アニリンの製造方法
本発明は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物の調製であって、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式（Ｉ）について定義されている通りである）とアンモニアとを、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下反応させることによる方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルト−アルキル置換ハロベンゼンのアミン化方法及びオルト−アルキル置換ハロベンゼンのアミン化におけるアンモニア及び銅含有化合物の使用、に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルト−アルキル置換第一級アニリン、例えば２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミンは、殺真菌剤、例えばＷＯ０３／０７４４９１に記載のものを調製する際の有益な中間体である。
【０００３】
第一級アリールアミンを、相当のハロゲン化アリールから、銅含有触媒の存在下アンモニアを用いて調製することは以前より知られており、例えば、Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 69, 1534-1537 (1936)、Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999)及びTetrahedron Letters, 42, 3251-3254 (2001 )に記載されている。１つの候補としてのアミン化機構は、ハロゲン化アリールの芳香族核に対する求核攻撃により進行する（機構についての候補はTetrahedron Letters, 40, 1433-1456 (1984)で考察されている）。かかる反応は、電子不足のヘテロアリール核、例えばピリジン核を用いた場合か、又は未置換ベンゼン核若しくは低下した電子密度の活性化ベンゼン核を用いた場合に高収率で進行する。低下した電子密度のベンゼン核の一例として、置換されるハロゲン原子に対してオルト位又はパラ位にニトロ基を有する核である。
【０００４】
不活性化したベンゼン核、例えばオルト−アルキル置換ハロベンゼンを用いてかかる銅触媒のアミン化を高収率で実施することは、専門の文献では極めて困難であると見なされている。例えば、専門の文献における標準的な研究は、銅触媒のアミン化のための出発材料として、専門の文献の標準的な研究は、銅触媒によるアミン化の出発材料として全く置換されていない、又は活性化したハロゲン化アリールを提唱している（例えば、Tetrahedron, 40 (1984), pp. 1433, 1435- 1436及びChemical Reviews, 49 (1951) pp. 392-395）。
【０００５】
唯一Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999)が１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体によってオルト位で置換されているハロベンゼンのアミン化のための銅／塩化銅（Ｉ）の使用について説明している。しかしながら、その方法においては銅粉末が使用されており、これは非常に高価であり；５日という長い反応時間が必要とされ、そして大量の触媒が必要とされる。これらの理由から、かかる方法はオルト−アルキル置換第一級アニリンの大規模調製にとって特に不適当である。
【０００６】
従って、オルト−アルキル置換アニリンの調製方法には、現在、パラジウム含有触媒が利用されている。不活性化したハロベンゼンのアミン化においてパラジウム含有触媒を使用することが功を奏することは知られており、そして、例えば多数のオルト−アルキル置換ブロモベンゼン又はクロロベンゼン、例えば２−ブロモトルエンについて、Organic Chemistry, 64, 5575-5580 (1999)及びJournal of Organic Chemistry, 65, 1158-1174 (2000)において記載されている。
【０００７】
パラジウム触媒によるアミン化技術の欠点は、第一級アニリンの直接的な調製が不可能であるということである。第一級アニリンの調製には、追加の反応段階が必要である。そのような第一級アニリンの２段階の調製方法はＷＯ０３／０７４４９１に記載されている。ＷＯ０３／０７４４９１によると、オルト−アルキル置換第一級アニリンは、相当のオルト−アルキル置換ハロベンゼンを、最初にベンゾフェノン−イミンとパラジウム（ＩＩ）触媒反応で反応させ、そして次に反応産物を塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウム又は酸、例えば塩酸と反応させることにより、二段階反応で調製することができる。
【０００８】
しかしながら、第一級アニリンの調製のためのそのような反応手順は、第二工程段階が必要であり、そしてパラジウム含有触媒が高価であるという理由から、オルト−アルキル置換第一級アニリンの大規模調製に特に不適である。
【０００９】
従って、本発明の目的は、既知の方法の上文で言及した欠点を回避し、そして高収率で且つ良質な化合物を経済的に有利に且つ容易に取り扱いやすい方法で調製することを可能にするものである。
【００１０】
従って、本発明は式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、R1, R2及びR3は、互いに独立して水素又はメチルである）
