg/m2、あるいは1日用量約75mg/m2〜約200mg/m2のテモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、1日用量約10 mg/m2、1日用量約20mg/m2、1日用量約30mg/m2、1日用量約40mg/m2、1日用量約50mg/m2、1日用量約75mg/m2、1日用量約100mg/m2、1日用量約125mg/m2、1日用量約150mg/m2、1日用量約175mg/m2、あるいは1日用量約200 mg/m2のモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。
【００９５】
また、投与量は1日用量mg/m2（あるいはmg/m2/日）の単位以外で表すことができる。例えば、非経口投与の用量は、1日用量mg/kg（あるいはmg/kg/日）で表すことができる。当該技術分野における通常の技術を有する者は、被験者の身長あるいは体重、または両方が分かると、用量をmg/m2/日〜mg/kg/日へ容易に変換できるであろう（www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照）。
【００９６】
ある実施形態では、テモゾロマイドを循環的に投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、投与後に約1日から10週間の休息期間を設け、1日1回あるいは用量を5日、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、10週、15週、あるいは20週に分けて、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、1日、3日、5日、7日、9日、12日、14日、16日、18日、20日、22日、23日、24日、25日、26日、28日、29日、あるいは30日の休息期間を設け、1日1回あるいは用量を5日、1週、2週、3週、4週、5週、6週、あるいは8週に分けて、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、休息期間は7日である。ある実施形態では、休息期間は14日である。ある実施形態では、休息期間は23日である。ある実施形態では、休息期間とは骨髄が回復する十分な期間のことである。ある実施形態では、休息期間とは好中球が回復する十分な期間のことである。ある実施形態では、血小板が回復する十分な期間のことである。投薬サイクルの頻度、回数、および長さは増減することが可能である。
【００９７】
ある実施形態では、6サイクルの維持療法を設け、毎日4週間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、23日間の休息期間を設け、1日に1回のサイクルで5日間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、好中球および血小板が回復する十分な期間を設け、1日1回2〜6のサイクルで5日間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、絶対好中球数（ANC）が1.5x109/Lを超え、血小板数が100x109/Lを超えたときに、2〜6の各サイクルを開始する。ある実施形態では、ANCが1x109/Lを下回る、あるいは血小板数が50x109/Lを下回る場合、1〜6のサイクル期間中のテモゾロマイド投与を中断しても構わない。各サイクルの用量を増減することは可能である。
【００９８】
ある実施形態では、400フォーカル放射線治療 （60Gyを30回照射）と併用して、42日間、1日75mg/m2の用量を経口で、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成し、その後、維持治療を施す。テモゾロマイドと放射線治療が終了して4週間は、維持治療の追加サイクル6のために、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成する。サイクル1では、5日間、1日に1回150mg/m2のテモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成し、その後、23日の維持治療を施す。共通毒性基準（CTC）によるサイクル1分の非血液毒性が、グレード2以下（脱毛、吐き気、および嘔吐を除く）、好血中数（ANC）が1.5x109/L以上、そして血小板数が100x109/L以上の場合、サイクル2の開始で、用量を200mg/m2に増やす。毒性が発生した場合を除き、次の各サイクルの最初の5日は、用量を1日200mg/m2に維持する。サイクル2で用量を増量しなかった場合、次のサイクルで増量してはならない。
【００９９】
ある実施形態では、好中球および血小板数と照らして、テモゾロマイドの1日用量は調整される。
【０１００】
他の実施形態として、ここに記述されている方法は以下から成る。a）用量約1mg〜20mgのCRFを必要としている患者への投与、そしてb）治療効果量の支持療法物質の投与。他の実施形態では、治療効果量の支持療法物質と一緒に、1mg〜20mgの用量で投与するために生成するCRFについてここに記述する。
【０１０１】
「支持療法物質」という用語は、CRF治療による副作用の治療、保護、あるいは管理する物質を示す。
【０１０２】
支持療法物質は、CRF治療による副作用の治療、保護、あるいは管理する物質であり、その物質に関する適切な投与計画に従って投与する。例えば、吐き気を治療するための異なる支持療法物質には、異なる投与計画が存在する。いくつかについては予防的に投与されるが、CRFとその他は併用投与される。そして、さらに他については、CRFの投与後に投与される。支持療法物質に関する説明に役立つ実例、用量や投与計画については、医師用卓上参考書（The Physician's Desk Reference）に記載されている。
【０１０３】
医薬組成物および用量
形態
ここに記述されている方法は、CRFを含む医薬組成物および希釈剤、あるいはアジュバントなどの薬学的に許容されるキャリア、または他の抗癌剤などのその他の有効成分と組み合わせて用いる。臨床診断（経口、非経口、直腸内、あるいは吸入を含むがこれに限定されない）では、従来の経路（例、噴霧器）を用いて、CRFを投与あるいは投与するために生成しても構わない。一実施形態では、皮下注射によって、CRFを投与あるいは投与するために生成される。他の実施形態では、静注によって、CRFを投与あるいは投与するために生成される。
【０１０４】
一実施形態では、ここに記述されている方法、構成、およびキットは、ここに説明する方法に従って投与される有効成分である、コーチコレリンアセテートを含む医薬組成物を使用する。コーチコレリンアセテートは、薬学的に許容されるキャリアと一緒に生成しても構わない。現在公開されている製剤処方により、溶剤、懸濁剤、コーチコレリンアセテートや薬学的に許容される希釈剤などを含む乳剤、アジュバント、あるいはキャリアの形態をとることが可能である。ある実施形態では、現在公開されている製剤処方は、皮下大量注射用に生成されている。
【０１０５】
他の実施形態では、ここに記述されている方法、構成、およびキットは、腫瘍の治療のために用いられる皮下注射用に処方設計されたコーチコレリンアセテートを含む医薬組成物を使用する。ある実施形態では、コーチコレリンアセテートの皮下処方設計における投与は、その他の非皮下処方設計における投与よりもコーチコレリンアセテートの投与頻度を減少させる。コーチコレリンアセテートの投与頻度が減少することで、患者の薬剤服用順守が向上するであろう。さらに、その他の実施形態では、コーチコレリンアセテートの皮下処方設計における投与では、コーチコレリンアセテートの非皮下処方設計における投与に関連する副作用が少ない。
【０１０６】
ある実施形態では、有効成分としてCRF複合体を含んだ医薬組成物の投与による患者の腫瘍進行を防ぐ方法ついてここに記述する。CRF複合体は、薬学的に許容されるキャリアと一緒に生成しても構わない。CRF複合体の半減期が増加したおかげで、医薬組成物には低用量のCRFが含まれる。現在公開されている製剤処方により、投与経路に応じて、溶剤、懸濁剤、ポリエチレングリコールで化学的に修飾されたCRFなどのCRF複合体を含む乳剤、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、あるいはキャリアの形態をとることが可能である。
【０１０７】
非経口投与の構成は、乳剤あるいは滅菌溶液にすることが可能である。ポリエチレングリコール、野菜油、特にオリーブオイル、あるいは注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを溶剤あるいは賦形剤として活用しても構わない。また、これらの構成には、アジュバント、特に湿潤剤、アイソトーン剤、乳化剤、分散剤、および分解防止剤が含まれる。いくつかの方法で滅菌化を行うことができる。例えば、細菌濾過器を用いた滅菌、放射線あるいは加熱による滅菌である。またこれらは、滅菌水の中で、あるいは使用する際にその他の注入可能な滅菌培地の中で分解可能な無菌固形組成の形態で用いることができる。
【０１０８】
また、構成をエアロゾルにすることができる。液体エアロゾルの状態で使用する際は、構成は安定した滅菌溶液あるいは使用する際に無発熱原性滅菌水、生理的食塩水、あるいはその他の薬学的に許容される賦形剤の中で分解する固体組成にすることができる。直接吸入するように作られた乾燥エアロゾルを使用する際は、活性成分を精密に分割し、そして水溶性の固体希釈剤あるいは賦形剤、例えばデキストラン、マンニトールあるいはラクトースと結合させる。
【０１０９】
個別投薬、単一単位用量形態で、医薬組成物を使用することができる。医薬組成物および投薬形態は、CRFおよび複数の賦形剤から成る。
【０１１０】
また、医薬組成物および投薬形態は、複数の追加有効成分から成る。選択、第二、あるいは追加有効成分の例についてここに公開する。
【０１１１】
ある実施形態では、ここに記述されている構成は、医薬組成物あるいは単一単位投薬形態である。ここに記述されている医薬組成物および単一投薬形態は、予防的に投与されるあるいは治療効果のあるCRF量、そして特に複数の薬学的に許容されるキャリアあるいは賦形剤から成る。「キャリア」という用語は、希釈剤、アジュバント（例、フロインドのアジュバント（完全および不完全））、賦形剤あるいは治療に用いる賦形剤を示す。このような薬剤キャリアは、石油、動物、野菜、あるいはピーナッツオイル、醤油、鉱油、ごま油などの合成起源を含む、水や油などの滅菌液でも構わない。ある実施形態では、医薬組成物が静脈内投与されるときは、水はキャリアとなる。また、食塩水や水性デキストルース溶液および水性グリセリン溶液を液体キャリア、特に注入可能な溶液、として用いることは可能である。適切な薬剤キャリアについては、E.W.Martinによる「レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」に記述がされている。
【０１１２】
典型的な医薬組成物および投薬形態は、複数の賦形剤から成る。適切な賦形剤については、薬学分野の技術に精通している者には既知である。そして、適切な賦形剤の例に限らず、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦、石灰の粉末、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。特定賦形剤が、医薬組成物の取り込み、あるいは投薬形態に適切かどうかについては、当該分野で既知のさまざまな要素によって決まるが、被験者に投与される方法あるいは投薬形態内の特定有効成分に限定されない。必要に応じて、構成あるいは単一単位の投薬形態に、少量の湿潤剤あるいは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むことができる。
【０１１３】
さらに、有効成分が分解する速度を減少させる複数の合成物から成る医薬組成物および投薬形態についてここに記述する。このような合成物（本書では「安定剤」と言う）には、アスコルビン酸、pH緩衝剤、あるいは緩衝塩などの抗酸化物質を含むがこれに限定されない。
【０１１４】
医薬組成物および単一単位の投薬形態は、水溶液、懸濁液、乳剤、粉などの形態を取ることができる。このような構成および投薬形態には、予防的に投与されるあるいは治療効果のある予防薬量あるいは治療薬量が含まれ、ある実施形態では、被験者に対して適切な投与を施すに際し、精製された形態で、適切な量のキャリアと併用される。処方設計は、投与方法に適合しなければならない。一実施形態では、医薬組成物あるいは単一単位の投薬形態は、無菌で、動物あるいは哺乳類、そしてヒトなどの被験者に対する投与において適切な形態である。
【０１１５】
ここに記述されている医薬組成物は、投与の対象経路に適合するように生成される。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、経皮性、局所、経粘膜的、腫瘍内、滑液嚢内、および直腸投与が含まれるが、これに限られない。具体的な実施態様では、構成は、医薬組成物がヒトを対象として静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、あるいは局所投与に用いられるように、所定の手順に従って生成される。ある実態形態では、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、所定の手順に従って生成される。通常、静脈内投与の構成は、無菌等張水性緩衝液の水溶液である。また、必要に応じて、注入部位の痛みを軽減するために、構成にリグノカインなどの可溶化剤および局部麻酔薬を含んでも構わない。
【０１１６】
投薬形態の例には以下が含まれるがこれに限定されない。被験者への非経口投与に適する液体投薬形態、そして被験者への非経口投与に適する投薬形態を提供するために、再構成することができる無菌の固体物（例、結晶質あるいは無定形固体）である。
【０１１７】
ここに記述されている投薬形態の構成、形状、および種類は、通常はこれらの使用に応じて変化する。例えば、初期の病気治療で用いた投薬形態には、同感染症に対する維持治療で用いた投薬形態より大量の複数有効成分を含んでいる可能性がある。同様に、非経口投薬形態には、同病あるいは同じ疾患の治療に用いられた経口投薬形態より少量の複数有効成分を含んでいる可能性がある。ここに含まれる特定投薬形態はそれぞれ異なるが、これらの方法およびその他の方法は、当該分野の技術に精通している者には容易に分かる。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）を参照すること。
【０１１８】
通常は、ここに記述されている構成の成分は、別々にあるいは単位用量で混合して提供される。例えば、活性薬剤の量を表示しているアンプルあるいはサシエなどの密封された容器の中に、凍結乾燥粉末あるいは水無し濃縮物を入れて提供される。点滴によって構成が投与される場合は、無菌製薬等級純水あるいは生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて投与することができる。注射によって構成が投与される場合は、投入前に成分を混合させるように注射用滅菌水のアンプルあるいは生理食塩水のアンプルが提供される。
【０１１９】
コーチコレリンアセテートの治療量を送達するように、CRFの医薬組成物を生成しても構わない。ある実施形態では、製剤処方内に含まれるコーチコレリンアセテート用量は、1mg〜20mgにすることが可能である。他の実施形態では、製剤処方内に含まれるCRF用量は、1μg〜10mgにすることができる。ある実施形態では、CRF用量は0.1mg〜5mg、あるいは0.3mg〜2mgにすることができる。ある実施形態では、CRF用量は、約0.3mg、約0.5mg、約1mg、約2.5mg、約4mg、あるいは約5mgにすることができる。
【０１２０】
ある実施形態では、CRFの1日当たりの総量は 4mg〜10mgにすることが可能である。例えば、CRFの1日当たりの総量は 約1mg、約2mg、約4mg、約6mg、約8m、約10mg、約12mg、約15mg、約17mg、あるいは約20mgにすることが可能である。当該分野で既知の方法によって用量を決定することができる。そして、現在開示されている製剤処方を、腫瘍進行を防ぐために単独であるいは併用して投与することが可能である。
【０１２１】
非経口投薬形態
さまざまな経路を介して、非経口投薬形態を患者に投与することができる。これらの経路には、皮下、静脈内（静脈内ボーラスを含む）、筋肉内、および動脈内が含まれるがこれに限定されない。通常これらの投与は、混入物質に対する患者自然免疫能を回避するため、非経口投薬形態はなるべく無菌で、あるいは患者へ投与する前に滅菌することが可能である。非経口投薬形態の例として、即座に注入できる水溶液、薬学的に許容される注入用賦形剤の中で即座に分解あるいは懸濁する乾燥品、即座に注入できる懸濁液、および乳剤が含まれる。
【０１２２】
非経口投薬形態を提供するために使用することができる適切な賦形剤については、当該分野の技術に精通している者に既知である。例には以下が含まれるがこれに限定されない。注入USP用水；塩化ナトリウム注射、リンガー液、ブドウ糖注射、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射、そして乳酸加リンガー液など。しかしこれに限定されない。；エチールアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロパイリングリコールなどの水溶性賦形剤だが、これに限定されない。；そして、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水溶性賦形剤だが、これに限定されない。
【０１２３】
また、ここに開示されている複数の有効成分の溶解度を増加させる構成を、非経口投薬形態に組み込むことができる。例えば、有効成分の溶解度を増加させるために、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いることが可能である。例として、参照することにより本書本書に援用されている、米国特許番号5,134,127を参照すること。
【０１２４】
局所、経皮性、および粘膜投薬形態
ある実施形態では、経皮性、局所、および粘膜投薬形態についてここに記述する。ここに記述されている経皮性、局所、および粘膜投薬形態には、点眼剤、噴霧される液体、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、水溶液、乳剤、懸濁液、あるいは当該分野に精通した者に既知のその他の形態が含まれるが、これに限定されない。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）、および薬剤投薬形態の紹介（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア（1985）を参照すること。口腔内粘膜組織の治療に適切な投薬形態は、口内洗浄液あるいは口内用ジェルとして生成することができる。さらに、経皮性投薬形態には、肌へ適用でき、望ましい有効成分量を浸透させるために一定時間の使用が可能な「容器形式」あるいは「マトリクス形式」パッチが含まれる。
【０１２５】
適切賦形剤（例、キャリアおよび希釈剤）および本書に含まれる局所および粘膜投薬形態を作成するために使用することができるその他の材料については、医薬分野に精通した者に既知であり、所定の医薬組成物あるいは投薬形態が適用される特定組織によって決まる。その事実に伴い、典型的賦形剤には、毒性を示さず、そして薬学的に許容される水溶液、乳剤あるいはジェルを生成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブダン-1、3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、鉱油、およびその混合物が含まれるがこれに限定されない。また、必要に応じて、モイスチャーあるいは保湿剤を、医薬組成物および投薬形態に付加することができる。このような追加成分の例については、当該分野で既知である。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）を参照すること。
【０１２６】
また、複数の有効成分の送達を改善するために、医薬組成物あるいは投薬形態のpHを調整しても構わない。同様に、送達を改善するために、溶剤担体の極性、そのイオン強度、あるいは緊張力を調整することができる。また、複数の有効成分の親水性あるいは親油性を有利に変更するように、ステアレートなどの構成に医薬組成物あるいは投薬形態を加えることができる。この点において、ステアレートは処方設計用脂質賦形剤、乳化剤、あるいは界面活性剤、および送達促進または浸透強化剤として、機能を果たすことが可能である。さらに結果の構成の特性を調整するために、有効成分の異なる塩あるいは溶媒和物を使用することが可能である。
【０１２７】
腫瘍監視方法
ある実施形態では、当該分野に精通した者に既知の標準技術を用いて、腫瘍および腫瘍進行を監視／評価をすることが可能である。治療効果のある開示された投薬計画に関するある実施形態では、その投薬計画は腫瘍の大きさ／容積の安定化あるいは腫瘍進行の軽減をもたらす。一実施形態では、投与計画にそっている被験者は、投薬計画が腫瘍の大きさ／容積の安定化あるいは腫瘍進行の軽減をもたらしたかどうかを決定するために監視される。いくつかの実施形態では、腫瘍進行はCRF治療の開始前、中間、および後に監視される。
【０１２８】
ある実施形態では、被験者が投薬計画を受け始めてから、少なくとも1日、2日、4日、6日、8日、10日、12日、14日、15日、16日、18日、20日、あるいは30日、60日、90日、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、12ヶ月以上後に、被験者あるいは被験者からの試料の腫瘍進行について評価される。ある実施形態では、被験者が複数の治療投与を受けた後に（例、1回、2回、5回、10回、20回、30回、あるいはこれを超える治療投薬の後）、腫瘍進行について評価される。その他の実施形態では、複数の治療を受けた後、2週間、1ヶ月、2ヶ月、1年、2年、3年、4年、あるいはそれ以上の期間後に腫瘍進行について評価される。
【０１２９】
投与計画の有効性に関する評価を行うために、腫瘍進行について測定が行われる。一実施形態では、参考見本は、早期に（基本的参考見本として投与計画を受ける前、あるいは治療を受けてから）治療を受けている被験者からの試料である。この実施形態では、治療は、参考見本と比較した場合、試験試料における腫瘍進行の減少について好ましい結果をもたらしている。他の実施形態では、参考見本は、検出可能な癌を保持していない健常者、あるいは同種の癌が寛解期の患者から得たものである。
【０１３０】
腫瘍進行は、当該分野に精通した者に既知の標準技術を用いて、監視／評価することが可能である。腫瘍の大きさを評価するために、既知である複数の方法を用いることができる。このような方法の例は、画像検査法（例、コンピューター断層撮影法（CT）、磁気共鳴映像法（MRI）、ポジトロンCT（PET）スキャン、動悸、直接測定（例、定規の使用）、超音波、X線画像化、乳房造影法、骨スキャン、およびRI撮像）、視覚法（例、大腸内視鏡検査、気管支鏡検査法、および内視鏡）、身体検査（例、前立腺検査、乳房検査、リンパ節検査、腹部診断、一般触診）、血液検査（例、前立腺特異抗原（PSA）検査、癌胎児性抗原（CEA）検査、癌抗原（CA）-125検査、アルファフェトプロテイン（AFP））、骨髄分析（例、血液系腫瘍の場合）、組織病理学、細胞学、およびフローサイトメトリーが含まれるがこれに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、画像撮影法から決定される腫瘍病巣の大きさに基いて評価することで、巨大腫瘍の大きさを測定することが可能である。具体的な実施態様では、Therasse、et al.,およびその他（J. Nat. Canc. Inst.2000、92（3）、205-216）で制定された「固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Guidelines）」に従って、評価が行われる。例えば、具体的な実施態様では、従来の影像技術が用いられる場合（例、従来のCTスキャン、MRI、あるいはX-ray）、巨大腫瘍の大きさの典型である被験者の病巣の最も長い直径が基線（治療前）で少なくとも長さ20mmになるように選択され、そして渦巻状CT走査が用いられる場合、最も長い直径が基線で少なくとも10mmの病巣を選択しなくてはならない。
【実施例】
【０１３２】
臨床前試験
本例は、高用量のCRFを投与、例えば、1日2回100μg/kg s.c.された脳腫瘍形成マウスが、無治療対照群マウスあるいは化学療法剤で治療を施された、またはデキサメタゾンを投与されたマウスよりも長く生き残ることについて説明する。
【０１３３】
結果は、ヒトグリア芽細胞腫細胞株U87Flucの注入によって作り出された脳腫瘍形成SCIDマウスで得られた。Luc遺伝子を含むレンチウイルス構造を用いて、安定してU87細胞を形質導入することで、U87Fluc細胞株は生成された。
【０１３４】
