アルテミシニンの二量体誘導体、および抗癌療法における用途
本発明は、式（Ｉ）の１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩、ならびに、癌の治療におけるそれらの使用およびそれらの製造方法に関する：
【化１】
（式中、Ｂ１およびＢ２はＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から選択される）。
【化１】
（式中、Ｂ１およびＢ２はＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から選択される）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１６位の炭素を介して結合した１０−トリフルオロメチルアルテミシニンの二量体誘導体、および癌の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９２年に［Acta Pharmacol. Sin., 13, 541-3, (1992)］でアルテミシニン誘導体の細胞傷害特性が論証され、それによって、それらの化合物を抗癌剤として利用できる可能性が生じた。これに続き、アルテミシニンの二量体誘導体が、場合によってはアルテミシニンの単量体よりも高い細胞傷害活性を有することが明らかになった［J. Nat. Prod., 56, 849-56, (1993)、J. Nat. Prod., 60, 325-30, (1997)］。
【０００３】
このため、世界中のいくつかの研究チームが、新規なアルテミシニン二量体の調製を目的とする多くの研究を行った。これらの二量体の大半は、ジヒドロアルテミシニンのエーテル誘導体［Bioorg. Med. Chem., 5, 1257-65, (1997)］、または、代謝的により安定した非ケタールの類似体であって、ケタール官能基の環外の酸素原子がＣＨ２基（下式におけるＸ基）に置換された類似体［J. Med. Chem., 42, 4275-80, (1999)］のＣ−１０二量体、すなわち、１０位の炭素を介して結合した二量体である。Ｃ−１６二量体も記載されている［J. Med. Chem., 44, 4688-95, (2001)］が、それらの一部は不安定であり、溶液中において、または室温での保管中において自然分解することが判明している。これらの種々のファミリーの式を以下に示す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アルテミシニンおよびその誘導体（特に知られているものとしてはアルテメテルまたはアルテスニン酸ナトリウムなど）は、マラリアの治療に広く用いられている。しかし、これらの誘導体の主な短所は、アルテミシニン母核の低いバイオアベイラビリティにあり、そのケタール官能基は生体内で急速に加水分解され、その結果、不活性な代謝産物をもたらす［J. Med. Chem., 47, 2945-64, (2004)］。
【０００６】
【化２】
【０００７】
マラリア治療用の新規な安定したアルテミシニン誘導体を探すという範囲内で、シャトネー・マラブリー（Chatenay-Malabry）の薬学部のバイオＣＩＳ研究所（BioCIS Laboratory）が行った研究によって、１０−トリフルオロメチル化アルテミシニン誘導体の合成が実現された（国際公開第０３／０３５６５１号）。トリフルオロメチル基の導入はケタール官能基を安定化させ、その結果、特にその化合物を経口投与した場合に、化合物の安定性がかなり有意に向上すると共に、その作用期間が延長される。
【０００８】
最近のレビューには、アルテミシニンのトリフルオロメチル化誘導体の利点が、化学および薬理学の両方の面で正確に詳述されている［J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, ChemMedChem, 2, 608-24, (2007)］。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、下式Ｉの１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩をその目的としている：
【化３】
[式中、
Ｂ１およびＢ２は同一かまたは異なっており、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から、有利にはＣ＝ＯおよびＣＨ２から選択され、好ましくはそれぞれＣＨ２基を表し、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｒ４−、および−Ｏ−ＮＲ２−から、好ましくは−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、および−Ｏ−ＮＲ２−から選択される二価の基を表すか（ここで、
Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニレン基を表す）、または
Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す（ここで、
ＸおよびＺは同一かまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）、および、Ｂ１またはＢ２に結合した窒素原子を少なくとも１つ含んでなる複素環から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、およびＣ２−Ｃ６のアルケニレン基、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基（Ｙ１は、ＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキレン基を表し、好ましくは、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｑ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）を表す）、
式−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｍ］ｐ−のポリアミン基（Ｒ２は上記定義のとおりであり、ｎ、ｍ、およびｐは互いに独立して１、２、３、または４の整数を表す）、ならびに
−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基（ここで、
ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、
ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、ｒ、ｕがそれぞれ０である場合には、ｓ、ｔはそれぞれ０であることはできず(s, respectively t, cannot be equal to 0 if r, respectively u, is equal to 0)、
Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−（Ｒ１は上記定義のとおりである）、−ＮＲ２−（Ｒ２は上の定義のとおりである）、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、および置換されていてもよい芳香族複素環または芳香族環から選択される）から選択される）］。
【００１０】
本発明の二量体誘導体は、上記のようなフッ素化モノマーの利点を有する一方で、優れた抗腫瘍特性を有する。
【００１１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６のアルキル」基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、または更にはペンチル基のように、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素鎖を意味するものとされる。この基はメチル基であるのが有利である。
【００１２】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニル」基とは、例えばビニル基およびアリル基等のように、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含んでなる直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素鎖を意味する。
【００１３】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニル」基とは、例えばプロピニル基のように、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含んでなる直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素鎖を意味する。
【００１４】
本発明において、「アリール基」または「芳香族環」とは、例えばフェニル基またはナフチル基（フェニル基が有利である）のように、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、１つ以上の縮合環を含んでなる一価または二価の芳香族基を意味する。この芳香族基は所望により、特にハロゲン、上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基、−ＯＲ基、−ＮＲＲ’基、および／または−ＳＯ２Ｒ基（ＲおよびＲ’は相いに独立して水素、または上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基を示す）で置換されていてよい。
【００１５】
本発明において、「芳香族複素環」とは、例えばピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フラニル基、チエニル基、または更にはピロリル基のように、上で定義したような芳香族基のうち、１つ以上、好ましくは１〜４個の炭素原子がヘテロ原子、具体的には酸素、窒素、または硫黄で置き換えられているものを意味する。芳香族複素環はピリジニル基またはチエニル基であるのが有利である。この芳香族複素環は所望により、特にハロゲン、上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基、−ＯＲ基、−ＮＲＲ’基、および／または−ＳＯ２Ｒ基（ＲおよびＲ’は互いに独立して水素、または上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基を示す）で置換されていてよい。
【００１６】
本発明において、「複素環」とは、１つ以上の縮合環、好ましくは１つまたは２つの環、更に好ましくは単一の環を含んでなり、５〜１０個の環原子を含んでなる芳香族の不飽和または飽和環式炭化水素化合物であって、１つ以上の環炭素原子が１つ以上のヘテロ原子、有利には１〜４個、更に有利には１〜３個のヘテロ原子、例えば硫黄原子、窒素原子、または酸素原子で置き換えられており、これらのヘテロ原子の少なくとも１つが窒素（Ｂ１またはＢ２に結合していてよい）であるものを意味する。複素環は具体的には、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、インドリル基、テトラゾリル基、または更にはトリアゾリル基であってよい。複素環はピペラジニル基、または１，２，３−トリアゾリルのようなトリアゾリル基であるのが有利である。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を示す。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル」基は、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等のように、３〜８個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。
【００１８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６のアルキレン」基は、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等のように、１〜６個の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン」基は、例えばビニレン（エテニレン）基またはプロペニレン基のように、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を意味する。
【００２０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニレン」基は、例えばプロピニレン基のように、２〜６個の炭化水素と少なくとも１つの三重結合とを含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を意味する。
【００２１】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン」基は、例えばシクロプロピレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基、１，２−シクロペンチレン基等のように、３〜８個の炭素原子を含んでなる二価の飽和環式炭化水素基を意味する。
【００２２】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン」基は、本発明の意味においては、上で定義したアリール基に、上で定義したＣ１−Ｃ６のアルキレン基が結合したものを意味する。有利には、これはベンジル基であってよい。
【００２３】
「薬理学的に許容可能な塩」は特に、薬理学的に許容可能な酸または塩基から得られる塩を意味する。
【００２４】
薬理学的に許容可能な酸としては非限定的に、塩化水素酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、もしくは更にはリン酸といった無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、もしくは更にはパルミチン酸といった有機酸を挙げてよい。
【００２５】
薬理学的に許容可能な塩基としては非限定的に、例えばアンモニウム塩、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、または更にはカルシウム等）の塩を形成する無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、または更にはモルホリンのような有機塩基を挙げてよい。
【００２６】
本発明の化合物は、好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂ１およびＢ２がＣＨ２基を表し、Ａが、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、またはＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ（すなわちＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ＝Ｚ＝Ｏであり、Ｙはエチレン基またはブト−２−エチレン基を表す）を表す）を表さない。