を、式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ1、 Ｒ2及びＲ3は式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）とアンモニアとを、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下反応させることにより調製する方法に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物は種々の立体異性体の形態で生じ、これらは式ＩI、ＩII、ＩIII及びＩIVで表される。
【化３】
【００１２】
本発明の方法には、ＩI，ＩII，ＩIII及びＩIVの立体異性体形態（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに記載の通りである）の調製であって、任意の比率のそれらの立体異性体混合物の調製、が含まれる。
【００１３】
式Ｉａ（トランス）の化合物
【化４】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；式ＩIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；又は、式ＩIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）と式ＩIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１４】
式Ｉｂ（シス）の化合物
【化５】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩIIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；式ＩIVの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；又は、式ＩIIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）と式ＩIVの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１５】
式ＩＩの化合物は、種々の立体異性体形態で生じ、これらは式ＩＩI、ＩＩII、ＩＩIII及びＩＩIVで表される。
【化６】
【００１６】
本発明の方法には、ＩＩI，ＩＩII，ＩＩIII及びＩＩIVの立体異性体形態（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに記載の通りである）の調製であって、任意の比率のそれらの立体異性体混合物の調製、が含まれる。
【００１７】
式ＩＩａ（トランス）の化合物
【化７】
（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩＩIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；式ＩＩIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；又は、式ＩＩIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）と式ＩＩIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１８】
式Ｉｂ（シス）の化合物
【化８】
（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩＩIIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；式ＩＩIVの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；又は、式ＩＩIIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）と式ＩＩIVの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１９】
本発明の方法は、Ｒ1が水素又はメチルであり；そしてＲ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製にとって特に好適である。
【００２０】
本発明の方法は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製にとって特に好適である。
【００２１】
本発明の方法において、Ｘが臭素である式ＩＩの化合物を使用するのが好ましい。
【００２２】
銅含有化合物には、例えば、銅（Ｉ）化合物、銅（ＩＩ）化合物、銅（Ｉ）化合物の混合物、銅（ＩＩ）化合物の混合物、銅（Ｉ）化合物と銅（ＩＩ）化合物の混合物、元素の銅と銅（Ｉ）化合物の混合物及び元素の銅と銅（ＩＩ）化合物の混合物、が含まれる。
【００２３】
銅（Ｉ）化合物には、例えば、銅（Ｉ）塩であって、その使用が好ましいもの、が含まれる。適当な銅（Ｉ）塩は、例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ2Ｓ、酢酸銅（Ｉ）及びＣｕ2Ｏであり、好ましくはＣｕ2Ｏである。
【００２４】
銅（ＩＩ）化合物には、例えば、銅（ＩＩ）塩であって、その使用が好ましいもの、が含まれる。適当な銅（ＩＩ）塩は、例えばＣｕ2ＳＯ4、Ｃｕ2ＳＯ4×４〜６モルのＨ2Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＳ、ＣｕＣｌ2、ＣｕＣｌ2×２モルのＨ2Ｏ及び酢酸銅（ＩＩ）である。
