アリール−及びヘテロアリール−アルキルスルホニルハライドの調製方法
本発明は、薬剤の調製における中間体として有用なアリールアルキルスルホニルハライド及びヘテロアリールアルキルスルホニルハライドの調製方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤などの調製における中間体として有用なアリールアルキルスルホニルハライド及びヘテロアリールアルキルスルホニルハライドの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホニルクロライド類は、染料、リソグラフィー用レジスト、及び薬剤の調製など化学産業において広く使用されている。これらはさらに、他の官能基、例えば芳香族スルホン（芳香族基質のフリーデル−クラフツ(Friedel-Crafts)スルホニル化による）またはスルホンアミド（アミンとの反応による）（例えば、カーク−オスマー化学工学百科事典(Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)参照）に変換することができる。スルホンアミドは、多種多様な治療用小分子薬物、例えば抗菌剤、利尿薬、およびｃＰＬＡ2阻害剤に必要な官能基である。
【０００３】
スルホニルクロライド類の典型的な調製では、スルホン酸のナトリウム塩と、五塩化リンとの反応に、場合によりオキシ塩化リン又はチオニルクロライドが併用される反応を伴い、多くの場合この反応混合物は加熱される（例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, p.499を参照されたい）。これらの比較的過酷な反応条件は、立体障害のあるスルホニルクロライド類、例えばアリールアルキルスルホニルクロライドなどの調製には適しておらず、二酸化硫黄の脱離により低収率となる場合がある（ナカヤマ(Nakayama)ら, Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556)。スルホニルクロライド類を合成するための、より穏やかであまり使用されない方法は、スルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩とトリフェニルホスフィン／スルフリルクロライドとの反応（ウィドランスキー(Widlanski)ら, Tet. Lett., 1992, 33, 2657-2660）であるが、この方法は原子効率が低くなるという欠点を有する。
【０００４】
立体障害のある多数のスルホニルハライド類、例えば（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、並びに他のアリール−及びヘテロアリール−スルホニルハライドは、喘息や関節疾患及びリウマチ疾患の治療のためのｃＰＬＡ2阻害剤の調製に特に有用であり、例えば国際公開第２００３／０４８１２２号パンフレットに記載されている。前述したように、これらの中間体は、高温で二酸化硫黄が失われ、多量の不純物が形成されるために調製が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、これらの化合物を製造するための新規であり改善された方法が必要とされており、本明細書において提供される方法は、これら及び他の要求を満たすのに有用となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ2−Ｘ
Ｉ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基、好ましくは最大５個の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｘはハロゲンである）
を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とプロトン酸とを、式ＩＶのスルホン酸化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
（ｃ）前記式ＩＶの化合物とハロゲン置換試薬とを、前記式Ｉの化合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程とを含む方法を提供する。
【０００７】
ある実施形態においては、工程ａ）の反応は水を含む溶媒中で実施される。ある実施形態においては、工程ａ）の反応は相間移動触媒の非存在下で実施される。さらに別の実施形態においては、工程ａ）の反応は相間移動触媒の存在下で実施される。さらに別の実施形態においては、工程ａ）の反応は、水を含む溶媒中、相間移動触媒の存在下で実施される。
【０００８】
ある実施形態においては、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、式ＩＩＩの化合物が単離される。ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物の沈殿は、（１）水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌの添加、（２）実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって誘導される。
【０００９】
ある実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸は無機酸であり、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、又はＨ2ＳＯ4、又はそれらの組み合わせである。より好ましいある実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸がＨＣｌである。ある実施形態においては、このプロトン酸は、式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物又は溶媒に添加される気体ＨＣｌである。
【００１０】
ある実施形態においては、工程ｂ）の反応は、アルコール、好ましくはメタノールを含む溶媒中で実施される。
【００１１】
ある実施形態においては、好ましくは、式ＩＶの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、式ＩＶの化合物が単離される。ある実施形態においては、式ＩＩＩ及び式ＩＶの両方の化合物が単離される。
【００１２】
ある実施形態においては、ハロゲン置換試薬は、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、又はオキサリルブロマイドであり、好ましくはオキサリルクロライドである。
【００１３】
ある実施形態においては、工程ｃ）の反応は、アシル移動触媒の存在下、好ましくは第３級アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施される。
【００１４】
さらに別の実施形態においては、本発明は、式ＩＶの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
（上式中、Ａｒ及びＲは前出の定義の通りである）
を調製する方法であって、
ａ）溶液中で、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは前出の定義の通りである）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、Ｍおよびｑは前出の定義の通りである）
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とプロトン酸とを、前記式ＩＶの化合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程とを含む方法を提供する。
【００１５】
ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、続いて場合により濾過することによって、式ＩＩＩの化合物が単離される。ある好ましい実施形態においては、この沈殿は、（１）工程（ａ）の反応混合物の、水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌによる処理、又は（２）工程（ａ）の反応混合物への、実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって促進される。ある実施形態においては、工程（ａ）の反応は水を含む溶媒中で実施される。さらに別の実施形態においては、工程（ａ）の反応は相間移動触媒の存在下で実施される。さらに別の好ましい実施形態においては、工程（ｂ）の反応は、アルコールを含む、好ましくはメタノールを含む溶媒中で実施される。ある好ましい実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸はＨＣｌであり、好ましくは式ＩＩＩの化合物を含有する溶媒に添加される気体ＨＣｌである。
【００１６】
さらに別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２であり；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基、好ましくは最大５個の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で前記式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、反応混合物から式ＩＩＩの化合物を沈殿させることによって前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程とを含む方法を提供する。ある実施形態においては、この沈殿は、（１）反応混合物の、水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌによる処理、又は（２）反応混合物への、実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって促進される。ある実施形態においては、この反応は、水を含む溶媒中、好ましくは相間移動触媒の存在下で実施される。
【００１７】
前述の各方法のある実施形態においては、水溶性金属ハライド塩はＮａＣｌである。前述の各方法のさらに別の実施形態においては、相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムヨーダイドである。前述の各方法のさらに別の実施形態においては、式ＩＩの化合物、例えば２，６−ジメチルベンジルクロライド又は２，６−ジメチルベンジルブロマイドを、Ｎａ2ＳＯ3と反応させる。前述の方法の一部のさらに別の実施形態においては、プロトン酸が加えられるアルコール溶媒はメタノールである。前述の方法の一部のさらに別の実施形態においては、無機プロトン酸は気体ＨＣｌである。さらに別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、アルコール溶媒の蒸発によって単離される。
【００１８】
前述の方法のある実施形態においては、式ＩＶのスルホン酸種、例えば２，６−ジメチルベンジルスルホン酸と、ハロゲン置換試薬、例えばオキサリルクロライドとの反応は、オキサリルクロライドの添加中、約−１０℃未満で実施される。この反応に好適な溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはエーテル混合物が挙げられる。
【００１９】
前述の方法のある実施形態においては、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり、好ましくはこの置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3から独立して選択される。ある好ましい実施形態においては、Ａｒは、１又はそれ以上のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、またはアリールアルキルオキシ置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態においては、Ａｒは、２位又は６位における少なくとも１つの置換基、あるいは２位及び６位の両方における置換基で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ａｒは、３位及び４位において置換されたフェニル、例えば３，４−ジクロロフェニルなどである。前述の方法のさらに別のある実施形態においては、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、またＣ1〜Ｃ6直鎖アルキレン、好ましくはメチレン又はエチレン、より好ましくはメチレンである。
【００２０】
前述の方法のある実施形態においては、Ｌは独立して、ハロゲン、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、またはＯＳＯ2−アリール’であり、ここでアリール’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びハロゲンから独立して選択される１、２、又は３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、ＬはＣｌである。
【００２１】
前述の方法のある実施形態においては、ＭはＮａ+イオン又はＫ+イオンであり、好ましくはＮａ+イオンである。
【００２２】
前述の方法の好ましいある実施形態においては、ＸはＣｌである。
【００２３】
前述の方法のさらに好ましいある実施形態においては、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、アリールアルキルオキシ、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3から選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒはメチレン又はエチレンであり；Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ＸはＣｌであり；Ｌはハロゲンであり；工程（ａ）の金属亜硫酸塩がＮａ2ＳＯ3であり；工程（ａ）の相間移動触媒が存在し；式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物が式ＮａＳＯ3−Ｒ−Ａｒを有し；工程（ａ）が、式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含み；工程（ｂ）が、式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含み；工程（ｃ）のハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドである。
【００２４】
本発明の方法の別の好ましい実施形態においては、工程（ａ）が相間移動触媒の非存在下で実施される。このようなある実施形態においては、式ＩＩのＡｒ−Ｒ−Ｌが２，３−ジクロロベンジルクロライドであり、式Ｉの化合物が（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドである。
【００２５】
別の好ましい実施形態においては、本発明の方法は、（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−ベンジルオキシフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、又は（２−ホルミルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、特定のｃＰＬＡ2阻害剤の合成の中間体である（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドなどのアリール−及びヘテロアリール−アルキルスルホニルハライドの調製方法を提供する。ある実施形態においては、本発明の方法は一般に、スルホン酸生成後、スルホニルハライドに転化させることを含む。
【００２７】
本発明の方法のある実施形態の概要を図式Ｉに示しており、これに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の構成要素は前述の定義の通りである。
【化１】
【００２８】
図式１に示されるように、ハロゲン置換試薬との反応によって、式ＩＶのスルホン酸をスルホニルハライドに転化させることができる。本明細書において使用される場合、ハロゲン置換試薬は、非ハロゲン置換基（例えばＨ又はＯＨなど）をハロゲン置換基に転化させることができる試薬である。本発明のハロゲン置換試薬は、例えばスルホン酸部分をスルホニルハライド部分に転化させることができる。この転化を実施できる多数の試薬が当技術分野において公知となっている。好ましいハロゲン置換試薬の一部としては、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、又はオキサリルブロマイドが挙げられる。より好ましいある実施形態においては、ハロゲン置換試薬はオキサリルクロライドである。特に出発物質、溶媒、又はその両方の中に残留溶媒が存在する場合には、ハロゲン置換剤は好ましくは過剰量で使用される。オキサリルクロライドがハロゲン置換剤として使用される場合、スルホン酸試薬（式ＩＶの化合物）の量に対して約１〜約６当量、約２〜約４当量、又は約３〜約３．５当量の範囲で使用することができる。使用されるハロゲン置換剤の量は、出発物質又は溶媒中の水の量、並びに出発物質及び溶媒の性質及び反応性に特に依存することが当業者には理解できるであろう。
【００２９】
ハロゲン置換反応（例えば、図式Ｉの工程３）に好適な溶媒としては、式ＩＶの化合物を少なくとも部分的に溶解することができるあらゆる有機溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては、非極性又は弱い極性の溶媒、たとえば、アセトニトリル、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン及びトルエン、並びにハロゲン化溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン及びメチレンクロライドが挙げられる。より好ましい溶媒はエーテル類である。好適なエーテルとしては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又はそれらの混合物などが挙げられる。より好ましいエーテルはテトラヒドロフランである。
【００３０】
ハロゲン置換反応は、あらゆる好適な温度で実施することができる。例えば、ある好ましい実施形態においては、この反応を約−４０℃から室温付近で実施することができる。より好ましいある実施形態においては、この反応約−１０℃未満で実施することができる。
【００３１】
