アミド化合物
【課題】 新規なアミド化合物を提供する。
【解決手段】 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【解決手段】 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質および機能性物質は、不斉炭素原子を持ったキラル分子であるものが多い。また、光学活性なアミド化合物は、各種医薬化合物の中間体として有用な物質である。したがって、新規な不斉炭素原子を持ったキラル分子を合成することは、極めて重要であり、種々の新規な不斉炭素原子を持ったキラル分子を合成することが試みられている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、光学活性なＮ−アセチルオキサゾリジノンとベンズアルデヒドとの反応により光学活性な２−ハロゲノ−３−ヒドロキシル−３−フェニル−プロパン酸アミドを合成する方法が記載されている。
【特許文献１】特開平１０−７６６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、不斉化学合成では、高温で反応させなければならないなどの問題がある。
【０００５】
すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、新規なアミド化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００７】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【０００８】
前記アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物であってもよい。
【化２】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【０００９】
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、生理活性物質または機能性物質としての可能性を有する新規なアミド化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明のアミド化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【化３】
【００１３】
［Ｒ１］
Ｒ１は、水素、スルホニル基を示す。
【００１４】
［Ｒ２］
Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示す。
【００１５】
ビシクロアルキル基は、具体的には炭素数４〜１０のビシクロアルキル基をいい、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などが挙げられる。これらのビシクロアルキル基は、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基などの炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基などで置換されていてもよい。
【００１６】
置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基は、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基のヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものでエステルが形成されているものであってもよい。ヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものとは、カルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１７】
また、Ｒ１とＲ２とは、結合して環を形成していてもよい。
【００１８】
［Ｒ３］
Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。具体的には、化学式（Ｉ）に示すように、アミド結合を形成できるカルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１９】
［アミド化合物の製造］
本発明のアミド化合物は、例えば以下のようにして製造される。
【００２０】
上記カルボン酸ＲＣＯＯＨまたは酸塩化物ＲＣＯＣｌを、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解する。使用できる有機溶媒としては、塩化メチレンに限られず、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。
【００２１】
上記溶液を０℃に保ったものに、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」という）、求核触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」という）、光学活性アミン類（例えば、ノルエフェドリン、カンファースルタムなど）を加え、攪拌する。この混合液を室温でさらに２時間攪拌する。
【００２２】
ノルエフェドリンを出発物質に用いると、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物が得られる。
【化４】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【００２３】
反応終了後、塩化メチレンなどの有機溶媒で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄する。洗浄後の液を塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、下層を得る。得られた下層を、芒硝などの乾燥剤を用いて乾燥させる。得られた下層は、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるアミド化合物により異なる。また、クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。
【００２４】
上記のカルボン酸ＲＣＯＯＨ、酸塩化物ＲＣＯＣｌ、有機溶媒、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、光学活性アミン類の配合比を変えることで、同一の化合物を用いても、異なるアミド化合物を得ることができる。
【００２５】
上記反応により得られるアミド化合物としては、例えばピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル、２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル、２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３ｌ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−ピリジン−２−イル−メタノンなどが挙げられる。
【００２６】
本発明のアミド化合物は、魚毒などの生理活性を有する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００２８】
［合成例１］
ピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ １−ｐｈｅｎｙｌ−２−［（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
塩化メチレン（２７．８１ｍｌ）にピコリン酸０．８９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を加え、攪拌した。この溶液を氷浴上で０℃に保ちながら、ＤＣＣ１．５０ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ノルエフェドリン０．５０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ノルエフェドリンの添加量は、ピコリン酸がノルエフェドリンの２．２モル当量になる量であった。この溶液を、氷浴上で、攪拌した。攪拌後、溶液を氷浴からはずし、室温で、２時間攪拌した。得られた反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３倍に希釈した後、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。洗浄後の反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３回抽出した。抽出下層を芒硝を用いて乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（カラム４５０ｍｍ×φ２５ｍｍ、シリカゲル６０ｇ）で分離し、合成例１のアミド化合物（以下に「サンプル１」という）を０．５ｍｇ（収量：３７．８％）を得た。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（１：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．４であり、融点は７３．３℃であった。