好ましくは、ＹはＣ２−Ｃ６のアルケニレン基を表さない。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３は上記定義のとおりである）を表す。更に好ましくは、Ｒ２は水素、メチル等のアルキル基、ベンジル等のアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、アセチル等の−ＣＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）基、またはベンゾイル等の−ＣＯ−アリール基を表す。
【００２８】
ＸおよびＺは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択するのが好ましく、それぞれ酸素原子を表さないのが有利である。
【００２９】
Ａは、−ＳＯ−基もしくは−ＳＯ２−基、または更には−ＮＭｅ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＭｅ−基を表さないのが好ましい。
【００３０】
本発明の第１の有利な態様によれば、本発明の二量体誘導体は、少なくとも１つの酸化されていない硫黄原子を含み（すなわち、Ａは−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を表し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の場合、少なくともＸまたはＺはＳを表し、および／または、Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−を表し、この場合のＹ２はＳ、Ｓ−Ｓ、または、チエニルのように硫黄原子を含む芳香族複素環である）、有利には、そのＡ基に２つの硫黄原子を含む（すなわち、Ａは−Ｓ−Ｓ−または−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を表し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の場合、ＸおよびＺはＳを表し、Ｙは上記定義のとおりであるか、または、ＸまたはＺはＳを表し、Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−を表し、この場合のＹ２はＳ、Ｓ−Ｓ、もしくは、チエニルのように硫黄原子を含む芳香族複素環、または、好ましくはＳ−Ｓもしくはチエニルである）。
【００３１】
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表すことになるのが好ましく、この場合、Ｘおよび／またはＺ、有利にはＸおよびＺは硫黄原子を表し、Ｙは上記定義のとおりである。
【００３２】
本発明の第２の有利な態様によれば、ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、この場合、Ｙは、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基（Ｙ１は上記定義のとおりである）、または
−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基（ｓ、ｔ、およびＹ２は上記定義のとおりである）
を表す。
【００３３】
この特定の態様では、ＸおよびＺは同一であるのが好ましく、それぞれＯまたはＮＲ２を表すのが有利であり、この場合のＲ２は上記定義のとおりで、水素原子を表すのが好ましい。
【００３４】
Ｙ２は−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表さないのが有利である。Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−ＮＲ２−、炭素数３〜８のシクロアルキレン基、または置換されていてもよい芳香族環もしくは芳香族複素環を表すのが好ましい。Ｙ２は、置換されていてもよい芳香族環または芳香族複素環を表すのが更に好ましい。
Ｂ１およびＢ２は同一であり、それぞれＣＨ２基を表すのが好ましい。
【００３５】
本発明の第３の有利な態様によれば、Ａは、少なくとも１つの芳香族複素環または複素環を含み、この複素環は、少なくとも１つの窒素環原子を含む。
【００３６】
窒素原子が存在した状態では、本発明の分子の溶解性を向上させる目的で、本発明の分子によって酸付加塩を形成してよい。
【００３７】
すなわち、ＡはＸ−Ｙ−Ｚ鎖を表すのが好ましく、この場合、
Ｘおよび／またはＺは複素環を表し、および／または、
Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基を表し、この場合のｒ、ｓ、ｔ、およびｕは上記定義のとおりであり、Ｙ２は、置換されていてもよい芳香族複素環を表す。
【００３８】
この芳香族複素環および／または複素環は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラゾール、または更にはピロールから選択するのが有利である。これらの環はピリジンまたはピペラジンであるのが好ましい。
【００３９】
本発明の第４の有利な態様によれば、Ｂ１および／またはＢ２はＣＨＯＨ基を表す。
すなわち、溶解性を向上させることができる塩基付加塩を本発明の分子によって得てよい。
【００４０】
具体的には、本発明の二量体誘導体は、下記の分子から選択してよい。
【００４１】
【化４】
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
【化７】
【００４５】
有利には、本発明の二量体誘導体は、医薬として、具体的には癌の治療に用いてよい。
【００４６】
本発明の目的はまた、上記のような１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体を医薬、特に癌の治療を意図する医薬の製造に使用することにある。
【００４７】
本発明はまた、上で定義したような式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも１種類を、その化合物を必要としている患者に有効量投与することを含んでなる、癌の治療法にも関する。
【００４８】
本発明の目的はまた、上記のような１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体のうちの少なくとも１種類を、薬理学的に許容可能な担体と共に含んでなる医薬組成物である。
【００４９】
本発明による化合物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与、または直腸投与してよく、経口投与、静脈内投与、または皮下投与するのが好ましい。
【００５０】
経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与、または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、投与単位形態として、その有効成分を標準的な製剤用担体と混合して、動物またはヒトに投与してよい。好適な投与単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、経口液剤、または懸濁剤のような経口形態、舌下および口腔投与形態、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態、ならびに、直腸投与形態を含んでなる。
【００５１】
固体組成物を錠剤として調製するときには、主要有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはアカシアゴム等のような製剤用担体と混合する。この錠剤は、サッカロースまたはその他の好適な物質でコーティングしてよく、または、更に、持続性または遅効性作用を有するように、かつ、所定量の有効成分を連続的に放出するように処理してもよい。
【００５２】
ゼラチンカプセル調製物は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注入することによって得られる。
【００５３】
シロップ剤またはエリキシル剤としての調製物は、有効成分と共に、甘味剤、防腐剤、更には、味覚剤および好適な着色剤を含んでよい。
【００５４】
水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤に加えて、矯味剤または甘味剤と混合させた有効成分を含んでよい。
【００５５】
直腸投与では、直腸温で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコール類と共に調製した座剤が使われる。
【００５６】
非経口投与、鼻腔内投与、または眼内投与では、水性懸濁液、等張食塩水、または無菌注射用溶液が使われ、これらは、薬理学的に相溶性の分散剤および／または湿潤剤を含む。
【００５７】
また、有効成分は、所望により１種類以上の添加担体と共に、ミクロカプセルとして調合してもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、１日に１回投与するか、または１日に数回、例えば１日に２回同じ用量で投与する場合、１日当たり０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇを含んでなる用量で使用してよい。１日の投与量は５ｍｇ〜５００ｍｇを含んでなることが有益であり、１０ｍｇ〜２００ｍｇが更に有利である。これらの範囲を上回る用量を用いる必要がある場合もあり、これについては、当業者自身が考慮することができる。
【００５９】
特定の態様では、本組成物は、少なくとも１種類の他の有効成分、有利には抗癌剤から選択した他の有効成分を更に含んでなってもよい。
【００６０】
抗癌剤としては非限定的に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドを挙げてよい。
【００６１】
本発明の目的はまた、
（ｉ）上記定義した式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１種類と、
（ｉｉ）癌の治療に特に有用な有効成分の少なくとも１種類と、
を含んでなる、同時に、別々に、または時間的に間隔を置いて使用する(spread out over time use)ための合剤としての医薬組成物である。
【００６２】
特筆すべき上記の有効成分としては限定的に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドが挙げられる。
【００６３】
上記のような医薬組成物は具体的には、医薬、特に癌治療用の医薬として用いてよい。
また、本発明は、医薬、具体的には癌の治療を目的とした医薬を作るための上記組成物として、ある組成物を使用することにも関する。
【００６４】
本発明の化合物は特に、アルテミシニンのブロモ−トリフルオロメチル化中間体誘導体Ａからと、ヒドロキシル化誘導体Ｂから製造してよく、これらの合成については、[J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004)］、国際公開第０３／０３５６５１号に記載されている。
【００６５】
【化８】
【００６６】
注：ＴＭＳはトリメチルシリル、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチル、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
【００６７】
中間体の単量体ＣおよびＤも、本発明の化合物を製造するための出発生成物として用いてよく、これらは、下記の合成ルートによって得られる。
【００６８】
中間体Ｃの合成：
【化９】
【００６９】
中間体Ａ（０．８００ｇ、１．９４ｍモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブデート[（ＰｈＣＨ２ＮＥｔ３）２][ＭｏＳ４]（１．２４ｇ、２ｍモル、１．０３ｅｑ．）（一般にモリー（Moly）と呼ばれており、その合成については、Synth. Commun., 22, 3277-84 (1992)に記載されている）を加える。この反応混合物を４５分間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させる目的で、１００ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロルメタン混合物（５：１、２×６０ｍＬ）で抽出する。有機相を再度セライトで濾過してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。この粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、中間体のチオールＣを単離する（収率６０％、０．４２６ｇ）。
【００７０】
中間体Ｄの合成：
【化１０】
【００７１】
ピリジン（１．４ｍＬ）に中間体Ｂ（０．２８２ｇ、０．７２ｍモル）を溶かした溶液に、トシルクロリド［ＴｓＣｌ］（０．２０６ｇ、１．０８ｍモル、１．５ｅｑ．）をアルゴン下、０℃で加える。反応混合物を１８時間、室温で攪拌する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈後、有機相を２０％塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、７：３）で精製し、中間体のトシラートＤを単離する（収率８０％、無色油、０．３１６ｇ）。
【００７２】
中間体の単量体Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪも、本発明の化合物を調製するための出発生成物として用いてよく、これらは、下記の方法によって中間体Ａから得られる。
【００７３】
中間体Ｅの合成：
【化１１】
【００７４】
中間体Ａ（１．０３ｇ、２．５ｍモル）をアンモニアメタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を室温で３時間攪拌してから、減圧下で蒸発を行う。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５：５の後、９０：１０）で精製し、中間体Ｅを単離する（収率５９％、黄白色粉末、０．５２ｇ）。
【００７５】
中間体Ｆの合成：
【化１２】
【００７６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍＬ）にＮａＨ（６０％油性、０．０４ｇ、１．０ｍモル、１ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、プロパルギルアルコール（６４μＬ、１．０ｍモル、１ｅｑ．）を加え、５分攪拌後、中間体Ａ（０．４１ｇ、１．０ｍモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かした溶液をこの混合物に加える。反応媒質を室温で１．５時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈する。この有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから、 硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９５：５）で精製し、中間体Ｆを単離する（収率８０％、無色油、０．３１ｇ）。
【００７７】
中間体Ｇの合成：
【化１３】
【００７８】