高用量のCRFを投与されたすべての脳腫瘍形成マウスは、80日の全試験期間生き残り、終わりまで健康に見えた。同様に、低用量のCRFを施されたマウスは、無治療で放置された、あるいはデキサメタゾンまたは化学療法剤（BiCNUあるいはTMZ）を投与されたマウスよりも長く生きた。80日の研究期間の終わりに、低用量のCRF治療を施されたマウスの60%は、まだ生きていた。一方、デキサメタゾン治療を受けたすべてのマウスは死んだ（図1）。何の治療も受けていないすべてのマウス、および化学療法剤を投与されたマウスの大部分は、80日の研究期間が終了する前に安楽死させられた。（図2）。例えば、TMZ治療を受けたマウスの40%のみは、80日の研究期間が終了するまでまだ生きていた。
【０１３５】
低用量のCRFを投与されたマウスの生存期間は、高用量のCRFを投与されたマウスと何の治療も受けなかった、あるいはデキサメタゾンを投与されたマウス間の平均生存期間だった。
【０１３６】
高用量のCRFを投与されたマウスの脳腫瘍は、80日の研究期間、進行せず、発光イメージングの結果（図3）に基づき、腫瘍の大きさは比較的一定に見えた。同様に、低用量のCRFを投与されたマウスの脳腫瘍は進行しなかった。あるいは、よりゆっくりと進行した（図4）。対照的に、高用量のデキサメタゾンを受けたマウスの脳腫瘍は、時間とともに継続進行した（図5）。
【０１３７】
また、BiCNUを投与されたマウスの脳腫瘍は成長し続け、腫瘍はBiCNUの治療に十分反応を示さないように見えた（図6）。TMZ の投与がされた1匹を除くすべてのマウスの脳腫瘍は治療に反応を示した（図7）。しかし、マウスの腫瘍に拡大期間があるように見え、腫瘍の大きさが比較的一定にとどまった、高用量のCRFで治療を施された脳腫瘍形成マウスの所見とは対照的であった。（図3）化学療法剤への反応においては、光子放出によって検知された腫瘍の成長と直接の相関があった（図2）。
【０１３８】
同様に、高用量のCRFが投与されたマウスは、光子放出に基づき、腫瘍進行は示されず、80日の研究期間、健康を維持していた。
【０１３９】
併用療法
本例は、申請者が当該CRFをさらに発見したということを伴って、複数の薬剤と併用するときのCRFの投与の有効性について説明する。CRFは、その他の薬物（「第二活性薬剤」）、あるいは癌を治療あるいは管理するためのその他の治療と併用して投与しても構わない。その他の薬物、あるいは癌を治療または管理するためのその他の治療の内の1例は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））あるいはリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））などの血管形成阻害薬である。この例では、さまざまな異なる腫瘍種を治療するために、CRFは血管形成阻害薬ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））と併用して投与される。これらの研究では、CRFおよびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の併用が、いずれの単一治療よりも癌治療に最も効果的であるということについて説明をする。
【０１４０】
1回目の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、1x106結腸205ヒト結腸癌細胞を皮下投与した。腫瘍ができ、平均100mg〜150mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、（2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4） ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5） CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）（図11A）。体重および腫瘍容積は、実験終点まで1週に2回、60日あるいは腫瘍の大きさが1000mm3に達するか、いずれか早い方まで測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図11B-11D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFおよびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、結腸腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、そして結腸腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４１】
2回目の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、1mm3 ヒト非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘍細胞株の腫瘍断片の皮下投与を施した。腫瘍ができ、平均80mg〜120mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、（2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3） CRF （200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4）ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5） CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内の）（図12A）。体重および腫瘍容積は、実験終点まで1週に2回、60日あるいは腫瘍の大きさが2gに達するか、いずれか早い方まで、測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図12B-12D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、肺腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、および肺腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４２】
その他の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、MX-1ヒト乳癌の腫瘍断片1mm3を皮下投与した。腫瘍ができ、平均80mg〜120mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4）ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5 mg/kg）（1週2回、腹腔内）（図13A）。体重および腫瘍容積は1週に2回、実験終点まで、60日あるいは腫瘍の大きさが1.5gに達するか、いずれか早い方まで測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図13B-13D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、乳腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、および乳腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４３】
臨床研究
本例は、3ヶ月〜6ヶ月間、あるいはさらに長期間CRF治療を受けた癌患者が、腫瘍進行を停止させる劇的な改善と生存率の劇的な改善を示したことについて説明する。
【０１４４】
悪性脳腫瘍患者は、どちらか一方のヒトCRFを1日2mg（1mg用量、1日2回）皮下治療を受けた。CRFを受けている患者は、コントロール患者と比較して、腫瘍の大きさを維持、あるいは減少させた（図8）。特に、図8で示されているCRFを受けた患者20人の内6人の腫瘍の大きさが減少し、5人の患者の腫瘍の大きさは変化しなかった。とりわけ、20人の患者の内3人の腫瘍の大きさが、CRFによる9月の治療後、50%以上減少した。また、図9に示されたCRFを受けている10人の患者の内8人の腫瘍の大きさは最後の測定時点で減少した。意義深いことに、患者の内2人の腫瘍の大きさが約90%減少した。さらに、少なくとも6ヶ月間治療を受けた30人の患者の内10人の腫瘍の大きさが減少した。
【０１４５】
さらに、CRFを受けている患者の生存期間が延長された。通常、こういった研究に参加するる患者は3ヶ月〜6ヶ月以上生存することは予期されない。図8及び図9で示すように、CRFを受けている患者の圧倒的多数が、推定された3ヶ月〜6ヶ月よりはるかに長く生存している。何人かにおいては、CRFの治療後、さらに1年〜2年生存している。
【０１４６】
特に、転移性の患者はCRF治療に対してとても順調に反応を示した。図10で示されたCRFを受けている3人の転移性患者の内2人の腫瘍の大きさが最後の測定時点で減少し、3人全員推定された3ヶ月〜6ヶ月以上生存した。
【０１４７】
同等物
本開示は、開示における個別の見地からなる単一の説明として記述されている具体的な実施態様の範囲に限定されない。そして、機能的に同等の方法および構成については、本開示の範囲内である。実際には、ここに示され、記述されたことに加えて、開示におけるさまざまな変更については、ただの日常の実験に過ぎない内容を用い、前述の説明および付随の図面から、当該分野の技術に精通している者には明らかである。このような変更および同等物は、添付の特許の請求範囲に含まれている。
【０１４８】
本明細書で挙げられたすべての発行物、特許、および特許申請を参照することで援用し、あたかも各個別の発行物、特許、あるいは特許申請が具体的に、そして個別に示されているように、参照することで明細書に援用されている。
【０１４９】
引用あるいは本書での参照の説明によって、本開示が先行技術であるということを認めると解釈をしてはならない。
【０１５０】
本発明は、以下に番号が付けられた副段落に明記された実施形態によってさらに記述されている。
【０１５１】
1. 被験者の腫瘍進行を防ぐための方法は、当該被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。そして、被験者の腫瘍進行は監視される、あるいはCRFおよび血管形成阻害剤の投与により腫瘍の大きさが維持あるいは減少する。
【０１５２】
2. 副段落1の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１５３】
3. 副段落１の方法で、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１５４】
4. 副段落1〜3の方法で、癌は結腸あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１５５】
5. 副段落1〜3の内のいずれかの方法で、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１５６】
6. 副段落1〜3の内のいずれかの方法で、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭、癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１５７】
7. 癌の被験者を治療する方法で、被験者の腫瘍の大きさを維持、あるいは少なくとも10%の被験者の腫瘍の大きさを減少するために、CRFおよび血管形成阻害剤の効果量を当該被験者に投与する。
【０１５８】
8. 副段落7の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ （アバスチン（登録商標））である。
【０１５９】
9. 副段落7の方法で、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ （スーテント（登録商標））である。
【０１６０】
10. 副段落7〜9の内のいずれかの方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgである。
【０１６１】
11. 副段落10の方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して100μg/kgである。
【０１６２】
12. 副段落10の方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して200μg/kgである。
【０１６３】
13. 副段落7あるいは8の方法で、ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））の投与用量は被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgである。
【０１６４】
14. 副段落13の方法で、ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））の投与用量は被験者の体重に対して10mg/kgである。
【０１６５】
15. 副段落7〜9の方法で、癌は結腸癌あるいは直腸、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１６６】
16. 副段落7〜9の方法で、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１６７】
17. 副段落7〜9の方法で、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫 （骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１６８】
18. 癌の被験者を治療する方法で、1mgの用量のCRFを1日2回投与、および約5mg/kg、10mg/kgあるいは15mg/kgの用量の血管形成阻害剤を週1回、2週毎、または3週毎投与する。
【０１６９】
19. 副段落18の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１７０】
20. 副段落18の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１７１】
21. 副段落18〜20の内のいずれかの方法では、あらゆる経路によってCRFを投与する。
【０１７２】
22. 副段落19の方法では、CRFは皮下投与される。
【０１７３】
23. 副段落18〜20の内のいずれかの方法では、あらゆる経路によって血管形成阻害剤を投与する。
【０１７４】
24. 副段落22の方法では、血管形成阻害剤は皮下に投与される。
【０１７５】
25. 副段落22の方法では、血管形成阻害剤は静脈内に投与される。
【０１７６】
26. 癌の被験者の腫瘍進行を防ぐ方法は、当該被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。CRFおよび血管形成阻害剤は、腫瘍進行を防ぐために治療効果のある用量で投与される。そして、動物モデルで試験したとき、腫瘍進行を防止する当該CRFと当該血管形成阻害剤を併用投与した効果は、当該CRFあるいは当該血管形成阻害剤のいずれかを単独投与するよりも高い。
【０１７７】
27. 副段落26の方法では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１７８】
28. 副段落26の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１７９】
29. 副段落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は結腸癌、あるいは直腸、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１８０】
30. 副段落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１８１】
31. 副段落落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１８２】
32. 癌の被験者の腫瘍進行を防ぐ方法は、被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。癌は乳癌、肺癌、結腸癌、あるいは腎臓癌である。
【０１８３】
33. 副段落32の方法では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１８４】
34. 副段落32の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１８５】
35. 副段落32〜34の内のいずれかの方法では、癌は転移性結腸癌直腸、非扁平上皮非小細胞肺癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、あるいは進行性腎細胞癌である。
【０１８６】
36. 医薬組成物の容器は、CRFおよび薬剤ラベルから成る。薬剤ラベルには、癌治療用の血管形成阻害剤と併用して、CRF投与を行うことが示されている。
【０１８７】
37. 副段落36の容器では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１８８】
38. 副段落36の容器では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１８９】
39. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgである。
【０１９０】
40. 副段落39の容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して100μg/kgである。
【０１９１】
41. 副段落39容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して200μg/kgである。
【０１９２】
42. 副段落36、37、あるいは39〜41の内のいずれかの容器の薬剤ラベルには、被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量のベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を投与するよう示している。
【０１９３】
43. 副段落42の容器の薬剤ラベルは、12.5 mg、25mg、あるいは50mgの用量のベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を被験者に投与するよう表示している。
【０１９４】
44. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１９５】
45. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１９６】
46. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は以下によって生じる転移癌性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【技術分野】
【０００１】
優先権
本願は2009年6月24日に米国に於いて提出された第61/220,055号特許仮出願に基づく優先権を主張し、その全体が本書に参考として明示される。
【０００２】
分野
本願では、がん治療の為のコルチコトロピン放出因子(CRF)の使用方法を示す。
【背景技術】
【０００３】
がん治療分野において多くの組成が知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
開示内容の概要
出願者は、CRFが単独でも、思いのほか腫瘍の治療に於いて有益な効果を持っていることを決定した。以前のCRFの使用は、脳浮腫を委縮させるデキサメサゾンの補助薬としての使用実験研究が包含していた。研究は“コルチコレリン・アセテート治療はデキサメサゾンに対する露出の減少と、腫瘍周辺浮腫（を患っている）患者のステロイド関連副作用に対する改善と関連付けられた。”（Mechtler et al., 11th Annual Meeting of the Society For Neuro-Oncology (SNO) Orlando, Florida, November 15-19, 2006 and Mechtler et al. 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, Illinois, June 1-5, 2007）と結論づけていた。以前のCRFの使用とは異なり、出願者はCRF単独で腫瘍の発達若しくは成長を防ぐ事や、腫瘍のサイズを委縮するまでの可能性も 発見した。特に、CRFを単独で治療に使った患者は、腫瘍のサイズが維持出来ただけでなく、脳腫瘍のサイズの委縮や生存率の伸びが示された。出願者はまた転移性腫瘍の患者が特にCRFを用いた治療に対して反応が良い事も発見した。出願者はまた、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標）アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（Sutent（登録商標）スーテント（登録商標））のような、一つまたは複数の、血管形成阻害薬のような薬物との併用で、効果的に腫瘍の発達もしくは成長を防ぎ、腫瘍のサイズを委縮しうる事も 発見した。
【０００５】
つまり、最初の態様において、本願では被験者に対しCRFを投与する事に依り、がんの治療ならびに管理を行う方法が示されている。本願で使用される次の用語、“がん”の定義は、細胞の異常発達の結果として発生した新生物もしくは腫瘍として言及する。非限定例はセクション4、インフラで説明されるがんを含む。“がん”の定義は、前悪性がん状態や悪性がん細胞の両方を含む疾病を包含する。一部の実施形態では、例えば、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍など、被験者の他の部位に転移していない局部的な細胞の異常増殖も含む。本願で使用される次の用語、“被験者”はヒト、特に患者として言及する。他の実施形態において、がんは近辺にある身体構造を侵し、破壊し、距離のある部位まで転移する悪性腫瘍の事として言及する。また本願で使用される次の用語、“治療”“治療の”“〜の治療”の定義は、被験者の状況の重症度が軽減する、若しくは 少なくとも部分的な改善が有るか、良くなる、そして（もしくは）軽減、緩和、若しくは減退などのいずれかの少なくとも一つの臨床症状が達成される、そして（もしくは）抑制される、そして（もしくは）疾病か病気の進行を遅らせることとして言及する。本願で使用される次の用語、“管理”の定義は明記なき限り、特定の疾病の再発やその疾病で苦しむ患者の不調の防止、疾病や不調で苦しんでいた患者が鎮静している時間を長期化する事や、患者の死亡率の低下、そして（若しくは）疾病に関連する症状の状態の緩和や忌避、並びに病状の管理の意味を包含する。
【０００６】
また関連態様として、露出手法は腫瘍の発達を防止する為に使われうる。本願で使われる次の用語、“腫瘍の発達”の定義は明記なき限り、継続的な腫瘍の成長、サイズや容量における腫瘍の発達、そして（若しくは）転移の形成として言及する。また、本願で使用される次の用語、“腫瘍の発達防止”と文法上で同じ意味を表すものの定義は明記なき限り、腫瘍の成長の抑制、停止、回復並びに腫瘍のサイズ若しくは容量が維持されるか減少する、そして（もしくは）体内の他の部位に腫瘍の新たな転移が形成されないことを意味する。定義はさらに、腫瘍で苦しんでいた患者が鎮静している時間の長期化、腫瘍患者の死亡率の低下、腫瘍に関連する症状の悪化の防止、そして（若しくは）腫瘍に関連する重症状態の緩和の維持か、症状の忌避の意味を含む。
【０００７】
一つの態様として、本願に示されるのは、ヒトの体内における腫瘍の発達を、CRFを含む組成の一度の投薬あたり1mg以上の日常的投与を、腫瘍を患っている、若しくは患っている可能性が有るヒトに3日以上続ける事で防止する方法である。またもう一方の態様として、本願に示されるのは、CRFが、腫瘍を患っている、若しくは患っている可能性が有るヒトに、腫瘍の発達が抑制される効果が有る分量の投与が為される上で、CRFを含む組成を三日間以上行うことにより、ヒト内での腫瘍の発達を防止する方法である。本願で使用される次の用語、”腫瘍を患っているヒト“は、明記なき限りその定義を、良性若しくは悪性のどちらかであろう存在の組織の腫瘍性成長が存在している、そして（若しくは）発見されているヒト、として言及する。一部の実施形態に於いて、この定義はがん患者として言及されている。また本願で使用される次の用語、”腫瘍を患っている可能性が有るヒト“の定義とは明記なき限り、腫瘍が発見されうる、若しくは医師が臨床所見に基づき腫瘍が存在していると合理的確信を得ているヒト内において、腫瘍に関連する症状か組織の異常な成長が呈されるヒトに言及している。
【０００８】
もう一方の態様として、本願の発明は、転移性の疾病を患っているヒトにCRFを含む組成を、若しくは体内に有る悪性疾病の治療に使用するためのCFRを含む組成群を投与し、ヒト内における腫瘍の発達を防止する方法にその特性を持つ。もう一方の形態として、本願の発明は、CRFを含む組成を、転移性の疾病を患っているヒトに投与するか、若しくはCFRを含む組成を体内に有る悪性疾病の治療に使用する事で予防する方法にその特性が有る。