分子量：３６１．３９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１６（Ｎ−Ｈ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６３２（−ＮＨＣＯ）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−１５．２０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｄ，３Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｓ，５Ｈ），７．３４−８．５４（ｍ，９Ｈ）．
【化５】
【００２９】
［合成例２］
２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりに、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例２のアミド化合物（以下に「サンプル２」という）を０．３１ｇ（収量：６４．５％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸０．４５９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（６．６ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．１ｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．３００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．００８ｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．５２４であり、融点は９３．５℃であった。
分子量：７２７；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３７００−３１００（−ＯＨ）、１７２０，１６６０（−ＮＨ−ＣＯ−）、１５１０（−ＣＯＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：０．１３５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．１７０／Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．６４（ｍ，３９Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：６．７１，８．１０，１４．２，４９．７，６２．９，６７．１，８９．１，７８．８，１２６．２，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１２８．６（×３），１２８．７，１２８．８，１２８．９，１２９．４，１３０．２，１３０．４，１３１．２，１３３．４，１３３．６（×２），１３３．７，１３３．８，１３４．０，１３４．４，１３４．７，１３７．３，１６６．３．
【化６】
【００３０】
［合成例３］
（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３ｌ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン（（１０，１０−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｏｘｏ−３ｌ６−ｔｈｉａ−４−ａｚａ−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［５．２．１．０１，５］ｄｅｃ−４−ｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の合成
ノルエフェドリンの代わりにカンファースルタムを用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例３のアミド化合物（以下に「サンプル３」という）を１．４９８ｇ（収量：６４．６％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．３１ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：カンファースルタム）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、カンファースルタムは、０．５０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．５３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。さらに、氷浴後の反応は、反応中に、薄層クロマトグラフ（ヘキサン・酢酸エチル混液３：２、Ｒｆ＝０．３）を行い、カンファースルタムが反応し終わるまで行った。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（３：２（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．３であり、融点は２２０．３℃であった。
分子量：３２０．３２；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２．５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０１（Ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．９７（ｍ，７Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），７．４５−８．７１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１９．９，２１．８，２６．１，２６．２，３９．１，４７．７，４７．７，５３．３，６６．６，１２４．５，１２６．４，１３６．７，１４８．７，１５１．１，１６６．９
【化７】
［合成例４］
（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ３ｌ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−（２−フェニルフォスファニル−フェニル）−メタノン（（１０，１０−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｏｘｏ−３ｌ６−ｔｈｉａ−４−ａｚａ−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［５．２．１．０１，５］ｄｅｃ−４−ｙｌ）−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の合成
ピコリン酸の代わりに２−ジフェニルホスフィノ サリチル酸を用い、ノルエフェドリンの代わりにカンファースルタムを用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例４のアミド化合物（以下に「サンプル４」という）を０．４８ｇ（収量：４１．０４％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ サリチル酸（純度９７％）０．８０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：カンファースルタム）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、カンファースルタムは、０．５０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．５３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０２８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２８であり、融点は１４９．７℃であった。