中間体Ａ（０．８３ｇ、２．０ｍモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（ＮＭＯ）（１．０８ｇ、８．０ｍモル、４ｅｑ．）を加える。この反応混合物を１時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水洗する。続いて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で蒸発させる。これによって得られた中間体アルデヒドＧ（白色粉末、０．６８ｇ、９８％）を直接、追加の精製工程なしに、後掲の反応に供する。
【００７９】
中間体Ｈの合成：
【化１４】
【００８０】
中間体Ａ（０．０７ｇ、０．１５ｍモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、窒化ナトリウム（０．０２ｇ、０．３ｍモル、２ｅｑ.）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチルで希釈後、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、定量的に得られた中間体Ｈ（白色粉末）を直接、追加の精製作業なしに、次の工程に供する。
【００８１】
中間体Ｉの合成：
【化１５】
【００８２】
中間体Ａ（１ｇ、２．４ｍモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．１９ｍＬ、９．７ｍモル、４ｅｑ.）を０℃で加える。反応媒質を０℃で４時間攪拌する。水を加えた後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７：３〜９４：６）で精製し、中間体Ｉを単離する（収率８４％、黄色粉末、０．９２ｇ）。
【００８３】
中間体Ｊの合成：
【化１６】
【００８４】
中間体Ｇ（２．１０ｇ、６．０ｍモル）をアセトン／水混合物（１．５／１、７５ｍＬ）に溶かした溶液に、２−メチル−２−ブテン（３．２ｍＬ、３０．１ｍモル、５ｅｑ．）、リン酸ナトリウム一水和物（２．５０ｇ、１８．１ｍモル、３ｅｑ．）、続いて亜塩素酸ナトリウム（１．６４ｇ、１８．１ｍモル、３ｅｑ．）を順に加える。反応混合物を１８時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。酢酸エチルで希釈後、有機相を水洗してから、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、８０：２０）で精製し、中間体Ｊを単離する（収率５４％、白色粉末、１．２ｇ）。
【００８５】
すなわち、本発明の化合物は特に、中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、および／またはＪからカップリング反応によって製造してよい。このカップリング反応は一般に、合成される分子が対称的である（２モル当量の中間体を用いる）ときには特に、単一の工程を含んでなるが、複数の反応工程を含んでなってもよく、非対称の分子の場合には、２つの異なる中間体を用いることができる。これらのカップリング反応工程は、当業者に周知の技法によって行う。
【００８６】
カップリングによって得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、抽出、溶媒の蒸発、または更には、沈殿および濾過等によって、反応媒質から分離してよい。
【００８７】
この化合物は更には、必要に応じて、当業者に周知の技法によって、例えば、結晶化（化合物が結晶である場合）、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または更には高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によって精製してよい。
【００８８】
更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、ＣＨ２を表す基は、中間体Ａ〜Ｆ、Ｈ、またはＩから得られる。
【００８９】
また、更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、ＣＨＯＨを表す基は、中間体Ｇのアルデヒド官能基に好適なアニオンを付加することによって、中間体Ｇから得られる。
【００９０】
さらに、更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、Ｃ＝Ｏ基を表す基は、当業者に周知の技法に従って、好適なカップリング反応によって、例えば、アミド官能基を形成させるペプチドカップリング、または更には、エステル官能基を形成させるエステル化反応等によって、中間体Ｊから得られる。
【００９１】
すなわち、第１の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、この場合のＸ、Ｙ、およびＺは上記定義のとおりである）の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１７】
（式中、Ｚ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基、または、ＮＨ基を含む複素環を表し、ＹおよびＲ２は、上記定義のとおりである）。
【００９２】
本発明において、「少なくとも１モル当量」とは、カップリング反応において、化合物（ＩＩ）２モルに対して化合物（ＩＩＩ）を少なくとも１モル用いることを意味する。有利には化合物（ＩＩＩ）を１〜１．５モル当量、好ましくは約１モル当量用いる。
【００９３】
このカップリング反応は、塩基性媒質中で、特にＮａＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、好ましくは室温で行うのが有利である。ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような溶媒を用いてよい。
【００９４】
Ｙは、好ましくは、−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表さない。
【００９５】
ＸおよびＺは互いに独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ２（Ｒ２は上で定義したようなものである）を表すのが有利である。このケースでは、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基を表す。
【００９６】
第２の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上で定義したような、式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択され、
Ｙは上記定義のとおりである）の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（Ｖ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１８】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
Ｚ５−Ｙ−Ｚ６ （Ｖ）
（式中、Ｚ５およびＺ６は互いに独立して、塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｙは上記定義のとおりである）。
【００９７】
また、「少なくとも1モル当量」とは、特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（Ｖ）を意味する。
【００９８】
このカップリング反応は、溶媒としてのジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、特に４−ジメチルアミノピリジン、またはＮａＨのような塩基の存在下で行ってよい。
【００９９】
第３の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択され、
Ｙは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−（Ｙ１、Ｙ２、ｓ、およびｔは上記定義のとおりである）を表す） の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＶＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１９】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ （ＶＩ）
（式中、Ｙは上記定義のとおりである）。
【０１００】
また、「少なくとも１モル当量」とは、特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（ＶＩ）を意味する。
【０１０１】
このカップリング反応は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、または更にはＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング剤を、所望によりＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）のようなカップリング助剤と併せたものの存在下で、実現させるのが好ましい。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔという組み合わせを用いるのが有利である。
この反応は、溶媒としてのジクロロメタン中にて、特に室温で行ってよい。
【０１０２】
第４の特定の態様によれば、本発明の目的は、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣ＝Ｏ基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ、Ｙ、およびＺは上で定義したようなものである）を表す）の化合の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化２０】
（式中、Ｚ７は、所望により活性化形態であるＣＯ２Ｈ基を表す）、
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基、またはＮＨ基を含む複素環を表し、ＹおよびＲ２は上記定義のとおりである）。
【０１０３】
「活性化形態」とは、本発明の意味においては、求核基という点でその活性が向上するように修飾されたカルボン酸官能基を意味する。これらの活性化形態は当業者には周知であり、具体的には、酸塩化物（すなわちＺ７＝ＣＯＣｌ）であってよい。
【０１０４】
また、「少なくとも1モル当量」とは特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（ＩＩＩ）を意味する。
【０１０５】
Ｚ７がＣＯ２Ｈである化合物（ＶＩＩ）（これによって中間体Ｊと一致する）を出発材料としてカップリング反応を行うときには、その反応は、上で定義したように、カップリング剤を所望によりカップリング助剤と併せたものの存在下で、具体的にはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔという組み合わせの存在下で行うのが有利である。この反応は室温で、特にジクロロメタンのような溶媒中で行ってよい。
【０１０６】
化合物（ＶＩＩ）のカルボン酸の活性化形態、例えば酸塩化物（Ｚ７＝ＣＯＣｌ）を出発材料としてカップリング反応を行うときには、その反応は塩基の存在下で行ってよい。
【０１０７】
Ｙは、好ましくは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表さない。
【０１０８】
ＸおよびＺは互いに独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表すのが有利である。このケースでは、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基を表す。
【実施例】
【０１０９】
本発明による１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体の実施例を下記の手順に従って合成した。これらの実施例は、本発明を例示するために用いるに過ぎず、本発明の範囲を限定するために用いるのではない。
【０１１０】
化合物１の合成
【化２１】
【０１１１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）にＮａＨ（６０％油性、０．０３３ｇ、０．８３ｍモル、１．６ｅｑ．）を懸濁させた−７８℃の懸濁液に、チオールＣ（０．１８９ｇ、０．５２ｍモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。−７８℃で３０分間攪拌後、臭素化誘導体Ａ（０．２５６ｇ、０．６２ｍモル、１．２ｅｑ．）とヨウ化カリウム（０．１ｅｑ．）とをジクロロメタンに溶かした溶液を加える。反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、続いて１時間、室温で攪拌してから、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、９：１）で精製し、白色粉末として生成物１を得る（０．３０１ｇ、８３％）。
【０１１２】
化合物２の合成
【化２２】
【０１１３】
化合物１（０．１２８ｇ、０．１８ｍモル）をヘキサフルオロイソプロパノール（１．３ｍＬ）［ＨＦＩＰ］に溶かした溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（４２μＬ、０．３６ｍモル、２ｅｑ．）を加える。室温で１時間攪拌後、反応媒質を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液中に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）で精製し、分離不能な２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として生成物２を得る（白色固体、０．１０９ｇ、８５％）。
【０１１４】
化合物３の合成
【化２３】
【０１１５】
化合物１（０．１４０ｇ、０．２ｍモル）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸［ｍ−ＣＰＢＡ］（０．０８７ｇ、０．５ｍモル、２．５ｅｑ．）を加えてから、攪拌作業を室温で３時間維持する。酢酸エチルで希釈後、反応媒質をアルミナで濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、６：４）で精製し、生成物３を単離する（収率８５％、白色粉末、０．１２４ｇ）。
【０１１６】
化合物４の合成
【化２４】
【０１１７】
中間体Ａ（０．１００ｇ、０．２４ｍモル）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、モリー（Moly）（０．１７７ｇ、０．３ｍモル、１．２５ｅｑ．）を加える。反応混合物を２０時間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させる目的で、１２．５ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（５：１、４×１２ｍＬ）で抽出する。溶媒を減圧下で蒸発後、有機相を再びセライトで濾過する。粗反応性生物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、目的の生成物４を単離する（収率８５％、白色粉末、０．１４９ｇ）。