【００２５】
銅（ＩＩ）化合物の混合物として、例えばＣｕＣｌとＣｕ2Ｏの混合物が使用されうる。
【００２６】
本発明の方法において、銅（Ｉ）化合物又は銅（Ｉ）化合物の混合物を銅含有化合物として使用するのが好ましい。
【００２７】
本発明の方法において、銅（Ｉ）化合物を銅含有化合物として使用するのが特に好ましい。
【００２８】
本発明の方法において、銅含有化合物は触媒量で使用される。銅含有化合物は、式ＩＩの化合物に対し好ましくは１：５〜１：１００の比率で、特に１：１０〜１：２０の比率で使用される。
【００２９】
本発明の反応は、高温、好ましくは１００℃〜２００℃、特に１３０℃〜１７０℃の範囲で実施される。
【００３０】
本発明の反応は、高圧、好ましくは２０ｂａｒ〜１５０ｂａｒの圧力で、特に３５ｂａｒ〜８５ｂａｒの圧力で実施される。
【００３１】
本発明の反応のための反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間、特に６〜１８時間である。
【００３２】
本発明の反応は、不活性溶媒中で実施することができ；当該不活性溶媒は好ましくは非水系である。
【００３３】
適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール及びジエチレングリコールである。好ましい溶媒はエチレングリコールである。
【００３４】
異なる好ましい態様において、本発明の反応は溶媒無しで実施される。
【００３５】
本発明の方法において、アンモニアは式ＩＩの化合物に対し等モル量又は過剰量で、好ましくは最大５００倍過剰で、特に２００倍過剰で、更に特別には８０倍〜２００倍過剰で使用される。
【００３６】
本発明の方法において、アンモニアは液体の形態又は気体の形態で反応容器中に導入することができる。
【００３７】
本発明の方法は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素又はメチルである式Ｉの化合物の調製であって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素又はメチルであり、そしてＸが臭素である式ＩＩの化合物とアンモニアとを、触媒量のＣｕ2Ｏの存在下で、１３０℃〜１７０℃の温度範囲で、溶媒としてエチレングリコールを用いて反応させ、アンモニアが式ＩＩの化合物に対し８０倍〜１２０倍の量で使用される、調製にとって非常に特別に好適である。
【００３８】
この態様にとって特に好適なのは、Ｒ1が水素又はメチルであり；Ｒ2及びＲ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３９】
この態様にとって非常に特別に好適なのは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である化合物である。
【００４０】
Ｘが臭素である式ＩＩの化合物は一般的に知られており、そしてＷＯ０３／０７４４９１に記載の方法に従い調製することができる。Ｘが塩素である式ＩＩの化合物は、同様に、Ｘが臭素である式ＩＩの相当の化合物についてＷＯ０３／０７４４９１に記載されている方法に従い調製することができる。
【００４１】
本発明はまた、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下での、式ＩＩの化合物のアミン化におけるアンモニアの使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、アミン化剤としてのアンモニア及び触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物を用いることによる式ＩＩの化合物のアミン化方法に関する。
【００４３】
以下の実施例を利用してより詳細に本発明を例示する：
【実施例】
【００４４】
実施例Ｐ１：２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミンの調製：
３ｇの２−（２−ブロモフェニル）−ビシクロプロピル（１２．７ｍｍｏｌ、トランス／シス混合物）、２０ｇのアンモニアガス（１．１７ｍｏｌ）、１８１ｍｇのＣｕ2Ｏ（１．２６ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で２４時間オートクレーブ内で３４ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、１．４７ｇの２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミン（理論値の６７％）が茶色がかった液体の形態で得られる（トランス／シス比 ７：３）。
【００４５】
実施例Ｐ２：２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンの調製
３ｇの２’−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−ビシクロプロピル（１１．９ｍｍｏｌ、トランス／シス混合物）、２０ｇのアンモニアガス（１．１７ｍｏｌ）、１７１ｍｇのＣｕ2Ｏ（１．１９ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で２４時間オートクレーブ内で４０ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、１．２０ｇの２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミン（理論値の５３．５％）が茶色がかった液体の形態で得られる（トランス／シス比 ３：１）。
【００４６】