分子量：５０３．５９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：２９５７（Ｃ６Ｈ６），１７３４（Ｃ＝Ｏ），１６７７（ＣＯ−Ｎ＝），１３３７，１２９７（ＳＯ２），７４６，６９８（Ｃ６Ｈ６）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：１２０．７０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝９．０２／Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．１５／Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１２．１３／Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．００，７．４４／Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１９．９，２１．４，２６．５，３３．０，３８．２，４５．０，４７．８，４８．３，５３．４，６５．６，１２８．３（×７），１２８．９，１３０．９，１３３．３（×５），１３５．１（×２）,１４０．２，１４０．５，１６９．０；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８，７３，１４７，２２１，２８１，３５５，４２９，５０３（Ｍ＋）
【化８】
【００３１】
［合成例５］
酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例５のアミド化合物（以下に「サンプル５」という）を０．４３ｇ（収量：４１．４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸０．６５９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１０であり、融点は６６．５℃であった。
分子量：３１３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１５（ＯＨ），３０６４−２８５４（ベンゼン），１７６５（−ＣＯ−），１６４０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２８．７５５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０６−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９２３／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，９Ｈ），７．７７−７．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．０４，２０．９，５１．２９，７５．７２，１２３．０７，１２６．１１，１２６．２６，１２６．３３，１２７．４７，１２７．７５，１２８．２２，１２８．４９，１２９．８５，１３１．９０，１４０．７６，１４７．８９，１６５．７９，１６９．０７
【化９】
【００３２】
［合成例６］
２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例６のアミド化合物（以下に「サンプル６」という）を０．５１ｇ（収量：３１．２４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸１．３１２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５０４ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８２ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２５であり、融点は４４．２℃であった。
分子量：４９３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２３（ＯＨ），３０６５，２９３８（ベンゼン），１７４４（−ＣＯ−），１６５７（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−５．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９０−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．８３，５．８４（ｄ，Ｊ＝３．９０２／Ｈｚ，１Ｈ），５．９３，５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６５８／Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−８．２４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２１，２０．８６，２１．０２，４８．８９，７７．２２，１２１．８８−１５１．２１
【化１０】
【００３３】
［合成例７］
ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の合成
ピコリン酸、ノルエフェドリン、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの使用量を変えた以外は、合成例１と同様にして、合成例７のアミド化合物（以下に「サンプル７」という）を０．０８ｇ（収量：９．４３％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．４５ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１であり、融点は７１．１℃であった。
分子量：２５６；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７，３２８７（ＯＨ），３０６１−２８５４（ベンゼン），１６５０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−２４．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９９，５．００（ｄ，Ｊ＝２．９２７／Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−８．５７（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．２７，５１．１３，７６．４１，１２２．２８，１２２．９２，１２５．１０，１２６．１８，１２６．３４，１２７．４２，１２８．１０，１３７．３３，１４０．８２，１４８．０６，１４９．５８，１６４．６０
【化１１】
【００３４】
［合成例８］
２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸（２−［（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｏｘｙ］−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、
２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例８のアミド化合物（以下に「サンプル８Ａ」、「サンプル８Ｂ」、「サンプル８Ｃ」という）の３種類のアミド化合物を得た。それぞれの収率は、サンプル８Ａ：０．０７ｇ（収量：５．３８％）、サンプル８Ｂ：０．１０ｇ（収量：１１．１６％）、サンプル８Ｃ：０．１９ｇ（収量：１４．６８％）であった。本実施例では、アセチルサリチル酸１．５０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、サンプル８Ａ：Ｒｆ＝０．３９、サンプル８Ｂ：Ｒｆ＝０．２５、サンプル８Ｃ：Ｒｆ＝０．１１であった。
サンプル８Ａ：