【０１１８】
化合物５の合成
【化２５】
【０１１９】
中間体Ｄ（０．３１０ｇ、０．５６ｍモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、モリー（Moly）（０．４１３ｇ、０．６８ｍモル、１．２ｅｑ．）を加える。反応混合物を２４時間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させるために、４０ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（５：１、３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を再びセライトで濾過してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、９５：５（１００ｍＬ）、９０：１０（１００ｍＬ）、８０：２０（１００ｍＬ）、７０：３０（１００ｍＬ））で精製し、目的の生成物５を単離する（収率６５％、無色油、０．２９８ｇ）。
【０１２０】
化合物６、７、８、９、１０、１４、および１５の合成
共通の方法Ａ：ジメチルスルホキシド（ｃ＝０．２５）にＮａＨ（６０％油性、１ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、リンカー（０．５ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（ｃ＝０．５）に溶かした溶液を加える。３０分、室温で攪拌後、臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）とヨウ化カリウム（０．１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（０．５〜３時間）攪拌してから、酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０）で精製する。
【０１２１】
実施例６：共通の方法Ａによって、リンカーである１，２−エタンジチオールから収率３４％で白色粉末として得られる。
【０１２２】
実施例７：共通の方法Ａによって、リンカーである１，３−プロパンジチオールから収率４８％で白色粉末として得られる。
【０１２３】
実施例８：共通の方法Ａによって、リンカーである１，４−ブタンジチオールから収率３４％で白色粉末として得られる。
【０１２４】
実施例９：共通の方法Ａによって、リンカーである２−メルカプトエタノールから収率１２％で白色粉末として得られる。
【０１２５】
実施例１０：共通の方法Ａによって、リンカーである２−（メチルアミノ）エタノールから得られる。
【０１２６】
実施例１４：共通の方法Ａによって、リンカーであるＮ−メチルジエタノールアミンから得られる。
【０１２７】
実施例１５：共通の方法Ａによって、リンカーであるＮ−メチルヒドロキシルアミンから得られる。
【０１２８】
化合物１１、１２、１３、１６、および２３の合成
共通の方法Ｂ：アセトニトリル（ｃ＝１）にＫ２ＣＯ３（０．５ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、ジアミンリンカー（０．５ｅｑ．）を加える。５分間、室温で攪拌後、臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（１８〜４８時間）攪拌してから、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、７５：２５）で精製する。
【０１２９】
実施例１１：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから収率８５％で白色粉末として得られる。
【０１３０】
実施例１２：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジメチルエチル−１，３−プロパンジアミンから収率３６％で白色粉末として得られる。
【０１３１】
実施例１３：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンから収率６６％で白色粉末として得られる。
【０１３２】
実施例１６：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーである３，３’−ビス（メチルアミノ）−Ｎ−メチルジプロピルアミンから収率１０％で黄白色フォームとして得られる。
【０１３３】
実施例２３：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるセレノシスタミンジヒドロクロリドから得られる。
【０１３４】
化合物１７、１８、１９、２０、２４、２５、２６、および２７の合成
共通の方法Ｃ：ジクロロメタン（ｃ＝０．０４）に中間体Ｂ（１ｅｑ．）を溶かした溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｅｑ．）を加える。この混合物を０℃まで冷却してから、アシルビス−クロリド（０．５ｅｑ．）を加える。室温に戻した後、反応混合物を１６時間攪拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０）で精製する。
【０１３５】
実施例１７：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるオルト−フタロイルジクロリドから収率４６％で白色粉末として得られる。
【０１３６】
実施例１８：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるマロニルジクロリドから収率２８％で白色フォームとして得られる。
【０１３７】
実施例１９：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるエタノイルジクロリドから収率４１％で白色フォームとして得られる。
【０１３８】
実施例２０：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるプロパノイルジクロリドから収率４０％で黄色固体として得られる。
【０１３９】
実施例２４：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるパラ−フタロイルジクロリドから収率１５％で白色フォームとして得られる。
【０１４０】
実施例２５：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるピリジン−２，６−ジカルボキシレートジクロリドから収率６％で白色フォームとして得られる。
【０１４１】
実施例２６：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるメタ−フタロイルジクロリドから収率３８％で黄白色粉末として得られる。
【０１４２】
実施例２７：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるチオフェン−２，５−ジカルボキシレートジクロリドから収率３６％で黄白色粉末として得られる。
【０１４３】
化合物２１および２２の合成
共通の方法Ｄ：テトラヒドロフラン（ｃ＝０．０４５）に中間体Ｂ（１ｅｑ．）を溶かした０℃の溶液に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｅｑ．）を加える。混合物を０℃で１０分間、攪拌してから、ジクロロホスフェート（０．５ｅｑ．）を加える。０℃で１時間後、反応混合物を加水分解させてから、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シキロヘキサン／酢酸エチル、勾配：９０：１０〜８０：２０）で精製する。
【０１４４】
実施例２１：共通の方法Ｄによって、フェニルジクロロホスフェートから収率１３％で白色粉末として得られる。
【０１４５】
実施例２２：共通の方法Ｄによって、メチルジクロロホスフェートから得られる。
【０１４６】
化合物２８および２９の合成
共通の方法Ｅ：臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）をアセトニトリル（ｃ＝１）に溶かした溶液に、アミノ試薬（０．５ｅｑ．）を加えてから、Ｋ２ＣＯ３（１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（１８〜４８時間）攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、続いて、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル ７５：２５）で精製する。
【０１４７】
実施例２８：共通の方法Ｅによって、アミノ試薬であるプロパルギルアミンから収率６９％で白色粉末として得られる。
【０１４８】
実施例２９：共通の方法Ｅによって、１２時間、ＨＣｌ（４Ｎ）をジオキサンに溶かした溶液の作用によってカルバメート保護基を加水分解した後のアミノ試薬ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノブチル）カルバメートから、収率５２％で白色粉末として得られる。
【０１４９】
化合物３０および３１の合成
共通の方法Ｆ：中間体Ｅ（１ｅｑ．）をジクロロメタン（ｃ＝０．０４）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１ｅｑ．）を加える。５分間、室温で攪拌後、アシルビス−クロリド（０．５ｅｑ．）を加える。反応混合物を２０時間攪拌してから、水洗し、酢酸エチルで抽出する。有機相をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、６５：３５）で精製する。
【０１５０】
実施例３０：共通の方法Ｆによって、アシルビス−クロリドであるピリジン−２，６−ジカルボキシレートジクロリドから収率６０％で白色粉末として得られる。
【０１５１】
実施例３１：共通の方法Ｆによって、アシルビス−クロリドであるチオフェン−２，５−ジカルボキシレートジクロリドから収率３８％で白色粉末として得られる。
【０１５２】
化合物３２および３３の合成
中間体Ｆ（０．１０３ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）と中間体Ｈ（０．０９４ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）との混合物を９００℃で４時間、封管中で加熱する。室温に戻した後、反応媒質をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０〜７５：２５）で精製し、低極性化合物３２および化合物３３を単離する（合計収率４８％、白色粉末、化合物３２は０．０３２ｇ、化合物３３は０．０６０ｇ）。
【０１５３】
化合物３４、３５、および３６の合成
共通の方法Ｇ：カルボン二酸試薬（０．１２ｍモル、０．５ｅｑ．）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロルハイドレート（ＥＤＣＩ）（０．０６７ｇ、０．９１ｍモル、３ｅｑ．）とヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０４７ｇ、０．９１ｍモル、３ｅｑ．）を加える。３０分間、室温で攪拌後、中間体Ｅ（０．０８７ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を２時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９６：４）で精製する。
【０１５４】
実施例３４：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬であるＮ−アセチルアスパラギン酸から収率３８％で黄白色粉末として得られる。
【０１５５】
実施例３５：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬であるＮ−メチルアミノジ酢酸から収率１５％で黄白色粉末として得られる。
【０１５６】
実施例３６：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬である２，２−ジメチルコハク酸から収率２５％で黄白色粉末として得られる。
【０１５７】
化合物３７の合成
中間体Ｂ（０．１３ｇ、０．３７ｍモル）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、０．０２２ｇ（０．５５ｍモル、２．２ｅｑ．）のＮａＨ（６０％油性懸濁液）を加える。１０分間、室温で攪拌後、２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（０．０４４ｇ、０．０２５ｍモル）を加える。反応媒質を６時間攪拌してから水洗し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９５：５）で精製する。化合物３７を単離する（収率１３％）。
【０１５８】
化合物３８の合成
中間体Ｉ（０．１７９ｇ、０．３８ｍモル、０．８ｅｑ．）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０４８ｇ、１．２１ｍモル、２．５ｅｑ）を加える。１０分間攪拌し、室温に戻した後、中間体Ａ（０．２００ｇ、０．４８ｍモル、１ｅｑ．）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応媒質を１６時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、９７．５：２．２５：０．２５）で精製する。化合物３８を黄白色粉末として単離する（収率１９％）。
【０１５９】
化合物３９の合成
中間体Ｆ（０．０４８ｇ、０．１２ｍモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、ｎ−ブチル−リチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（１．６Ｍヘキサン溶液、１００μＬ、０．１６ｍモル、１．３ｅｑ．）を滴下する。２０分間、−７８℃で攪拌後、中間体Ｇ（０．０４３ｇ、０．１２ｍモル、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。続いて、反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。続いて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）で精製する。化合物３９を白色粉末として単離する（収率１３％）。
【０１６０】
化合物４０の合成
中間体Ｊ（０．１１ｇ、０．３０ｍモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロルハイドレート（ＥＤＣＩ）（０．０８５ｇ、０．４５ｍモル、１．５ｅｑ．）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０６ｇ、０．４５ｍモル、１．５ｅｑ．）を加える。３０分間、室温で攪拌後、ジアミノ−１，３−プロパン（０．０１１ｇ、０．１５ｍモル、０．５ｅｑ．）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を６時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、９８：２〜９５：５）で精製し、化合物４０を単離する（収率９％、白っぽい粉末、０．０１０ｇ）。