【０００９】
更に、本願では、CRFを含む組成の、腫瘍を患っている可能性が有るヒトへの三日間以上の投与と、ヒト内の腫瘍発達の監視で、ヒトの体内における腫瘍の発達を防止する投与計画が示される。もう一方の実施形態において、本願では、投薬を三日以上続ける準備がされているヒト内における腫瘍の発達の防止のため使われる組成若しくはキットが示される。本願で使用される次の用語、“監視”は明記ない限り、その意義を腫瘍の成長、腫瘍のサイズか容量の増幅、そして（若しくは）悪性腫瘍の形成を発見する為に使用されうる方法として言及する。これら方法は、X線レントゲン、コンピューター断層撮影、磁気共鳴映像法（ＭＲI）例えば、バイオマーカーの検出、生検方法、また腫瘍の成長、腫瘍のサイズか容量の増幅、そして（若しくは）悪性腫瘍の形成を発見する為に使用される方法として、この分野の技術を持つ人物に知られているその他の方法を含む映像技術を含む。
【００１０】
もう一方の態様において、本願の発明は、腫瘍の生物活性の変容をするCRFの、若しくは、生物活性が変容するヒト内悪性腫瘍の治療における使用のためCRFを含む組成の投与を含む、ヒト内悪性腫の治療方法にその特性を有する。本願の発明に応じて変化しうる腫瘍の生物活性の例は、ホルモン生成、血管生成、腫瘍の成長、代謝活動、サイトカイン産生、免疫原性、局部的液体貯留に対する刺激、軟骨、細胞分裂の速度を含む細胞外マトリックスの変容、有害物質と細胞毒性分子の生成、そしてアポートシスの変容を含み、これに限らない。
【００１１】
本願における発明の手法に従い、CRFは、五日間かそれ以上、七日間から十四日間かそれ以上、又はニ、三週間かそれ以上、または一年かそれ以上等の、三日間を超える一定期間以上投与されうる。本願での組成若しくは使用方法に従い、CRFは五日間かそれ以上、七日間から十四日間かそれ以上、又はニ、三週間かそれ以上、または一年かそれ以上等の、三日間を超える一定期間以上投与されるように準備されうる。
【００１２】
上記開示に従い、CRFは継続的にもしくは断続的に一定期間以上投与されるように準備される。CRFは単回投与（例、単回ボーラス注射）として投与されるか、複数回数の注射若しくは点滴による断続的な投与されるように準備されうる。あるいはCRF投与分は一定期間以上の投与（例、継続的な点滴）に向け準備されうる。
【００１３】
CRFの投与は患者が病状の安定か退行、若しくは病状の改善か非任用性副作用発現が見られるまで継続されるか、繰り返しても良い。
【００１４】
CRFは皮下か静脈内のどちらかに投与されるよう準備されうる。実施形態の一つとして、CRFは静脈に投与されるよう準備される。一部の実施形態では、CRFは静脈点滴により、40μg/kg/hrから0.01μg/kg/hr、30μg/kg/hrから0.05μg/kg/hr、20μg/kg/hrから1.0μg/kg/hr、15μg/kg/hrから2μg/kg/hr そして 10μg/kg/hrから5μg/kg/hrの割合で準備される。他の実施形態に於いて、CRFは皮下注射で投与されるよう準備される。 注射されるCRFの分量は変化しても構わない。特定の実施形態に於いて、CRFは皮下若しくは静脈に、1mg/kg/hrから0.01μg/kg/hr、500μg/kg/hrから0.05μg/kg/hr、200μg/kg/hrから1.0μg/kg/hr、150μg/kg/hrから2μg/kg/hr、100μg/kg/hrから5μg/kg/hr、150μg/kg/hrから10μg/kg/hr、100μg/kg/hrから20μg/kg/hr、50μg/kg/hrから30μg/kg/hr、30μg/kg/hrから20μg/kg/hrそして15μg/kg/hrから10μg/kg/hrの範囲で投与されるよう準備される。特定の実施形態において、CRFの総量は、1μg/kg, 2μg/kg, 3μg/kg, 4μg/kg, 5μg/kg, 6μg/kg, 10μg/kg, 15μg/kg, 20μg/kg, 30μg/kg, 40μg/kg, 50μg/kg, 60μg/kg, 70μg/kg, 80μg/kg, 90μg/kg, 100μg/kg, 200μg/kg, 300μg/kg, 400μg/kg, 500μg/kg, 600μg/kg, 700μg/kg, 800μg/kg, 900μg/kg, そして1 mg/kgの範囲で皮下に、静脈に、局所に、皮内に、経皮に、鼻腔内に若しくは肺を通じて投与が準備される。
【００１５】
CRFはまた皮下、静脈、局所、皮内、経皮、鼻孔並びに肺を投与経路として投与する準備がされうる。
【００１６】
CRFは腫瘍を診断された患者に、一日の総量が100mg越える投薬量で投与されるように準備されうる。一部の実施形態では、CRFの一日の投与総量は0.1mgから20mgの範囲になる。一部の実施形態では、CRFの一日の投与総量は1mgから20mgの範囲になる。一部の実施形態に於いてCRFの一日の投与総量は2.5mgから10mgの範囲になる。特定の実施形態において、CRFの一日の投与総量は4mgから10mgの範囲になる。
【００１７】
一部の実施形態において、本願では、がんの治療か管理の為に、他の薬品（”第二活性剤”）か他の治療法との併用で投与されるように準備されているCRFを含む組成若しくはキットが示される。実施形態の一つに於いて、第二活性剤は血管生成抑制剤である。
【００１８】
実施形態の一つにおいて、第二活性剤は血管生成抑制剤ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））である。いくつかの実施形態に於いて、転移性結腸直腸癌のような大腸か直腸のがん、非扁平上皮非小型細胞肺癌のような肺がん、転移性乳がんやHER2陰性転移性乳癌のような乳がん、神経膠腫や膠芽腫、小児性膠芽腫、小児抵抗性膠芽腫や小児髄芽腫のような脳腫瘍、進行性腎細胞癌のような腎臓がんなどのがんの治療で使用されるCRFを含む組成若しくはキットとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が本願に示される。
【００１９】
もう一方の実施形態に於いて、第二活性剤は血管生成抑制剤スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））である。いくつかの実施形態に於いて、進行性腎細胞癌のような腎臓がん、転移性結腸直腸癌のような大腸か直腸のがん、非扁平上皮非小型細胞肺癌のような肺がん、転移性乳がんやHER2陰性転移性乳癌のような乳がん、神経膠腫や膠芽腫、小児性膠芽腫、小児抵抗性膠芽腫や小児髄芽腫のような脳腫瘍などのがんの治療で使用されるCRFを含む組成若しくはキットとスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））が本願に示される。
【００２０】
もう一方の態様として、本願の発明は、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に特徴が有る。この被験者に関しては、被験者内での腫瘍発達が、CRFと血管生成抑制剤の投与に依り腫瘍のサイズが維持、もしくは減退している状況が観察されているものとする。実施形態として、がんを患っている被験者内にある腫瘍の発達を防ぐために使用する、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットが本願で示される。もう一方の態様として、本願の発明は、被験者の身体の最低10％の大きさの腫瘍を維持か、退行させる効果が有る分量のCRFと、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットを、上記被験者に対し投与する方法を含む、がんを患っている被験者を治療する方法にその特性を持つ。実施形態において、本願では、被験者の身体の最低10％の大きさの腫瘍を維持か、退行させる効果が有るだけの分量のCRFと、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が投与されるように準備された上で、がんを患っている被験者を治療するために使用されるCRFと血管抑制剤が含まれる組成かキットが示される。もう一方の態様に於いて、本願の発明は、一日に一度か二度、約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; もしくは10 mgの分量のCRFと、一週間に一度、二週間に一度、若しくは三週間に一度、一回当たり5 mg/kg か 15 mg/kg分の、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））、もしくは一日一度、一回当たり12.5 mg、25 mgか50 mg分のスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っているヒトの治療方法にその特徴を持つ。実施形態に於いて、がんを患っているヒトの治療に使われる、一日に一度か二度、約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg; もしくは10 mgの分量のCRFと、一週間に一度、二週間に一度、若しくは三週間に一度、一回当たり5 mg/kg か 15 mg/kg分の、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））、もしくは一日一度、一回当たり12.5 mg、25 mgか50 mg分のスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを本願で示す。もう一方の態様に於いて、本願の発明は、上記被験者に対し、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達に治療的効果をもたらすだけの分量で投与された上で、かつ動物モデルでテストされた際、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の併用投与が、上記CRFのみか、上記血管生成抑制剤のみが単独で投与された場合よりも腫瘍の発達抑制においてより大きな効果が見られた上で、CRFと血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍発達を防止する方法にその特徴を持つ。実施形態において、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制において治療的効果を表す程度の分量を投与されるよう準備されている上、かつ動物モデルでテストされた際、上記のCRFと上記の血管生成抑制剤の併用投与が、上記CRFのみか、上記血管生成抑制剤のみが単独で投与された場合よりも腫瘍の発達抑制においてより大きな効果が見られた上で、CRFと血管生成抑制剤含む組成かキットを本願で示す。もう一方の態様において、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を、上記がんが、乳癌、肺癌、大腸癌、腎臓癌などである上記被験者に対し投与する方法を含む、癌を患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を持つ。
【００２１】
一つの実施形態に於いて、本願では、癌が乳癌、肺癌、大腸癌、腎臓癌などである被験者内の腫瘍の発達を防ぐために使う、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成かキットを示す。
【００２２】
もう一方の態様に於いて、本願の発明は、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を、上記被験者内の腫瘍の発達が発見されている上、腫瘍のサイズの維持若しくは退行をもたらす上、かつCRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、その被験者にCRFと血管生成抑制剤を投与する方法を含む、がんをわずらっている被験者内の腫瘍の発達を防ぐ方法にその特性を持つ。実施形態に於いて、本願では、CRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持若しくは退行をもたらす上で、そして血管生成抑制節約効果を持つ上で、がんを患っている被験者内における腫瘍の発達を防ぐために使用される、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様において、本願の発明は、上記被験者内での腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、そしてCRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。その他の態様において、被験者内で腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、がんを患っている被験者にベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））の投与される分量が、それぞれ単独で投与される分量より少ない上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に、本願の発明はその特徴を持つ。実施形態において、本願は、被験者内で、腫瘍の発達が発見されている,もしくはCRFと血管生成抑制剤の投与が腫瘍のサイズの維持もしくは退行をもたらしている上、がんを患っている被験者にてベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））の投与される分量が、それぞれ単独で投与される分量より少ない上で、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様において、本願の発明は、一日に一度か二度 約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mgか10 mgの分量とするCRFと、一週間に一度、二週間に一度若しくは三週間に一度、0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; か5 mg/kgを一回当たりの分量とするベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、一日に一度1 mg; 5 mg; か 10 mgを一回当たりの分量とするスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法に、その特徴を持つ。実施形態に於いて、本願では、一日に一度か二度 約1 mg; 2 mg; 3 mg; 4 mg; 5 mg; 6 mg; 7 mg; 8 mg; 9 mg か10 mgの分量とするCRFと、一週間に一度、二週間に一度若しくは三週間に一度、0.1 mg/kg; 0.5 mg/kg; 1 mg/kg; 2.5 mg/kg; か5 mg/kgを一回当たりの分量とするベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、一日に一度1 mg; 5 mg; か 10 mgを一回当たりの分量とするスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を投与するように準備したうえで、がんを患っている上記被験者内で腫瘍の発達を防ぐように使用されるCRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。もう一方の態様に於いて、本願発明は、以下の条件において、上記被験者に対し、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤の投与を含む、がんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を持つ。条件としては、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制の治療的効果をもたらす分量で被験者に投与され、かつ動物モデルでテストされた際、上記CRFと上記血管生成抑制剤の化合物の組成を併用する効果は、上記CRFか上記血管生成抑制剤を単独でそれぞれ投与された時よりも効果が大きい上で、且つCRFが血管生成抑制節約効果を持っていることである。実施形態に於いて、本願はがんを患っている被験者内の腫瘍の発達を防止する為の、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを以下の条件下で示す。条件としては、CRFと血管生成抑制剤が腫瘍の発達抑制の治療的効果をもたらす分量で投与され、かつ動物モデルでテストされた際、上記CRFと上記血管生成抑制剤組成を併用で投与する効果は、上記CRFか上記血管生成抑制剤を単独でそれぞれ投与された時よりも効果が大きい上で、且つCRFが血管生成抑制節約効果を持っていることである。もう一方の態様に於いて、本願では、がんが、乳がん、肺がん、大腸がんもしくは腎臓がんである上に、CRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を上記被験者への投与を含む、がんを患っている被験者内での腫瘍の発達を防止する方法にその特徴を有する。
【００２３】
実施形態に於いて、本願ではがんが、乳がん、肺がん、大腸がんもしくは腎臓がんである上に、CRFが血管生成抑制節約効果を持っている上で、がんを患っている被験者内での腫瘍の発達を防止する為に使用される、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。
【００２４】
その他の態様に於いて、薬品のラベルにCRFがベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤と共に、がんの治療の為に投与される事を示している上で、CRFと薬品のラベルを含む医薬組成物の容器に本願の発明はその特性を持つ。実施形態の一つとして、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し50μg/kgから 300μg/kgである。特定の実施形態として、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し100μg/kgである。特定の実施形態として、CRFの一回の投与量は被験者の体重に対し200μg/kgである。実施形態の一つとして薬品のラベルにベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が一週間に一度、二週間に一度もしくは三週間に一度の頻度で被験者の体重に対し5 mg/kg から 15 mg/kg の範囲内で、投与される事を示す。特定の実施形態の一つとして薬品のラベルにベバチズマブ（アバスチン（登録商標））が被験者の体重に対し10 mg/kgで投与される事を示す。一つの実施形態として, 薬品のラベルにスーテント（登録商標）が一日に一度、12.5 mg、25 mg か 50 mg の分量で投与される事を示す。関連する実施形態に於いて、本願では、がんの治療で使用する為の、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））かスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤を含む組成若しくはキットを示す。一つの実施形態として、CRFの一回当たりの分量を 、被験者の体重に対し50μg/kg から300μg/kg の範囲として、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。特定の実施形態に於いて、CRFの一回当たりの分量は 被験者の体重に対し100μg/kg で、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。また特定の実施形態に於いて、CRFの一回当たりの分量は 被験者の体重に対し200μg/kg で、血管生成抑制剤と共に投与されるよう準備される。実施形態の一つに於いて、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））のような血管生成抑制剤が一週間に一度、二週間に一度もしくは三週間に一度、被験者の体重に対し5 mg/kg から15 mg/kgの間の分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。特定の実施形態において、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））のような血管生成抑制剤が被験者の体重に対し10 mg/kgの分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。特定の実施形態の一つに於いて、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））のような血管生成抑制剤が、一日に一度12.5 mg、25 mg か 50 mgの分量で、CRFと共に投与されるよう準備される。全ての開示されている実施形態に於いて、CRFと血管生成抑制剤は、ばらばらに若しくは同時に、投与若しくは投与されるよう準備してもよい。
【００２５】
がんの治療若しくは管理の為に、CRFは一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与してよい。
【００２６】
また、がんの治療若しくは管理の為に、CRFは一つか複数種以上の薬品か、一つか複数種以上の治療との併用で投与する準備をしてよい。実施形態の一つに於いて、化学療法のような、がんの治療若しくは管理の為に、CRFはベバチズマブ（アバスチン（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される。 実施形態の一つに於いて、本願では、CRFはベバチズマブ（アバスチン（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される上で、化学療法のようながんの治療若しくは管理の為のCRFの用途を示す。
【００２７】
実施形態の一つに於いて、化学療法のような、がんの治療若しくは管理の為に、CRFはスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される。実施形態の一つに於いて、本願では、CRFはスニチニブリンゴ酸塩（スーテント（登録商標））と一つか複数種以上の薬品と、一つか複数種以上の治療との併用で投与される上で、化学療法のようながんの治療若しくは管理の為のCRFの用途を示す。
【００２８】
特定の実施形態に於いて、腫瘍は脳腫瘍である。脳腫瘍は膠芽細胞腫（成人性と小児性の両方）、小児抵抗性膠芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児性髄芽腫、神経グリオーマ、乏突起膠腫、髄膜腫であろう。あるいは、脳腫瘍は二次性脳腫瘍か脳転移であろう。
【００２９】
本願における、治療方法、組成並びにキットに応じて治療されうるその他のガンと腫瘍は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、重度の腎癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌および子宮癌を含み、これらに限らない。実施形態の一つに於いて、上記方法は結腸癌、膵臓癌、乳癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、黒色腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌を治療か管理を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、膀胱癌、乳癌(HER2陰性転移性乳癌を含む)、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移の治療を方法、組成そしてキットが含んで良い。一部の実施形態に於いて、本願で説明される方法は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移性脳腫瘍の治療を含んで良い。
【００３１】
方法、組成そしてキットは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系の癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる転移を防止する為の予防的な方法、組成そしてキットを含む。方法、組成そしてキットは、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌(結腸直腸癌を含む)、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌(小細胞および非小細胞の両方)、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、高度な腎細胞癌、肉腫(骨肉腫を含む)、皮膚癌(扁平上皮癌を含む)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、肝内胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽腔癌、神経内分泌系の癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌あるいは紡錘体細胞癌によって引き起こされる脳腫瘍の転移を防止する為の予防的な方法、組成そしてキットを含む。