分子量：３９３．４３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３５７（ＮＨ），２９２９，２８５５（ベンゼン），１６７７，１６４３，１６０９（−ＣＯ−），７５４，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２１．３４，６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８１／Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２，４９．０，７８．３（×２），１１１．８，１１２．２，１１３．７，１１７．９，１１８．８，１１９．５，１２５．２，１２６．３（×２），１２８．７，１２８．８（×２），１２９．８，１３４．４，１３６．１，１３６．３
【化１２】
サンプル８Ｂ：
分子量：２７１．３１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３６０（ＮＨ），１６３７（−ＣＯ−），１５９２（Ｎ−Ｈ），８０９（Ｎ−Ｈ），７５３，７５１（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．８，５０．７，７５．８，１１４．３，１１８．４，１１８．８，１２５．９，１２６．１（×２），１２７．７，１２８．３（×２），１３４．２，１４０．５，１６１．２，１６９．８
【化１３】
サンプル８Ｃ：
分子量：３９１．４１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７（ＮＨ），２９３０，２８５２（ベンゼン），１６９２，１６２９（−ＣＯ−），７５２，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．３４／Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．０５／Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１８．５３／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５４／Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．０５／Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．９，５１．２，７６．０，１１１．６，１１７．７，１１７．９，１１９．７，１２３．０，１２４．３，１２６．１（×２），１２７．０，１２７．６，１２８．３（×２），１３０．２，１３２．２，１３６．９，１４０．６，１６２．１，１６２．２，１６５．５，１６８．４
【化１４】
【００３５】
（実験例）
水道水２００ｍｌと、上記得られた各サンプル（サンプル１〜７、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９）２０ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解させたものとを、３００ｍｌ容のビーかで混合し、濃度１００ｍｌ／Ｌの水溶液を作成した。この中に、ヒメダカ７尾を入れ、水温１９−２７℃、照明１２−１６時間の条件下で、餌をやらず、９６時間それぞれのサンプルに暴露させた。暴露開始時、暴露開始後３時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間経過時のめだかの様子を観察し、水温、ｐＨを計測した。また、濃度が１００ｍｌ／Ｌで致死が早いものについては、濃度を５０ｍｌ／Ｌにして再実験をした。事件した各サンプルとその濃度の関係については、表１に、結果を表２−４に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００３６】
以上の結果から、本発明のアミド化合物は、程度の差はあるが魚毒活性を有することがわかった。また、サンプル８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、６は、顕著な魚毒活性を有していた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質および機能性物質は、不斉炭素原子を持ったキラル分子であるものが多い。また、光学活性なアミド化合物は、各種医薬化合物の中間体として有用な物質である。したがって、新規な不斉炭素原子を持ったキラル分子を合成することは、極めて重要であり、種々の新規な不斉炭素原子を持ったキラル分子を合成することが試みられている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、光学活性なＮ−アセチルオキサゾリジノンとベンズアルデヒドとの反応により光学活性な２−ハロゲノ−３−ヒドロキシル−３−フェニル−プロパン酸アミドを合成する方法が記載されている。
【特許文献１】特開平１０−７６６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、不斉化学合成では、高温で反応させなければならないなどの問題がある。
【０００５】
すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、新規なアミド化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００７】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【０００８】
前記アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物であってもよい。
【化２】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【０００９】
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、生理活性物質または機能性物質としての可能性を有する新規なアミド化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明のアミド化合物は、下記式（Ｉ）で表される化合物である。
【化３】
【００１３】
［Ｒ１］
Ｒ１は、水素、スルホニル基を示す。
【００１４】
［Ｒ２］
Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示す。
【００１５】
ビシクロアルキル基は、具体的には炭素数４〜１０のビシクロアルキル基をいい、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブチル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などが挙げられる。これらのビシクロアルキル基は、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基などの炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基などで置換されていてもよい。
【００１６】
置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基は、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基のヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものでエステルが形成されているものであってもよい。ヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものとは、カルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１７】
また、Ｒ１とＲ２とは、結合して環を形成していてもよい。
【００１８】
［Ｒ３］
Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。具体的には、化学式（Ｉ）に示すように、アミド結合を形成できるカルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１９】
［アミド化合物の製造］
本発明のアミド化合物は、例えば以下のようにして製造される。
【００２０】
上記カルボン酸ＲＣＯＯＨまたは酸塩化物ＲＣＯＣｌを、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解する。使用できる有機溶媒としては、塩化メチレンに限られず、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。
【００２１】