【０１６１】
上記の手順に従って合成される、本発明の化合物の種々の実施例の化学構造を下記の表に示す。
【０１６２】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【０１６３】
細胞障害活性
Ａ５４９細胞株（肺）、およびナマルバ細胞株（リンパ腫）のようなヒト由来の腫瘍細胞株の細胞増殖の阻害性を測定することによって、本発明に従って調製した化合物の細胞障害活性を評価した。この活性は、ＩＣ５０（細胞増殖を５０％阻害できる試験生成物の濃度）によって表す。用いた方法は、パーキン・エルマーから市販されている「ATPLite」キットを用いて、インキュベーションの７２時間後にルミネセンスによって残存ＡＴＰを測定するものである。
【０１６４】
例として、本発明のいくつかの化合物（化合物番号１、４、５、６、８、２、９、３、７、１１、１２、３３、２６、２５、３０、３１、２７、３２、３７、および３９）の細胞障害特性を細胞株Ａ５４９およびナマルバで評価したものを下記の表に示す。
【０１６５】
【表２−１】
【表２−２】
【０１６６】
これらの細胞障害特性を踏まえると、本発明の化合物は、ヒトの治療において、ガンの病状の治療に用いることができる。これらの有効成分を含む製剤は、投与用に、特に経口投与、静脈内投与、または皮下投与用に調合してよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１６位の炭素を介して結合した１０−トリフルオロメチルアルテミシニンの二量体誘導体、および癌の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９２年に［Acta Pharmacol. Sin., 13, 541-3, (1992)］でアルテミシニン誘導体の細胞傷害特性が論証され、それによって、それらの化合物を抗癌剤として利用できる可能性が生じた。これに続き、アルテミシニンの二量体誘導体が、場合によってはアルテミシニンの単量体よりも高い細胞傷害活性を有することが明らかになった［J. Nat. Prod., 56, 849-56, (1993)、J. Nat. Prod., 60, 325-30, (1997)］。
【０００３】
このため、世界中のいくつかの研究チームが、新規なアルテミシニン二量体の調製を目的とする多くの研究を行った。これらの二量体の大半は、ジヒドロアルテミシニンのエーテル誘導体［Bioorg. Med. Chem., 5, 1257-65, (1997)］、または、代謝的により安定した非ケタールの類似体であって、ケタール官能基の環外の酸素原子がＣＨ２基（下式におけるＸ基）に置換された類似体［J. Med. Chem., 42, 4275-80, (1999)］のＣ−１０二量体、すなわち、１０位の炭素を介して結合した二量体である。Ｃ−１６二量体も記載されている［J. Med. Chem., 44, 4688-95, (2001)］が、それらの一部は不安定であり、溶液中において、または室温での保管中において自然分解することが判明している。これらの種々のファミリーの式を以下に示す。
【０００４】
【化１】
【０００５】
アルテミシニンおよびその誘導体（特に知られているものとしてはアルテメテルまたはアルテスニン酸ナトリウムなど）は、マラリアの治療に広く用いられている。しかし、これらの誘導体の主な短所は、アルテミシニン母核の低いバイオアベイラビリティにあり、そのケタール官能基は生体内で急速に加水分解され、その結果、不活性な代謝産物をもたらす［J. Med. Chem., 47, 2945-64, (2004)］。
【０００６】
【化２】
【０００７】
マラリア治療用の新規な安定したアルテミシニン誘導体を探すという範囲内で、シャトネー・マラブリー（Chatenay-Malabry）の薬学部のバイオＣＩＳ研究所（BioCIS Laboratory）が行った研究によって、１０−トリフルオロメチル化アルテミシニン誘導体の合成が実現された（国際公開第０３／０３５６５１号）。トリフルオロメチル基の導入はケタール官能基を安定化させ、その結果、特にその化合物を経口投与した場合に、化合物の安定性がかなり有意に向上すると共に、その作用期間が延長される。
【０００８】
最近のレビューには、アルテミシニンのトリフルオロメチル化誘導体の利点が、化学および薬理学の両方の面で正確に詳述されている［J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, ChemMedChem, 2, 608-24, (2007)］。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、下式Ｉの１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩をその目的としている：
【化３】
[式中、
Ｂ１およびＢ２は同一かまたは異なっており、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２から、有利にはＣ＝ＯおよびＣＨ２から選択され、好ましくはそれぞれＣＨ２基を表し、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｒ４−、および−Ｏ−ＮＲ２−から、好ましくは−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、および−Ｏ−ＮＲ２−から選択される二価の基を表すか（ここで、
Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニレン基を表す）、または
Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す（ここで、
ＸおよびＺは同一かまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）、および、Ｂ１またはＢ２に結合した窒素原子を少なくとも１つ含んでなる複素環から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、およびＣ２−Ｃ６のアルケニレン基、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基（Ｙ１は、ＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキレン基を表し、好ましくは、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｑ−基（ｑは１、２、３、または４の整数を表す）を表す）、
式−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｍ］ｐ−のポリアミン基（Ｒ２は上記定義のとおりであり、ｎ、ｍ、およびｐは互いに独立して１、２、３、または４の整数を表す）、ならびに
−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基（ここで、
ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、
ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、ｒ、ｕがそれぞれ０である場合には、ｓ、ｔはそれぞれ０であることはできず(s, respectively t, cannot be equal to 0 if r, respectively u, is equal to 0)、
Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−（Ｒ１は上記定義のとおりである）、−ＮＲ２−（Ｒ２は上の定義のとおりである）、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、および置換されていてもよい芳香族複素環または芳香族環から選択される）から選択される）］。
【００１０】
本発明の二量体誘導体は、上記のようなフッ素化モノマーの利点を有する一方で、優れた抗腫瘍特性を有する。
【００１１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６のアルキル」基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、または更にはペンチル基のように、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素鎖を意味するものとされる。この基はメチル基であるのが有利である。
【００１２】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニル」基とは、例えばビニル基およびアリル基等のように、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含んでなる直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素鎖を意味する。
【００１３】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニル」基とは、例えばプロピニル基のように、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含んでなる直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素鎖を意味する。
【００１４】
本発明において、「アリール基」または「芳香族環」とは、例えばフェニル基またはナフチル基（フェニル基が有利である）のように、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、１つ以上の縮合環を含んでなる一価または二価の芳香族基を意味する。この芳香族基は所望により、特にハロゲン、上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基、−ＯＲ基、−ＮＲＲ’基、および／または−ＳＯ２Ｒ基（ＲおよびＲ’は相いに独立して水素、または上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基を示す）で置換されていてよい。
【００１５】
本発明において、「芳香族複素環」とは、例えばピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、フラニル基、チエニル基、または更にはピロリル基のように、上で定義したような芳香族基のうち、１つ以上、好ましくは１〜４個の炭素原子がヘテロ原子、具体的には酸素、窒素、または硫黄で置き換えられているものを意味する。芳香族複素環はピリジニル基またはチエニル基であるのが有利である。この芳香族複素環は所望により、特にハロゲン、上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基、−ＯＲ基、−ＮＲＲ’基、および／または−ＳＯ２Ｒ基（ＲおよびＲ’は互いに独立して水素、または上で定義したようなＣ１−Ｃ６のアルキル基を示す）で置換されていてよい。
【００１６】
本発明において、「複素環」とは、１つ以上の縮合環、好ましくは１つまたは２つの環、更に好ましくは単一の環を含んでなり、５〜１０個の環原子を含んでなる芳香族の不飽和または飽和環式炭化水素化合物であって、１つ以上の環炭素原子が１つ以上のヘテロ原子、有利には１〜４個、更に有利には１〜３個のヘテロ原子、例えば硫黄原子、窒素原子、または酸素原子で置き換えられており、これらのヘテロ原子の少なくとも１つが窒素（Ｂ１またはＢ２に結合していてよい）であるものを意味する。複素環は具体的には、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、インドリル基、テトラゾリル基、または更にはトリアゾリル基であってよい。複素環はピペラジニル基、または１，２，３−トリアゾリルのようなトリアゾリル基であるのが有利である。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素を示す。
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル」基は、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等のように、３〜８個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味する。
【００１８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６のアルキレン」基は、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等のように、１〜６個の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン」基は、例えばビニレン（エテニレン）基またはプロペニレン基のように、２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を意味する。
【００２０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニレン」基は、例えばプロピニレン基のように、２〜６個の炭化水素と少なくとも１つの三重結合とを含んでなる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を意味する。
【００２１】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン」基は、例えばシクロプロピレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，３−シクロヘキシレン基、１，２−シクロペンチレン基等のように、３〜８個の炭素原子を含んでなる二価の飽和環式炭化水素基を意味する。
【００２２】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン」基は、本発明の意味においては、上で定義したアリール基に、上で定義したＣ１−Ｃ６のアルキレン基が結合したものを意味する。有利には、これはベンジル基であってよい。
【００２３】
「薬理学的に許容可能な塩」は特に、薬理学的に許容可能な酸または塩基から得られる塩を意味する。
【００２４】
薬理学的に許容可能な酸としては非限定的に、塩化水素酸および臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、もしくは更にはリン酸といった無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、もしくは更にはパルミチン酸といった有機酸を挙げてよい。
【００２５】
薬理学的に許容可能な塩基としては非限定的に、例えばアンモニウム塩、または、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、または更にはカルシウム等）の塩を形成する無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、または更にはモルホリンのような有機塩基を挙げてよい。
【００２６】