実施例Ｐ３：２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンの調製
１０ｇの２’−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−ビシクロプロピル（４２ｍｍｏｌ、トランス／シス比が２：１のトランス／シス混合物）、６６ｇのアンモニアガス（３．９ｍｏｌ）、６００ｍｇのＣｕ2Ｏ（４．２ｍｍｏｌ）及び６５ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で３６時間オートクレーブ内で７５〜８５ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンが理論値の８０％の収率で、茶色がかった液体の形態として得られる（トランス／シス比 ２：１）。
【００４７】
以下の式Ｉの化合物は、上記実施例に基づいて調製することができる：
【表１】
【００４８】
以下の式ＩＩの化合物は、本発明の方法の使用に適している：
【表２】
【表３】
【００４９】
本発明は、オルト−アルキル置換ハロベンゼンを高収率且つ低コストでアミン化することを可能にする。
【００５０】
本発明の方法の出発材料は、すぐに入手でき、且つ取り扱いやすい点で区別され、更にこれらは高価ではない。
【００５１】
本発明は、銅含有化合物を、触媒量、好ましくは式ＩＩの化合物に対し１：５〜１：１００の比率で、特に１：１０〜１：２０の比率で使用することを可能にする。その結果、ごくわずかな量の銅含有化合物触媒が要求され、これは本発明の方法を特に高価でないものとする。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、本発明の反応のための反応時間は６〜２４時間、特に６〜１８時間である。このような短い時間のため、この態様は特に経済的に注目される本発明の方法の変法を構成する。
【００５３】
適当な反応条件の選択に関し、式ＩＩａ（トランス）の化合物は、式ＩＩｂの化合物が反応して式Ｉｂ（シス）の化合物を形成するよりも迅速に反応して式Ｉａ（トランス）を形成する。例えば、調製例Ｐ１の反応条件下（０．１当量のＣｕ2Ｏ、１００当量のアンモニア、溶媒としてのエチレングリコール及び１５０℃の反応温度）、Ｘが臭素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＩａ（トランス）の化合物は、Ｘが臭素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＩｂ（シス）の化合物よりも１．７倍速い反応速度であることが明らかとなった。このため、式Ｉａ（トランス）の化合物の含量が多い式Ｉの化合物の調製において、又は式Ｉａ（トランス）の高純度化合物の調製において、特に短い時間が達成可能である。このような特に短い反応時間のため、かかる態様は、式Ｉａ（トランス）の化合物の含量が多い式Ｉの化合物の調製にとって、又は式Ｉａ（トランス）の高純度化合物の調製にとって、特に経済的に注目される本発明の方法の変法を構成する。
【００５４】
本発明の方法が、溶媒としてエチレングリコールを用いて使用される場合、所望の式Ｉの化合物の形成に加え、アンモニアの代わりとしてエチレングリコールとの置換が起こっている副産物も少量形成されうる。式Ｉの化合物は、既述の通り、例えばＷＯ０３／０７４４９１に記載のように、アミド殺真菌剤の調製における有益な中間体であるので、かかる副産物に基づく少量の不純物も適宜アミド殺真菌剤自身に発生しうる。例えば、式Ｃ１
【化９】
のアミド殺真菌剤を、式Ａ１
【化１０】
の化合物（溶媒としてエチレングリコールを用いて本発明の方法に従い調製したもの）を用い、そしてＷＯ０３／０７４９９１に記載の調製手順を用いて調製する際、例えば式Ａ１のアニリンと、式Ｃ２
【化１１】
の化合物の酸塩化物との反応で、
少量の式３
【化１２】
の不純物が、式Ｉの所望のアミド殺真菌剤と一緒に形成することがある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルト−アルキル置換ハロベンゼンのアミン化方法及びオルト−アルキル置換ハロベンゼンのアミン化におけるアンモニア及び銅含有化合物の使用、に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルト−アルキル置換第一級アニリン、例えば２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミンは、殺真菌剤、例えばＷＯ０３／０７４４９１に記載のものを調製する際の有益な中間体である。
【０００３】
第一級アリールアミンを、相当のハロゲン化アリールから、銅含有触媒の存在下アンモニアを用いて調製することは以前より知られており、例えば、Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 69, 1534-1537 (1936)、Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999)及びTetrahedron Letters, 42, 3251-3254 (2001 )に記載されている。１つの候補としてのアミン化機構は、ハロゲン化アリールの芳香族核に対する求核攻撃により進行する（機構についての候補はTetrahedron Letters, 40, 1433-1456 (1984)で考察されている）。かかる反応は、電子不足のヘテロアリール核、例えばピリジン核を用いた場合か、又は未置換ベンゼン核若しくは低下した電子密度の活性化ベンゼン核を用いた場合に高収率で進行する。低下した電子密度のベンゼン核の一例として、置換されるハロゲン原子に対してオルト位又はパラ位にニトロ基を有する核である。