上記溶液を０℃に保ったものに、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」という）、求核触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」という）、光学活性アミン類（例えば、ノルエフェドリン、カンファースルタムなど）を加え、攪拌する。この混合液を室温でさらに２時間攪拌する。
【００２２】
ノルエフェドリンを出発物質に用いると、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物が得られる。
【化４】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【００２３】
反応終了後、塩化メチレンなどの有機溶媒で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄する。洗浄後の液を塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、下層を得る。得られた下層を、芒硝などの乾燥剤を用いて乾燥させる。得られた下層は、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるアミド化合物により異なる。また、クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。
【００２４】
上記のカルボン酸ＲＣＯＯＨ、酸塩化物ＲＣＯＣｌ、有機溶媒、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、光学活性アミン類の配合比を変えることで、同一の化合物を用いても、異なるアミド化合物を得ることができる。
【００２５】
上記反応により得られるアミド化合物としては、例えばピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル、２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル、２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３ｌ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−ピリジン−２−イル−メタノンなどが挙げられる。
【００２６】
本発明のアミド化合物は、魚毒などの生理活性を有する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００２８】
［合成例１］
ピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ １−ｐｈｅｎｙｌ−２−［（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
塩化メチレン（２７．８１ｍｌ）にピコリン酸０．８９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を加え、攪拌した。この溶液を氷浴上で０℃に保ちながら、ＤＣＣ１．５０ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ノルエフェドリン０．５０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ノルエフェドリンの添加量は、ピコリン酸がノルエフェドリンの２．２モル当量になる量であった。この溶液を、氷浴上で、攪拌した。攪拌後、溶液を氷浴からはずし、室温で、２時間攪拌した。得られた反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３倍に希釈した後、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。洗浄後の反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３回抽出した。抽出下層を芒硝を用いて乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（カラム４５０ｍｍ×φ２５ｍｍ、シリカゲル６０ｇ）で分離し、合成例１のアミド化合物（以下に「サンプル１」という）を０．５ｍｇ（収量：３７．８％）を得た。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（１：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．４であり、融点は７３．３℃であった。
分子量：３６１．３９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１６（Ｎ−Ｈ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６３２（−ＮＨＣＯ）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−１５．２０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｄ，３Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｓ，５Ｈ），７．３４−８．５４（ｍ，９Ｈ）．
【化５】
【００２９】
［合成例２］
２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりに、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例２のアミド化合物（以下に「サンプル２」という）を０．３１ｇ（収量：６４．５％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸０．４５９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（６．６ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．１ｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．３００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．００８ｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．５２４であり、融点は９３．５℃であった。
分子量：７２７；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３７００−３１００（−ＯＨ）、１７２０，１６６０（−ＮＨ−ＣＯ−）、１５１０（−ＣＯＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：０．１３５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．１７０／Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．６４（ｍ，３９Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：６．７１，８．１０，１４．２，４９．７，６２．９，６７．１，８９．１，７８．８，１２６．２，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１２８．６（×３），１２８．７，１２８．８，１２８．９，１２９．４，１３０．２，１３０．４，１３１．２，１３３．４，１３３．６（×２），１３３．７，１３３．８，１３４．０，１３４．４，１３４．７，１３７．３，１６６．３．
【化６】
【００３０】
［合成例３］
（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ−３ｌ６−チア−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン（（１０，１０−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｏｘｏ−３ｌ６−ｔｈｉａ−４−ａｚａ−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［５．２．１．０１，５］ｄｅｃ−４−ｙｌ）−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の合成