本発明の化合物は、好ましくは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｂ１およびＢ２がＣＨ２基を表し、Ａが、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、またはＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ（すなわちＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ＝Ｚ＝Ｏであり、Ｙはエチレン基またはブト−２−エチレン基を表す）を表す）を表さない。
好ましくは、ＹはＣ２−Ｃ６のアルケニレン基を表さない。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基（Ｒ３は上記定義のとおりである）を表す。更に好ましくは、Ｒ２は水素、メチル等のアルキル基、ベンジル等のアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、アセチル等の−ＣＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）基、またはベンゾイル等の−ＣＯ−アリール基を表す。
【００２８】
ＸおよびＺは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択するのが好ましく、それぞれ酸素原子を表さないのが有利である。
【００２９】
Ａは、−ＳＯ−基もしくは−ＳＯ２−基、または更には−ＮＭｅ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＭｅ−基を表さないのが好ましい。
【００３０】
本発明の第１の有利な態様によれば、本発明の二量体誘導体は、少なくとも１つの酸化されていない硫黄原子を含み（すなわち、Ａは−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、または−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を表し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の場合、少なくともＸまたはＺはＳを表し、および／または、Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−を表し、この場合のＹ２はＳ、Ｓ−Ｓ、または、チエニルのように硫黄原子を含む芳香族複素環である）、有利には、そのＡ基に２つの硫黄原子を含む（すなわち、Ａは−Ｓ−Ｓ−または−Ｘ−Ｙ−Ｚ−を表し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の場合、ＸおよびＺはＳを表し、Ｙは上記定義のとおりであるか、または、ＸまたはＺはＳを表し、Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−を表し、この場合のＹ２はＳ、Ｓ−Ｓ、もしくは、チエニルのように硫黄原子を含む芳香族複素環、または、好ましくはＳ−Ｓもしくはチエニルである）。
【００３１】
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表すことになるのが好ましく、この場合、Ｘおよび／またはＺ、有利にはＸおよびＺは硫黄原子を表し、Ｙは上記定義のとおりである。
【００３２】
本発明の第２の有利な態様によれば、ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、この場合、Ｙは、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基（Ｙ１は上記定義のとおりである）、または
−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基（ｓ、ｔ、およびＹ２は上記定義のとおりである）
を表す。
【００３３】
この特定の態様では、ＸおよびＺは同一であるのが好ましく、それぞれＯまたはＮＲ２を表すのが有利であり、この場合のＲ２は上記定義のとおりで、水素原子を表すのが好ましい。
【００３４】
Ｙ２は−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表さないのが有利である。Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−ＮＲ２−、炭素数３〜８のシクロアルキレン基、または置換されていてもよい芳香族環もしくは芳香族複素環を表すのが好ましい。Ｙ２は、置換されていてもよい芳香族環または芳香族複素環を表すのが更に好ましい。
Ｂ１およびＢ２は同一であり、それぞれＣＨ２基を表すのが好ましい。
【００３５】
本発明の第３の有利な態様によれば、Ａは、少なくとも１つの芳香族複素環または複素環を含み、この複素環は、少なくとも１つの窒素環原子を含む。
【００３６】
窒素原子が存在した状態では、本発明の分子の溶解性を向上させる目的で、本発明の分子によって酸付加塩を形成してよい。
【００３７】
すなわち、ＡはＸ−Ｙ−Ｚ鎖を表すのが好ましく、この場合、
Ｘおよび／またはＺは複素環を表し、および／または、
Ｙは−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基を表し、この場合のｒ、ｓ、ｔ、およびｕは上記定義のとおりであり、Ｙ２は、置換されていてもよい芳香族複素環を表す。
【００３８】
この芳香族複素環および／または複素環は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、インドール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラゾール、または更にはピロールから選択するのが有利である。これらの環はピリジンまたはピペラジンであるのが好ましい。
【００３９】
本発明の第４の有利な態様によれば、Ｂ１および／またはＢ２はＣＨＯＨ基を表す。
すなわち、溶解性を向上させることができる塩基付加塩を本発明の分子によって得てよい。
【００４０】
具体的には、本発明の二量体誘導体は、下記の分子から選択してよい。
【００４１】
【化４】
【００４２】
【化５】
【００４３】
【化６】
【００４４】
【化７】
【００４５】
有利には、本発明の二量体誘導体は、医薬として、具体的には癌の治療に用いてよい。
【００４６】
本発明の目的はまた、上記のような１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体を医薬、特に癌の治療を意図する医薬の製造に使用することにある。
【００４７】
本発明はまた、上で定義したような式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも１種類を、その化合物を必要としている患者に有効量投与することを含んでなる、癌の治療法にも関する。
【００４８】
本発明の目的はまた、上記のような１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体のうちの少なくとも１種類を、薬理学的に許容可能な担体と共に含んでなる医薬組成物である。
【００４９】
本発明による化合物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与、または直腸投与してよく、経口投与、静脈内投与、または皮下投与するのが好ましい。
【００５０】
経口投与、舌下投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局所投与、または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、投与単位形態として、その有効成分を標準的な製剤用担体と混合して、動物またはヒトに投与してよい。好適な投与単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤、経口液剤、または懸濁剤のような経口形態、舌下および口腔投与形態、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与形態、ならびに、直腸投与形態を含んでなる。
【００５１】
固体組成物を錠剤として調製するときには、主要有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはアカシアゴム等のような製剤用担体と混合する。この錠剤は、サッカロースまたはその他の好適な物質でコーティングしてよく、または、更に、持続性または遅効性作用を有するように、かつ、所定量の有効成分を連続的に放出するように処理してもよい。
【００５２】
ゼラチンカプセル調製物は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に注入することによって得られる。
【００５３】
シロップ剤またはエリキシル剤としての調製物は、有効成分と共に、甘味剤、防腐剤、更には、味覚剤および好適な着色剤を含んでよい。
【００５４】
水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤に加えて、矯味剤または甘味剤と混合させた有効成分を含んでよい。
【００５５】
直腸投与では、直腸温で溶解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコール類と共に調製した座剤が使われる。
【００５６】
非経口投与、鼻腔内投与、または眼内投与では、水性懸濁液、等張食塩水、または無菌注射用溶液が使われ、これらは、薬理学的に相溶性の分散剤および／または湿潤剤を含む。
【００５７】
また、有効成分は、所望により１種類以上の添加担体と共に、ミクロカプセルとして調合してもよい。
【００５８】
本発明の化合物は、１日に１回投与するか、または１日に数回、例えば１日に２回同じ用量で投与する場合、１日当たり０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇを含んでなる用量で使用してよい。１日の投与量は５ｍｇ〜５００ｍｇを含んでなることが有益であり、１０ｍｇ〜２００ｍｇが更に有利である。これらの範囲を上回る用量を用いる必要がある場合もあり、これについては、当業者自身が考慮することができる。
【００５９】
特定の態様では、本組成物は、少なくとも１種類の他の有効成分、有利には抗癌剤から選択した他の有効成分を更に含んでなってもよい。
【００６０】
抗癌剤としては非限定的に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドを挙げてよい。
【００６１】
本発明の目的はまた、
（ｉ）上記定義した式（Ｉ）の化合物のうち少なくとも１種類と、
（ｉｉ）癌の治療に特に有用な有効成分の少なくとも１種類と、
を含んでなる、同時に、別々に、または時間的に間隔を置いて使用する(spread out over time use)ための合剤としての医薬組成物である。
【００６２】
特筆すべき上記の有効成分としては限定的に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドが挙げられる。
【００６３】
上記のような医薬組成物は具体的には、医薬、特に癌治療用の医薬として用いてよい。
また、本発明は、医薬、具体的には癌の治療を目的とした医薬を作るための上記組成物として、ある組成物を使用することにも関する。
【００６４】
本発明の化合物は特に、アルテミシニンのブロモ−トリフルオロメチル化中間体誘導体Ａからと、ヒドロキシル化誘導体Ｂから製造してよく、これらの合成については、[J. Med. Chem., 47, 1423-33, (2004)］、国際公開第０３／０３５６５１号に記載されている。
【００６５】
【化８】
【００６６】
注：ＴＭＳはトリメチルシリル、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチル、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
【００６７】
中間体の単量体ＣおよびＤも、本発明の化合物を製造するための出発生成物として用いてよく、これらは、下記の合成ルートによって得られる。
【００６８】
中間体Ｃの合成：
【化９】
【００６９】
中間体Ａ（０．８００ｇ、１．９４ｍモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラチオモリブデート[（ＰｈＣＨ２ＮＥｔ３）２][ＭｏＳ４]（１．２４ｇ、２ｍモル、１．０３ｅｑ．）（一般にモリー（Moly）と呼ばれており、その合成については、Synth. Commun., 22, 3277-84 (1992)に記載されている）を加える。この反応混合物を４５分間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させる目的で、１００ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロルメタン混合物（５：１、２×６０ｍＬ）で抽出する。有機相を再度セライトで濾過してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。この粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、中間体のチオールＣを単離する（収率６０％、０．４２６ｇ）。
【００７０】
中間体Ｄの合成：
【化１０】
【００７１】
ピリジン（１．４ｍＬ）に中間体Ｂ（０．２８２ｇ、０．７２ｍモル）を溶かした溶液に、トシルクロリド［ＴｓＣｌ］（０．２０６ｇ、１．０８ｍモル、１．５ｅｑ．）をアルゴン下、０℃で加える。反応混合物を１８時間、室温で攪拌する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈後、有機相を２０％塩酸溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（１０ｍＬ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、７：３）で精製し、中間体のトシラートＤを単離する（収率８０％、無色油、０．３１６ｇ）。
【００７２】
中間体の単量体Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪも、本発明の化合物を調製するための出発生成物として用いてよく、これらは、下記の方法によって中間体Ａから得られる。
【００７３】
中間体Ｅの合成：
【化１１】
【００７４】
中間体Ａ（１．０３ｇ、２．５ｍモル）をアンモニアメタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させる。反応混合物を室温で３時間攪拌してから、減圧下で蒸発を行う。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９５：５の後、９０：１０）で精製し、中間体Ｅを単離する（収率５９％、黄白色粉末、０．５２ｇ）。
【００７５】
中間体Ｆの合成：
【化１２】