本発明の方法のスルホニルハライド生成工程（例えば、図式Ｉの工程３）は、アシル移動触媒、たとえば第３級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で実施することもできる。アシル移動触媒は、反応速度を加速するのに十分な量で使用することができる。好ましい実施形態においては、アシル移動触媒は、スルホン酸試薬の量に対して約１当量未満で存在する。より好ましい実施形態においては、アシル移動触媒は、スルホン酸試薬の量に対して約０．０１〜約０．５当量、さらにより好ましくは約０．１〜約０．２当量の量で存在する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、沈殿及び濾過によって反応混合物から単離することができる。沈殿を誘導するための多数のあらゆる公知の方法を使用することができる。ある好ましい実施形態においては、非溶媒（たとえば水）又は水を含有する溶媒を反応混合物に加えて沈殿を誘導することができる。水を非溶媒として使用すると、ヘプタンなどの有機溶媒を使用する場合に観察される分解速度よりも、スルホニルハライド生成物の分解速度を小さくすることができるため、収率を改善できることが分かった。より好ましいある実施形態においては、反応混合物の温度を例えば約−２０℃未満まで低下させることによって沈殿を促進することができる。
【００３３】
図式Ｉに示されるように、式ＩＶのスルホン酸は、式ＩＩＩスルホン酸塩（スルホネート塩）をプロトン酸と反応させることによって調製することができる。好適なプロトン酸は、本発明の方法によりスルホネート塩をその対応する酸に転化させることができるように十分な強度を有する。例えば、プロトン酸は、無機強酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4などであってよい。別の実施形態においては、プロトン酸は有機酸であってよい。有機酸の例としては、ギ酸メタンスルホン酸(formic methanesulfonic acid)、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びその他の有機強酸が挙げられる。ある実施形態においては、プロトン酸は気体で使用される。ある好ましい実施形態においては、この無機酸はＨＣｌである。より好ましいある実施形態においては、無機酸は、スルホネート塩を含有する反応溶媒に加えられる気体ＨＣｌである。好ましい実施形態においては、プロトン酸は、式ＩＩＩのスルホン酸塩に対して過剰のモル当量で使用される。
【００３４】
式ＩＶスルホン酸化合物の生成は、あらゆる好適な溶媒中で実施することができる。例えば、式ＩＩＩの化合物の少なくとも一部が可溶性である有機溶媒が好適である。ある好ましい実施形態においては、この溶媒は金属ハライド塩、たとえばＮａＣｌ又はＫＣｌをあまり溶解せず、そのため、金属ハライド塩が沈殿することによって反応を熱力学的に促進する。さらに別の好ましい実施形態においては、溶媒は、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの混合物を含有することができる。溶媒は水を含有することもできる。さらに別のより好ましい実施形態においては、溶媒はメタノールを含有する。反応温度は当業者によって容易に決定することができる。例えば、反応は室温未満の温度、たとえば約−２０〜約１０℃で実施することができる。ある好ましい実施形態においては、反応が約０℃又は約１０℃未満で実施される。
【００３５】
式ＩＶのスルホン酸化合物は、通常の方法によって単離することができる。単離は、例えば生成物を反応混合物から沈殿させることによって実施することができる。沈殿はあらゆる好適な手段によって誘導することができる。ある好ましい実施形態においては、沈殿は、反応混合物の濃縮（場合により共沸させる）、冷却（例えば約１０℃未満まで）、及び非極性有機溶媒、たとえばアルカン（例えば、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンなど）の添加のいずれか、又はこれらの組み合わせによって誘導することができる。
【００３６】
本発明は、前述の図式１の工程１に示されるように、式ＩＩの化合物：Ａｒ−Ｒ−Ｌ（式中、Ａｒ、Ｒ、及びＬの定義は本明細書で前述している）を、Ｉ族又はＩＩ族の金属亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で反応させることにより、式ＩＩＩのスルホン酸塩（スルホネート塩）化合物を調製する方法も提供する。あらゆるＩ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩が好適であり、例えば、限定するものではないが、Ｌｉ2ＳＯ3、Ｎａ2ＳＯ3、Ｋ2ＳＯ3、ＭｇＳＯ3、ＣａＳＯ3などが挙げられる。Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩は、式ＩＩの化合物の量に対してモル過剰、例えば、約２当量〜約１当量で使用することができる。ある好ましい実施形態においては、この金属塩はＮａ2ＳＯ3又はＫ2ＳＯ3であり、より好ましくはＮａ2ＳＯ3である。
【００３７】
好ましい実施形態においては、式ＩＩＩのスルホネート塩化合物の生成を、相間移動触媒の存在下で実施することができる。ある好ましい実施形態においては、この相間移動触媒は第４級アンモニウムハライドであり、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨーダイドである。相間移動触媒は、反応速度を加速するのに好適な量で使用することができる。ある好ましい実施形態においては、相間移動触媒は、約０．１〜２重量％、より好ましくは０．５〜１重量％で存在する。
【００３８】
Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩を部分的に溶解することができる溶媒などのあらゆる好適な溶媒を使用することができる。ある実施形態においては、この溶媒は水を含有する。ある好ましい実施形態においては、この溶媒は、約５０％を超え、より好ましくは約７５％、さらにより好ましくは約９０％を超え、さらにより好ましくは約９５％を超え、さらにより好ましくは約９９％を超える水を含有する。この反応は、あらゆる好適な温度で実施することもできる。ある好ましい実施形態においては、温度を上昇させる。さらに別の好ましい実施形態においては、この反応は約１００℃で実施される。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物の反応混合物からの単離は、あらゆる通常の方法によって実施することができる。ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を反応混合物から沈殿させる。ある好ましい実施形態においては、この沈殿は、例えば反応混合物を水溶性無機塩で処理することによって促進される。特定の理論によって束縛しようと望むものではないが、十分な量の水溶性無機塩を加えることによって、ＩＩＩの化合物が溶液から熱力学的に追い出され、それによって単離及び精製が促進されると考えられる。ある好ましい実施形態においては、水溶性無機塩はＮａＣｌ又はＫＣｌであり、より好ましくはＮａＣｌである。さらに別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物の単離は、実質的に水と混和性でない有機溶媒を反応混合物に加えることによってさらに促進することができる。好適な溶媒の例としては、酢酸エチル、エーテル（例えばエチルエーテルなど）、アルカン（例えば、ヘキサン、石油エーテルなど）、芳香族（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられ、酢酸エチルが最も好ましい。この場合も特定の理論によって束縛しようと望むものではないが、有機溶媒を添加することによって、式ＩＩＩの化合物が沈殿するときに、溶液中に不純物が残存しやすくなると考えられる。ある好ましい実施形態においては、沈殿を誘導するために反応混合物を冷却（例えば約１０℃未満）することもできる。
【００４０】
本発明の多数の利点は、当業者には明らかであろう。例えば、スルホニルハライドの生成前にスルホン酸中間体を調製することによって、立体障害のあるスルホニルハライドの調製において典型的に観察される二酸化硫黄の減少が回避されることで、収率を改善することができる。さらに、本明細書に記載の調製及び単離方法は収率を最大限にするのに有用である。
【００４１】
本発明のある実施形態においては、段階的に多段階方法が実施され、次の工程に移行する前に各中間体が単離される。本発明の別の実施形態においては、一部の中間体は単離されるが、残りは単離されない。さらに別の実施形態においては、すべての中間体が全く単離されず、すべての反応が１つの反応容器中で行われる。
【００４２】
上記の一般的な説明、及び本明細書に記載される他の基において、それぞれの場合で、あらゆる可変基は、その許容される基で独立して置き換えることができることを理解されたい。従って、例えば、同一化合物上に２つのＲ2基が同時に存在する構造が説明される場合、それら２つのＲ2基が異なる基を表すことができる。
【００４３】
明確にするため別々の実施形態の状況において説明される本発明の特定の複数の特徴を、１つの実施形態において組み合わせて提供する場合があることを理解されたい。逆に、１つの実施形態の状況で簡潔に説明される本発明の種々の特徴も、独立して提供したり、あらゆる好適なサブコンビネーション（subcombination）で提供したりする場合がある。
【００４４】
単独で使用される用語「アルキル」は、本明細書において、特に明記しない限り、直鎖又は分岐のいずれかの飽和炭化水素部分として定義される。ある実施形態においては、アルキル部分は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含有する。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高級な同族体、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの化学基が挙げられる。
【００４５】
用語「アルキレニル」は、二価の直鎖又は分岐のアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は、１又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する、過ハロゲン化種までを含んでいる。従って、ハロアルキル基の例としては、パーハロアルキル基、たとえばＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＣｌ3、Ｃ2Ｃｌ5など、およびハロゲンですべて置換されていない基、たとえばＣＨＦ2、ＣＨＣｌ2などが挙げられる。用語「パーハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味することを意図している。
【００４７】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アルコキシ」は、本明細書において、特に明記しない限り、−Ｏ−アルキルとして定義される。アルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００４８】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において、特に明記しない限り、−Ｏ−ハロアルキルとして定義される。ハロアルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、−ＯＣＦ3などの化学基が挙げられる。
【００４９】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「シクロアルキル」は、本明細書にいて、特に明記しない限り、単環、二環、三環、縮合、架橋、またはスピロの３〜８個又は３〜７個の炭素原子の一価の非芳香族炭化水素部分として定義される。シクロアルキルの定義には、非芳香族環と縮合した（すなわち共通の結合を有する）１又はそれ以上の芳香環を有する部分も含まれる。シクロアルキル部分のあらゆる好適な環位置が、定義される化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル部分の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、及び同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、１又はそれ以上の（例えば最大４個の原子）がヘテロ原子、たとえばＯ、Ｓ、Ｎ、又はＰ原子で置き換えられているシクロアルキル基（例えば３〜１２個の原子）を意味する。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環と縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１又はそれ以上の（例えば２つの）芳香環を有する部分も含まれ、たとえばフタルイミジル、ナフタルイミジルピロメリット酸ジイミジル、フタラニル、並びに飽和複素環のベンゾ誘導体、たとえばインドレン及びイソインドレン基も含まれる。ある実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される同種又は異種の１〜４個のヘテロ原子を有し、そこに縮合した１又は２個のベンゼン環を有する３〜１２員の基であり、この基は環の炭素又は窒素原子を介して結合する。
【００５１】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書において、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして定義される。
【００５２】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アリール」は、本明細書において、特に明記しない限り、１つの環（単環）、あるいは互いに縮合又は共有結合した複数の環（二環、最大３つの環）であってよい最大１４個の炭素原子の芳香族炭化水素として定義される。アリール部分のあらゆる好適な環位置を、定義される化学構造と共有結合させることができる。アリール部分の例としては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどの化学基が挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を意味し、ここで用語「アリール」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５４】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書において、特に明記しない限り、本明細書で定義されたアリール部分で置換された本明細書で前述した定義のアルキルとして定義される。アリールアルキル部分の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル、および同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「アリールアルキルオキシ」は、式−Ｏ−アリールアルキルの基を意味し、用語「アリールアルキル」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子環構成要素、たとえば硫黄、酸素、又は窒素を有する単環及び多環式（例えば３つの環）の芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが挙げられる。ある実施形態においては、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有することができ、さらに別の実施形態においては約３〜約２０個の炭素原子を有することができる。ある実施形態においては、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。ある実施形態においては、ヘテロアリールは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される同種または異種の１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族５〜２４員単環又は多（例えば、二又は三）環式基である。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「複素環」はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの基を意味し、ここで用語「ヘテロアリール」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５９】
本明細書において使用される場合、用語「脱離基」は、化学反応中の求核性攻撃などによって別の部分に置き換わることができる部分を意味する。脱離基は当技術分野において公知であり、脱離基としては、例えば、ハライド及びＯＳＯ2−Ｒ’が挙げられ、式中のＲ’は、例えばアルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、これらはハロ、アルキル、アルコキシ、アミノなどで場合により置換されていてもよい。脱離基の例の一部としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、及び他の類似の基が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語「反応」は、記載される化学反応物質とともに使用され、化学変換が起こってその系内に最初に導入されたものとは異なる化合物を生成することを意味する。反応は、溶媒の存在下または非存在下で起こりうる。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「沈殿」は当技術分野において公知のように使用され、一般に固体が溶解している溶液から固体（例えば沈殿物）が形成されることを意味する。この固体は非晶質の場合もあるし結晶の場合もある。沈殿方法は当技術分野において公知であり、例えば、溶質が不溶性である溶媒の比率を増加させる、温度を低下させる、溶媒中に対して可溶性でなくなるように溶質を化学変換させることなどが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は不斉原子を含むことができ、一部の化合物は１又はそれ以上の不斉原子又は不斉中心を含むことができ、従ってこれによって光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じうる。本発明は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、並びにラセミ体及び分割されエナンチオマー的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、並びに他のＲ及びＳ立体異性体の混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含んでいる。光学異性体は、当業者に公知の標準的手順によって純粋形態で得ることができ、そのような手順としては、限定するものではないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられる。理解できるであろうが、本発明は、当業者に公知の標準的分離手段によって純粋形態で得ることができるすべての存在しうる位置異性体、およびそれらの混合物を含んでおり、そのような分離手段としては、限定するものではないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
【００６３】