【００３２】
一部の実施形態において、治療される腫瘍若しくはがんは再発している。“再発”の定義は治療後、がんの回復が見られた患者が癌細胞の再発に悩まされる状況に言及している。
【００３３】
その他の実施形態では、治療される腫瘍か癌が難治性か抵抗性に転じていた。“難治性”か“抵抗性”の定義は、集中的な治療の後で有っても患者が残存がん細胞を体内に有する状況に言及している。
【００３４】
一部の実施形態では、治療される腫瘍かがんが以前に治療されなかったため、血管生成抑制剤と共にCRFを投与するのは初治療となる。
【００３５】
特定の実施形態では、本願で説明される方法は、生体ポリマーか生体適合性ポリマーと結合されたCRFの投与を含みうる。特定の実施形態において、本願では、ここで説明された用途の為の生体ポリマーか生体適合ポリマーと結合されたCRFを含む組成かキットを示す。本願で使用される次の用語“CRF結合”は 、その定義は、修正されていないCRFと比較して、薬物動態プロファイルの改善で生じた半分を含むように修正されたCRFポリペプチドを言及する。薬物動態プロファイルの改善は、以下の範囲内、性能、安定、濃度曲線下面積および循環する半減期のいずれかのうち一つか二つでの改善として観察される。特定の実施形態に於いて、CRFはポリエチレングリコール（PEG）と結合されている。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１はU87 Flucの脳腫瘍を患っているマウスのカプラン−マイヤー生存曲線を示している。このマウスは治療されないで残されているか(Ctrl)、一日に二回デキサメサゾンを皮下(s.c.)に0.3 mg/kg (DEX low) か 1 mg/kg (DEX high)投与されているか、一日に二回コルチコレリン・アセテートを皮下に30μg/kg (hCRF low) か100μg/kg (hCRF high)投与されていた。
【図２】図2は、治療されないで残されているか(Ctrl)、一週間の内5日間、腹腔内に20 mg/kg のカルムスティン(BiCNU)か 40 mg/kg テモゾロマイド (TMZ)を投与されている、U87 Fluc脳腫瘍を患っているマウスのカプラン−マイヤー生存曲線を示している。
【図３】図３は、治療されずに残されている(管理, パネル 3A)マウスのU87Fluc光子放出との比較の上で、一日に二回皮下にコルチコレリン・アセテートを皮下に100μg/kg (hCRF high)投与されている(治療, パネル 3B)マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図４】図４は、治療されずに残されている(管理, パネル 4A)マウスのU87Fluc光子放出との比較の上で、一日に二回皮下に30μg/kgコルチコレリン・アセテート(hCRF low)を投与された(治療, パネル 4B) マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図５】図５は、治療されずに残されている(管理, パネル 5A)マウスのU87Fluc脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一日に二回皮下(s.c.)に1 ｍg/kgデキサメサゾンを投与(DEX high)された(治療, パネル 5B) マウス内のU87 Fluc脳腫瘍の光子放出のグラフを示している。
【図６】図６は,治療されず残された（管理、パネル６A）マウス内のU87脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一週間の内5日間腹腔内に20 mg/kg のカルムスティン(BiCNU) を投与された(治療、パネル６B)マウスの光子放出のグラフを示している。
【図７】図７は、治療されず残された（管理、パネル7A）マウス内のU87脳腫瘍の光子放出との比較の上で、一週間の内5日間腹腔内に40 mg/kg のテモゾロマイド(TMZ) を投与された(治療、パネル7B)マウスの光子放出のグラフを示している。
【図８】図８は、最低でも3−6か月間皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される脳腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図９】図９は、最低でも3−6か月間、皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される脳腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図１０】図10は、最低でも3−6か月間皮下にヒトCRFを一日2mg(1mgの分量を一日に二回)投薬される転移性腫瘍患者内での、MRIで測られた脳腫瘍のサイズのパーセント変化を表したグラフを示している。
【図１１Ａ】図11Aは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値を示す表を明示する。この表並びにその他の図でCRFはまたSB１に定義づけられている。
【図１１Ｂ】図11BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用された、マウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１１Ｃ】図11CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用された、マウスの時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１１Ｄ】図11DはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト大腸腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの20日間の反応をまとめた表を示している。
【図１２Ａ】図12AはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値を示す表が明示される。
【図１２Ｂ】図12BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１２Ｃ】図12CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウス内の時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１２Ｄ】図12Dは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト非小型肺癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの20日間の反応の表を示している。
【図１３Ａ】図13Aは、CRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究で、マウスの個体数、マウスの各グループの活性剤、投与分量、投与経路、投与計画の数値が示される表を示している。
【図１３Ｂ】図13BはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスの時間経過を追った体重の変化のグラフを示している。
【図１３Ｃ】図13CはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウス内の時間経過を追った腫瘍の容量の変化のグラフを示している。
【図１３Ｄ】図13DはCRFか、ベバチズマブ（アバスチン（登録商標））か、CRFとベバチズマブ（アバスチン（登録商標））の両方をマウス内のヒト乳癌腫瘍細胞の成長に対し、投与した影響を分析した研究に使用されたマウスのグループの27日間の反応をまとめた表を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
コルチコトロピン放出因子
コルチコトロピン放出因子（CRF）は、下垂体副腎機能の刺激に能力を持つ主な視床下部ホルモンとして、1981年に初めて特定された、内因性 41アミノ酸ペプチドである。(Vale, W., et al., Science 213:1394-1397 (1981)) 特定の実施形態に於いて、一瞬の露出の形成に用いられるCRFペプチドは、固相若しくは溶液相のペプチド合成法を使って、合成される。しかしながら、CRFペプチドの他の形態は、通常技術者でも容易に利用できる。“コルチコトロピン放出因子”と“CRF”の定義は、同じく生物活性CRFと等価物、例えばCRFのアミノ酸配列の全体における一つか複数かのアミノ酸で異なっているペプチドや、実質的に完全なCRFペプチドと関連する生物活性を残した、代理性、欠失性、挿入性、修正性のアミノ酸CRF変異体を網羅する。
【００３８】
CRFは自然物から得られうるか、組み換えによって発現されうるか、若しくは合成に依って生成されうる。CRFはまた、コルチコトロピン放出ホルモン（CRH）、コルチコリベリン、コルチコレリン、そしてCRF-41としてその分野で知られている。本願で使用される次の用語“コルチコトロピン放出因子”、“CRF”、“コルチコトロピン放出ホルモン”、“CRH”、“コルチコリベリン”、“コルチコレリン”、“CRF-41” か、若しくは文法的に同義の語の定義は、機能定義を持ち、自然の、完全なCRFペプチドと関連する生物活性の一つ若しくは複数を担うペプチドとして言及している。このような生物活性は、例えば、ACTHの放出を刺激する能力、インビボ内の浮腫の抑制能力と、CRFレセプター１、CRFレセプター２を含むCRFレセプターとの結合能力を含む。上記各定義は、41アミノ酸、組み換え細胞培養システムかペプチド合成システムを使った合成による、天然物から単離された純血種であるかないかに関わらず、ヒト、マウス、ヒツジ、ヤギ、ブタ、サカナのコルチコトロピン放出因子ペプチドとその他の哺乳類のCRFペプチドを示すよう表記されている。これら定義もまた、ウロコロチン(Vaughan, J., et al., Nature 378:287-292 (1995), Donaldson, C. J., et al., Endocrinology 137(5):2167-2170 (1996) 、ターンブル（A. V., et al., Eur. J. Pharm. 303:213-216 (1996))、ウロテンシンＩ(Lederis, K., et al., Science 218:162-164 (1982))、そしてソーバジン(Montecucchi, P. C., et al., Int. J. Pep. Prot. Res. 16:191-199 (1980))などの天然CRFペプチドの生物活性の一つ若しくは複数を担う、その他のCRF関連ペプチド の意味を示している。
【００３９】
CRFは、浮腫と炎症の効能のある抑制剤として、周辺的で、かつ非内分泌機能仲介生物活性を保有している事を示した(Wei, E. T. et al., Ciba Foundation Symposium 172:258-276 (1993))。これは、CRFの手順通りの投与が血漿成分と、損傷か炎症性メディエーターに応じて突起する関連組織の血管漏出を抑制する事を示した一連の実験で確定されている(Wei, E. T. et al., European J. of Pharm. 140:63-67 (1987), Serda, S. M. et al., Pharm. Res. 26:85-91 (1992) と Wei, E. T. et al., Regulatory Peptides 33:93-104 (1991))。
【００４０】
本願で説明される上記方法、組成とキットの特定の実施形態において、CRFは例えばコルチコレリン・アセテートなどの合成物である。特定の実施形態に於いて、用いられたCRFはXERECEPTTM である。本願で説明される上記方法、組成とキットの特定の実施形態に於いてCRFの派生物、類似物、複合物が使用されうる。CRFの複合体の一例として、米国特許出願第60/931,786号で説明され、本願で援用する、PEG結合CRFがある(CRF-PEG)。
【００４１】
一部の実施形態において、CRF複合体は、癌の治療か管理に使用されるか、がんの治療か管理の方法として被験者に投与される。
【００４２】
CRF複合体は、修正されていないCRFと比較して、改善された薬物動態プロファイルを有している。CRF複合体は、修正されていないCRFと比較して、AUC、Cmax、除去（CL）、半減期、バイオアベイラビリティなど薬物動態プロファイルの一つか若しくは複数のパラメーターの改善を示しても良い。
【００４３】
特定の実施形態において、CRFは化合物の薬剤として許容される塩の形式で投与される。本明細書で示され、特に明記無き限り「化合物の薬剤として供される塩」の定義は、本願内で示される複合物の中に存在しうる酸性もしくは塩基性の塩を含むが、これには限らない。特定の酸性条件に於いて、化合物は無機、若しくは有機の様々な酸と共に広い種類の塩を形成しうる。塩基性複合物のような化合物の薬剤として供される塩を準備する為に使われる上記酸は、酢酸塩、ベンゼンスルフォナート、安息香酸塩、重炭酸ソーダ、酸性酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸エステル、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシナフトアート、イセチオン酸、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸エステル、マレイン酸エステル、マンデル酸、メシレート、硫酸メチル、ムケート、ナプシル酸、硝酸塩、パントテン酸、リン酸塩/ピロ燐酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トリエチオダイドおよびパモ酸を含むが、これらには限らない、薬学的に供する事が出来るアニオンである。特定の塩基性条件下において、化合物は薬学的に供する事が出来る様々なカチオンと共に、塩基性塩を形成しうる。そのような塩の非制限例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、および特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウムと鉄塩を含む。特定の実施形態において、CRFの化合物の薬剤として供される塩はコルチコレリン・アセテートである。
【００４４】
特定の実施形態において、一つ若しくは複数の残基が共有結合的にポリエチレン・グリコールと結合された上で、CRF複合体は、修正されていないアミノ酸配列と共にあるCRFを含む。リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、さらにNターミナルα-タンパク質のアミノ・C-ターミナルのカルボン酸塩グループを含み、これに限らない一つ若しくは複数の41-アミノ酸を通じて、CRFは共用結合的にポリエチレン・グリコールポリマーを結合するよう修正されても良い。CRF結合はまた、一つ又は複数のシステイン残基がCRFアミノ酸配列の一つに挿入されているか、CRF配列の内の一つである、一つ若しくは複数の残基として代入する上で、CRFの変異体に加えられたシステインを含む。本願で使用される次の用語“CRFの変異体に加えられたシステイン”の定義は、修正がされていないCRF配列に、システイン残基として一つ若しくは複数のアミノ酸残基を挿入するか、CRFポリペプチド配列に一つ若しくは複数のアミノ酸残基が代入することで修正されたCRFとして言及する。CRF変異体に加えられた、結合されたシステイン は、アミノ酸配列の一つであるN末端、C末端若しくはN末端とC末端の両方に加えられたシステイン残基と共にあるCRF配列を含む。ポリエチレン・グリコール・ポリマーユニットはライナーか分岐した状態かになりうる。上記CRF−PEG複合体は静脈内或いは皮下に注射によって送達される。
【００４５】
上記分野で知られたCRFの類似物はいくつか存在する。1983年11月15日に交付された米国特許第4,415,558号はヒツジCRFと、類似物と、ヒツジの視床下部抽出物から得られたoCRFの分離の合成を明示している。合成物OCRFは血圧を下げる物質として認められている。
【００４６】
一般的に類似したペプチド、ソーバジンはMelchiorri と Negri, “Action of sauvagine on the mesenteric vascular bed of the dog,” Regulatory Peptides 2:1-13 (1981)にて説明されていた。ソーバジンは40アミノ酸ペプチドであり、哺乳類の血圧を下げる生体活性が報告されており、ACTHとβ-エンドルフィンの分泌を刺激する。
【００４７】
1985年7月9日発行の米国特許第4,528,189と、1985年8月6日発行の米国特許第4,533,654はマウスとヒツジCRFとの類似物に類似するペプチドを明示し、それに由来して、ACTHの刺激と血糖値を低下させるホワイトサッカーとコイのウロテンシンをそれぞれ発見した。
【００４８】
Ling et al., “Isolation and characterization of caprine corticotropin-releasing factor,” Biochem Biophys Res Commun. 122:1218-1224 (1984)は、ヒツジCRFと同様である、ヤギCRFの構造を明示している。Esch et al., “Isolation and characterization of the bovine hypothalamic corticotropin-releasing factor,” Biochem Biophys Res Commun. 122:899-905 (1984)はウシCRFの構造がヒツジやヤギのCRFと一つのアミノ酸残基(33番、アスパラギン、ヤギやヒツジのCRFの33番シリーズと異なる）によって異なる事を明示している。ブタCRFは“Isolation and amion acid sequence of corticotrophin-releasing factor from pig hypothalami,” Proc Natl Acad Sci USA 82:8762-8766 (1985)によって分離され、特徴づけられていた。ブタCRFはマウス/ヒトCRFと共通のアミノ配列を有し(残基1-39) 40と41の位置でのみ異なっている。残基40はアスパラギン若しくはイソロイシンに、残基41はフェニルアラニン・アミドになりうる。
【００４９】
”CRF"が本願で意味する哺乳類のコルチコトロピン放出因子は、マウス、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ若しくはヒツジの分離可能なそれを含む。CRFの類似物はソーバジン、コイのウロテンシン、サッカーのウロテンシン(これらすべては下等脊椎動物より分離できる）そして、これらCRFに対する化合ペプチド構造類似物を含み、米国特許第 4,415,558号、第 4,489,163号、第 4,553,654号 そして第 4,528,189号で明示され、本願で援用される。
【００５０】
用法・用量
実施形態の一つにおいて、がんの治療若しくは管理の為、もしくは腫瘍の発達を防止する為に投薬されるCRFの一日の総合量は1μg から100 mg、2μg から 50 mg、5μgから25 mg、10μgから20 mg、50μgから10 mg、100μgから5 mg;、500μgから3 mg、1 mgから2 mgで変動しうる。実施形態の一つにおいて、本願では、一回当たりの投与量が1μg から100 mg、2μg から 50 mg、5μgから25 mg、10μg から20 mg、50μgから10 mg、100μg から 5 mg、500μgから3 mg、1 mg から2 mgの幅で投与されるよう準備されている、ガンの治療か管理に使用されるか、腫瘍の発達を防止する為に使われるCRFを含む組成若しくはキットを示す。もう一方の実施形態に於いて、調剤内に含まれるCRFの一回の投与量はは1μg から10 mgの幅で変動する。
【００５１】
特定の実施形態において、CRFの一回当たりの投与量は0.1 mgから5 mg、0.3 mgから 2 mg の幅になりうる。特定の実施形態に於いて、CRFの一回あたりの投与量は、約0.3 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2.5 mg、約4 mgか、約5 mgになりうる。特定の実施形態に於いて、CRFの一日の総投与量は4 mgから10 mgである。例えば、CRFの一日の総投与量は約1 mg、約 2 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、約15 mg、約17 mg、か約20 mgになりうる。実施形態の一つに於いて、CRFは皮下注射に依り、0.1μg/kgから1000μg/kgの範囲の分量で投与されるか、0.1μg/kgから1000μg/kgの範囲の分量で投与されるように準備される。CRFは皮下に、静脈内に、局所的に、皮内に、経皮的に、鼻腔内に、あるいは肺を通じて、1μg/kgから500μg/kg、2μg/kgから100μg/kg, 2μg/kgから80μg/kg, 4μg/kgから40μg/kg、若しくは5μg/kgから20μg/kgの分量で投与か、投与される準備がされうる。例えば、一回当たり3μg/kg、10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg と 300μg/kgで投与もしくは投与される準備がされうる。 もう一方の実施形態に於いて、静脈点滴に依り、0.1μg/kg/hから100μg/kg/hの割合で静脈点滴に依り投与若しくは投与される準備が為される。例えば、CRFは0.1μg/kg/hから100μg/kg/hか 、2μg/kg/hから80μg/kg/hか、2μg/kg/hから50μg/kg/hか、4μg/kg/hから40μg/kg/hか、5μg/kg/hから20μg/kg/hの割合で、投与もしくは投与される準備がなされる。
【００５２】
CRFの投与量は一度の投与(例、単回ボールス注射)か24時間周期（時間をかけた静脈点滴か、分割したボールス注射）になりうる上に、疾病の安定若しくは病状の悪化、若しくは病状の改善か許容できない毒性が患者に見られるまで繰り返される。例えば、充実性腫瘍の安定した疾病とは一般的に、測定可能な病変の垂直方向の直径が、前回の測定から25％以上増加していない事を意味している。例として、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)を閲覧のこと。安定した疾病か、欠乏は、それを由来として、患者の症状の評価、健康診断、X線レントゲン、CAT、PET、MRIスキャンやその他の一般的に受け入れられている評価モダリティ等を使用しての腫瘍の視覚イメージ化などの分野で知られている方法により決定される。
【００５３】
その他の実施形態に於いて、CRFは、がんの治療若しくは管理の為、その他の薬品（“第二活性剤”）かその他の治療法との併用で投与、若しくは投与の準備が為される。第二活性剤は、小分子と大分子(例、プロテインと抗体)を含み、本願で示される例としては、幹細胞か臍帯血も同様に示される。CRFの投与と併用して使用されうる方法か、治療は、がんの治療か管理ために現在使用されている手術、免疫療法、生物学治療、放射線治療および他の薬に基づかない治療を含み、これに限らない。CRF単独での投与と（もしくは）治療との併用に関する様々な投与計画は本願で論じられている。
【００５４】
“投与後”と“〜と併用して”の定義は、二つの治療薬(例えば、CRFとその他の抗がん剤か第二活性剤)を併用で、特定の時間制限なしに、同時の、若しくは連続しての投与として言及する。一つの実施形態に於いて、両方の活性剤が細胞内か患者の体内に同時に存在するか、若しくは活性剤の生物学的若しくは治療的効果が同時に発揮される。一つの実施形態に於いて、二つの治療薬は同じ組成物か単位剤形に存在する。もう一方の実施形態において二つの治療薬は分割された組成物か単位剤形に存在する。
【００５５】
また本願では、本願で明示される方法、組成、キットで使用されうる製薬学的組成物(例、単位剤形)を示す。特定の製薬学的組成物はCRFと第二活性剤を含む。
【００５６】
実施形態の一つに於いて、CRF複合体の治療的投与許容分量の必要性に於いて、患者に投与する若しくは投与されるよう準備される事に依り、CRF複合体はガンの治療のため使用される。
【００５７】
もう一方の実施形態として、がんの治療方法は、ポリエチレン・グリコールと薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤もしくはキャリアに応じて化学的に修正したCRFを含む製薬学的組成物の必要において、患者に対する投与を含む。もう一方の実施形態に於いて、本願では、ポリエチレン・グリコールと薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤もしくはキャリアに応じて化学的に修正したCRFを含む組成若しくはキットが示される。
【００５８】
