アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス
【課題】合成セフェピムよりセフェピム二塩酸塩一水和物を得るためのプロセスの提供。
【解決手段】合成セフェピム溶液を炭素で脱色し、滅菌ろ過し、ｐＨ0.4−0.6まで15-30℃で濃塩酸で処理する。次いで結晶化し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20-30℃で水混和性有機溶媒を添加する。次にろ過後、メタノール及び水から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために前期有機溶媒に希釈する。生じた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で3.0-4.5％Ｋ．Ｆ．になるまで乾燥する。
【解決手段】合成セフェピム溶液を炭素で脱色し、滅菌ろ過し、ｐＨ0.4−0.6まで15-30℃で濃塩酸で処理する。次いで結晶化し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで20-30℃で水混和性有機溶媒を添加する。次にろ過後、メタノール及び水から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために前期有機溶媒に希釈する。生じた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で3.0-4.5％Ｋ．Ｆ．になるまで乾燥する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４９１０３０１号（第１１列）及びその関連特許（例、米国特許第４９９４４５１号）は、硫酸セフェピムからのセフェピム二塩酸塩一水和物の調製を記述する。該プロセスは、合成において得られるセフェピムを精製する手段として前記流酸塩を沈殿させること、その後これを双性イオンへと変換させること、ＨＣｌによる酸性化及び前記二塩酸塩一水和物の沈殿が完了するまでアセトンで希釈することにより前記双性イオンをセフェピム二塩酸塩一水和物へと通過させることを含む。
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに前記合成から派生する硫酸セフェピムの沈殿を回避し、替わりに前記セフェピム二塩酸塩一水和物を直接沈殿させることによって前述のプロセスを簡素化できることが、発見された。この点に関して、前記合成から派生するセフェピムを含有する水溶液を炭素で脱色し、ろ過し、水及びエタノールで洗浄し、次いでアセトンにより希釈することによって前述の二塩酸塩を結晶化するために濃ＨＣｌにより酸性化する。こうして得られる前記二塩酸塩をメタノール若しくは水に溶解し、滅菌ろ過し、アセトンへ滴下して添加する。アセトン及びメタノール又はアセトン及び水を含有する前記懸濁液をろ過することによって滅菌生成物を得る。
【０００４】
具体的には、本発明のプロセスは、合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化させ、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、１５℃ないし２５℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために３０ないし６０分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために９０ないし１５０分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈し、これをろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする。それゆえ、本発明のプロセスは、作業時間の相当な短縮、廃棄する硫酸ナトリウムが存在しないこと、硫酸が使用されないために前記最終生成物に灰がないことなどのいくつかの考慮すべき利点を提供することが明白である。
【０００５】
前記プロセスを非常に注意深く集中してモニタリングしながら、前記合成のための非常に純粋な材料を使用することによって、最終的な合成水溶液の単純な滅菌ろ過により滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が沈殿可能となり、このため、精製及び滅菌の第二段階を回避でき、２つの前述の段階における前記プロセスについてすでに記した利点に加えて、１０％の増加という莫大な収率上の利点がもたらされる純度のセフェピム二塩酸塩一水和物が得られるほど純粋である最終的な合成水溶液を取得できることも観察された。
【０００６】
更なる及び予期されていない利点は、本発明のプロセスに従って調製される前記滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって得られる滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物のほぼ２倍の密度を表すという事実である。この事実は、滅菌容器へと滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を分散するときに、ろ過及び洗浄が容易であり、滅菌生成物が、倉庫内で及び輸送時に、臨床業務で使用される滅菌容器に分配される前に占拠する空間が少ないので、疑いの余地のない利点を表す。
【０００７】
ここで、概略が前記されているプロセスを、以下の実施例によって詳述する。
【実施例１】
【０００８】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物
合成から得られ、内部塩としてのセフェピム約６５ｇを含有する濃厚液の溶液２９０を、周囲温度で２０分間撹拌しながら、炭素１．５ｇで脱色する。混合液をろ過し、水４３ｍｌ及びメタノール１０ｍｌで洗浄する。濃ＨＣｌ（９１．５ｇ）を滴下して添加しながら、２５℃ないし３０℃で撹拌を続ける。次に前記混合液に種晶を入れ、３０分間結晶化させる。結晶化の完了は、２５℃で６０分間にわたってアセトン（３．３ｌ）を滴下して添加することによって達成される。生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、４０℃で真空下において乾燥させる。収量：未精製セフェピム二塩酸塩一水和物７４ｇであり、開始核に関する理論値の９０％に等しく、８４．７％の純度を有する。
【実施例２】
【０００９】
滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物２０ｇを周囲温度でメタノール（８５ｍｌ）に溶解する。得られた溶液を滅菌ろ過した後、アセトン（５０ｍｌ）を４５分間にわたって滴下して添加しながら、撹拌の下で１８℃ないし２２℃に維持する。混合物に種晶を入れ、２時間結晶化させ、さらにアセトン（４５０ｍｌ）を２時間にわたって添加し、次に生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで真空下において４５℃で乾燥させる。
【００１０】