本発明により提供される化合物は、例えば、塩基性残基、たとえばアミン類の無機又は有機酸塩；酸性残基、たとえばカルボン酸のアルカリ又は有機塩などから形成される塩も含むことができる。本発明は、無機酸又は有機酸のいずれかとの負荷反応より形成される許容される塩形態を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物の第４級アンモニウム塩を含み、これらは、求核性アミンを、好適な反応性アルキル化剤、たとえばアルキルハライド又はベンジルハライドと反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、レミントン薬学第１７版，マック・パブリッシングカンパニー，ペンシルバニア州イーストン，１９８５年，１４１８ページ(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418)に見ることができ、この開示は本明細書に組み込まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、中間体又は最終化合物中に存在するすべての原子の同位体も含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、互変異性形態、たとえばケト−エノール互変異性体を含むこともできる。互変異性形態は、平衡状態にしたり、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定したりすることができる。
【００６６】
本明細書に記載される方法は、当技術分野において公知のあらゆる好適な方法によりモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、たとえば核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈ又は13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視性）、あるいは質量分析、あるいはクロマトグラフィー、たとえば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーによってモニターすることができる。
【００６７】
本明細書に記載される方法の反応は、好適な溶媒中で実施することができ、これらは有機合成の当業者により容易に選択することができる。好適な溶媒は、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物に対して、反応が実施される温度、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲をとることができる温度において、実質的に非反応性であってよい。所与の反応は、１つの溶媒中、又は２種類以上の溶媒の混合物中で実施することができる。個々の反応工程に依存して、個々の反応工程に適した溶媒を選択することができる。ある実施形態においては、少なくとも１つの試薬が液体又は気体である場合など、反応を溶媒の非存在下で実施することができる。本明細書に記載される方法に好適な溶媒の例の一部としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、メチレンクロライド）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、およびエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）が挙げられる。
【００６８】
本明細書に記載される方法の反応は、当業者によって容易に決定可能な適切な温度において行うことができる。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒の融点及び沸点（存在する場合）、反応の熱力学（例えば、激しく発熱する反応は典型的には低温で実施される）、及び反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギー障壁は、典型的には高温を必要とする）に依存する。「高温」は室温（約２０℃）よりも高い温度を意味し、「低温」は室温よりも低い温度を意味する。
【００６９】
本明細書に記載される方法の反応は、空気中又は不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、実質的に空気と反応性である試薬又は生成物を含む反応は、当業者に公知の空気反応性の合成技術を使用して実施することができる。
【００７０】
本明細書に記載される方法により化合物の調製を実施した後、通常の単離及び精製作業、たとえば濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを使用して所望の生成物を単離することができる。
【００７１】
本明細書に記載される方法のある実施形態において、以下の代表的化合物を、下記の表１および実施例に示されるそれぞれの調製材料から生成することができる。
【表２】
【００７２】
具体的な実施例によって本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は説明の目的で提供しており、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変更又は修正可能な種々の重要ではない要素があることが容易に理解できるであろう。
実施例
【実施例１】
【００７３】
（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製）
【化２】
亜硫酸ナトリウム（４４２．４ｇ）を、２−クロロメチル−１，３−ジメチル−ベンゼン（５２６．６ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（６．４ｇ）、及び水（３．０Ｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、塩化ナトリウム（５２６ｇ）および酢酸エチル（１．４Ｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、＜１０℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及びアセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を一定重量となるまで６０℃で減圧乾燥して、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（６３４ｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯd6）：δ ７．１７〜６．９１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、３．９６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、及び２．２９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【００７４】
工程２：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
【化３】
メタノール（２．２Ｌ）及び（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１８５ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を取り付けたマルチネック５Ｌフラスコ中で混合した。この混合物を０℃まで冷却し、塩化水素（１１２ｇ）を混合物に通しながら、内部温度を＜１０℃に維持した。この混合物を２時間撹拌し、室温まで上昇させた。この混合物を濾過により浄化した。その濾液を、周囲圧力において体積６００ｍＬまで濃縮し、トルエン（３×６００ｍＬ）とともに共沸させた。ヘプタン（１．１Ｌ）を混合物に加えながら＜１０℃まで冷却した。その固体生成物を濾過により回収し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を一定重量になるまで４０℃で減圧乾燥して、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸（１４９ｇ、８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯd6）：δ ７．０〜６．９１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、４．４０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、及び２．３４（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【００７５】
工程３：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
【化４】
テトラヒドロフラン（３．０Ｌ）、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸（３００ｇ、ＫＦ分析より１２％の水を含有、すなわち含水を補正すると２６６ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を取り付けた５Ｌマルチネックフラスコ中で混合した。この反応混合物を−２０℃まで冷却し、オキサリルクロライド（６５５．５ｇ）を１時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を濾過により浄化し、体積が１Ｌになるまで濃縮した。この濾液を、オーバーヘッド撹拌機が取り付けられたフラスコに移し、−４０℃まで冷却した。水（９００ｍＬ）を３０分かけて加えながら、内部温度を＜−１０℃に維持した。生成物を濾過により回収し、水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸クロライド（２７７ｇ、９６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７．２５〜７．０４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．１７（ｓ、ＣＨ2）、及び２．５０（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【実施例２】
【００７６】
（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、α−ブロモ−ｏ−キシレン（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７５ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳよりスルホン酸の分子イオンが確認された（Ｇ８３８２−７２、Ｇ８３８２−４９）。
【００７７】
工程２：（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸（１０．６ｇ、〜１００％）を淡黄色固体として得た（Ｌ２５２１３−７８）。
【００７８】
工程３：（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸（１０．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１１．８ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。（Ｌ２５２１３−８０）。
【実施例３】
【００７９】
（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（３８．９ｇ、７０％）を白色固体として得た（Ｇ８３２４−１０５）。
【００８０】
工程２：（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸（９．５ｇ）が粘稠オレンジ色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（Ｌ２６９１３−１３１）。
【００８１】
工程３ （２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸（９．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１．３ｇ、１４％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１３６）。
【実施例４】
【００８２】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイド（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）から２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、８９％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．６６（ｍ、３Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１８５）。
【００８３】
工程２：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（１５ｇ）が淡いオレンジ色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３９〜７．７３（ｍ、３Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１９０）。
【００８４】
工程３：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から１１ｇの粗生成物が得られ、これをヘキサンからの低温結晶化により精製して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（９．０ｇ、６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ、２Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１９２）。
【実施例５】
【００８５】
２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオライドの調製
W. Dmowski and K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792に記載の手順を使用して、７．０ｇの２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を、オレンジ色固体の酸フッ化物（７．０ｇ、１００％）に転化させた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）（Ｌ２７１３２−１２、１５）。
【００８６】
工程２：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコールの調製
W. Dmowski and K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792に記載の手順を使用して、７．０ｇの２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオライドを淡黄色油のアルコール（６．６ｇ、１００％）に転化させた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４．９５（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−１６）。
【００８７】
工程３：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイドの調製
２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコール（６．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した後、ピペットで２００ｍＬのＥｔ2Ｏを加えた。この混合物をセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、濃縮した。その黄色油を２％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ中に懸濁させ、ＳｉＯ2のパッドで濾過して、臭化物（７．２ｇ、８４％）を無色油として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−１７）。
【００８８】
工程４：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイド（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）から２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（３．２ｇ、３２％）を白色固体として得た。（Ｌ２７１３２−１９）。
【００８９】
工程５：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（０．１４ｇ、１００％）がオレンジ色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．２５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−２１）。
【００９０】
工程６：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から９９ｍｇの粗生成物が得られ、これをヘキサンからの低温結晶化により精製して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル−）メタンスルホニルクロライド（３３ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−２３）。
【実施例６】
【００９１】
（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）から（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（２２．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳよりスルホン酸の分子イオンが確認された。（Ｇ９３８１−１８３）。
【００９２】
工程２：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（２２．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）から（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（２０．３ｇ、〜１００％）の淡黄色固体を得た。（Ｇ９３８１−１８３）。
【００９３】
工程３：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（２０．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）から、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１９．６ｇ、９０％）が、石油エーテルからの結晶化後に白色固体として得られた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝ ７．５ ＆ ２．８Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｇ９３８１−１８４）。