【００７６】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍＬ）にＮａＨ（６０％油性、０．０４ｇ、１．０ｍモル、１ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、プロパルギルアルコール（６４μＬ、１．０ｍモル、１ｅｑ．）を加え、５分攪拌後、中間体Ａ（０．４１ｇ、１．０ｍモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かした溶液をこの混合物に加える。反応媒質を室温で１．５時間攪拌してから、酢酸エチルで希釈する。この有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから、 硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９５：５）で精製し、中間体Ｆを単離する（収率８０％、無色油、０．３１ｇ）。
【００７７】
中間体Ｇの合成：
【化１３】
【００７８】
中間体Ａ（０．８３ｇ、２．０ｍモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−モルホリンオキシド（ＮＭＯ）（１．０８ｇ、８．０ｍモル、４ｅｑ．）を加える。この反応混合物を１時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水洗する。続いて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下で蒸発させる。これによって得られた中間体アルデヒドＧ（白色粉末、０．６８ｇ、９８％）を直接、追加の精製工程なしに、後掲の反応に供する。
【００７９】
中間体Ｈの合成：
【化１４】
【００８０】
中間体Ａ（０．０７ｇ、０．１５ｍモル）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、窒化ナトリウム（０．０２ｇ、０．３ｍモル、２ｅｑ.）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。酢酸エチルで希釈後、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、定量的に得られた中間体Ｈ（白色粉末）を直接、追加の精製作業なしに、次の工程に供する。
【００８１】
中間体Ｉの合成：
【化１５】
【００８２】
中間体Ａ（１ｇ、２．４ｍモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．１９ｍＬ、９．７ｍモル、４ｅｑ.）を０℃で加える。反応媒質を０℃で４時間攪拌する。水を加えた後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９７：３〜９４：６）で精製し、中間体Ｉを単離する（収率８４％、黄色粉末、０．９２ｇ）。
【００８３】
中間体Ｊの合成：
【化１６】
【００８４】
中間体Ｇ（２．１０ｇ、６．０ｍモル）をアセトン／水混合物（１．５／１、７５ｍＬ）に溶かした溶液に、２−メチル−２−ブテン（３．２ｍＬ、３０．１ｍモル、５ｅｑ．）、リン酸ナトリウム一水和物（２．５０ｇ、１８．１ｍモル、３ｅｑ．）、続いて亜塩素酸ナトリウム（１．６４ｇ、１８．１ｍモル、３ｅｑ．）を順に加える。反応混合物を１８時間、室温で攪拌してから、減圧下で濃縮する。酢酸エチルで希釈後、有機相を水洗してから、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、８０：２０）で精製し、中間体Ｊを単離する（収率５４％、白色粉末、１．２ｇ）。
【００８５】
すなわち、本発明の化合物は特に、中間体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、および／またはＪからカップリング反応によって製造してよい。このカップリング反応は一般に、合成される分子が対称的である（２モル当量の中間体を用いる）ときには特に、単一の工程を含んでなるが、複数の反応工程を含んでなってもよく、非対称の分子の場合には、２つの異なる中間体を用いることができる。これらのカップリング反応工程は、当業者に周知の技法によって行う。
【００８６】
カップリングによって得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、抽出、溶媒の蒸発、または更には、沈殿および濾過等によって、反応媒質から分離してよい。
【００８７】
この化合物は更には、必要に応じて、当業者に周知の技法によって、例えば、結晶化（化合物が結晶である場合）、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、または更には高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によって精製してよい。
【００８８】
更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、ＣＨ２を表す基は、中間体Ａ〜Ｆ、Ｈ、またはＩから得られる。
【００８９】
また、更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、ＣＨＯＨを表す基は、中間体Ｇのアルデヒド官能基に好適なアニオンを付加することによって、中間体Ｇから得られる。
【００９０】
さらに、更に具体的には、本発明の化合物のＢ１および／またはＢ２基のうち、Ｃ＝Ｏ基を表す基は、当業者に周知の技法に従って、好適なカップリング反応によって、例えば、アミド官能基を形成させるペプチドカップリング、または更には、エステル官能基を形成させるエステル化反応等によって、中間体Ｊから得られる。
【００９１】
すなわち、第１の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、この場合のＸ、Ｙ、およびＺは上記定義のとおりである）の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１７】
（式中、Ｚ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基、または、ＮＨ基を含む複素環を表し、ＹおよびＲ２は、上記定義のとおりである）。
【００９２】
本発明において、「少なくとも１モル当量」とは、カップリング反応において、化合物（ＩＩ）２モルに対して化合物（ＩＩＩ）を少なくとも１モル用いることを意味する。有利には化合物（ＩＩＩ）を１〜１．５モル当量、好ましくは約１モル当量用いる。
【００９３】
このカップリング反応は、塩基性媒質中で、特にＮａＨまたはＫ２ＣＯ３の存在下で、好ましくは室温で行うのが有利である。ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような溶媒を用いてよい。
【００９４】
Ｙは、好ましくは、−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表さない。
【００９５】
ＸおよびＺは互いに独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ２（Ｒ２は上で定義したようなものである）を表すのが有利である。このケースでは、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基を表す。
【００９６】
第２の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上で定義したような、式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択され、
Ｙは上記定義のとおりである）の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（Ｖ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１８】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
Ｚ５−Ｙ−Ｚ６ （Ｖ）
（式中、Ｚ５およびＺ６は互いに独立して、塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｙは上記定義のとおりである）。
【００９７】
また、「少なくとも1モル当量」とは、特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（Ｖ）を意味する。
【００９８】
このカップリング反応は、溶媒としてのジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、特に４−ジメチルアミノピリジン、またはＮａＨのような塩基の存在下で行ってよい。
【００９９】
第３の特定の態様によれば、本発明の目的はまた、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）から選択され、
Ｙは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−（Ｙ１、Ｙ２、ｓ、およびｔは上記定義のとおりである）を表す） の化合物の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＶＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化１９】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ （ＶＩ）
（式中、Ｙは上記定義のとおりである）。
【０１００】
また、「少なくとも１モル当量」とは、特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（ＶＩ）を意味する。
【０１０１】
このカップリング反応は、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、または更にはＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング剤を、所望によりＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）のようなカップリング助剤と併せたものの存在下で、実現させるのが好ましい。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔという組み合わせを用いるのが有利である。
この反応は、溶媒としてのジクロロメタン中にて、特に室温で行ってよい。
【０１０２】
第４の特定の態様によれば、本発明の目的は、上記定義したような、式（Ｉ）（式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣ＝Ｏ基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ、Ｙ、およびＺは上で定義したようなものである）を表す）の化合の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすることを含んでなる方法である：
【化２０】
（式中、Ｚ７は、所望により活性化形態であるＣＯ２Ｈ基を表す）、
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
（式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基、またはＮＨ基を含む複素環を表し、ＹおよびＲ２は上記定義のとおりである）。
【０１０３】
「活性化形態」とは、本発明の意味においては、求核基という点でその活性が向上するように修飾されたカルボン酸官能基を意味する。これらの活性化形態は当業者には周知であり、具体的には、酸塩化物（すなわちＺ７＝ＣＯＣｌ）であってよい。
【０１０４】
また、「少なくとも1モル当量」とは特に、１〜１．５、好ましくは約1モル当量の化合物（ＩＩＩ）を意味する。
【０１０５】
Ｚ７がＣＯ２Ｈである化合物（ＶＩＩ）（これによって中間体Ｊと一致する）を出発材料としてカップリング反応を行うときには、その反応は、上で定義したように、カップリング剤を所望によりカップリング助剤と併せたものの存在下で、具体的にはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔという組み合わせの存在下で行うのが有利である。この反応は室温で、特にジクロロメタンのような溶媒中で行ってよい。
【０１０６】
化合物（ＶＩＩ）のカルボン酸の活性化形態、例えば酸塩化物（Ｚ７＝ＣＯＣｌ）を出発材料としてカップリング反応を行うときには、その反応は塩基の存在下で行ってよい。
【０１０７】
Ｙは、好ましくは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表さない。
【０１０８】
ＸおよびＺは互いに独立してＯ、Ｓ、またはＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表すのが有利である。このケースでは、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基を表す。
【実施例】
【０１０９】
本発明による１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体の実施例を下記の手順に従って合成した。これらの実施例は、本発明を例示するために用いるに過ぎず、本発明の範囲を限定するために用いるのではない。
【０１１０】
化合物１の合成
【化２１】
【０１１１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）にＮａＨ（６０％油性、０．０３３ｇ、０．８３ｍモル、１．６ｅｑ．）を懸濁させた−７８℃の懸濁液に、チオールＣ（０．１８９ｇ、０．５２ｍモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。−７８℃で３０分間攪拌後、臭素化誘導体Ａ（０．２５６ｇ、０．６２ｍモル、１．２ｅｑ．）とヨウ化カリウム（０．１ｅｑ．）とをジクロロメタンに溶かした溶液を加える。反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、続いて１時間、室温で攪拌してから、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、９：１）で精製し、白色粉末として生成物１を得る（０．３０１ｇ、８３％）。
【０１１２】
化合物２の合成
【化２２】
【０１１３】
化合物１（０．１２８ｇ、０．１８ｍモル）をヘキサフルオロイソプロパノール（１．３ｍＬ）［ＨＦＩＰ］に溶かした溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（４２μＬ、０．３６ｍモル、２ｅｑ．）を加える。室温で１時間攪拌後、反応媒質を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液中に入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた黄色油をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）で精製し、分離不能な２つのジアステレオ異性体の１：１の混合物として生成物２を得る（白色固体、０．１０９ｇ、８５％）。
【０１１４】
化合物３の合成
【化２３】
【０１１５】
化合物１（０．１４０ｇ、０．２ｍモル）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸［ｍ−ＣＰＢＡ］（０．０８７ｇ、０．５ｍモル、２．５ｅｑ．）を加えてから、攪拌作業を室温で３時間維持する。酢酸エチルで希釈後、反応媒質をアルミナで濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、６：４）で精製し、生成物３を単離する（収率８５％、白色粉末、０．１２４ｇ）。