本願で使用される次の用語“薬学的に許容可能な”は、本開示の製剤に応じて使用される際、許容できないレベルの刺激を、知られている投薬計画の一つに依って投薬された被験者にもたらさないことを意味する。許容できないレベルの刺激を構成するものは、その分野における一般的な技術を持つものに依ってすぐに特定出来るし、製剤の投薬と関連した浮腫の程度と同様に紅斑と痂皮を配慮に入れる。
【００５９】
投与計画
上記で説明された方法、組成そしてキットのいずれにおいても、一日に一度若しくは複数回、CRFは投与もしくは投与する準備がされうる。例えばCRFの投与量は一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、六時間毎、八時間毎、12時間毎もしくは24時間毎に投与もしくは投与する準備がされうる。あるいは、CRFは二日、三日、四日、五日若しくは六日に一度投与もしくは投与する準備がされうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一週間、二週間、三週間、四週間若しくは一カ月に一度投与もしくは投与する準備がされうる。
【００６０】
加えて、CRFは長期間かけての投与の際、良好な耐用性を示した。つまり、CRFを投与されている患者は、患者が例えばコルチコレリン・アセテートを長期間投与されるような投薬計画を適応されうる。特定の実施形態において、3日間、4日間、5日間、1週間、2週間、3週間若しくは4週間かそれより長く患者がCRFの投与を受けうるか、3日間、4日間、5日間、1週間、2週間、3週間若しくは4週間かそれより長くCRFは投与される準備がされうる。また他の実施形態に於いて、1ヶ月、2ヶ月、3カ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月若しくはそれより長く患者がCRFの投与を受けうる。特定の実施形態に於いて、1ヶ月、2ヶ月、3カ月、4ヶ月、5ヶ月、6か月若しくはそれより長く、CRFは投与される準備がされうる。
【００６１】
一部の例として、患者は1年かそれ以上の期間、CRFの投薬を受けうる。また特定の実施形態に於いて、患者は一年かそれより長期間、CRFの投薬を受ける。
【００６２】
一つの実施形態において、上記で説明されている方法、組成、キットの為の、CRFの一日の投与総量は約0.01 mgから約100 mg迄の範囲になりうる。もう一方の実施形態に於いて、調剤内に含まれるCRFの一日の総投与量は1μg から10 mgの範囲になりうる。特定の実施形態において、CRFの投与量は0.1 mg から5 mgか、0.3 mgから2 mgの範囲になりうる。特定の実施形態に於いてCRFの投与量は 約0.3 mg、約0.5 mg、約1 mg、約2 mg、約4 mg か、約5 mgになりうる。特定の実施形態に於いて、一日のCRFの総投与量は4 mg から10 mgになりうる。例えば一日のCRFの総投与量は 約1 mg、約 2 mg、約2.5mg,、約3 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約12 mg、15 mg、約17 mg、若しくは約20 mgになりうる。CRFは、その有効量に達するまでに、一日に一度若しくは複数回、投与若しくは投与される準備がされうる。例えば、0.5 mgか1.0 mgのCRFが、一日のCRF総投与量が1 mgか2 mgに達するように、一日2度投与若しくは投与されるよう準備されうる。また、0.5 mgか1.0 mgのCRFが、一日のCRF総投与量が2mgか4 mgに達するように、一日4度投与若しくは投与されるよう準備されうる。
【００６３】
特定の実施形態に於いて、CRFは一日二回投与若しくは投与されるよう準備される。特定の実施形態に於いて、CRFは一日二回、総投与量が1mgで、投与若しくは投与されるよう準備される。
【００６４】
CRFは付加抗癌療法と併用して、投与もしくは投与する準備がされうる。抗癌療法は放射線療法、化学療法、光線力学療法、手術あるいは他の免疫療法等を含む。化学療法はセクション6.2で議論されたもののような反腫瘍性、反増殖性、反縮瞳性の活性剤の投与を含みうる。
【００６５】
好ましい実施形態の一つでは、ガンの治療の為の放射線治療を受けて居る患者に、CRFが投与もしくは投与される準備がされている。放射線治療のための放射線はガンマ線かX線になりうる。上記方法は、例えば外照射療法、アイソトープ(I-125、パラジウムあるいはイリジウム)の壁内着床、ストロンチウム-89のようなアイソトープ、胸の放射線治療、腹腔内のP-32放射線治療、総合的な腹部および骨盤部照射治療などの放射線治療を受けて居る患者に対するCRFの投与を含む。放射線治療の一般的概要として、Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita et al., eds., J.B. Lippencott Company, Philadelphiaを閲覧のこと。
【００６６】
CRFが抗癌活性剤と共に投与若しくは投与される準備がされる時、CRFと抗癌活性剤は連続してか、同時に投与もしくは投与される準備がされうる。もし連続して投与若しくは投与の準備がされている場合、投与の順序は問われない。
【００６７】
特定の実施形態において、本願で説明されるCRFは皮下注射により1000μg/kgに対し0.1μg/kgの分量で投与もしくは投与する準備がされる。CRFは皮下に、500μg/kgに対し1μg/kg、100μg/kgに対し2μg/kg、80μg/kgに対し2μg/kg、40μg/kgに対し4μg/kg若しくは20μg/kgに対し5μg/kg の分量で投与若しくは投与する準備がされうる。例えばCRFは、一回当たりの投与量として10μg/kg、30μg/kg、60μg/kg、100μg/kg と 300μg/kgが投与若しくは投与する準備がされうる。
【００６８】
その他の実施形態として、本願で説明されるCRFは100 mgに対し1μgの分量で皮下注射に依り投与、若しくは投与する準備がされうる。CRFは皮下に、80 mgに対し1μg、50 mgに対し10μg、40 mgに対し100μg、10 mgに対し300μg、1 mgに対し600μg、そして1 mgに対し800μg の分量で投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、CRFは皮下に、一回当たりの投与量として100μg、300μg、600μg、1 mg、2 mg、2.5 mg、3 mg、4 mg と5 mgの分量で投与若しくは投与される準備がされうる。
【００６９】
皮下に投与されるCRFは一日に一度か複数回、投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、皮下に投与されるCRFの投与分量は一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、六時間毎、八時間毎、もしくは12時間毎に投与、若しくは投与する準備がされうる。またCRFは二日、三日、四日、五日もしくは六日に一度投与若しくは投与する準備が為されうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一週間、二週間、三週間、四週間若しくは一カ月に一度投与若しくは投与する準備がされうる。 一週間か、それより長い期間に一度投与若しくは投与するよう準備されているCRFの投与量はデポーの形式で投与される。例えば、本開示はヒトであろう患者に対し、治療的効果が得られる分量の、例えばコルチコレリン・アセテートを皮下注射によっての投与を含んだ腫瘍の管理か治療方法を含んでいる。また本開示は皮下に投与が準備されている患者内の腫瘍の管理、若しくは治療の為のCRFの使用もまた含んでいる。
【００７０】
本願で使用される、組成物の「治療的効果のある分量」と「効果的分量」の定義は明示なき限り、疾病の治療、予防および（もしくは）管理における治療的利益を供するか、治療されるべき疾病か疾患に関連する一つ若しくは複数の症状を遅らせるか最小化するに十分な分量に就いて言及している。また「治療的効果のある分量」と「効果的分量」の意義は全治療の改善、症状か疾病の原因の減少若しくは忌避、もしくはもう一方の治療薬の治療的効果の強調を含みうる。
【００７１】
コルチコレリンは、例えば皮内および筋肉注射、そして静脈内か骨内への注入などを含み、それらに限らない他の非経口経路で投与若しくは投与される準備がされうる。例えばCRFは静脈内注入で、100μg/kg/h に対して1μg/kg/hの割合で投与若しくは投与されうる。例えば、CRFは静脈へ、100μg/kg/h に対し1μg/kg/h、80μg/kg/hに対し2μg/kg/h、50μg/kg/hに対し2μg/kg/h、40μg/kg/hに対し4μg/kg/h、20μg/kg/hに対し5μg/kg/hの割合で、投与若しくは投与する準備がされうる。
【００７２】
その他の実施形態に於いてCRFは、静脈に、1000μg/kg/hに対し1μg/kg/hの分量で投与若しくは投与される準備がされうる。例えばCRFは100μg/kg/h に対して1μg/kg/h、80μg/kg/hに対して2μg/kg/h、50μg/kg/hに対して2μg/kg/h、40μg/kg/h に対して4μg/kg/h、そして20μg/kg/hに対して5μg/kg/hの分量で静脈に投与もしくは投与する準備がされうる。例えば、CRFは一回当たりの投与量として1μg/kg/hに対して 0.5μg/kg/h、8μg/kg/hに対して2μg/kg/h、8μg/kg/hに対して4μg/kg/h、または5μg/kgの分量で投与若しくは投与する準備がされる。
【００７３】
CRFは一時間若しくは一時間未満の投与時間で、皮下に投与若しくは投与する準備が為されうる。特定の実施形態に於いて、CRFは一時間若しくは一時間i以上の投与時間を通じて皮下に投与若しくは投与する準備が為されうる。例えば、上記で論じられた、皮下に投与されるCRFの投与は10分、30分、45分、一時間、二時間、四時間、八時間、12時間、24時間、48時間若しくは72時間の投与時間でで投与若しくは投与する準備が為されうる。
【００７４】
特定の実施形態に於いて投与計画は、ステロイドとCRFの投与が含まれている。CRFとステロイドは連続して若しくは同時に投与する事が出来る。連続して投与する場合、投与する順序は特に問題にならない。特定の実施形態に於いて、CRFは皮下に投与される。もう一方の特定実施形態に於いて、デキサメサゾンのようなステロイドは経口で投与される。
【００７５】
第二活性薬剤
本書に記述している方法および構成、そして利用法によって、CRFは他の薬理活性物質（「第二活性薬剤」）と併用あるいは化合することが可能である。特定の化合により、特定の癌種の治療に相乗的な効果を発揮すると考えられる。またCRFは、特定の第二活性薬剤に関連する副作用を軽減することができ、いくつかの第二活性薬剤はCRFに関連する副作用を軽減するために使用することができる。
【００７６】
そして本書に記述している方法および構成、そして利用法において、複数の第二有効成分あるいは第二活性薬剤をCRFと併用して使用することができる。第二活性薬剤は、大分子（例、タンパク質）あるいは小分子（例、合成無機、有機金属、あるいは有機分子）である。
【００７７】
大分子活性薬剤の例として、増血成長因子、サイトカイン、そしてモノクローナルおよびポリクローナル抗体、特に癌抗原に対する治療抗体、が含まれるがこれに限定されない。典型的な大分子活性薬剤とは、自然発生タンパク質あるいは人工的に作られたタンパク質などの生体分子である。本書に記述している方法および構成に特に有用であるタンパク質は、インビトロあるいはインビボ増血前駆細胞および免疫学的に活性な生成細胞の生存および／または増殖を促すタンパク質を含む。その他においては、インビトロあるいはインビボ細胞内の委任赤芽球前駆細胞の分裂および分化を促す。特定タンパク質には、IL-2（組み換えIL-II（「rIL2」）およびをカナリアIL-2含む）、IL-10、IL-12、およびIL-18などのインターロイキン、インターフェロン・アルファ-2a、インターフェロン・アルファ-2b、インターフェロン・アルファ-n1、インターフェロン・アルファ-n3、インターフェロン・ベータ- I a、インターフェロン・ガンマI b、あるいはGM-CFおよびGM-CSF、そしてEPOなどのインターフェロンが含まれるが、これに限定されない。
【００７８】
方法および構成、そして利用法に使用することができる特定タンパク質には、フィルグラスチム(米国でNEUPOGEN（登録商標）の商品名で販売されている。アムジェン、カリフォルニア州サウザンドオークス）、サルグラムスチル（米国でLEUKINE（登録商標）の商品名で販売されている。イミュネクス社、ワシントン州シアトル）、および組み換えEPO（米国でEPOGEN（登録商標）の商品名で販売されている。アムジェン、カリフォルニア州サウザンドオークス）、が含まれるがこれに限定されない。
【００７９】
米国特許第5,391,485、5,393,870、および5,229,496号に記述されているように、組み換えおよび突然変異型GM-CSFを準備することとは可能である。なお、これらのすべてを参照することにより本書に援用する。米国特許第4,810,643、4,999,291、5,528,823、および5,580,755号に記述されているように、組み換えおよび突然変異型G-CSFを準備することとは可能である。なお、これらのすべてを参照することにより本書に援用する。
【００８０】
また、天然、自然発生、および組み換えタンパク質が、CRFの併用に用いられる。少なくともタンパク質のいくつかの薬理活性がインビボで示される自然タンパク質の突然変異体および誘導体（例、変形態様）がさらに含まれ、それらは当該自然タンパク質に基づく。突然変異体の例として、タンパク質の自然発生状態の対応残基とは異なる複数のアミノ酸残基を有するタンパク質が含まれるがこれに限定されない。また、本来なら自然発生状態（例、非グリコシル化状態）で存在する炭水化物成分が欠けているタンパク質には、「突然変異体」という用語を含む誘導体の例として、IgG1あるいはIgG3をタンパク質あるいは対象タンパク質の有効成分と融合させることで形成されるタンパク質などのペグ化誘導体および融合タンパク質が含まれるがこれに限定されない。例として、Penichet、M.L.およびMorrison、S.L.、J.Immunol. Methods 248：91-101（2001）を参照すること。
【００８１】
CRFと併用することが可能な抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれるがこれに限定されない。抗体の例として、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、ヘバシズマブ（アバスチンTM）、パーツズマブ（OMNITARGTM）、トシツモマブ（BEXXAR（登録商標））、エドレコロマブ（PANOREX（登録商標））、そしてG250が含まれるがこれに限定されない。CRFは抗TNFアルファ抗体と化合あるいは併用することが可能である。
【００８２】
大分子活性薬剤は、抗癌ワクチンの形で投与しても構わない。例えば、IL-2、G-CSF、およびGM-CSFなどのサイトカインを分泌する、あるいはサイトカインの分泌を引き起こすワクチンは、添付の方法および医薬組成分で使用することが可能である。例として、Emens、L.A. et al、およびその他、Curr. Opinion Mol. Ther. 3（1）：77-84（2001）を参照すること。
【００８３】
また小分子である第二活性薬剤は、CRF投与に関連した副作用を軽減するために使用することが可能である。しかし、いくつかの大分子のように、CRFと一緒に投与すると（例、前、後、あるいは同時に）、多くのものは相乗的効果を発揮できると考えられている。小分子第二活性薬剤の例として、抗癌剤、抗体、免疫抑制剤、およびステロイドが含まれるがこれに限定されない。
【００８４】
抗癌剤の例として、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサイトレン塩酸塩、ビスナフィドジメシル酸塩、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブズルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カーゾレシン、セデフィンゴール、セレコキシブ（COX-2インヒビター）、クロラマムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デアザグアニン、デザグアニンメシラート、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキサート、エフロルニチ塩酸塩、エエルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸塩、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、ファドロゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモホシン、イプロプラチン、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レトロ ゾール、リュープロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメテレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトロプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、ミトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキスラン、パクリタクセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニマスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸アンブロキソール、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、トレストロン塩酸塩、トリシリビンホスファート、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン（VISUDYNTM）、ベルテポルフィン光線力学的療法、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、およびが塩酸ゾルビシンが含まれるがこれに限定されない。
【００８５】
その他の抗癌剤には、20-エピ-1、25-ジヒドロキシ ビタミンD3、5-エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TK拮抗剤、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリネイン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背側化形態形成タンパク質-1、抗アンドロゲン物質、前立腺癌、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝モジュレータ、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ara-CDP-DL-PTBA、アルギニンデイミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム薬、βアレチン、ベタクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナファイド、ビストラテンA、ビセレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボアミド-アミノ -トリアゾール、カルボアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来抑止剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ抑止剤（ICOS）、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、塩素、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、cis-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン誘導体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタ スタチンアナログ、コナゲニン、クランベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリズマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメサゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン誘導体、エストロゲン作用薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステライド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、テクサフィンガドリニウム、硝酸ガリウム、ガラシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ抑止剤、ゲムシタビン、グルタチオン抑止剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イマチニブ（例、GLEEVEC（登録商標））、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリンNトリアセタート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻止因子、白血球αインターフェロン、ロイプロライド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性ジサッカライドペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リゾフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニンアーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害薬、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、ミトナフィド、マイトトキシンの成長因子サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、アービタックス、ヒト柔毛膜性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁sk、モピダモール、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、n-アセチルジナリン、N- 置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロオキシド抗酸化剤、ニトルリン、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、0（6）-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン（ELOXATNTM）、オキサウノマイシン、パクリタクセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペグアスパラガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ 硫酸ナトリウムム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害薬、プロテインA-ベース免疫調整剤、蛋白質キナーゼC阻害剤、小型藻類、タンパク質チロシンファスターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドファスターゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシレート化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体溶液、Rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、Rasファルネシル蛋白転移酵素阻害薬、Ras阻害剤、Ras-GAP阻害剤、デメチル化レテリプチン、レニウムRe186 エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ロヒツカイン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチン、Sdi 1 模倣物、セムスチン、細胞分化制御機構１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害薬、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテイト、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、IGF結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、過度活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スウェインソニン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロ デカオキシド、テトラゾミン、タリカルピン、チオコラリン、トロンボポイエチン、トロンボポエチンミメティック、サイマルファシン、チモポエチンリセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンすず、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、翻訳阻害物質、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害薬、チルホスチン、UBC阻害薬、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、バーデン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、そしてジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これに限定されない。