【実施例７】
【００９４】
（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
亜硫酸ナトリウム（４．２ｇ）を、１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゼン（８．９ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（５９ｍｇ）、および水（１５０ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を終夜加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却してから６Ｎ ＨＣｌで酸性化させた。酢酸エチルによる抽出（１００ｍｌ×６）を実施した（水層中に一部が残存した）。これらの有機相を合わせたものをＭｇＳＯ4上で乾燥させた。その濾液を減圧濃縮した。その生成物にエチルエーテルを加えて粉砕して、（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホン酸（６７８ｍｇ、８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍ ３．８２（ｓ、２Ｈ）５．０９（ｓ、２Ｈ）６．８６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９５】
工程２：（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホン酸（１３８ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を−７８℃まで冷却し、オキサリルクロライド（３１５ｍｇ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を−７８℃から０℃まで３時間撹拌した。反応混合物を濾過により浄化した。その濾液を氷冷水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（１１４ｍｇ、７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）：δｐｐｍ ５．０６（ｓ、２Ｈ）５．１５（ｓ、２Ｈ）７．０４（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｍ、７Ｈ）。
【実施例８】
【００９６】
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
２，３−ジクロロベンジルクロライド（０．６８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ 水に懸濁した懸濁液に、亜硫酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を終夜加熱還流した。その反応混合物を、ロータリーエバポレーター上で徹底的に蒸発させ、減圧乾燥させて、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸のナトリウム塩を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ３．９７（ｓ、２Ｈ）７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
工程２：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸の調製
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸のナトリウム塩（５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ ＭｅＯＨ中に懸濁させ、５０℃で１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。数秒間ＨＣｌガスを吹き込み、得られた白色懸濁液を−１０℃で１時間撹拌した。その混合物をセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、蒸発させた。得られた残留物に６０ｍＬの乾燥アセトンを加えて粉砕し、濾過した。その濾液を蒸発させると黄色の半固体が得られた。この固体に４０ｍＬ ２：１ エーテル：ヘキサンを加えて粉砕した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、９０２ｍｇの（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ３．９６（ｓ、２Ｈ）７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
工程３：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬ 乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却した。触媒量のＤＭＦを加えた後、オキサリルクロライド（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０分かけて室温まで上昇させ、次にセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、そのセライト(Celite)（登録商標）をさらに１５ｍＬ 乾燥ＴＨＦで洗浄した。濾液を約５ｍＬの体積まで蒸発させ、次に５ｍＬ 水を少しずつ加え、その容器を水浴中で冷却した。この混合物を２×２５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を合わせたものを飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過及び蒸発により粗生成物が黄色油として得られる。５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１４２ｍｇ（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドが白色固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ５．０９（ｓ、２Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例９】
【００９９】
（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２−ブロモメチル−ベンズアルデヒドの調製
０℃のＤＣＭ中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を同じ温度で３．５時間撹拌した後、５％ ＨＢｒの冷溶液中に注いだ。さらに１５分間撹拌した後、層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ3及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、暗色液体（９．４ｇ）を得た。この材料は、さらに精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【０１００】
工程２：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（１．５８ｇ、７．９４ｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｌ２７２３４−７２）。
【０１０１】
工程３：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。（Ｌ２７２３４−７３）。
【０１０２】
工程４：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（３６７ｍｇ、８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）。（Ｌ２７２３４−７４）。
【実施例１０】
【０１０３】
（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程−１の出発物質として２，３−ジクロロベンジルクロライドを３，４−ジクロロベンジルクロライドで置き換えるなど、実施例８の手順を適切に修正することにより、当業者により表題化合物を調製することができる。
【０１０４】
種々の変更及び／又は修正を本発明の態様又は実施形態に対して行うことができ、このような変更及び／又は修正を本発明の意図から逸脱しないようにできることは、当業者には理解できるであろう。したがって、添付の請求項が、本発明の意図及び範囲に含まれるすべてのこのような同等の変形を含むことを意図している。本出願は、２００４年２月２５日に出願された米国仮出願第６０／５４７，６００号明細書（この記載内容全体が本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。本特許文献に記載されるすべての特許、出願、および書籍などの印刷刊行物は、それらの記載内容全体が本明細書に組み込まれることを意図している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤などの調製における中間体として有用なアリールアルキルスルホニルハライド及びヘテロアリールアルキルスルホニルハライドの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホニルクロライド類は、染料、リソグラフィー用レジスト、及び薬剤の調製など化学産業において広く使用されている。これらはさらに、他の官能基、例えば芳香族スルホン（芳香族基質のフリーデル−クラフツ(Friedel-Crafts)スルホニル化による）またはスルホンアミド（アミンとの反応による）（例えば、カーク−オスマー化学工学百科事典(Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology)参照）に変換することができる。スルホンアミドは、多種多様な治療用小分子薬物、例えば抗菌剤、利尿薬、およびｃＰＬＡ2阻害剤に必要な官能基である。
【０００３】
スルホニルクロライド類の典型的な調製では、スルホン酸のナトリウム塩と、五塩化リンとの反応に、場合によりオキシ塩化リン又はチオニルクロライドが併用される反応を伴い、多くの場合この反応混合物は加熱される（例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992, p.499を参照されたい）。これらの比較的過酷な反応条件は、立体障害のあるスルホニルクロライド類、例えばアリールアルキルスルホニルクロライドなどの調製には適しておらず、二酸化硫黄の脱離により低収率となる場合がある（ナカヤマ(Nakayama)ら, Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556)。スルホニルクロライド類を合成するための、より穏やかであまり使用されない方法は、スルホン酸のテトラブチルアンモニウム塩とトリフェニルホスフィン／スルフリルクロライドとの反応（ウィドランスキー(Widlanski)ら, Tet. Lett., 1992, 33, 2657-2660）であるが、この方法は原子効率が低くなるという欠点を有する。
【０００４】
立体障害のある多数のスルホニルハライド類、例えば（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、並びに他のアリール−及びヘテロアリール−スルホニルハライドは、喘息や関節疾患及びリウマチ疾患の治療のためのｃＰＬＡ2阻害剤の調製に特に有用であり、例えば国際公開第２００３／０４８１２２号パンフレットに記載されている。前述したように、これらの中間体は、高温で二酸化硫黄が失われ、多量の不純物が形成されるために調製が困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、これらの化合物を製造するための新規であり改善された方法が必要とされており、本明細書において提供される方法は、これら及び他の要求を満たすのに有用となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ2−Ｘ
Ｉ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基、好ましくは最大５個の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであり；
Ｘはハロゲンである）
を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とプロトン酸とを、式ＩＶのスルホン酸化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
（ｃ）前記式ＩＶの化合物とハロゲン置換試薬とを、前記式Ｉの化合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程とを含む方法を提供する。
【０００７】
ある実施形態においては、工程ａ）の反応は水を含む溶媒中で実施される。ある実施形態においては、工程ａ）の反応は相間移動触媒の非存在下で実施される。さらに別の実施形態においては、工程ａ）の反応は相間移動触媒の存在下で実施される。さらに別の実施形態においては、工程ａ）の反応は、水を含む溶媒中、相間移動触媒の存在下で実施される。
【０００８】
ある実施形態においては、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、式ＩＩＩの化合物が単離される。ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物の沈殿は、（１）水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌの添加、（２）実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって誘導される。
【０００９】
ある実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸は無機酸であり、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、又はＨ2ＳＯ4、又はそれらの組み合わせである。より好ましいある実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸がＨＣｌである。ある実施形態においては、このプロトン酸は、式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物又は溶媒に添加される気体ＨＣｌである。
【００１０】
ある実施形態においては、工程ｂ）の反応は、アルコール、好ましくはメタノールを含む溶媒中で実施される。
【００１１】
ある実施形態においては、好ましくは、式ＩＶの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、式ＩＶの化合物が単離される。ある実施形態においては、式ＩＩＩ及び式ＩＶの両方の化合物が単離される。
【００１２】
ある実施形態においては、ハロゲン置換試薬は、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、又はオキサリルブロマイドであり、好ましくはオキサリルクロライドである。
【００１３】
ある実施形態においては、工程ｃ）の反応は、アシル移動触媒の存在下、好ましくは第３級アミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施される。
【００１４】
さらに別の実施形態においては、本発明は、式ＩＶの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
（上式中、Ａｒ及びＲは前出の定義の通りである）
を調製する方法であって、
ａ）溶液中で、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは前出の定義の通りである）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、Ｍおよびｑは前出の定義の通りである）
を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とプロトン酸とを、前記式ＩＶの化合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程とを含む方法を提供する。
【００１５】
ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、続いて場合により濾過することによって、式ＩＩＩの化合物が単離される。ある好ましい実施形態においては、この沈殿は、（１）工程（ａ）の反応混合物の、水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌによる処理、又は（２）工程（ａ）の反応混合物への、実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって促進される。ある実施形態においては、工程（ａ）の反応は水を含む溶媒中で実施される。さらに別の実施形態においては、工程（ａ）の反応は相間移動触媒の存在下で実施される。さらに別の好ましい実施形態においては、工程（ｂ）の反応は、アルコールを含む、好ましくはメタノールを含む溶媒中で実施される。ある好ましい実施形態においては、工程（ｂ）のプロトン酸はＨＣｌであり、好ましくは式ＩＩＩの化合物を含有する溶媒に添加される気体ＨＣｌである。
【００１６】
さらに別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２であり；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基、好ましくは最大５個の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
と、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩とを、場合により相間移動触媒の存在下で前記式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物を生成するのに十分な時間および条件で反応させる工程と、反応混合物から式ＩＩＩの化合物を沈殿させることによって前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程とを含む方法を提供する。ある実施形態においては、この沈殿は、（１）反応混合物の、水溶性金属ハライド塩、好ましくはＮａＣｌによる処理、又は（２）反応混合物への、実質的に水と混和性でない溶媒、好ましくは酢酸エチルの添加、又は（１）及び（２）の両方によって促進される。ある実施形態においては、この反応は、水を含む溶媒中、好ましくは相間移動触媒の存在下で実施される。
【００１７】