【０００４】
不活性化したベンゼン核、例えばオルト−アルキル置換ハロベンゼンを用いてかかる銅触媒のアミン化を高収率で実施することは、専門の文献では極めて困難であると見なされている。例えば、専門の文献における標準的な研究は、銅触媒のアミン化のための出発材料として、専門の文献の標準的な研究は、銅触媒によるアミン化の出発材料として全く置換されていない、又は活性化したハロゲン化アリールを提唱している（例えば、Tetrahedron, 40 (1984), pp. 1433, 1435- 1436及びChemical Reviews, 49 (1951) pp. 392-395）。
【０００５】
唯一Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999)が１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン誘導体によってオルト位で置換されているハロベンゼンのアミン化のための銅／塩化銅（Ｉ）の使用について説明している。しかしながら、その方法においては銅粉末が使用されており、これは非常に高価であり；５日という長い反応時間が必要とされ、そして大量の触媒が必要とされる。これらの理由から、かかる方法はオルト−アルキル置換第一級アニリンの大規模調製にとって特に不適当である。
【０００６】
従って、オルト−アルキル置換アニリンの調製方法には、現在、パラジウム含有触媒が利用されている。不活性化したハロベンゼンのアミン化においてパラジウム含有触媒を使用することが功を奏することは知られており、そして、例えば多数のオルト−アルキル置換ブロモベンゼン又はクロロベンゼン、例えば２−ブロモトルエンについて、Organic Chemistry, 64, 5575-5580 (1999)及びJournal of Organic Chemistry, 65, 1158-1174 (2000)において記載されている。
【０００７】
パラジウム触媒によるアミン化技術の欠点は、第一級アニリンの直接的な調製が不可能であるということである。第一級アニリンの調製には、追加の反応段階が必要である。そのような第一級アニリンの２段階の調製方法はＷＯ０３／０７４４９１に記載されている。ＷＯ０３／０７４４９１によると、オルト−アルキル置換第一級アニリンは、相当のオルト−アルキル置換ハロベンゼンを、最初にベンゾフェノン−イミンとパラジウム（ＩＩ）触媒反応で反応させ、そして次に反応産物を塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸ナトリウム又は酸、例えば塩酸と反応させることにより、二段階反応で調製することができる。
【０００８】
しかしながら、第一級アニリンの調製のためのそのような反応手順は、第二工程段階が必要であり、そしてパラジウム含有触媒が高価であるという理由から、オルト−アルキル置換第一級アニリンの大規模調製に特に不適である。
【０００９】
従って、本発明の目的は、既知の方法の上文で言及した欠点を回避し、そして高収率で且つ良質な化合物を経済的に有利に且つ容易に取り扱いやすい方法で調製することを可能にするものである。
【００１０】
従って、本発明は式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、R1, R2及びR3は、互いに独立して水素又はメチルである）
を、式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ1、 Ｒ2及びＲ3は式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）とアンモニアとを、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下反応させることにより調製する方法に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物は種々の立体異性体の形態で生じ、これらは式ＩI、ＩII、ＩIII及びＩIVで表される。
【化３】
【００１２】
本発明の方法には、ＩI，ＩII，ＩIII及びＩIVの立体異性体形態（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに記載の通りである）の調製であって、任意の比率のそれらの立体異性体混合物の調製、が含まれる。
【００１３】
式Ｉａ（トランス）の化合物
【化４】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；式ＩIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；又は、式ＩIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）と式ＩIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１４】
式Ｉｂ（シス）の化合物
【化５】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩIIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；式ＩIVの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）；又は、式ＩIIIの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）と式ＩIVの化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１５】