【００８６】
特定の第二活性薬剤には、リツキシマブ、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、レミケード、ドセタキセル（TAXOTERE（登録商標））、セレコキシブ、メルファラン、デキサメサゾン（DECADRON（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモゾロミド（TEMODAR（登録商標））、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、ARISA（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ（例、ペグイントロンA）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン（PARAPLATIN（登録商標））、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドセタキセル、パクリタクセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスフォスフォネート、亜砒酸、ビンクリスチン、ドキソルビシン（DOXIL（登録商標））、パクリタキセル（TAXOL（登録商標））、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム（EMCYT（登録商標））、スリンダク、そしてエトポシドが含まれるが、これに限定されない。
【００８７】
ある実施形態では、第二活性薬剤はエトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、プレメトレックスド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ウォルトマンニン、ゲムシタビン、ゲルダナマイシン、あるいはその化合物である。
【００８８】
第二活性薬剤による併用療法
ある実施形態では、ここに記述されている方法は、複数の第二活性薬剤を併用する、そして放射線治療あるいは外科手術と随意に組み合わせるCRFの投与方法から成る。ある実施形態では、ここに説明する利用法はCRFおよび複数の第二活性剤から成る構成あるいはキット、放射線治療あるいは外科手術と随意に組み合わせて投与を行うために用いるものである。患者へのCRFおよび第二活性薬剤の投与は、同じあるいは異なる投与経路によって、同時あるいは連続的に行うことが可能である。特定活性薬剤に用いる特定投与経路の適合性は、活性薬剤それ自身によって決まり（例、血液に入れる前に、分解を行うことなく、経口投与が可能かどうか）、そして治療を施されている病気によって決まる。第二活性剤の投与の推薦経路は、当該技術部分野における通常の技術を有する者にはよく知らている。例として、医師用卓上参考書（Physicians’ Desk Reference）、1755-1760（第56版、2002）を参照すること。
【００８９】
一実施形態では、第二活性薬剤は静脈内あるいは皮下投与のために、投与あるいは生成される。そして、約1mg〜約1、000mg、約5mg〜約500mg、約10mg〜約375mg、あるいは約50mg〜約200mgの用量を1日に1回あるいは2回行う。ある実施形態では、第二活性薬剤はリツキシマブ、オブリメルセン（GENASENSE（登録商標））、GM-CSF、G-CSF、EPO、タキソテレ、イリノテカン、ダカルバジン、トランス型レチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、COX-2阻害剤、IL2、IL8、IL18、IFN、Ara-C、ビノレルビン、あるいはその化合物である。ある実施形態では、第二活性薬剤はエトポシド、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC 、シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、メトトレキサート、Ara-C、5-Fu、ウォルトマンニン、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、あるいはその化合物である。他の実施形態では、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、あるいは癌治療または癌の管理に現在使用されているその他の薬物に基づかない治療を含むがこれに限定されない、従来の療法と併用（例、前、中間、あるいは後）したCRF投与から成る血液系腫瘍の治療あるいは管理方法についてここに記述する。他の実施形態では、血液系腫瘍の治療あるいは管理に使用するCRFについてここに記述する。これには、従来の療法と併用（前、中間、あるいは後）するために、CRFの生成される。従来の療法には、外科手術、免疫療法、生物学的療法、放射線治療、あるいは癌治療または癌の管理に現在使用されているその他の薬物に基づかない治療を含むがこれに限定されない。理論に限定されず、従来の療法と併用することで、CRFは相加効果あるいは相乗効果を発揮する可能性があると考えられている。
【００９０】
ある実施形態では、第二活性薬剤はCRFと同時投与あるいは同時投与するために生成される。あるいは1時間〜50時間遅れて、投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、最初にCRFが投与され、続いて、1時間〜50時間遅れて第二活性薬剤が投与される。ある実施形態では、最初に第二活性薬剤が投与され、続いて、1時間〜50時間遅れてCRFが投与される。ある実施形態では、24時間遅れて投与される。ある実施形態では、CRFはペグ化される。
【００９１】
一実施形態では、従来の療法を施す前、中間、あるいは後に、1μg/kg〜1、000μg/kg、1μg/kg〜100μg/kg、2μg/kg〜80μg/kg、2μg/kg〜50μg/kg、4μg/kg〜40μg/kg、あるいは5μg/kg〜20μg/kgの用量のCRFを単独、あるいはここに開示した第二活性薬剤と併用して、投与あるは投与するために生成される。
【００９２】
ある実施形態では、第二活性薬剤はテモゾロマイドである。ある実施形態では、CRFはペグ化され、第二活性薬剤はテモゾロマイドである。
【００９３】
ある実施形態では、テモゾロマイドの1日用量は、約1mg〜約5、000mg、約1 mg〜約1、000mg、あるいは約10 mg〜500mgである。ある実施形態では、テモゾロマイドの1日用量は、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約83mg、約90mg、約98mg、約105mg、約112mg、約120mg、約128mg、約135mg、約143mg、約150mg、約158mg、約165mg、約173mg、約180mg、約188mg、約195mg、約200mg、約210mg、約220mg、約225mg、約240mg、約255mg、約260mg、約270mg、約280mg、約285mg、約300mg、約315mg、約320、約330 mg、約340mg、約345mg、約360mg、約375mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、あるいは約500mgである。
【００９４】
ある実施形態では、1日用量約10mg/m2〜約500mg/m2、1日用量約50mg/m2〜約250mg/m2、あるいは1日用量約75mg/m2〜約200mg/m2のテモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、1日用量約10 mg/m2、1日用量約20mg/m2、1日用量約30mg/m2、1日用量約40mg/m2、1日用量約50mg/m2、1日用量約75mg/m2、1日用量約100mg/m2、1日用量約125mg/m2、1日用量約150mg/m2、1日用量約175mg/m2、あるいは1日用量約200 mg/m2のモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。
【００９５】
また、投与量は1日用量mg/m2（あるいはmg/m2/日）の単位以外で表すことができる。例えば、非経口投与の用量は、1日用量mg/kg（あるいはmg/kg/日）で表すことができる。当該技術分野における通常の技術を有する者は、被験者の身長あるいは体重、または両方が分かると、用量をmg/m2/日〜mg/kg/日へ容易に変換できるであろう（www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照）。
【００９６】
ある実施形態では、テモゾロマイドを循環的に投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、投与後に約1日から10週間の休息期間を設け、1日1回あるいは用量を5日、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、10週、15週、あるいは20週に分けて、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、1日、3日、5日、7日、9日、12日、14日、16日、18日、20日、22日、23日、24日、25日、26日、28日、29日、あるいは30日の休息期間を設け、1日1回あるいは用量を5日、1週、2週、3週、4週、5週、6週、あるいは8週に分けて、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、休息期間は7日である。ある実施形態では、休息期間は14日である。ある実施形態では、休息期間は23日である。ある実施形態では、休息期間とは骨髄が回復する十分な期間のことである。ある実施形態では、休息期間とは好中球が回復する十分な期間のことである。ある実施形態では、血小板が回復する十分な期間のことである。投薬サイクルの頻度、回数、および長さは増減することが可能である。
【００９７】
ある実施形態では、6サイクルの維持療法を設け、毎日4週間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、23日間の休息期間を設け、1日に1回のサイクルで5日間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、好中球および血小板が回復する十分な期間を設け、1日1回2〜6のサイクルで5日間、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成される。ある実施形態では、絶対好中球数（ANC）が1.5x109/Lを超え、血小板数が100x109/Lを超えたときに、2〜6の各サイクルを開始する。ある実施形態では、ANCが1x109/Lを下回る、あるいは血小板数が50x109/Lを下回る場合、1〜6のサイクル期間中のテモゾロマイド投与を中断しても構わない。各サイクルの用量を増減することは可能である。
【００９８】
ある実施形態では、400フォーカル放射線治療 （60Gyを30回照射）と併用して、42日間、1日75mg/m2の用量を経口で、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成し、その後、維持治療を施す。テモゾロマイドと放射線治療が終了して4週間は、維持治療の追加サイクル6のために、テモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成する。サイクル1では、5日間、1日に1回150mg/m2のテモゾロマイドを投与あるいは投与するために生成し、その後、23日の維持治療を施す。共通毒性基準（CTC）によるサイクル1分の非血液毒性が、グレード2以下（脱毛、吐き気、および嘔吐を除く）、好血中数（ANC）が1.5x109/L以上、そして血小板数が100x109/L以上の場合、サイクル2の開始で、用量を200mg/m2に増やす。毒性が発生した場合を除き、次の各サイクルの最初の5日は、用量を1日200mg/m2に維持する。サイクル2で用量を増量しなかった場合、次のサイクルで増量してはならない。
【００９９】
ある実施形態では、好中球および血小板数と照らして、テモゾロマイドの1日用量は調整される。
【０１００】
他の実施形態として、ここに記述されている方法は以下から成る。a）用量約1mg〜20mgのCRFを必要としている患者への投与、そしてb）治療効果量の支持療法物質の投与。他の実施形態では、治療効果量の支持療法物質と一緒に、1mg〜20mgの用量で投与するために生成するCRFについてここに記述する。
【０１０１】
「支持療法物質」という用語は、CRF治療による副作用の治療、保護、あるいは管理する物質を示す。
【０１０２】
支持療法物質は、CRF治療による副作用の治療、保護、あるいは管理する物質であり、その物質に関する適切な投与計画に従って投与する。例えば、吐き気を治療するための異なる支持療法物質には、異なる投与計画が存在する。いくつかについては予防的に投与されるが、CRFとその他は併用投与される。そして、さらに他については、CRFの投与後に投与される。支持療法物質に関する説明に役立つ実例、用量や投与計画については、医師用卓上参考書（The Physician's Desk Reference）に記載されている。
【０１０３】
医薬組成物および用量
形態
ここに記述されている方法は、CRFを含む医薬組成物および希釈剤、あるいはアジュバントなどの薬学的に許容されるキャリア、または他の抗癌剤などのその他の有効成分と組み合わせて用いる。臨床診断（経口、非経口、直腸内、あるいは吸入を含むがこれに限定されない）では、従来の経路（例、噴霧器）を用いて、CRFを投与あるいは投与するために生成しても構わない。一実施形態では、皮下注射によって、CRFを投与あるいは投与するために生成される。他の実施形態では、静注によって、CRFを投与あるいは投与するために生成される。
【０１０４】
一実施形態では、ここに記述されている方法、構成、およびキットは、ここに説明する方法に従って投与される有効成分である、コーチコレリンアセテートを含む医薬組成物を使用する。コーチコレリンアセテートは、薬学的に許容されるキャリアと一緒に生成しても構わない。現在公開されている製剤処方により、溶剤、懸濁剤、コーチコレリンアセテートや薬学的に許容される希釈剤などを含む乳剤、アジュバント、あるいはキャリアの形態をとることが可能である。ある実施形態では、現在公開されている製剤処方は、皮下大量注射用に生成されている。
【０１０５】
他の実施形態では、ここに記述されている方法、構成、およびキットは、腫瘍の治療のために用いられる皮下注射用に処方設計されたコーチコレリンアセテートを含む医薬組成物を使用する。ある実施形態では、コーチコレリンアセテートの皮下処方設計における投与は、その他の非皮下処方設計における投与よりもコーチコレリンアセテートの投与頻度を減少させる。コーチコレリンアセテートの投与頻度が減少することで、患者の薬剤服用順守が向上するであろう。さらに、その他の実施形態では、コーチコレリンアセテートの皮下処方設計における投与では、コーチコレリンアセテートの非皮下処方設計における投与に関連する副作用が少ない。
【０１０６】
ある実施形態では、有効成分としてCRF複合体を含んだ医薬組成物の投与による患者の腫瘍進行を防ぐ方法ついてここに記述する。CRF複合体は、薬学的に許容されるキャリアと一緒に生成しても構わない。CRF複合体の半減期が増加したおかげで、医薬組成物には低用量のCRFが含まれる。現在公開されている製剤処方により、投与経路に応じて、溶剤、懸濁剤、ポリエチレングリコールで化学的に修飾されたCRFなどのCRF複合体を含む乳剤、薬学的に許容される希釈剤、アジュバント、あるいはキャリアの形態をとることが可能である。
【０１０７】
非経口投与の構成は、乳剤あるいは滅菌溶液にすることが可能である。ポリエチレングリコール、野菜油、特にオリーブオイル、あるいは注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを溶剤あるいは賦形剤として活用しても構わない。また、これらの構成には、アジュバント、特に湿潤剤、アイソトーン剤、乳化剤、分散剤、および分解防止剤が含まれる。いくつかの方法で滅菌化を行うことができる。例えば、細菌濾過器を用いた滅菌、放射線あるいは加熱による滅菌である。またこれらは、滅菌水の中で、あるいは使用する際にその他の注入可能な滅菌培地の中で分解可能な無菌固形組成の形態で用いることができる。
【０１０８】
また、構成をエアロゾルにすることができる。液体エアロゾルの状態で使用する際は、構成は安定した滅菌溶液あるいは使用する際に無発熱原性滅菌水、生理的食塩水、あるいはその他の薬学的に許容される賦形剤の中で分解する固体組成にすることができる。直接吸入するように作られた乾燥エアロゾルを使用する際は、活性成分を精密に分割し、そして水溶性の固体希釈剤あるいは賦形剤、例えばデキストラン、マンニトールあるいはラクトースと結合させる。
【０１０９】
個別投薬、単一単位用量形態で、医薬組成物を使用することができる。医薬組成物および投薬形態は、CRFおよび複数の賦形剤から成る。
【０１１０】
また、医薬組成物および投薬形態は、複数の追加有効成分から成る。選択、第二、あるいは追加有効成分の例についてここに公開する。
【０１１１】
ある実施形態では、ここに記述されている構成は、医薬組成物あるいは単一単位投薬形態である。ここに記述されている医薬組成物および単一投薬形態は、予防的に投与されるあるいは治療効果のあるCRF量、そして特に複数の薬学的に許容されるキャリアあるいは賦形剤から成る。「キャリア」という用語は、希釈剤、アジュバント（例、フロインドのアジュバント（完全および不完全））、賦形剤あるいは治療に用いる賦形剤を示す。このような薬剤キャリアは、石油、動物、野菜、あるいはピーナッツオイル、醤油、鉱油、ごま油などの合成起源を含む、水や油などの滅菌液でも構わない。ある実施形態では、医薬組成物が静脈内投与されるときは、水はキャリアとなる。また、食塩水や水性デキストルース溶液および水性グリセリン溶液を液体キャリア、特に注入可能な溶液、として用いることは可能である。適切な薬剤キャリアについては、E.W.Martinによる「レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」に記述がされている。
【０１１２】
典型的な医薬組成物および投薬形態は、複数の賦形剤から成る。適切な賦形剤については、薬学分野の技術に精通している者には既知である。そして、適切な賦形剤の例に限らず、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦、石灰の粉末、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。特定賦形剤が、医薬組成物の取り込み、あるいは投薬形態に適切かどうかについては、当該分野で既知のさまざまな要素によって決まるが、被験者に投与される方法あるいは投薬形態内の特定有効成分に限定されない。必要に応じて、構成あるいは単一単位の投薬形態に、少量の湿潤剤あるいは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むことができる。
【０１１３】
さらに、有効成分が分解する速度を減少させる複数の合成物から成る医薬組成物および投薬形態についてここに記述する。このような合成物（本書では「安定剤」と言う）には、アスコルビン酸、pH緩衝剤、あるいは緩衝塩などの抗酸化物質を含むがこれに限定されない。
【０１１４】
医薬組成物および単一単位の投薬形態は、水溶液、懸濁液、乳剤、粉などの形態を取ることができる。このような構成および投薬形態には、予防的に投与されるあるいは治療効果のある予防薬量あるいは治療薬量が含まれ、ある実施形態では、被験者に対して適切な投与を施すに際し、精製された形態で、適切な量のキャリアと併用される。処方設計は、投与方法に適合しなければならない。一実施形態では、医薬組成物あるいは単一単位の投薬形態は、無菌で、動物あるいは哺乳類、そしてヒトなどの被験者に対する投与において適切な形態である。
【０１１５】
ここに記述されている医薬組成物は、投与の対象経路に適合するように生成される。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、吸入、鼻腔内、経皮性、局所、経粘膜的、腫瘍内、滑液嚢内、および直腸投与が含まれるが、これに限られない。具体的な実施態様では、構成は、医薬組成物がヒトを対象として静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、あるいは局所投与に用いられるように、所定の手順に従って生成される。ある実態形態では、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のために、所定の手順に従って生成される。通常、静脈内投与の構成は、無菌等張水性緩衝液の水溶液である。また、必要に応じて、注入部位の痛みを軽減するために、構成にリグノカインなどの可溶化剤および局部麻酔薬を含んでも構わない。
【０１１６】
投薬形態の例には以下が含まれるがこれに限定されない。被験者への非経口投与に適する液体投薬形態、そして被験者への非経口投与に適する投薬形態を提供するために、再構成することができる無菌の固体物（例、結晶質あるいは無定形固体）である。
【０１１７】
ここに記述されている投薬形態の構成、形状、および種類は、通常はこれらの使用に応じて変化する。例えば、初期の病気治療で用いた投薬形態には、同感染症に対する維持治療で用いた投薬形態より大量の複数有効成分を含んでいる可能性がある。同様に、非経口投薬形態には、同病あるいは同じ疾患の治療に用いられた経口投薬形態より少量の複数有効成分を含んでいる可能性がある。ここに含まれる特定投薬形態はそれぞれ異なるが、これらの方法およびその他の方法は、当該分野の技術に精通している者には容易に分かる。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）を参照すること。
【０１１８】
通常は、ここに記述されている構成の成分は、別々にあるいは単位用量で混合して提供される。例えば、活性薬剤の量を表示しているアンプルあるいはサシエなどの密封された容器の中に、凍結乾燥粉末あるいは水無し濃縮物を入れて提供される。点滴によって構成が投与される場合は、無菌製薬等級純水あるいは生理食塩水を含む点滴ボトルを用いて投与することができる。注射によって構成が投与される場合は、投入前に成分を混合させるように注射用滅菌水のアンプルあるいは生理食塩水のアンプルが提供される。
【０１１９】
コーチコレリンアセテートの治療量を送達するように、CRFの医薬組成物を生成しても構わない。ある実施形態では、製剤処方内に含まれるコーチコレリンアセテート用量は、1mg〜20mgにすることが可能である。他の実施形態では、製剤処方内に含まれるCRF用量は、1μg〜10mgにすることができる。ある実施形態では、CRF用量は0.1mg〜5mg、あるいは0.3mg〜2mgにすることができる。ある実施形態では、CRF用量は、約0.3mg、約0.5mg、約1mg、約2.5mg、約4mg、あるいは約5mgにすることができる。
【０１２０】
ある実施形態では、CRFの1日当たりの総量は 4mg〜10mgにすることが可能である。例えば、CRFの1日当たりの総量は 約1mg、約2mg、約4mg、約6mg、約8m、約10mg、約12mg、約15mg、約17mg、あるいは約20mgにすることが可能である。当該分野で既知の方法によって用量を決定することができる。そして、現在開示されている製剤処方を、腫瘍進行を防ぐために単独であるいは併用して投与することが可能である。
【０１２１】
非経口投薬形態