収量：滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物１８．６ｇであり、前記粗生成物に関する理論値の９３％に等しい。得られた生成物の密度は０．５５ｇ／ｍｌである一方、同一条件下で、公知の方法に従って調製される試料の密度は０．３ｇ／ｍｌ未満である。
【００１１】
メタノールの替わりに水中に未精製セフェピム二塩酸塩一水和物を溶解し、非常に純粋な原材料から得られる最終的な合成水溶液を使用し、次いで滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が前記開始核に関して９０％の収率で得られる正確な取り扱いによる合成を実施することによって、同様の結果を得ることができる。
【００１２】
公知の方法に従って操作することによって得られる収率は元の核に関して硫酸セフェピムの９０％であるのに対し、硫酸セフェピムを滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物へ変換することによって、９０％の収率が得られる。それゆえ、前記プロセスの第１段階において公知のプロセスと本発明のプロセスとの間に正確な等価性が存在するが、第２段階及び最終段階において本発明に従って操作する場合、収率に明確な増分（３％）が得られることが明白である。分析レベルでの前記２つの生成物間の差異は、結晶の異なる密度及び、本発明のプロセスにしたがって得られる生成物に灰分がないこと以外は見出されなかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第４９１０３０１号（第１１列）及びその関連特許（例、米国特許第４９９４４５１号）は、硫酸セフェピムからのセフェピム二塩酸塩一水和物の調製を記述する。該プロセスは、合成において得られるセフェピムを精製する手段として前記流酸塩を沈殿させること、その後これを双性イオンへと変換させること、ＨＣｌによる酸性化及び前記二塩酸塩一水和物の沈殿が完了するまでアセトンで希釈することにより前記双性イオンをセフェピム二塩酸塩一水和物へと通過させることを含む。
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに前記合成から派生する硫酸セフェピムの沈殿を回避し、替わりに前記セフェピム二塩酸塩一水和物を直接沈殿させることによって前述のプロセスを簡素化できることが、発見された。この点に関して、前記合成から派生するセフェピムを含有する水溶液を炭素で脱色し、ろ過し、水及びエタノールで洗浄し、次いでアセトンにより希釈することによって前述の二塩酸塩を結晶化するために濃ＨＣｌにより酸性化する。こうして得られる前記二塩酸塩をメタノール若しくは水に溶解し、滅菌ろ過し、アセトンへ滴下して添加する。アセトン及びメタノール又はアセトン及び水を含有する前記懸濁液をろ過することによって滅菌生成物を得る。
【０００４】
具体的には、本発明のプロセスは、合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化させ、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、１５℃ないし２５℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために３０ないし６０分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために９０ないし１５０分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈し、これをろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする。それゆえ、本発明のプロセスは、作業時間の相当な短縮、廃棄する硫酸ナトリウムが存在しないこと、硫酸が使用されないために前記最終生成物に灰がないことなどのいくつかの考慮すべき利点を提供することが明白である。
【０００５】
前記プロセスを非常に注意深く集中してモニタリングしながら、前記合成のための非常に純粋な材料を使用することによって、最終的な合成水溶液の単純な滅菌ろ過により滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が沈殿可能となり、このため、精製及び滅菌の第二段階を回避でき、２つの前述の段階における前記プロセスについてすでに記した利点に加えて、１０％の増加という莫大な収率上の利点がもたらされる純度のセフェピム二塩酸塩一水和物が得られるほど純粋である最終的な合成水溶液を取得できることも観察された。
【０００６】
更なる及び予期されていない利点は、本発明のプロセスに従って調製される前記滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって得られる滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物のほぼ２倍の密度を表すという事実である。この事実は、滅菌容器へと滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を分散するときに、ろ過及び洗浄が容易であり、滅菌生成物が、倉庫内で及び輸送時に、臨床業務で使用される滅菌容器に分配される前に占拠する空間が少ないので、疑いの余地のない利点を表す。
【０００７】
ここで、概略が前記されているプロセスを、以下の実施例によって詳述する。
【実施例１】
【０００８】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物
合成から得られ、内部塩としてのセフェピム約６５ｇを含有する濃厚液の溶液２９０を、周囲温度で２０分間撹拌しながら、炭素１．５ｇで脱色する。混合液をろ過し、水４３ｍｌ及びメタノール１０ｍｌで洗浄する。濃ＨＣｌ（９１．５ｇ）を滴下して添加しながら、２５℃ないし３０℃で撹拌を続ける。次に前記混合液に種晶を入れ、３０分間結晶化させる。結晶化の完了は、２５℃で６０分間にわたってアセトン（３．３ｌ）を滴下して添加することによって達成される。生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、４０℃で真空下において乾燥させる。収量：未精製セフェピム二塩酸塩一水和物７４ｇであり、開始核に関する理論値の９０％に等しく、８４．７％の純度を有する。
【実施例２】
【０００９】
滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物２０ｇを周囲温度でメタノール（８５ｍｌ）に溶解する。得られた溶液を滅菌ろ過した後、アセトン（５０ｍｌ）を４５分間にわたって滴下して添加しながら、撹拌の下で１８℃ないし２２℃に維持する。混合物に種晶を入れ、２時間結晶化させ、さらにアセトン（４５０ｍｌ）を２時間にわたって添加し、次に生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで真空下において４５℃で乾燥させる。
【００１０】
収量：滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物１８．６ｇであり、前記粗生成物に関する理論値の９３％に等しい。得られた生成物の密度は０．５５ｇ／ｍｌである一方、同一条件下で、公知の方法に従って調製される試料の密度は０．３ｇ／ｍｌ未満である。