式ＩＩの化合物は、種々の立体異性体形態で生じ、これらは式ＩＩI、ＩＩII、ＩＩIII及びＩＩIVで表される。
【化６】
【００１６】
本発明の方法には、ＩＩI，ＩＩII，ＩＩIII及びＩＩIVの立体異性体形態（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉに記載の通りである）の調製であって、任意の比率のそれらの立体異性体混合物の調製、が含まれる。
【００１７】
式ＩＩａ（トランス）の化合物
【化７】
（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩＩIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；式ＩＩIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；又は、式ＩＩIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）と式ＩＩIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１８】
式Ｉｂ（シス）の化合物
【化８】
（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義した通りである）は、式ＩＩIIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；式ＩＩIVの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）；又は、式ＩＩIIIの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）と式ＩＩIVの化合物（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式ＩＩについて定義した通りである）の任意な比率の混合物、であると本発明との関連で理解されるべきである。
【００１９】
本発明の方法は、Ｒ1が水素又はメチルであり；そしてＲ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製にとって特に好適である。
【００２０】
本発明の方法は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製にとって特に好適である。
【００２１】
本発明の方法において、Ｘが臭素である式ＩＩの化合物を使用するのが好ましい。
【００２２】
銅含有化合物には、例えば、銅（Ｉ）化合物、銅（ＩＩ）化合物、銅（Ｉ）化合物の混合物、銅（ＩＩ）化合物の混合物、銅（Ｉ）化合物と銅（ＩＩ）化合物の混合物、元素の銅と銅（Ｉ）化合物の混合物及び元素の銅と銅（ＩＩ）化合物の混合物、が含まれる。
【００２３】
銅（Ｉ）化合物には、例えば、銅（Ｉ）塩であって、その使用が好ましいもの、が含まれる。適当な銅（Ｉ）塩は、例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ2Ｓ、酢酸銅（Ｉ）及びＣｕ2Ｏであり、好ましくはＣｕ2Ｏである。
【００２４】
銅（ＩＩ）化合物には、例えば、銅（ＩＩ）塩であって、その使用が好ましいもの、が含まれる。適当な銅（ＩＩ）塩は、例えばＣｕ2ＳＯ4、Ｃｕ2ＳＯ4×４〜６モルのＨ2Ｏ、ＣｕＯ、ＣｕＳ、ＣｕＣｌ2、ＣｕＣｌ2×２モルのＨ2Ｏ及び酢酸銅（ＩＩ）である。
【００２５】
銅（ＩＩ）化合物の混合物として、例えばＣｕＣｌとＣｕ2Ｏの混合物が使用されうる。
【００２６】
本発明の方法において、銅（Ｉ）化合物又は銅（Ｉ）化合物の混合物を銅含有化合物として使用するのが好ましい。
【００２７】
本発明の方法において、銅（Ｉ）化合物を銅含有化合物として使用するのが特に好ましい。
【００２８】
本発明の方法において、銅含有化合物は触媒量で使用される。銅含有化合物は、式ＩＩの化合物に対し好ましくは１：５〜１：１００の比率で、特に１：１０〜１：２０の比率で使用される。
【００２９】
本発明の反応は、高温、好ましくは１００℃〜２００℃、特に１３０℃〜１７０℃の範囲で実施される。
【００３０】
本発明の反応は、高圧、好ましくは２０ｂａｒ〜１５０ｂａｒの圧力で、特に３５ｂａｒ〜８５ｂａｒの圧力で実施される。
【００３１】
本発明の反応のための反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間、特に６〜１８時間である。
【００３２】
本発明の反応は、不活性溶媒中で実施することができ；当該不活性溶媒は好ましくは非水系である。
【００３３】
適当な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール及びジエチレングリコールである。好ましい溶媒はエチレングリコールである。
【００３４】
異なる好ましい態様において、本発明の反応は溶媒無しで実施される。
【００３５】
本発明の方法において、アンモニアは式ＩＩの化合物に対し等モル量又は過剰量で、好ましくは最大５００倍過剰で、特に２００倍過剰で、更に特別には８０倍〜２００倍過剰で使用される。
【００３６】
本発明の方法において、アンモニアは液体の形態又は気体の形態で反応容器中に導入することができる。
【００３７】