さまざまな経路を介して、非経口投薬形態を患者に投与することができる。これらの経路には、皮下、静脈内（静脈内ボーラスを含む）、筋肉内、および動脈内が含まれるがこれに限定されない。通常これらの投与は、混入物質に対する患者自然免疫能を回避するため、非経口投薬形態はなるべく無菌で、あるいは患者へ投与する前に滅菌することが可能である。非経口投薬形態の例として、即座に注入できる水溶液、薬学的に許容される注入用賦形剤の中で即座に分解あるいは懸濁する乾燥品、即座に注入できる懸濁液、および乳剤が含まれる。
【０１２２】
非経口投薬形態を提供するために使用することができる適切な賦形剤については、当該分野の技術に精通している者に既知である。例には以下が含まれるがこれに限定されない。注入USP用水；塩化ナトリウム注射、リンガー液、ブドウ糖注射、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射、そして乳酸加リンガー液など。しかしこれに限定されない。；エチールアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロパイリングリコールなどの水溶性賦形剤だが、これに限定されない。；そして、コーン油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水溶性賦形剤だが、これに限定されない。
【０１２３】
また、ここに開示されている複数の有効成分の溶解度を増加させる構成を、非経口投薬形態に組み込むことができる。例えば、有効成分の溶解度を増加させるために、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いることが可能である。例として、参照することにより本書本書に援用されている、米国特許番号5,134,127を参照すること。
【０１２４】
局所、経皮性、および粘膜投薬形態
ある実施形態では、経皮性、局所、および粘膜投薬形態についてここに記述する。ここに記述されている経皮性、局所、および粘膜投薬形態には、点眼剤、噴霧される液体、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、水溶液、乳剤、懸濁液、あるいは当該分野に精通した者に既知のその他の形態が含まれるが、これに限定されない。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）、および薬剤投薬形態の紹介（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア（1985）を参照すること。口腔内粘膜組織の治療に適切な投薬形態は、口内洗浄液あるいは口内用ジェルとして生成することができる。さらに、経皮性投薬形態には、肌へ適用でき、望ましい有効成分量を浸透させるために一定時間の使用が可能な「容器形式」あるいは「マトリクス形式」パッチが含まれる。
【０１２５】
適切賦形剤（例、キャリアおよび希釈剤）および本書に含まれる局所および粘膜投薬形態を作成するために使用することができるその他の材料については、医薬分野に精通した者に既知であり、所定の医薬組成物あるいは投薬形態が適用される特定組織によって決まる。その事実に伴い、典型的賦形剤には、毒性を示さず、そして薬学的に許容される水溶液、乳剤あるいはジェルを生成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブダン-1、3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、鉱油、およびその混合物が含まれるがこれに限定されない。また、必要に応じて、モイスチャーあるいは保湿剤を、医薬組成物および投薬形態に付加することができる。このような追加成分の例については、当該分野で既知である。例として、レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、第20版、Mack出版、ペンシルベニア州イーストン（2000）を参照すること。
【０１２６】
また、複数の有効成分の送達を改善するために、医薬組成物あるいは投薬形態のpHを調整しても構わない。同様に、送達を改善するために、溶剤担体の極性、そのイオン強度、あるいは緊張力を調整することができる。また、複数の有効成分の親水性あるいは親油性を有利に変更するように、ステアレートなどの構成に医薬組成物あるいは投薬形態を加えることができる。この点において、ステアレートは処方設計用脂質賦形剤、乳化剤、あるいは界面活性剤、および送達促進または浸透強化剤として、機能を果たすことが可能である。さらに結果の構成の特性を調整するために、有効成分の異なる塩あるいは溶媒和物を使用することが可能である。
【０１２７】
腫瘍監視方法
ある実施形態では、当該分野に精通した者に既知の標準技術を用いて、腫瘍および腫瘍進行を監視／評価をすることが可能である。治療効果のある開示された投薬計画に関するある実施形態では、その投薬計画は腫瘍の大きさ／容積の安定化あるいは腫瘍進行の軽減をもたらす。一実施形態では、投与計画にそっている被験者は、投薬計画が腫瘍の大きさ／容積の安定化あるいは腫瘍進行の軽減をもたらしたかどうかを決定するために監視される。いくつかの実施形態では、腫瘍進行はCRF治療の開始前、中間、および後に監視される。
【０１２８】
ある実施形態では、被験者が投薬計画を受け始めてから、少なくとも1日、2日、4日、6日、8日、10日、12日、14日、15日、16日、18日、20日、あるいは30日、60日、90日、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、12ヶ月以上後に、被験者あるいは被験者からの試料の腫瘍進行について評価される。ある実施形態では、被験者が複数の治療投与を受けた後に（例、1回、2回、5回、10回、20回、30回、あるいはこれを超える治療投薬の後）、腫瘍進行について評価される。その他の実施形態では、複数の治療を受けた後、2週間、1ヶ月、2ヶ月、1年、2年、3年、4年、あるいはそれ以上の期間後に腫瘍進行について評価される。
【０１２９】
投与計画の有効性に関する評価を行うために、腫瘍進行について測定が行われる。一実施形態では、参考見本は、早期に（基本的参考見本として投与計画を受ける前、あるいは治療を受けてから）治療を受けている被験者からの試料である。この実施形態では、治療は、参考見本と比較した場合、試験試料における腫瘍進行の減少について好ましい結果をもたらしている。他の実施形態では、参考見本は、検出可能な癌を保持していない健常者、あるいは同種の癌が寛解期の患者から得たものである。
【０１３０】
腫瘍進行は、当該分野に精通した者に既知の標準技術を用いて、監視／評価することが可能である。腫瘍の大きさを評価するために、既知である複数の方法を用いることができる。このような方法の例は、画像検査法（例、コンピューター断層撮影法（CT）、磁気共鳴映像法（MRI）、ポジトロンCT（PET）スキャン、動悸、直接測定（例、定規の使用）、超音波、X線画像化、乳房造影法、骨スキャン、およびRI撮像）、視覚法（例、大腸内視鏡検査、気管支鏡検査法、および内視鏡）、身体検査（例、前立腺検査、乳房検査、リンパ節検査、腹部診断、一般触診）、血液検査（例、前立腺特異抗原（PSA）検査、癌胎児性抗原（CEA）検査、癌抗原（CA）-125検査、アルファフェトプロテイン（AFP））、骨髄分析（例、血液系腫瘍の場合）、組織病理学、細胞学、およびフローサイトメトリーが含まれるがこれに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、画像撮影法から決定される腫瘍病巣の大きさに基いて評価することで、巨大腫瘍の大きさを測定することが可能である。具体的な実施態様では、Therasse、et al.,およびその他（J. Nat. Canc. Inst.2000、92（3）、205-216）で制定された「固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Guidelines）」に従って、評価が行われる。例えば、具体的な実施態様では、従来の影像技術が用いられる場合（例、従来のCTスキャン、MRI、あるいはX-ray）、巨大腫瘍の大きさの典型である被験者の病巣の最も長い直径が基線（治療前）で少なくとも長さ20mmになるように選択され、そして渦巻状CT走査が用いられる場合、最も長い直径が基線で少なくとも10mmの病巣を選択しなくてはならない。
【実施例】
【０１３２】
臨床前試験
本例は、高用量のCRFを投与、例えば、1日2回100μg/kg s.c.された脳腫瘍形成マウスが、無治療対照群マウスあるいは化学療法剤で治療を施された、またはデキサメタゾンを投与されたマウスよりも長く生き残ることについて説明する。
【０１３３】
結果は、ヒトグリア芽細胞腫細胞株U87Flucの注入によって作り出された脳腫瘍形成SCIDマウスで得られた。Luc遺伝子を含むレンチウイルス構造を用いて、安定してU87細胞を形質導入することで、U87Fluc細胞株は生成された。
【０１３４】
高用量のCRFを投与されたすべての脳腫瘍形成マウスは、80日の全試験期間生き残り、終わりまで健康に見えた。同様に、低用量のCRFを施されたマウスは、無治療で放置された、あるいはデキサメタゾンまたは化学療法剤（BiCNUあるいはTMZ）を投与されたマウスよりも長く生きた。80日の研究期間の終わりに、低用量のCRF治療を施されたマウスの60%は、まだ生きていた。一方、デキサメタゾン治療を受けたすべてのマウスは死んだ（図1）。何の治療も受けていないすべてのマウス、および化学療法剤を投与されたマウスの大部分は、80日の研究期間が終了する前に安楽死させられた。（図2）。例えば、TMZ治療を受けたマウスの40%のみは、80日の研究期間が終了するまでまだ生きていた。
【０１３５】
低用量のCRFを投与されたマウスの生存期間は、高用量のCRFを投与されたマウスと何の治療も受けなかった、あるいはデキサメタゾンを投与されたマウス間の平均生存期間だった。
【０１３６】
高用量のCRFを投与されたマウスの脳腫瘍は、80日の研究期間、進行せず、発光イメージングの結果（図3）に基づき、腫瘍の大きさは比較的一定に見えた。同様に、低用量のCRFを投与されたマウスの脳腫瘍は進行しなかった。あるいは、よりゆっくりと進行した（図4）。対照的に、高用量のデキサメタゾンを受けたマウスの脳腫瘍は、時間とともに継続進行した（図5）。
【０１３７】
また、BiCNUを投与されたマウスの脳腫瘍は成長し続け、腫瘍はBiCNUの治療に十分反応を示さないように見えた（図6）。TMZ の投与がされた1匹を除くすべてのマウスの脳腫瘍は治療に反応を示した（図7）。しかし、マウスの腫瘍に拡大期間があるように見え、腫瘍の大きさが比較的一定にとどまった、高用量のCRFで治療を施された脳腫瘍形成マウスの所見とは対照的であった。（図3）化学療法剤への反応においては、光子放出によって検知された腫瘍の成長と直接の相関があった（図2）。
【０１３８】
同様に、高用量のCRFが投与されたマウスは、光子放出に基づき、腫瘍進行は示されず、80日の研究期間、健康を維持していた。
【０１３９】
併用療法
本例は、申請者が当該CRFをさらに発見したということを伴って、複数の薬剤と併用するときのCRFの投与の有効性について説明する。CRFは、その他の薬物（「第二活性薬剤」）、あるいは癌を治療あるいは管理するためのその他の治療と併用して投与しても構わない。その他の薬物、あるいは癌を治療または管理するためのその他の治療の内の1例は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））あるいはリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））などの血管形成阻害薬である。この例では、さまざまな異なる腫瘍種を治療するために、CRFは血管形成阻害薬ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））と併用して投与される。これらの研究では、CRFおよびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の併用が、いずれの単一治療よりも癌治療に最も効果的であるということについて説明をする。
【０１４０】
1回目の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、1x106結腸205ヒト結腸癌細胞を皮下投与した。腫瘍ができ、平均100mg〜150mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、（2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4） ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5） CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）（図11A）。体重および腫瘍容積は、実験終点まで1週に2回、60日あるいは腫瘍の大きさが1000mm3に達するか、いずれか早い方まで測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図11B-11D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFおよびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、結腸腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、そして結腸腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４１】
2回目の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、1mm3 ヒト非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘍細胞株の腫瘍断片の皮下投与を施した。腫瘍ができ、平均80mg〜120mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、（2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3） CRF （200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4）ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5） CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内の）（図12A）。体重および腫瘍容積は、実験終点まで1週に2回、60日あるいは腫瘍の大きさが2gに達するか、いずれか早い方まで、測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図12B-12D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、肺腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、および肺腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４２】
その他の研究では、生後8〜12週の雌nu/nuマウスに、MX-1ヒト乳癌の腫瘍断片1mm3を皮下投与した。腫瘍ができ、平均80mg〜120mgの大きさに達成すると、マウスは以下の投与を受けた。（1）生理食塩水（コントロール）（1日2回、皮下）、2） CRF（100μg/kg）（1日2回、皮下）、（3）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、（4）ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5mg/kg）（1週2回、腹腔内）、あるいは（5）CRF（200μg/kg）（1日2回、皮下）、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））（5 mg/kg）（1週2回、腹腔内）（図13A）。体重および腫瘍容積は1週に2回、実験終点まで、60日あるいは腫瘍の大きさが1.5gに達するか、いずれか早い方まで測定された。結果は、コントロールと比較した場合の単剤を受けているマウスの腫瘍容積の減少、およびCRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用して受けているマウスの腫瘍容積の最大減少について示している（図13B-13D）。本試験は、CRFあるいはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））のいずれかを単体で使用するよりも、CRFとベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を併用投与したほうが、乳腫瘍の発達あるいは成長を防ぐため、および乳腫瘍の大きさをより効果的に減少させることができることを示唆している。
【０１４３】
臨床研究
本例は、3ヶ月〜6ヶ月間、あるいはさらに長期間CRF治療を受けた癌患者が、腫瘍進行を停止させる劇的な改善と生存率の劇的な改善を示したことについて説明する。
【０１４４】
悪性脳腫瘍患者は、どちらか一方のヒトCRFを1日2mg（1mg用量、1日2回）皮下治療を受けた。CRFを受けている患者は、コントロール患者と比較して、腫瘍の大きさを維持、あるいは減少させた（図8）。特に、図8で示されているCRFを受けた患者20人の内6人の腫瘍の大きさが減少し、5人の患者の腫瘍の大きさは変化しなかった。とりわけ、20人の患者の内3人の腫瘍の大きさが、CRFによる9月の治療後、50%以上減少した。また、図9に示されたCRFを受けている10人の患者の内8人の腫瘍の大きさは最後の測定時点で減少した。意義深いことに、患者の内2人の腫瘍の大きさが約90%減少した。さらに、少なくとも6ヶ月間治療を受けた30人の患者の内10人の腫瘍の大きさが減少した。
【０１４５】
さらに、CRFを受けている患者の生存期間が延長された。通常、こういった研究に参加するる患者は3ヶ月〜6ヶ月以上生存することは予期されない。図8及び図9で示すように、CRFを受けている患者の圧倒的多数が、推定された3ヶ月〜6ヶ月よりはるかに長く生存している。何人かにおいては、CRFの治療後、さらに1年〜2年生存している。
【０１４６】
特に、転移性の患者はCRF治療に対してとても順調に反応を示した。図10で示されたCRFを受けている3人の転移性患者の内2人の腫瘍の大きさが最後の測定時点で減少し、3人全員推定された3ヶ月〜6ヶ月以上生存した。
【０１４７】
同等物
本開示は、開示における個別の見地からなる単一の説明として記述されている具体的な実施態様の範囲に限定されない。そして、機能的に同等の方法および構成については、本開示の範囲内である。実際には、ここに示され、記述されたことに加えて、開示におけるさまざまな変更については、ただの日常の実験に過ぎない内容を用い、前述の説明および付随の図面から、当該分野の技術に精通している者には明らかである。このような変更および同等物は、添付の特許の請求範囲に含まれている。
【０１４８】
本明細書で挙げられたすべての発行物、特許、および特許申請を参照することで援用し、あたかも各個別の発行物、特許、あるいは特許申請が具体的に、そして個別に示されているように、参照することで明細書に援用されている。
【０１４９】
引用あるいは本書での参照の説明によって、本開示が先行技術であるということを認めると解釈をしてはならない。
【０１５０】
本発明は、以下に番号が付けられた副段落に明記された実施形態によってさらに記述されている。
【０１５１】
1. 被験者の腫瘍進行を防ぐための方法は、当該被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。そして、被験者の腫瘍進行は監視される、あるいはCRFおよび血管形成阻害剤の投与により腫瘍の大きさが維持あるいは減少する。
【０１５２】
2. 副段落1の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１５３】
3. 副段落１の方法で、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１５４】
4. 副段落1〜3の方法で、癌は結腸あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１５５】
5. 副段落1〜3の内のいずれかの方法で、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１５６】
6. 副段落1〜3の内のいずれかの方法で、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭、癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１５７】
7. 癌の被験者を治療する方法で、被験者の腫瘍の大きさを維持、あるいは少なくとも10%の被験者の腫瘍の大きさを減少するために、CRFおよび血管形成阻害剤の効果量を当該被験者に投与する。
【０１５８】
8. 副段落7の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ （アバスチン（登録商標））である。
【０１５９】
9. 副段落7の方法で、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ （スーテント（登録商標））である。
【０１６０】
10. 副段落7〜9の内のいずれかの方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgである。
【０１６１】
11. 副段落10の方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して100μg/kgである。
【０１６２】
12. 副段落10の方法で、CRFの投与用量は被験者の体重に対して200μg/kgである。
【０１６３】
13. 副段落7あるいは8の方法で、ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））の投与用量は被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgである。
【０１６４】
14. 副段落13の方法で、ベバシズマブ （アバスチン（登録商標））の投与用量は被験者の体重に対して10mg/kgである。
【０１６５】
15. 副段落7〜9の方法で、癌は結腸癌あるいは直腸、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１６６】
16. 副段落7〜9の方法で、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１６７】
17. 副段落7〜9の方法で、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫 （骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１６８】
18. 癌の被験者を治療する方法で、1mgの用量のCRFを1日2回投与、および約5mg/kg、10mg/kgあるいは15mg/kgの用量の血管形成阻害剤を週1回、2週毎、または3週毎投与する。
【０１６９】
19. 副段落18の方法で、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１７０】
20. 副段落18の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１７１】
21. 副段落18〜20の内のいずれかの方法では、あらゆる経路によってCRFを投与する。
【０１７２】
22. 副段落19の方法では、CRFは皮下投与される。
【０１７３】
23. 副段落18〜20の内のいずれかの方法では、あらゆる経路によって血管形成阻害剤を投与する。
【０１７４】
24. 副段落22の方法では、血管形成阻害剤は皮下に投与される。
【０１７５】
25. 副段落22の方法では、血管形成阻害剤は静脈内に投与される。
【０１７６】
26. 癌の被験者の腫瘍進行を防ぐ方法は、当該被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。CRFおよび血管形成阻害剤は、腫瘍進行を防ぐために治療効果のある用量で投与される。そして、動物モデルで試験したとき、腫瘍進行を防止する当該CRFと当該血管形成阻害剤を併用投与した効果は、当該CRFあるいは当該血管形成阻害剤のいずれかを単独投与するよりも高い。
【０１７７】
27. 副段落26の方法では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１７８】
28. 副段落26の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１７９】
29. 副段落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は結腸癌、あるいは直腸、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１８０】
30. 副段落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１８１】