前述の各方法のある実施形態においては、水溶性金属ハライド塩はＮａＣｌである。前述の各方法のさらに別の実施形態においては、相間移動触媒はテトラブチルアンモニウムヨーダイドである。前述の各方法のさらに別の実施形態においては、式ＩＩの化合物、例えば２，６−ジメチルベンジルクロライド又は２，６−ジメチルベンジルブロマイドを、Ｎａ2ＳＯ3と反応させる。前述の方法の一部のさらに別の実施形態においては、プロトン酸が加えられるアルコール溶媒はメタノールである。前述の方法の一部のさらに別の実施形態においては、無機プロトン酸は気体ＨＣｌである。さらに別の実施形態においては、式ＩＶの化合物は、アルコール溶媒の蒸発によって単離される。
【００１８】
前述の方法のある実施形態においては、式ＩＶのスルホン酸種、例えば２，６−ジメチルベンジルスルホン酸と、ハロゲン置換試薬、例えばオキサリルクロライドとの反応は、オキサリルクロライドの添加中、約−１０℃未満で実施される。この反応に好適な溶媒としては、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはエーテル混合物が挙げられる。
【００１９】
前述の方法のある実施形態においては、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり、好ましくはこの置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3から独立して選択される。ある好ましい実施形態においては、Ａｒは、１又はそれ以上のハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、またはアリールアルキルオキシ置換基で置換されたフェニルである。ある実施形態においては、Ａｒは、２位又は６位における少なくとも１つの置換基、あるいは２位及び６位の両方における置換基で置換されたフェニルである。別の実施形態においては、Ａｒは、３位及び４位において置換されたフェニル、例えば３，４−ジクロロフェニルなどである。前述の方法のさらに別のある実施形態においては、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、またＣ1〜Ｃ6直鎖アルキレン、好ましくはメチレン又はエチレン、より好ましくはメチレンである。
【００２０】
前述の方法のある実施形態においては、Ｌは独立して、ハロゲン、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、またはＯＳＯ2−アリール’であり、ここでアリール’は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びハロゲンから独立して選択される１、２、又は３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル基である。好ましくは、ＬはＣｌである。
【００２１】
前述の方法のある実施形態においては、ＭはＮａ+イオン又はＫ+イオンであり、好ましくはＮａ+イオンである。
【００２２】
前述の方法の好ましいある実施形態においては、ＸはＣｌである。
【００２３】
前述の方法のさらに好ましいある実施形態においては、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、アリールアルキルオキシ、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3から選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒはメチレン又はエチレンであり；Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；ＸはＣｌであり；Ｌはハロゲンであり；工程（ａ）の金属亜硫酸塩がＮａ2ＳＯ3であり；工程（ａ）の相間移動触媒が存在し；式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物が式ＮａＳＯ3−Ｒ−Ａｒを有し；工程（ａ）が、式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含み；工程（ｂ）が、式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含み；工程（ｃ）のハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドである。
【００２４】
本発明の方法の別の好ましい実施形態においては、工程（ａ）が相間移動触媒の非存在下で実施される。このようなある実施形態においては、式ＩＩのＡｒ−Ｒ−Ｌが２，３−ジクロロベンジルクロライドであり、式Ｉの化合物が（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドである。
【００２５】
別の好ましい実施形態においては、本発明の方法は、（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−ベンジルオキシフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、又は（２−ホルミルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製に使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、特定のｃＰＬＡ2阻害剤の合成の中間体である（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドなどのアリール−及びヘテロアリール−アルキルスルホニルハライドの調製方法を提供する。ある実施形態においては、本発明の方法は一般に、スルホン酸生成後、スルホニルハライドに転化させることを含む。
【００２７】
本発明の方法のある実施形態の概要を図式Ｉに示しており、これに記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の構成要素は前述の定義の通りである。
【化１】
【００２８】
図式１に示されるように、ハロゲン置換試薬との反応によって、式ＩＶのスルホン酸をスルホニルハライドに転化させることができる。本明細書において使用される場合、ハロゲン置換試薬は、非ハロゲン置換基（例えばＨ又はＯＨなど）をハロゲン置換基に転化させることができる試薬である。本発明のハロゲン置換試薬は、例えばスルホン酸部分をスルホニルハライド部分に転化させることができる。この転化を実施できる多数の試薬が当技術分野において公知となっている。好ましいハロゲン置換試薬の一部としては、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、又はオキサリルブロマイドが挙げられる。より好ましいある実施形態においては、ハロゲン置換試薬はオキサリルクロライドである。特に出発物質、溶媒、又はその両方の中に残留溶媒が存在する場合には、ハロゲン置換剤は好ましくは過剰量で使用される。オキサリルクロライドがハロゲン置換剤として使用される場合、スルホン酸試薬（式ＩＶの化合物）の量に対して約１〜約６当量、約２〜約４当量、又は約３〜約３．５当量の範囲で使用することができる。使用されるハロゲン置換剤の量は、出発物質又は溶媒中の水の量、並びに出発物質及び溶媒の性質及び反応性に特に依存することが当業者には理解できるであろう。
【００２９】
ハロゲン置換反応（例えば、図式Ｉの工程３）に好適な溶媒としては、式ＩＶの化合物を少なくとも部分的に溶解することができるあらゆる有機溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては、非極性又は弱い極性の溶媒、たとえば、アセトニトリル、芳香族炭化水素、たとえばベンゼン及びトルエン、並びにハロゲン化溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン及びメチレンクロライドが挙げられる。より好ましい溶媒はエーテル類である。好適なエーテルとしては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、又はそれらの混合物などが挙げられる。より好ましいエーテルはテトラヒドロフランである。
【００３０】
ハロゲン置換反応は、あらゆる好適な温度で実施することができる。例えば、ある好ましい実施形態においては、この反応を約−４０℃から室温付近で実施することができる。より好ましいある実施形態においては、この反応約−１０℃未満で実施することができる。
【００３１】
本発明の方法のスルホニルハライド生成工程（例えば、図式Ｉの工程３）は、アシル移動触媒、たとえば第３級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下で実施することもできる。アシル移動触媒は、反応速度を加速するのに十分な量で使用することができる。好ましい実施形態においては、アシル移動触媒は、スルホン酸試薬の量に対して約１当量未満で存在する。より好ましい実施形態においては、アシル移動触媒は、スルホン酸試薬の量に対して約０．０１〜約０．５当量、さらにより好ましくは約０．１〜約０．２当量の量で存在する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、沈殿及び濾過によって反応混合物から単離することができる。沈殿を誘導するための多数のあらゆる公知の方法を使用することができる。ある好ましい実施形態においては、非溶媒（たとえば水）又は水を含有する溶媒を反応混合物に加えて沈殿を誘導することができる。水を非溶媒として使用すると、ヘプタンなどの有機溶媒を使用する場合に観察される分解速度よりも、スルホニルハライド生成物の分解速度を小さくすることができるため、収率を改善できることが分かった。より好ましいある実施形態においては、反応混合物の温度を例えば約−２０℃未満まで低下させることによって沈殿を促進することができる。
【００３３】
図式Ｉに示されるように、式ＩＶのスルホン酸は、式ＩＩＩスルホン酸塩（スルホネート塩）をプロトン酸と反応させることによって調製することができる。好適なプロトン酸は、本発明の方法によりスルホネート塩をその対応する酸に転化させることができるように十分な強度を有する。例えば、プロトン酸は、無機強酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4などであってよい。別の実施形態においては、プロトン酸は有機酸であってよい。有機酸の例としては、ギ酸メタンスルホン酸(formic methanesulfonic acid)、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びその他の有機強酸が挙げられる。ある実施形態においては、プロトン酸は気体で使用される。ある好ましい実施形態においては、この無機酸はＨＣｌである。より好ましいある実施形態においては、無機酸は、スルホネート塩を含有する反応溶媒に加えられる気体ＨＣｌである。好ましい実施形態においては、プロトン酸は、式ＩＩＩのスルホン酸塩に対して過剰のモル当量で使用される。
【００３４】
式ＩＶスルホン酸化合物の生成は、あらゆる好適な溶媒中で実施することができる。例えば、式ＩＩＩの化合物の少なくとも一部が可溶性である有機溶媒が好適である。ある好ましい実施形態においては、この溶媒は金属ハライド塩、たとえばＮａＣｌ又はＫＣｌをあまり溶解せず、そのため、金属ハライド塩が沈殿することによって反応を熱力学的に促進する。さらに別の好ましい実施形態においては、溶媒は、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの混合物を含有することができる。溶媒は水を含有することもできる。さらに別のより好ましい実施形態においては、溶媒はメタノールを含有する。反応温度は当業者によって容易に決定することができる。例えば、反応は室温未満の温度、たとえば約−２０〜約１０℃で実施することができる。ある好ましい実施形態においては、反応が約０℃又は約１０℃未満で実施される。
【００３５】
式ＩＶのスルホン酸化合物は、通常の方法によって単離することができる。単離は、例えば生成物を反応混合物から沈殿させることによって実施することができる。沈殿はあらゆる好適な手段によって誘導することができる。ある好ましい実施形態においては、沈殿は、反応混合物の濃縮（場合により共沸させる）、冷却（例えば約１０℃未満まで）、及び非極性有機溶媒、たとえばアルカン（例えば、ヘプタン、ヘキサン、ペンタンなど）の添加のいずれか、又はこれらの組み合わせによって誘導することができる。
【００３６】
本発明は、前述の図式１の工程１に示されるように、式ＩＩの化合物：Ａｒ−Ｒ−Ｌ（式中、Ａｒ、Ｒ、及びＬの定義は本明細書で前述している）を、Ｉ族又はＩＩ族の金属亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で反応させることにより、式ＩＩＩのスルホン酸塩（スルホネート塩）化合物を調製する方法も提供する。あらゆるＩ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩が好適であり、例えば、限定するものではないが、Ｌｉ2ＳＯ3、Ｎａ2ＳＯ3、Ｋ2ＳＯ3、ＭｇＳＯ3、ＣａＳＯ3などが挙げられる。Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩は、式ＩＩの化合物の量に対してモル過剰、例えば、約２当量〜約１当量で使用することができる。ある好ましい実施形態においては、この金属塩はＮａ2ＳＯ3又はＫ2ＳＯ3であり、より好ましくはＮａ2ＳＯ3である。
【００３７】
好ましい実施形態においては、式ＩＩＩのスルホネート塩化合物の生成を、相間移動触媒の存在下で実施することができる。ある好ましい実施形態においては、この相間移動触媒は第４級アンモニウムハライドであり、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨーダイドである。相間移動触媒は、反応速度を加速するのに好適な量で使用することができる。ある好ましい実施形態においては、相間移動触媒は、約０．１〜２重量％、より好ましくは０．５〜１重量％で存在する。
【００３８】
Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩を部分的に溶解することができる溶媒などのあらゆる好適な溶媒を使用することができる。ある実施形態においては、この溶媒は水を含有する。ある好ましい実施形態においては、この溶媒は、約５０％を超え、より好ましくは約７５％、さらにより好ましくは約９０％を超え、さらにより好ましくは約９５％を超え、さらにより好ましくは約９９％を超える水を含有する。この反応は、あらゆる好適な温度で実施することもできる。ある好ましい実施形態においては、温度を上昇させる。さらに別の好ましい実施形態においては、この反応は約１００℃で実施される。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物の反応混合物からの単離は、あらゆる通常の方法によって実施することができる。ある実施形態においては、式ＩＩＩの化合物を反応混合物から沈殿させる。ある好ましい実施形態においては、この沈殿は、例えば反応混合物を水溶性無機塩で処理することによって促進される。特定の理論によって束縛しようと望むものではないが、十分な量の水溶性無機塩を加えることによって、ＩＩＩの化合物が溶液から熱力学的に追い出され、それによって単離及び精製が促進されると考えられる。ある好ましい実施形態においては、水溶性無機塩はＮａＣｌ又はＫＣｌであり、より好ましくはＮａＣｌである。さらに別の実施形態においては、式ＩＩＩの化合物の単離は、実質的に水と混和性でない有機溶媒を反応混合物に加えることによってさらに促進することができる。好適な溶媒の例としては、酢酸エチル、エーテル（例えばエチルエーテルなど）、アルカン（例えば、ヘキサン、石油エーテルなど）、芳香族（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などが挙げられ、酢酸エチルが最も好ましい。この場合も特定の理論によって束縛しようと望むものではないが、有機溶媒を添加することによって、式ＩＩＩの化合物が沈殿するときに、溶液中に不純物が残存しやすくなると考えられる。ある好ましい実施形態においては、沈殿を誘導するために反応混合物を冷却（例えば約１０℃未満）することもできる。
【００４０】
本発明の多数の利点は、当業者には明らかであろう。例えば、スルホニルハライドの生成前にスルホン酸中間体を調製することによって、立体障害のあるスルホニルハライドの調製において典型的に観察される二酸化硫黄の減少が回避されることで、収率を改善することができる。さらに、本明細書に記載の調製及び単離方法は収率を最大限にするのに有用である。
【００４１】
本発明のある実施形態においては、段階的に多段階方法が実施され、次の工程に移行する前に各中間体が単離される。本発明の別の実施形態においては、一部の中間体は単離されるが、残りは単離されない。さらに別の実施形態においては、すべての中間体が全く単離されず、すべての反応が１つの反応容器中で行われる。
【００４２】
上記の一般的な説明、及び本明細書に記載される他の基において、それぞれの場合で、あらゆる可変基は、その許容される基で独立して置き換えることができることを理解されたい。従って、例えば、同一化合物上に２つのＲ2基が同時に存在する構造が説明される場合、それら２つのＲ2基が異なる基を表すことができる。
【００４３】
明確にするため別々の実施形態の状況において説明される本発明の特定の複数の特徴を、１つの実施形態において組み合わせて提供する場合があることを理解されたい。逆に、１つの実施形態の状況で簡潔に説明される本発明の種々の特徴も、独立して提供したり、あらゆる好適なサブコンビネーション（subcombination）で提供したりする場合がある。
【００４４】
単独で使用される用語「アルキル」は、本明細書において、特に明記しない限り、直鎖又は分岐のいずれかの飽和炭化水素部分として定義される。ある実施形態においては、アルキル部分は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含有する。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高級な同族体、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの化学基が挙げられる。
【００４５】
用語「アルキレニル」は、二価の直鎖又は分岐のアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は、１又はそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する、過ハロゲン化種までを含んでいる。従って、ハロアルキル基の例としては、パーハロアルキル基、たとえばＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＣｌ3、Ｃ2Ｃｌ5など、およびハロゲンですべて置換されていない基、たとえばＣＨＦ2、ＣＨＣｌ2などが挙げられる。用語「パーハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味することを意図している。
【００４７】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アルコキシ」は、本明細書において、特に明記しない限り、−Ｏ−アルキルとして定義される。アルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００４８】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書において、特に明記しない限り、−Ｏ−ハロアルキルとして定義される。ハロアルコキシ部分の例としては、限定するものではないが、−ＯＣＦ3などの化学基が挙げられる。