本発明の方法は、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素又はメチルである式Ｉの化合物の調製であって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立して水素又はメチルであり、そしてＸが臭素である式ＩＩの化合物とアンモニアとを、触媒量のＣｕ2Ｏの存在下で、１３０℃〜１７０℃の温度範囲で、溶媒としてエチレングリコールを用いて反応させ、アンモニアが式ＩＩの化合物に対し８０倍〜１２０倍の量で使用される、調製にとって非常に特別に好適である。
【００３８】
この態様にとって特に好適なのは、Ｒ1が水素又はメチルであり；Ｒ2及びＲ3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３９】
この態様にとって非常に特別に好適なのは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である化合物である。
【００４０】
Ｘが臭素である式ＩＩの化合物は一般的に知られており、そしてＷＯ０３／０７４４９１に記載の方法に従い調製することができる。Ｘが塩素である式ＩＩの化合物は、同様に、Ｘが臭素である式ＩＩの相当の化合物についてＷＯ０３／０７４４９１に記載されている方法に従い調製することができる。
【００４１】
本発明はまた、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下での、式ＩＩの化合物のアミン化におけるアンモニアの使用に関する。
【００４２】
本発明はまた、アミン化剤としてのアンモニア及び触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物を用いることによる式ＩＩの化合物のアミン化方法に関する。
【００４３】
以下の実施例を利用してより詳細に本発明を例示する：
【実施例】
【００４４】
実施例Ｐ１：２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミンの調製：
３ｇの２−（２−ブロモフェニル）−ビシクロプロピル（１２．７ｍｍｏｌ、トランス／シス混合物）、２０ｇのアンモニアガス（１．１７ｍｏｌ）、１８１ｍｇのＣｕ2Ｏ（１．２６ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で２４時間オートクレーブ内で３４ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、１．４７ｇの２−ビシクロプロピル−２−イル−フェニルアミン（理論値の６７％）が茶色がかった液体の形態で得られる（トランス／シス比 ７：３）。
【００４５】
実施例Ｐ２：２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンの調製
３ｇの２’−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−ビシクロプロピル（１１．９ｍｍｏｌ、トランス／シス混合物）、２０ｇのアンモニアガス（１．１７ｍｏｌ）、１７１ｍｇのＣｕ2Ｏ（１．１９ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で２４時間オートクレーブ内で４０ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、１．２０ｇの２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミン（理論値の５３．５％）が茶色がかった液体の形態で得られる（トランス／シス比 ３：１）。
【００４６】
実施例Ｐ３：２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンの調製
１０ｇの２’−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−ビシクロプロピル（４２ｍｍｏｌ、トランス／シス比が２：１のトランス／シス混合物）、６６ｇのアンモニアガス（３．９ｍｏｌ）、６００ｍｇのＣｕ2Ｏ（４．２ｍｍｏｌ）及び６５ｍｌのエチレングリコール、の混合物を１５０℃の温度で３６時間オートクレーブ内で７５〜８５ｂａｒの圧力で加熱する。アンモニアをエバポレーションした後、２００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で脱水し、そしてエバポレーションで蒸発させる。副産物の分離のために、クロマトグラフィーをシリカゲル上で実施する（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン １：４）。溶出液の除去後、２−（１’−メチル−ビシクロプロピル−２−イル）−フェニルアミンが理論値の８０％の収率で、茶色がかった液体の形態として得られる（トランス／シス比 ２：１）。
【００４７】
以下の式Ｉの化合物は、上記実施例に基づいて調製することができる：
【表１】
【００４８】
以下の式ＩＩの化合物は、本発明の方法の使用に適している：
【表２】
【表３】
【００４９】
本発明は、オルト−アルキル置換ハロベンゼンを高収率且つ低コストでアミン化することを可能にする。
【００５０】
本発明の方法の出発材料は、すぐに入手でき、且つ取り扱いやすい点で区別され、更にこれらは高価ではない。
【００５１】
本発明は、銅含有化合物を、触媒量、好ましくは式ＩＩの化合物に対し１：５〜１：１００の比率で、特に１：１０〜１：２０の比率で使用することを可能にする。その結果、ごくわずかな量の銅含有化合物触媒が要求され、これは本発明の方法を特に高価でないものとする。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、本発明の反応のための反応時間は６〜２４時間、特に６〜１８時間である。このような短い時間のため、この態様は特に経済的に注目される本発明の方法の変法を構成する。