ノルエフェドリンの代わりにカンファースルタムを用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例３のアミド化合物（以下に「サンプル３」という）を１．４９８ｇ（収量：６４．６％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．３１ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：カンファースルタム）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、カンファースルタムは、０．５０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．５３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。さらに、氷浴後の反応は、反応中に、薄層クロマトグラフ（ヘキサン・酢酸エチル混液３：２、Ｒｆ＝０．３）を行い、カンファースルタムが反応し終わるまで行った。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（３：２（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．３であり、融点は２２０．３℃であった。
分子量：３２０．３２；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２．５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０１（Ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．９７（ｍ，７Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），７．４５−８．７１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１９．９，２１．８，２６．１，２６．２，３９．１，４７．７，４７．７，５３．３，６６．６，１２４．５，１２６．４，１３６．７，１４８．７，１５１．１，１６６．９
【化７】
［合成例４］
（１０，１０−ジメチル−３，３−ジオキソ３ｌ６−チア−４−アザトリシクロ［５．２．１．０１，５］デカ−４−イル）−（２−フェニルフォスファニル−フェニル）−メタノン（（１０，１０−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，３−ｄｉｏｘｏ−３ｌ６−ｔｈｉａ−４−ａｚａ−ｔｒｉｃｙｃｌｏ［５．２．１．０１，５］ｄｅｃ−４−ｙｌ）−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）の合成
ピコリン酸の代わりに２−ジフェニルホスフィノ サリチル酸を用い、ノルエフェドリンの代わりにカンファースルタムを用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例４のアミド化合物（以下に「サンプル４」という）を０．４８ｇ（収量：４１．０４％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ サリチル酸（純度９７％）０．８０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：カンファースルタム）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、カンファースルタムは、０．５０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．５３ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０２８ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２８であり、融点は１４９．７℃であった。
分子量：５０３．５９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：２９５７（Ｃ６Ｈ６），１７３４（Ｃ＝Ｏ），１６７７（ＣＯ−Ｎ＝），１３３７，１２９７（ＳＯ２），７４６，６９８（Ｃ６Ｈ６）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：１２０．７０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝９．０２／Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．１５／Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１２．１３／Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．００，７．４４／Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１９．９，２１．４，２６．５，３３．０，３８．２，４５．０，４７．８，４８．３，５３．４，６５．６，１２８．３（×７），１２８．９，１３０．９，１３３．３（×５），１３５．１（×２）,１４０．２，１４０．５，１６９．０；ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ＝２８，７３，１４７，２２１，２８１，３５５，４２９，５０３（Ｍ＋）
【化８】
【００３１】
［合成例５］
酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例５のアミド化合物（以下に「サンプル５」という）を０．４３ｇ（収量：４１．４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸０．６５９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１０であり、融点は６６．５℃であった。
分子量：３１３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１５（ＯＨ），３０６４−２８５４（ベンゼン），１７６５（−ＣＯ−），１６４０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２８．７５５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０６−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９２３／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，９Ｈ），７．７７−７．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．０４，２０．９，５１．２９，７５．７２，１２３．０７，１２６．１１，１２６．２６，１２６．３３，１２７．４７，１２７．７５，１２８．２２，１２８．４９，１２９．８５，１３１．９０，１４０．７６，１４７．８９，１６５．７９，１６９．０７
【化９】
【００３２】
［合成例６］
２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例６のアミド化合物（以下に「サンプル６」という）を０．５１ｇ（収量：３１．２４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸１．３１２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５０４ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８２ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２５であり、融点は４４．２℃であった。
分子量：４９３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２３（ＯＨ），３０６５，２９３８（ベンゼン），１７４４（−ＣＯ−），１６５７（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−５．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９０−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．８３，５．８４（ｄ，Ｊ＝３．９０２／Ｈｚ，１Ｈ），５．９３，５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６５８／Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−８．２４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２１，２０．８６，２１．０２，４８．８９，７７．２２，１２１．８８−１５１．２１