【００４９】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「シクロアルキル」は、本明細書にいて、特に明記しない限り、単環、二環、三環、縮合、架橋、またはスピロの３〜８個又は３〜７個の炭素原子の一価の非芳香族炭化水素部分として定義される。シクロアルキルの定義には、非芳香族環と縮合した（すなわち共通の結合を有する）１又はそれ以上の芳香環を有する部分も含まれる。シクロアルキル部分のあらゆる好適な環位置が、定義される化学構造に共有結合することができる。シクロアルキル部分の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、及び同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、１又はそれ以上の（例えば最大４個の原子）がヘテロ原子、たとえばＯ、Ｓ、Ｎ、又はＰ原子で置き換えられているシクロアルキル基（例えば３〜１２個の原子）を意味する。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環と縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１又はそれ以上の（例えば２つの）芳香環を有する部分も含まれ、たとえばフタルイミジル、ナフタルイミジルピロメリット酸ジイミジル、フタラニル、並びに飽和複素環のベンゾ誘導体、たとえばインドレン及びイソインドレン基も含まれる。ある実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される同種又は異種の１〜４個のヘテロ原子を有し、そこに縮合した１又は２個のベンゼン環を有する３〜１２員の基であり、この基は環の炭素又は窒素原子を介して結合する。
【００５１】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書において、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードとして定義される。
【００５２】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アリール」は、本明細書において、特に明記しない限り、１つの環（単環）、あるいは互いに縮合又は共有結合した複数の環（二環、最大３つの環）であってよい最大１４個の炭素原子の芳香族炭化水素として定義される。アリール部分のあらゆる好適な環位置を、定義される化学構造と共有結合させることができる。アリール部分の例としては、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどの化学基が挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を意味し、ここで用語「アリール」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５４】
単独又は他の用語との組み合わせで使用される用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書において、特に明記しない限り、本明細書で定義されたアリール部分で置換された本明細書で前述した定義のアルキルとして定義される。アリールアルキル部分の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル、および同族体、異性体などの化学基が挙げられる。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「アリールアルキルオキシ」は、式−Ｏ−アリールアルキルの基を意味し、用語「アリールアルキル」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子環構成要素、たとえば硫黄、酸素、又は窒素を有する単環及び多環式（例えば３つの環）の芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが挙げられる。ある実施形態においては、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有することができ、さらに別の実施形態においては約３〜約２０個の炭素原子を有することができる。ある実施形態においては、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。ある実施形態においては、ヘテロアリールは、酸素、窒素、及び硫黄から選択される同種または異種の１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族５〜２４員単環又は多（例えば、二又は三）環式基である。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「複素環」はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−ヘテロアリールの基を意味し、ここで用語「ヘテロアリール」は本明細書において前述した定義を有する。
【００５９】
本明細書において使用される場合、用語「脱離基」は、化学反応中の求核性攻撃などによって別の部分に置き換わることができる部分を意味する。脱離基は当技術分野において公知であり、脱離基としては、例えば、ハライド及びＯＳＯ2−Ｒ’が挙げられ、式中のＲ’は、例えばアルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、これらはハロ、アルキル、アルコキシ、アミノなどで場合により置換されていてもよい。脱離基の例の一部としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、及び他の類似の基が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語「反応」は、記載される化学反応物質とともに使用され、化学変換が起こってその系内に最初に導入されたものとは異なる化合物を生成することを意味する。反応は、溶媒の存在下または非存在下で起こりうる。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「沈殿」は当技術分野において公知のように使用され、一般に固体が溶解している溶液から固体（例えば沈殿物）が形成されることを意味する。この固体は非晶質の場合もあるし結晶の場合もある。沈殿方法は当技術分野において公知であり、例えば、溶質が不溶性である溶媒の比率を増加させる、温度を低下させる、溶媒中に対して可溶性でなくなるように溶質を化学変換させることなどが挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は不斉原子を含むことができ、一部の化合物は１又はそれ以上の不斉原子又は不斉中心を含むことができ、従ってこれによって光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーが生じうる。本発明は、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、並びにラセミ体及び分割されエナンチオマー的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、並びに他のＲ及びＳ立体異性体の混合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩を含んでいる。光学異性体は、当業者に公知の標準的手順によって純粋形態で得ることができ、そのような手順としては、限定するものではないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられる。理解できるであろうが、本発明は、当業者に公知の標準的分離手段によって純粋形態で得ることができるすべての存在しうる位置異性体、およびそれらの混合物を含んでおり、そのような分離手段としては、限定するものではないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
【００６３】
本発明により提供される化合物は、例えば、塩基性残基、たとえばアミン類の無機又は有機酸塩；酸性残基、たとえばカルボン酸のアルカリ又は有機塩などから形成される塩も含むことができる。本発明は、無機酸又は有機酸のいずれかとの負荷反応より形成される許容される塩形態を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物の第４級アンモニウム塩を含み、これらは、求核性アミンを、好適な反応性アルキル化剤、たとえばアルキルハライド又はベンジルハライドと反応させることによって調製することができる。好適な塩の一覧は、レミントン薬学第１７版，マック・パブリッシングカンパニー，ペンシルバニア州イーストン，１９８５年，１４１８ページ(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418)に見ることができ、この開示は本明細書に組み込まれる。
【００６４】
本発明の化合物は、中間体又は最終化合物中に存在するすべての原子の同位体も含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては、三重水素及び重水素が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物は、互変異性形態、たとえばケト−エノール互変異性体を含むこともできる。互変異性形態は、平衡状態にしたり、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定したりすることができる。
【００６６】
本明細書に記載される方法は、当技術分野において公知のあらゆる好適な方法によりモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、たとえば核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈ又は13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視性）、あるいは質量分析、あるいはクロマトグラフィー、たとえば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーによってモニターすることができる。
【００６７】
本明細書に記載される方法の反応は、好適な溶媒中で実施することができ、これらは有機合成の当業者により容易に選択することができる。好適な溶媒は、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物に対して、反応が実施される温度、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲をとることができる温度において、実質的に非反応性であってよい。所与の反応は、１つの溶媒中、又は２種類以上の溶媒の混合物中で実施することができる。個々の反応工程に依存して、個々の反応工程に適した溶媒を選択することができる。ある実施形態においては、少なくとも１つの試薬が液体又は気体である場合など、反応を溶媒の非存在下で実施することができる。本明細書に記載される方法に好適な溶媒の例の一部としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、メチレンクロライド）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、およびエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）が挙げられる。
【００６８】
本明細書に記載される方法の反応は、当業者によって容易に決定可能な適切な温度において行うことができる。反応温度は、例えば、試薬及び溶媒の融点及び沸点（存在する場合）、反応の熱力学（例えば、激しく発熱する反応は典型的には低温で実施される）、及び反応の動力学（例えば、高い活性化エネルギー障壁は、典型的には高温を必要とする）に依存する。「高温」は室温（約２０℃）よりも高い温度を意味し、「低温」は室温よりも低い温度を意味する。
【００６９】
本明細書に記載される方法の反応は、空気中又は不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、実質的に空気と反応性である試薬又は生成物を含む反応は、当業者に公知の空気反応性の合成技術を使用して実施することができる。
【００７０】
本明細書に記載される方法により化合物の調製を実施した後、通常の単離及び精製作業、たとえば濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを使用して所望の生成物を単離することができる。
【００７１】
本明細書に記載される方法のある実施形態において、以下の代表的化合物を、下記の表１および実施例に示されるそれぞれの調製材料から生成することができる。
【表２】
【００７２】
具体的な実施例によって本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は説明の目的で提供しており、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変更又は修正可能な種々の重要ではない要素があることが容易に理解できるであろう。
実施例
【実施例１】
【００７３】
（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製）
【化２】
亜硫酸ナトリウム（４４２．４ｇ）を、２−クロロメチル−１，３−ジメチル−ベンゼン（５２６．６ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（６．４ｇ）、及び水（３．０Ｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、塩化ナトリウム（５２６ｇ）および酢酸エチル（１．４Ｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、＜１０℃まで冷却した。生成物を濾過により回収し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及びアセトン（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を一定重量となるまで６０℃で減圧乾燥して、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（６３４ｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯd6）：δ ７．１７〜６．９１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、３．９６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、及び２．２９（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【００７４】
工程２：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
【化３】
メタノール（２．２Ｌ）及び（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１８５ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を取り付けたマルチネック５Ｌフラスコ中で混合した。この混合物を０℃まで冷却し、塩化水素（１１２ｇ）を混合物に通しながら、内部温度を＜１０℃に維持した。この混合物を２時間撹拌し、室温まで上昇させた。この混合物を濾過により浄化した。その濾液を、周囲圧力において体積６００ｍＬまで濃縮し、トルエン（３×６００ｍＬ）とともに共沸させた。ヘプタン（１．１Ｌ）を混合物に加えながら＜１０℃まで冷却した。その固体生成物を濾過により回収し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を一定重量になるまで４０℃で減圧乾燥して、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸（１４９ｇ、８９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯd6）：δ ７．０〜６．９１（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、４．４０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、及び２．３４（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【００７５】
工程３：（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
【化４】
テトラヒドロフラン（３．０Ｌ）、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸（３００ｇ、ＫＦ分析より１２％の水を含有、すなわち含水を補正すると２６６ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機を取り付けた５Ｌマルチネックフラスコ中で混合した。この反応混合物を−２０℃まで冷却し、オキサリルクロライド（６５５．５ｇ）を１時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を濾過により浄化し、体積が１Ｌになるまで濃縮した。この濾液を、オーバーヘッド撹拌機が取り付けられたフラスコに移し、−４０℃まで冷却した。水（９００ｍＬ）を３０分かけて加えながら、内部温度を＜−１０℃に維持した。生成物を濾過により回収し、水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて、（２，６−ジメチル−フェニル）−メタンスルホン酸クロライド（２７７ｇ、９６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７．２５〜７．０４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、５．１７（ｓ、ＣＨ2）、及び２．５０（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3）。
【実施例２】
【００７６】
（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、α−ブロモ−ｏ−キシレン（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（７５ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳよりスルホン酸の分子イオンが確認された（Ｇ８３８２−７２、Ｇ８３８２−４９）。
【００７７】
工程２：（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸（１０．６ｇ、〜１００％）を淡黄色固体として得た（Ｌ２５２１３−７８）。
【００７８】