【００５３】
適当な反応条件の選択に関し、式ＩＩａ（トランス）の化合物は、式ＩＩｂの化合物が反応して式Ｉｂ（シス）の化合物を形成するよりも迅速に反応して式Ｉａ（トランス）を形成する。例えば、調製例Ｐ１の反応条件下（０．１当量のＣｕ2Ｏ、１００当量のアンモニア、溶媒としてのエチレングリコール及び１５０℃の反応温度）、Ｘが臭素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＩａ（トランス）の化合物は、Ｘが臭素であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＩｂ（シス）の化合物よりも１．７倍速い反応速度であることが明らかとなった。このため、式Ｉａ（トランス）の化合物の含量が多い式Ｉの化合物の調製において、又は式Ｉａ（トランス）の高純度化合物の調製において、特に短い時間が達成可能である。このような特に短い反応時間のため、かかる態様は、式Ｉａ（トランス）の化合物の含量が多い式Ｉの化合物の調製にとって、又は式Ｉａ（トランス）の高純度化合物の調製にとって、特に経済的に注目される本発明の方法の変法を構成する。
【００５４】
本発明の方法が、溶媒としてエチレングリコールを用いて使用される場合、所望の式Ｉの化合物の形成に加え、アンモニアの代わりとしてエチレングリコールとの置換が起こっている副産物も少量形成されうる。式Ｉの化合物は、既述の通り、例えばＷＯ０３／０７４４９１に記載のように、アミド殺真菌剤の調製における有益な中間体であるので、かかる副産物に基づく少量の不純物も適宜アミド殺真菌剤自身に発生しうる。例えば、式Ｃ１
【化９】
のアミド殺真菌剤を、式Ａ１
【化１０】
の化合物（溶媒としてエチレングリコールを用いて本発明の方法に従い調製したもの）を用い、そしてＷＯ０３／０７４９９１に記載の調製手順を用いて調製する際、例えば式Ａ１のアニリンと、式Ｃ２
【化１１】
の化合物の酸塩化物との反応で、
少量の式３
【化１２】
の不純物が、式Ｉの所望のアミド殺真菌剤と一緒に形成することがある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して水素又はメチルである）
の調製方法であって、式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）を、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下アンモニアと反応させる、方法。
【請求項２】
銅（Ｉ）化合物又は銅（Ｉ）化合物の混合物が銅含有化合物として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下での式ＩＩの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）
のアミン化におけるアンモニアの使用。
【請求項４】
式ＩＩの化合物
【化４】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）のアミン化方法であって、アミン化試薬としてのアンモニア及び触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物を用いることによる、方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して水素又はメチルである）
の調製方法であって、式ＩＩの化合物
【化２】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉで定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）を、触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下アンモニアと反応させる、方法。
【請求項２】
銅（Ｉ）化合物又は銅（Ｉ）化合物の混合物が銅含有化合物として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物の存在下での式ＩＩの化合物
【化３】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）
のアミン化におけるアンモニアの使用。
【請求項４】
式ＩＩの化合物
【化４】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義した通りであり、そしてＸは臭素又は塩素である）のアミン化方法であって、アミン化試薬としてのアンモニア及び触媒量の少なくとも１つの銅含有化合物を用いることによる、方法。
【公表番号】特表２００８−５２３０１２（Ｐ２００８−５２３０１２Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４８２１（Ｐ２００７−５４４８２１）
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３１６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６１２２６
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３１６７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６１２２６
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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