【００１１】
メタノールの替わりに水中に未精製セフェピム二塩酸塩一水和物を溶解し、非常に純粋な原材料から得られる最終的な合成水溶液を使用し、次いで滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が前記開始核に関して９０％の収率で得られる正確な取り扱いによる合成を実施することによって、同様の結果を得ることができる。
【００１２】
公知の方法に従って操作することによって得られる収率は元の核に関して硫酸セフェピムの９０％であるのに対し、硫酸セフェピムを滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物へ変換することによって、９０％の収率が得られる。それゆえ、前記プロセスの第１段階において公知のプロセスと本発明のプロセスとの間に正確な等価性が存在するが、第２段階及び最終段階において本発明に従って操作する場合、収率に明確な増分（３％）が得られることが明白である。分析レベルでの前記２つの生成物間の差異は、結晶の異なる密度及び、本発明のプロセスにしたがって得られる生成物に灰分がないこと以外は見出されなかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化され、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、１５℃ないし２５℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために３０ないし６０分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために９０ないし１５０分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈され、これがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
【請求項２】
合成から得られるセフェピムの特に純粋な水溶液が炭素で脱色され、滅菌ろ過され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化され、その後滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次にこれがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
【請求項３】
ｐＨ０．５が達成されるまで濃ＨＣｌによる前記酸性化が実施されることを特徴とする、請求項１及び２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項１ないし３に記載のプロセス。
【請求項５】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物がメタノールに溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項１、３及び４に記載のプロセス。
【請求項６】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が水に溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項１、３及び４に記載のプロセス。
【請求項７】
得られた滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって調製された生成物の約２倍の密度を有することを特徴とする、請求項１ないし６に記載のプロセス。
【請求項１】
合成から得られるセフェピム溶液が炭素によって脱色され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化され、その後、未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次に前記未精製セフェピム二塩酸塩一水和物をろ過し、１５℃ないし２５℃でメタノール及び水からなる群から選択される溶媒中に再溶解し、滅菌ろ過し、結晶化を誘導するために３０ないし６０分間にわたって前記同一のすでに使用された有機溶媒で希釈し、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物の結晶化を完了するために９０ないし１５０分間かけて同一溶媒で最終的に再度希釈され、これがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
【請求項２】
合成から得られるセフェピムの特に純粋な水溶液が炭素で脱色され、滅菌ろ過され、ｐＨ０．４ないし０．６まで、１５℃ないし３０℃の温度で濃ＨＣｌにより処理され、次いで１５ないし６０分間結晶化され、その後滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が完全に沈殿するまで２０℃ないし３０℃で６０ないし９０分間にわたって水混和性有機溶媒を添加することによって希釈され、次にこれがろ過され、アセトンで洗浄され、真空下で３．０％ないし４．５％のＫ．Ｆ．になるまで乾燥されることを特徴とする、滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物を生成するためのプロセス。
【請求項３】
ｐＨ０．５が達成されるまで濃ＨＣｌによる前記酸性化が実施されることを特徴とする、請求項１及び２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項１ないし３に記載のプロセス。
【請求項５】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物がメタノールに溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項１、３及び４に記載のプロセス。
【請求項６】
未精製セフェピム二塩酸塩一水和物が水に溶解された後、滅菌ろ過されることを特徴とする、請求項１、３及び４に記載のプロセス。
【請求項７】
得られた滅菌セフェピム二塩酸塩一水和物が、公知の方法によって調製された生成物の約２倍の密度を有することを特徴とする、請求項１ないし６に記載のプロセス。
【公開番号】特開２００７−２３８５９６（Ｐ２００７−２３８５９６Ａ）
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−２２３８２５（Ｐ２００６−２２３８２５）
【出願日】平成１８年８月２１日（２００６．８．２１）
【出願人】（５０６２６９０６８）ハーベスト・ロツジ・リミテツド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２３８２５（Ｐ２００６−２２３８２５）
【出願日】平成１８年８月２１日（２００６．８．２１）
【出願人】（５０６２６９０６８）ハーベスト・ロツジ・リミテツド (2)
【Ｆターム（参考）】
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