工程３：（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−メチルフェニル）−メタンスルホン酸（１０．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）から（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１１．８ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。（Ｌ２５２１３−８０）。
【実施例３】
【００７９】
（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（３８．９ｇ、７０％）を白色固体として得た（Ｇ８３２４−１０５）。
【００８０】
工程２：（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸（９．５ｇ）が粘稠オレンジ色油として得られ、これをさらに精製することなく使用した（Ｌ２６９１３−１３１）。
【００８１】
工程３ （２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホン酸（９．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）から（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１．３ｇ、１４％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．０２（ｓ、２Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１３６）。
【実施例４】
【００８２】
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイド（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）から２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、８９％）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．２６〜７．６６（ｍ、３Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１８５）。
【００８３】
工程２：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（１５ｇ）が淡いオレンジ色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．３９〜７．７３（ｍ、３Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１９０）。
【００８４】
工程３：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から１１ｇの粗生成物が得られ、これをヘキサンからの低温結晶化により精製して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（９．０ｇ、６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ、２Ｈ）。（Ｌ２６９１３−１９２）。
【実施例５】
【００８５】
２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオライドの調製
W. Dmowski and K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792に記載の手順を使用して、７．０ｇの２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸を、オレンジ色固体の酸フッ化物（７．０ｇ、１００％）に転化させた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．１７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）（Ｌ２７１３２−１２、１５）。
【００８６】
工程２：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコールの調製
W. Dmowski and K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792に記載の手順を使用して、７．０ｇの２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオライドを淡黄色油のアルコール（６．６ｇ、１００％）に転化させた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４．９５（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−１６）。
【００８７】
工程３：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイドの調製
２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコール（６．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を含む０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した後、ピペットで２００ｍＬのＥｔ2Ｏを加えた。この混合物をセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、濃縮した。その黄色油を２％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ中に懸濁させ、ＳｉＯ2のパッドで濾過して、臭化物（７．２ｇ、８４％）を無色油として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−１７）。
【００８８】
工程４：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロマイド（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）から２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（３．２ｇ、３２％）を白色固体として得た。（Ｌ２７１３２−１９）。
【００８９】
工程５：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（０．１４ｇ、１００％）がオレンジ色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４．２５（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−２１）。
【００９０】
工程６：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から９９ｍｇの粗生成物が得られ、これをヘキサンからの低温結晶化により精製して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル−）メタンスルホニルクロライド（３３ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｌ２７１３２−２３）。
【実施例６】
【００９１】
（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロマイド（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）から（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（２２．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳよりスルホン酸の分子イオンが確認された。（Ｇ９３８１−１８３）。
【００９２】
工程２：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（２２．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）から（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（２０．３ｇ、〜１００％）の淡黄色固体を得た。（Ｇ９３８１−１８３）。
【００９３】
工程３：（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホン酸（２０．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）から、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド（１９．６ｇ、９０％）が、石油エーテルからの結晶化後に白色固体として得られた。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝ ７．５ ＆ ２．８Ｈｚ、２Ｈ）。（Ｇ９３８１−１８４）。
【実施例７】
【００９４】
（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
亜硫酸ナトリウム（４．２ｇ）を、１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゼン（８．９ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨーダイド（５９ｍｇ）、および水（１５０ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。この混合物を終夜加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却してから６Ｎ ＨＣｌで酸性化させた。酢酸エチルによる抽出（１００ｍｌ×６）を実施した（水層中に一部が残存した）。これらの有機相を合わせたものをＭｇＳＯ4上で乾燥させた。その濾液を減圧濃縮した。その生成物にエチルエーテルを加えて粉砕して、（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホン酸（６７８ｍｇ、８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δｐｐｍ ３．８２（ｓ、２Ｈ）５．０９（ｓ、２Ｈ）６．８６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９５】
工程２：（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホン酸（１３８ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を−７８℃まで冷却し、オキサリルクロライド（３１５ｍｇ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を−７８℃から０℃まで３時間撹拌した。反応混合物を濾過により浄化した。その濾液を氷冷水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（１１４ｍｇ、７７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）：δｐｐｍ ５．０６（ｓ、２Ｈ）５．１５（ｓ、２Ｈ）７．０４（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｍ、７Ｈ）。
【実施例８】
【００９６】
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
２，３−ジクロロベンジルクロライド（０．６８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ 水に懸濁した懸濁液に、亜硫酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を終夜加熱還流した。その反応混合物を、ロータリーエバポレーター上で徹底的に蒸発させ、減圧乾燥させて、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸のナトリウム塩を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ３．９７（ｓ、２Ｈ）７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【００９７】
工程２：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸の調製
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸のナトリウム塩（５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ ＭｅＯＨ中に懸濁させ、５０℃で１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。数秒間ＨＣｌガスを吹き込み、得られた白色懸濁液を−１０℃で１時間撹拌した。その混合物をセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、蒸発させた。得られた残留物に６０ｍＬの乾燥アセトンを加えて粉砕し、濾過した。その濾液を蒸発させると黄色の半固体が得られた。この固体に４０ｍＬ ２：１ エーテル：ヘキサンを加えて粉砕した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、９０２ｍｇの（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ３．９６（ｓ、２Ｈ）７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
工程３：（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホン酸（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬ 乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、０℃まで冷却した。触媒量のＤＭＦを加えた後、オキサリルクロライド（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０分かけて室温まで上昇させ、次にセライト(Celite)（登録商標）で濾過し、そのセライト(Celite)（登録商標）をさらに１５ｍＬ 乾燥ＴＨＦで洗浄した。濾液を約５ｍＬの体積まで蒸発させ、次に５ｍＬ 水を少しずつ加え、その容器を水浴中で冷却した。この混合物を２×２５ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を合わせたものを飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濾過及び蒸発により粗生成物が黄色油として得られる。５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１４２ｍｇ（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドが白色固体として得られる。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ５．０９（ｓ、２Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例９】
【００９９】
（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程１：２−ブロモメチル−ベンズアルデヒドの調製
０℃のＤＣＭ中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を同じ温度で３．５時間撹拌した後、５％ ＨＢｒの冷溶液中に注いだ。さらに１５分間撹拌した後、層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ3及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、暗色液体（９．４ｇ）を得た。この材料は、さらに精製を行うことなく次の工程で直接使用した。
【０１００】
工程２：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩の調製
実施例１の工程１に記載の手順を使用して、２−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（１．５８ｇ、７．９４ｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。（Ｌ２７２３４−７２）。
【０１０１】
工程３：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸の調製
実施例１の工程２に記載の手順を使用して、（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。（Ｌ２７２３４−７３）。
【０１０２】
工程４：（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
実施例１の工程３に記載の手順を使用して、（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から（２−ホルミル−フェニル）−メタンスルホニルクロライド（３６７ｍｇ、８０％）を得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）。（Ｌ２７２３４−７４）。
【実施例１０】
【０１０３】
（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライドの調製
工程−１の出発物質として２，３−ジクロロベンジルクロライドを３，４−ジクロロベンジルクロライドで置き換えるなど、実施例８の手順を適切に修正することにより、当業者により表題化合物を調製することができる。
【０１０４】
種々の変更及び／又は修正を本発明の態様又は実施形態に対して行うことができ、このような変更及び／又は修正を本発明の意図から逸脱しないようにできることは、当業者には理解できるであろう。したがって、添付の請求項が、本発明の意図及び範囲に含まれるすべてのこのような同等の変形を含むことを意図している。本出願は、２００４年２月２５日に出願された米国仮出願第６０／５４７，６００号明細書（この記載内容全体が本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。本特許文献に記載されるすべての特許、出願、および書籍などの印刷刊行物は、それらの記載内容全体が本明細書に組み込まれることを意図している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ2−Ｘ
Ｉ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘはハロゲンである）