【化１０】
【００３３】
［合成例７］
ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の合成
ピコリン酸、ノルエフェドリン、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの使用量を変えた以外は、合成例１と同様にして、合成例７のアミド化合物（以下に「サンプル７」という）を０．０８ｇ（収量：９．４３％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．４５ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１であり、融点は７１．１℃であった。
分子量：２５６；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７，３２８７（ＯＨ），３０６１−２８５４（ベンゼン），１６５０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−２４．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９９，５．００（ｄ，Ｊ＝２．９２７／Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−８．５７（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．２７，５１．１３，７６．４１，１２２．２８，１２２．９２，１２５．１０，１２６．１８，１２６．３４，１２７．４２，１２８．１０，１３７．３３，１４０．８２，１４８．０６，１４９．５８，１６４．６０
【化１１】
【００３４】
［合成例８］
２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸（２−［（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｏｘｙ］−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、
２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例８のアミド化合物（以下に「サンプル８Ａ」、「サンプル８Ｂ」、「サンプル８Ｃ」という）の３種類のアミド化合物を得た。それぞれの収率は、サンプル８Ａ：０．０７ｇ（収量：５．３８％）、サンプル８Ｂ：０．１０ｇ（収量：１１．１６％）、サンプル８Ｃ：０．１９ｇ（収量：１４．６８％）であった。本実施例では、アセチルサリチル酸１．５０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、サンプル８Ａ：Ｒｆ＝０．３９、サンプル８Ｂ：Ｒｆ＝０．２５、サンプル８Ｃ：Ｒｆ＝０．１１であった。
サンプル８Ａ：
分子量：３９３．４３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３５７（ＮＨ），２９２９，２８５５（ベンゼン），１６７７，１６４３，１６０９（−ＣＯ−），７５４，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２１．３４，６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８１／Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２，４９．０，７８．３（×２），１１１．８，１１２．２，１１３．７，１１７．９，１１８．８，１１９．５，１２５．２，１２６．３（×２），１２８．７，１２８．８（×２），１２９．８，１３４．４，１３６．１，１３６．３
【化１２】
サンプル８Ｂ：
分子量：２７１．３１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３６０（ＮＨ），１６３７（−ＣＯ−），１５９２（Ｎ−Ｈ），８０９（Ｎ−Ｈ），７５３，７５１（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．８，５０．７，７５．８，１１４．３，１１８．４，１１８．８，１２５．９，１２６．１（×２），１２７．７，１２８．３（×２），１３４．２，１４０．５，１６１．２，１６９．８
【化１３】
サンプル８Ｃ：
分子量：３９１．４１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７（ＮＨ），２９３０，２８５２（ベンゼン），１６９２，１６２９（−ＣＯ−），７５２，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．３４／Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．０５／Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１８．５３／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５４／Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．０５／Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．９，５１．２，７６．０，１１１．６，１１７．７，１１７．９，１１９．７，１２３．０，１２４．３，１２６．１（×２），１２７．０，１２７．６，１２８．３（×２），１３０．２，１３２．２，１３６．９，１４０．６，１６２．１，１６２．２，１６５．５，１６８．４
【化１４】
【００３５】
（実験例）
水道水２００ｍｌと、上記得られた各サンプル（サンプル１〜７、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９）２０ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶解させたものとを、３００ｍｌ容のビーかで混合し、濃度１００ｍｌ／Ｌの水溶液を作成した。この中に、ヒメダカ７尾を入れ、水温１９−２７℃、照明１２−１６時間の条件下で、餌をやらず、９６時間それぞれのサンプルに暴露させた。暴露開始時、暴露開始後３時間、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間経過時のめだかの様子を観察し、水温、ｐＨを計測した。また、濃度が１００ｍｌ／Ｌで致死が早いものについては、濃度を５０ｍｌ／Ｌにして再実験をした。事件した各サンプルとその濃度の関係については、表１に、結果を表２−４に示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００３６】
以上の結果から、本発明のアミド化合物は、程度の差はあるが魚毒活性を有することがわかった。また、サンプル８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、６は、顕著な魚毒活性を有していた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【請求項２】
前記アミド化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物。
【化２】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【請求項２】
前記アミド化合物が、下記一般式（ＩＩ）で表されるアミド化合物。
【化２】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【公開番号】特開２００８−１０６０１０（Ｐ２００８−１０６０１０Ａ）
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２９１６３６（Ｐ２００６−２９１６３６）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
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