31. 副段落落26〜28の内のいずれかの方法では、癌は以下によって生じる転移性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１８２】
32. 癌の被験者の腫瘍進行を防ぐ方法は、被験者に対するCRF投与および血管形成阻害剤投与から成る。癌は乳癌、肺癌、結腸癌、あるいは腎臓癌である。
【０１８３】
33. 副段落32の方法では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１８４】
34. 副段落32の方法では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１８５】
35. 副段落32〜34の内のいずれかの方法では、癌は転移性結腸癌直腸、非扁平上皮非小細胞肺癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、あるいは進行性腎細胞癌である。
【０１８６】
36. 医薬組成物の容器は、CRFおよび薬剤ラベルから成る。薬剤ラベルには、癌治療用の血管形成阻害剤と併用して、CRF投与を行うことが示されている。
【０１８７】
37. 副段落36の容器では、血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。
【０１８８】
38. 副段落36の容器では、血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【０１８９】
39. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgである。
【０１９０】
40. 副段落39の容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して100μg/kgである。
【０１９１】
41. 副段落39容器では、CRF投薬用量は被験者の体重に対して200μg/kgである。
【０１９２】
42. 副段落36、37、あるいは39〜41の内のいずれかの容器の薬剤ラベルには、被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量のベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を投与するよう示している。
【０１９３】
43. 副段落42の容器の薬剤ラベルは、12.5 mg、25mg、あるいは50mgの用量のベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を被験者に投与するよう表示している。
【０１９４】
44. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である。
【０１９５】
45. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は以下によって生じる転移癌である。膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【０１９６】
46. 副段落36〜38の内のいずれかの容器では、癌は以下によって生じる転移癌性脳腫瘍である。膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の被験者の腫瘍進行を防止するためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第1の組成物。
【請求項３】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第1の組成物。
【請求項４】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々あるいは同時に投与するように生成される請求項第1〜3の内のいずれかの組成物。
【請求項５】
癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性、HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児 髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘 細胞癌である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項６】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項７】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌からなる転移性脳腫瘍である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項８】
被験者の癌を治療するためのCRFおよび血管形成阻害剤から成る組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は被験者の腫瘍の大きさを維持あるいは少なくとも10%の被験者の腫瘍の大きさを減少させるような有効量で生成される組成物。
【請求項９】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第8の組成物。
【請求項１０】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第8の組成物。
【請求項１１】
CRFおよび血管形成阻害剤は別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第8〜10の内のいずれかの組成物。
【請求項１２】
CRFは被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第8〜11の内のいずれかの組成物。
【請求項１３】
CRFは被験者の体重に対して100μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第12の組成物。
【請求項１４】
CRFは被験者の体重に対して200μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第12の組成物。
【請求項１５】
CRFおよび血管形成阻害剤は被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量で血管形成阻害剤を投与するように生成される請求項第8〜14の内のいずれかの組成物。
【請求項１６】
CRFおよび血管形成阻害剤はヒトの体重に対して10mg/kgの用量で血管形成阻害剤を投与するように生成する請求項第15の組成物。
【請求項１７】
癌は結腸癌あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項１８】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の送双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項１９】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮 細胞癌を含む、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項２０】
被験者の癌を治療するためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は、1mgのCRFを1日2回投与するように、そして5mg/kg、10mg/kg、あるいは15mg/kgの用量の血管形成阻害剤を1週間1回、2週間毎、あるいは3週間毎投与するように生成される組成物。
【請求項２１】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第20の組成物。
【請求項２２】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第20の組成物。
【請求項２３】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第20〜22の内のいずれかの組成物。
【請求項２４】
CRFは皮下投与するように生成される請求項第20〜23の内のいずれかの組成物。
【請求項２５】
血管形成阻害剤は皮下投与するように生成される請求項第20〜24の内のいずれかの組成物。
【請求項２６】
血管形成阻害剤は静脈内投与するように生成される請求項第20〜24の内のいずれかの組成物。
【請求項２７】
癌の被験者の腫瘍進行を防ぐCRFおよび血管形成阻害剤から成る組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は、腫瘍進行を防ぐために治療効果のある用量を投与するように生成され、そして、動物モデルで試験したとき、腫瘍進行を防ぐための当該CRFおよび当該血管形成阻害剤の併用投与の効果は、当該CRFあるいは当該血管形成阻害剤を単独で投与するよりも高い組成物。
【請求項２８】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第27の組成物。
【請求項２９】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第27の組成物。
【請求項３０】
CRFおよび血管形成阻害剤は別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第27〜29の内のいずれかの組成物。
【請求項３１】
では、癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３２】
癌が以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む））、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第 27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３３】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３４】
癌の被験者の腫瘍進行を防ぐためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物。
【請求項３５】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第34の組成物。
【請求項３６】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第34の組成物。
【請求項３７】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第34〜36の内のいずれかの組成物。
【請求項３８】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgの用量でCRFを投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項３９】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して100μg/kgの用量でCRFを投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項４０】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して200μg/kgの用量のCRFで投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項４１】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量の血管形成阻害剤で投与するように生成される請求項第34〜40の内のいずれかの組成物。
【請求項４２】
CRFおよび血管形成阻害剤は、12.5mg、25mg、あるいは50mgの用量の血管形成阻害剤で投与するように生成される請求項第41の組成物。
【請求項４３】
癌は乳癌、肺癌、結腸癌、あるいは腎臓癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４４】
癌は転移性結腸癌直腸癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、あるいは進行性腎細胞癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４５】
癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４６】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４７】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌 （扁平上皮細胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項１】
癌の被験者の腫瘍進行を防止するためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第1の組成物。
【請求項３】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第1の組成物。
【請求項４】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々あるいは同時に投与するように生成される請求項第1〜3の内のいずれかの組成物。
【請求項５】
癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性、HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児 髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘 細胞癌である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項６】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項７】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌からなる転移性脳腫瘍である請求項第1〜4の内のいずれかの組成物。
【請求項８】
被験者の癌を治療するためのCRFおよび血管形成阻害剤から成る組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は被験者の腫瘍の大きさを維持あるいは少なくとも10%の被験者の腫瘍の大きさを減少させるような有効量で生成される組成物。
【請求項９】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第8の組成物。
【請求項１０】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第8の組成物。
【請求項１１】
CRFおよび血管形成阻害剤は別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第8〜10の内のいずれかの組成物。
【請求項１２】
CRFは被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第8〜11の内のいずれかの組成物。
【請求項１３】
CRFは被験者の体重に対して100μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第12の組成物。
【請求項１４】
CRFは被験者の体重に対して200μg/kgの用量で投与するように生成される請求項第12の組成物。
【請求項１５】
CRFおよび血管形成阻害剤は被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量で血管形成阻害剤を投与するように生成される請求項第8〜14の内のいずれかの組成物。
【請求項１６】
CRFおよび血管形成阻害剤はヒトの体重に対して10mg/kgの用量で血管形成阻害剤を投与するように生成する請求項第15の組成物。
【請求項１７】
癌は結腸癌あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項１８】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の送双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項１９】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮 細胞癌を含む、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第8〜16の内のいずれかの組成物。
【請求項２０】
被験者の癌を治療するためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は、1mgのCRFを1日2回投与するように、そして5mg/kg、10mg/kg、あるいは15mg/kgの用量の血管形成阻害剤を1週間1回、2週間毎、あるいは3週間毎投与するように生成される組成物。
【請求項２１】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第20の組成物。
【請求項２２】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第20の組成物。
【請求項２３】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第20〜22の内のいずれかの組成物。
【請求項２４】
CRFは皮下投与するように生成される請求項第20〜23の内のいずれかの組成物。
【請求項２５】
血管形成阻害剤は皮下投与するように生成される請求項第20〜24の内のいずれかの組成物。
【請求項２６】
血管形成阻害剤は静脈内投与するように生成される請求項第20〜24の内のいずれかの組成物。
【請求項２７】
癌の被験者の腫瘍進行を防ぐCRFおよび血管形成阻害剤から成る組成物であって、CRFおよび血管形成阻害剤は、腫瘍進行を防ぐために治療効果のある用量を投与するように生成され、そして、動物モデルで試験したとき、腫瘍進行を防ぐための当該CRFおよび当該血管形成阻害剤の併用投与の効果は、当該CRFあるいは当該血管形成阻害剤を単独で投与するよりも高い組成物。
【請求項２８】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第27の組成物。
【請求項２９】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第27の組成物。
【請求項３０】
CRFおよび血管形成阻害剤は別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第27〜29の内のいずれかの組成物。
【請求項３１】
では、癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞、肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３２】
癌が以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む））、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第 27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３３】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第27〜30の内のいずれかの組成物。
【請求項３４】
癌の被験者の腫瘍進行を防ぐためのCRFおよび血管形成阻害剤を含む組成物。
【請求項３５】
血管形成阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である請求項第34の組成物。
【請求項３６】
血管形成阻害剤はリンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））である請求項第34の組成物。
【請求項３７】
CRFおよび血管形成阻害剤を別々にあるいは同時に投与するように生成される請求項第34〜36の内のいずれかの組成物。
【請求項３８】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して50μg/kg〜300μg/kgの用量でCRFを投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項３９】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して100μg/kgの用量でCRFを投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項４０】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して200μg/kgの用量のCRFで投与するように生成される請求項第34〜37の内のいずれかの組成物。
【請求項４１】
CRFおよび血管形成阻害剤は、被験者の体重に対して5mg/kg〜15mg/kgの用量の血管形成阻害剤で投与するように生成される請求項第34〜40の内のいずれかの組成物。
【請求項４２】
CRFおよび血管形成阻害剤は、12.5mg、25mg、あるいは50mgの用量の血管形成阻害剤で投与するように生成される請求項第41の組成物。
【請求項４３】
癌は乳癌、肺癌、結腸癌、あるいは腎臓癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４４】
癌は転移性結腸癌直腸癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、あるいは進行性腎細胞癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４５】
癌は結腸癌、あるいは直腸癌、転移性結腸癌直腸癌、肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、転移性乳癌、転移性HER2-陰性乳癌、脳腫瘍、多形成グリア芽細胞腫、小児グリア芽腫、小児耐性グリア芽腫、神経膠腫、上衣腫、星状細胞腫、髄芽腫、小児髄芽腫、神経膠腫、オリゴデンドロ神経膠腫、あるいは髄膜腫、進行性腎細胞癌などの腎臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫（骨肉腫を含む）皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、唾液腺癌、あるいは紡錘細胞癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４６】
癌は以下：膀胱癌、乳癌（転移性HER2-陰性乳癌を含む）、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【請求項４７】
癌は以下：膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞の双方）、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、進行性腎細胞癌、肉腫（骨肉腫を含む）、皮膚癌 （扁平上皮細胞癌）、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、中皮腫、胆管癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、あるいは紡錘細胞癌によって生じる転移癌性脳腫瘍である請求項第34〜42の内のいずれかの組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【公表番号】特表２０１２−５３０７４０（Ｐ２０１２−５３０７４０Ａ）
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１６５７１（Ｐ２０１２−５１６５７１）
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３７８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９３５７
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５１１３１０４７６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月６日（２０１２．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３７８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４９３５７
【国際公開日】平成２２年１２月２９日（２０１０．１２．２９）
【出願人】（５１１３１０４７６）
【Ｆターム（参考）】
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