を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成する工程と、
（ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をプロトン酸と反応させて、式ＩＶのスルホン酸化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
を生成する工程と、
（ｃ）前記式ＩＶの化合物をハロゲン置換試薬と反応させて、前記式Ｉの化合物を生成する工程とを含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前記反応が相間移動触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）が、前記式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）の前記反応が水を含む溶媒中で実施される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記沈殿が、
（１）工程（ａ）の反応混合物を水溶性金属ハライド塩で処理する；又は
（２）実質的に水と混和性でない溶媒を、工程（ａ）の反応混合物に加える；又は、
（１）及び（２）の両方；
によって促進される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性金属ハライド塩がＮａＣｌを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
実質的に水と混和性でない前記溶媒が酢酸エチルを含む請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）の前記プロトン酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、及びＨ2ＳＯ4、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記プロトン酸がＨＣｌを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン酸が気体ＨＣｌを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の前記反応がアルコールを含む溶媒中で実施される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがメタノールを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、前記式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ハロゲン置換試薬が、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、及びオキサリルブロマイドからなる群より選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）の前記反応がアシル移動触媒の存在下で実施される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル移動触媒が第３級アミドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アシル移動触媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、及びアリールアルキルオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されたフェニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＲがＣ1〜Ｃ4アルキレンである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒがメチレンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌが、ハロゲン、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、及びＯＳＯ2−アリール’からなる群より選択され、アリール’が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル基である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＬがＣｌである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＭがＮａ+イオン又はＫ+イオンである、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＣｌである、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、アリールアルキルオキシ、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒがメチレン又はエチレンであり；
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3がＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ＸがＣｌであり；
Ｌがハロゲンであり；
工程（ａ）の前記金属亜硫酸塩がＮａ2ＳＯ3であり；
工程（ａ）の前記相間移動触媒が存在し；
式ＩＩＩの前記スルホン酸塩化合物が式ＮａＳＯ3−Ｒ−Ａｒを有し；
前記工程（ａ）が、前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含み；
前記工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含み；
工程（ｃ）前記ハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が、（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、又は（２−ホルミルフェニル）−メタンスルホニルクロライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物、Ａｒ、Ｒ、及びＸが以下の表に従って選択される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【表１】
【請求項３０】
式ＩＶの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、
ａ）溶媒中で、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で、反応させて、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成する工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をプロトン酸と反応させて、前記式ＩＶの化合物を生成する工程とを含む方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩの化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２であり；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で、反応させて、前記式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物を形成する工程と；
前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程と；
前記単離工程が、前記式ＩＩＩの化合物を前記反応混合物から沈殿させることによって実施され；
前記沈殿が、
（１）前記反応混合物を水溶性金属ハライド塩で処理する；又は
（２）実質的に水と混和性でない溶媒を、前記反応混合物に加える；又は、
（１）及び（２）の両方；
によって促進される、方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ2−Ｘ
Ｉ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘはハロゲンである）
を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成する工程と、
（ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をプロトン酸と反応させて、式ＩＶのスルホン酸化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
を生成する工程と、
（ｃ）前記式ＩＶの化合物をハロゲン置換試薬と反応させて、前記式Ｉの化合物を生成する工程とを含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前記反応が相間移動触媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）が、前記式ＩＩＩの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）の前記反応が水を含む溶媒中で実施される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記沈殿が、
（１）工程（ａ）の反応混合物を水溶性金属ハライド塩で処理する；又は
（２）実質的に水と混和性でない溶媒を、工程（ａ）の反応混合物に加える；又は、
（１）及び（２）の両方；
によって促進される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性金属ハライド塩がＮａＣｌを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
実質的に水と混和性でない前記溶媒が酢酸エチルを含む請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）の前記プロトン酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ3ＰＯ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、及びＨ2ＳＯ4、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記プロトン酸がＨＣｌを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロトン酸が気体ＨＣｌを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の前記反応がアルコールを含む溶媒中で実施される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがメタノールを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物を沈殿させ、得られた沈殿物を場合により濾過することによって、前記式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ハロゲン置換試薬が、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＣＣｌ4／トリフェニルホスフィン、オキサリルクロライド、及びオキサリルブロマイドからなる群より選択される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）の前記反応がアシル移動触媒の存在下で実施される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル移動触媒が第３級アミドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アシル移動触媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、及びアリールアルキルオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって置換されたフェニルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＲがＣ1〜Ｃ4アルキレンである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒがメチレンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌが、ハロゲン、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、及びＯＳＯ2−アリール’からなる群より選択され、アリール’が、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びハロゲンからなる群より独立して選択される１、２、又は３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル基である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ＬがＣｌである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＭがＮａ+イオン又はＫ+イオンである、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＣｌである、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、ホルミル、アリールアルキルオキシ、ＮＲ1Ｒ2、及びＮＲ1ＣＯＲ3からなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒがメチレン又はエチレンであり；
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3がＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ＸがＣｌであり；
Ｌがハロゲンであり；
工程（ａ）の前記金属亜硫酸塩がＮａ2ＳＯ3であり；
工程（ａ）の前記相間移動触媒が存在し；
式ＩＩＩの前記スルホン酸塩化合物が式ＮａＳＯ3−Ｒ−Ａｒを有し；
前記工程（ａ）が、前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程をさらに含み；
前記工程（ｂ）が、前記式ＩＶの化合物を単離する工程をさらに含み；
工程（ｃ）前記ハロゲン置換試薬がオキサリルクロライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記式Ｉの化合物が、（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−メチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタンスルホニルクロライド、（２，３−ジクロロフェニル）−メタンスルホニルクロライド、又は（２−ホルミルフェニル）−メタンスルホニルクロライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物、Ａｒ、Ｒ、及びＸが以下の表に従って選択される、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【表１】
【請求項３０】
式ＩＶの化合物：
Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3Ｈ
ＩＶ
（上式中：
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、
ａ）溶媒中で、式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で、反応させて、式ＩＩＩのスルホン酸塩化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；
ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２である）
を生成する工程と、
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をプロトン酸と反応させて、前記式ＩＶの化合物を生成する工程とを含む方法。
【請求項３１】
式ＩＩＩの化合物：
（Ａｒ−Ｒ−ＳＯ3-1）qＭ
ＩＩＩ
（上式中、ＭはＩ族又はＩＩ族の金属イオンであり；ＭがＩ族の金属イオンである場合にはｑは１であり、ＭがＩＩ族の金属イオンである場合にはｑは２であり；
Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ホルミル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3パーハロアルコキシ、ＮＲ1Ｒ2、ＮＲ1ＣＯＲ3、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシからなる群より独立して選択される１又はそれ以上の置換基によって場合により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり；
ＲはＣ1〜Ｃ6アルキレニルであり；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される；あるいはＲ1及びＲ2とそれらが結合するＮ原子とを合わせたものが５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群より選択される）
を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物：
Ａｒ−Ｒ−Ｌ
ＩＩ
（上式中、Ｌは脱離基である）
を、Ｉ族又はＩＩ族の金属の亜硫酸塩と、場合により相間移動触媒の存在下で、反応させて、前記式ＩＩＩの化合物を含有する反応混合物を形成する工程と；
前記式ＩＩＩの化合物を単離する工程と；
前記単離工程が、前記式ＩＩＩの化合物を前記反応混合物から沈殿させることによって実施され；
前記沈殿が、
（１）前記反応混合物を水溶性金属ハライド塩で処理する；又は
（２）実質的に水と混和性でない溶媒を、前記反応混合物に加える；又は、
（１）及び（２）の両方；
によって促進される、方法。
【公表番号】特表２００７−５２３９５４（Ｐ２００７−５２３９５４Ａ）
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００９２７（Ｐ２００７−５００９２７）
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５６２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８４３
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５６２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８４３
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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