【０１１６】
化合物４の合成
【化２４】
【０１１７】
中間体Ａ（０．１００ｇ、０．２４ｍモル）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、モリー（Moly）（０．１７７ｇ、０．３ｍモル、１．２５ｅｑ．）を加える。反応混合物を２０時間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させる目的で、１２．５ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（５：１、４×１２ｍＬ）で抽出する。溶媒を減圧下で蒸発後、有機相を再びセライトで濾過する。粗反応性生物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、目的の生成物４を単離する（収率８５％、白色粉末、０．１４９ｇ）。
【０１１８】
化合物５の合成
【化２５】
【０１１９】
中間体Ｄ（０．３１０ｇ、０．５６ｍモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液に、モリー（Moly）（０．４１３ｇ、０．６８ｍモル、１．２ｅｑ．）を加える。反応混合物を２４時間、室温で攪拌してから、モリブデン酸塩を沈殿させるために、４０ｍＬのジエチルエーテルを加える。セライトで濾過後、残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタン混合物（５：１、３×３０ｍＬ）で抽出する。有機相を再びセライトで濾過してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、９５：５（１００ｍＬ）、９０：１０（１００ｍＬ）、８０：２０（１００ｍＬ）、７０：３０（１００ｍＬ））で精製し、目的の生成物５を単離する（収率６５％、無色油、０．２９８ｇ）。
【０１２０】
化合物６、７、８、９、１０、１４、および１５の合成
共通の方法Ａ：ジメチルスルホキシド（ｃ＝０．２５）にＮａＨ（６０％油性、１ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、リンカー（０．５ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（ｃ＝０．５）に溶かした溶液を加える。３０分、室温で攪拌後、臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）とヨウ化カリウム（０．１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（０．５〜３時間）攪拌してから、酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０）で精製する。
【０１２１】
実施例６：共通の方法Ａによって、リンカーである１，２−エタンジチオールから収率３４％で白色粉末として得られる。
【０１２２】
実施例７：共通の方法Ａによって、リンカーである１，３−プロパンジチオールから収率４８％で白色粉末として得られる。
【０１２３】
実施例８：共通の方法Ａによって、リンカーである１，４−ブタンジチオールから収率３４％で白色粉末として得られる。
【０１２４】
実施例９：共通の方法Ａによって、リンカーである２−メルカプトエタノールから収率１２％で白色粉末として得られる。
【０１２５】
実施例１０：共通の方法Ａによって、リンカーである２−（メチルアミノ）エタノールから得られる。
【０１２６】
実施例１４：共通の方法Ａによって、リンカーであるＮ−メチルジエタノールアミンから得られる。
【０１２７】
実施例１５：共通の方法Ａによって、リンカーであるＮ−メチルヒドロキシルアミンから得られる。
【０１２８】
化合物１１、１２、１３、１６、および２３の合成
共通の方法Ｂ：アセトニトリル（ｃ＝１）にＫ２ＣＯ３（０．５ｅｑ．）を懸濁させた懸濁液に、ジアミンリンカー（０．５ｅｑ．）を加える。５分間、室温で攪拌後、臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（１８〜４８時間）攪拌してから、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、７５：２５）で精製する。
【０１２９】
実施例１１：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンから収率８５％で白色粉末として得られる。
【０１３０】
実施例１２：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジメチルエチル−１，３−プロパンジアミンから収率３６％で白色粉末として得られる。
【０１３１】
実施例１３：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンから収率６６％で白色粉末として得られる。
【０１３２】
実施例１６：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーである３，３’−ビス（メチルアミノ）−Ｎ−メチルジプロピルアミンから収率１０％で黄白色フォームとして得られる。
【０１３３】
実施例２３：共通の方法Ｂによって、ジアミンリンカーであるセレノシスタミンジヒドロクロリドから得られる。
【０１３４】
化合物１７、１８、１９、２０、２４、２５、２６、および２７の合成
共通の方法Ｃ：ジクロロメタン（ｃ＝０．０４）に中間体Ｂ（１ｅｑ．）を溶かした溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｅｑ．）を加える。この混合物を０℃まで冷却してから、アシルビス−クロリド（０．５ｅｑ．）を加える。室温に戻した後、反応混合物を１６時間攪拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０）で精製する。
【０１３５】
実施例１７：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるオルト−フタロイルジクロリドから収率４６％で白色粉末として得られる。
【０１３６】
実施例１８：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるマロニルジクロリドから収率２８％で白色フォームとして得られる。
【０１３７】
実施例１９：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるエタノイルジクロリドから収率４１％で白色フォームとして得られる。
【０１３８】
実施例２０：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるプロパノイルジクロリドから収率４０％で黄色固体として得られる。
【０１３９】
実施例２４：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるパラ−フタロイルジクロリドから収率１５％で白色フォームとして得られる。
【０１４０】
実施例２５：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるピリジン−２，６−ジカルボキシレートジクロリドから収率６％で白色フォームとして得られる。
【０１４１】
実施例２６：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるメタ−フタロイルジクロリドから収率３８％で黄白色粉末として得られる。
【０１４２】
実施例２７：共通の方法Ｃによって、アシルビス−クロリドであるチオフェン−２，５−ジカルボキシレートジクロリドから収率３６％で黄白色粉末として得られる。
【０１４３】
化合物２１および２２の合成
共通の方法Ｄ：テトラヒドロフラン（ｃ＝０．０４５）に中間体Ｂ（１ｅｑ．）を溶かした０℃の溶液に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｅｑ．）を加える。混合物を０℃で１０分間、攪拌してから、ジクロロホスフェート（０．５ｅｑ．）を加える。０℃で１時間後、反応混合物を加水分解させてから、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シキロヘキサン／酢酸エチル、勾配：９０：１０〜８０：２０）で精製する。
【０１４４】
実施例２１：共通の方法Ｄによって、フェニルジクロロホスフェートから収率１３％で白色粉末として得られる。
【０１４５】
実施例２２：共通の方法Ｄによって、メチルジクロロホスフェートから得られる。
【０１４６】
化合物２８および２９の合成
共通の方法Ｅ：臭素化誘導体Ａ（１ｅｑ．）をアセトニトリル（ｃ＝１）に溶かした溶液に、アミノ試薬（０．５ｅｑ．）を加えてから、Ｋ２ＣＯ３（１ｅｑ．）を加える。反応混合物を室温で（１８〜４８時間）攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、続いて、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル ７５：２５）で精製する。
【０１４７】
実施例２８：共通の方法Ｅによって、アミノ試薬であるプロパルギルアミンから収率６９％で白色粉末として得られる。
【０１４８】
実施例２９：共通の方法Ｅによって、１２時間、ＨＣｌ（４Ｎ）をジオキサンに溶かした溶液の作用によってカルバメート保護基を加水分解した後のアミノ試薬ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノブチル）カルバメートから、収率５２％で白色粉末として得られる。
【０１４９】
化合物３０および３１の合成
共通の方法Ｆ：中間体Ｅ（１ｅｑ．）をジクロロメタン（ｃ＝０．０４）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１ｅｑ．）を加える。５分間、室温で攪拌後、アシルビス−クロリド（０．５ｅｑ．）を加える。反応混合物を２０時間攪拌してから、水洗し、酢酸エチルで抽出する。有機相をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥してから、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、６５：３５）で精製する。
【０１５０】
実施例３０：共通の方法Ｆによって、アシルビス−クロリドであるピリジン−２，６−ジカルボキシレートジクロリドから収率６０％で白色粉末として得られる。
【０１５１】
実施例３１：共通の方法Ｆによって、アシルビス−クロリドであるチオフェン−２，５−ジカルボキシレートジクロリドから収率３８％で白色粉末として得られる。
【０１５２】
化合物３２および３３の合成
中間体Ｆ（０．１０３ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）と中間体Ｈ（０．０９４ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）との混合物を９００℃で４時間、封管中で加熱する。室温に戻した後、反応媒質をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９０：１０〜７５：２５）で精製し、低極性化合物３２および化合物３３を単離する（合計収率４８％、白色粉末、化合物３２は０．０３２ｇ、化合物３３は０．０６０ｇ）。
【０１５３】
化合物３４、３５、および３６の合成
共通の方法Ｇ：カルボン二酸試薬（０．１２ｍモル、０．５ｅｑ．）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロルハイドレート（ＥＤＣＩ）（０．０６７ｇ、０．９１ｍモル、３ｅｑ．）とヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０４７ｇ、０．９１ｍモル、３ｅｑ．）を加える。３０分間、室温で攪拌後、中間体Ｅ（０．０８７ｇ、０．２５ｍモル、１ｅｑ．）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を２時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、９６：４）で精製する。
【０１５４】
実施例３４：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬であるＮ−アセチルアスパラギン酸から収率３８％で黄白色粉末として得られる。
【０１５５】
実施例３５：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬であるＮ−メチルアミノジ酢酸から収率１５％で黄白色粉末として得られる。
【０１５６】
実施例３６：共通の方法Ｇによって、カルボン二酸試薬である２，２−ジメチルコハク酸から収率２５％で黄白色粉末として得られる。
【０１５７】
化合物３７の合成
中間体Ｂ（０．１３ｇ、０．３７ｍモル）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、０．０２２ｇ（０．５５ｍモル、２．２ｅｑ．）のＮａＨ（６０％油性懸濁液）を加える。１０分間、室温で攪拌後、２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（０．０４４ｇ、０．０２５ｍモル）を加える。反応媒質を６時間攪拌してから水洗し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、９５：５）で精製する。化合物３７を単離する（収率１３％）。
【０１５８】
化合物３８の合成
中間体Ｉ（０．１７９ｇ、０．３８ｍモル、０．８ｅｑ．）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ＮａＨ（０．０４８ｇ、１．２１ｍモル、２．５ｅｑ）を加える。１０分間攪拌し、室温に戻した後、中間体Ａ（０．２００ｇ、０．４８ｍモル、１ｅｑ．）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応媒質を１６時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア、９７．５：２．２５：０．２５）で精製する。化合物３８を黄白色粉末として単離する（収率１９％）。
【０１５９】
化合物３９の合成
中間体Ｆ（０．０４８ｇ、０．１２ｍモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、ｎ−ブチル−リチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（１．６Ｍヘキサン溶液、１００μＬ、０．１６ｍモル、１．３ｅｑ．）を滴下する。２０分間、−７８℃で攪拌後、中間体Ｇ（０．０４３ｇ、０．１２ｍモル、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。続いて、反応混合物を室温に戻し、１６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。続いて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してから、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）で精製する。化合物３９を白色粉末として単離する（収率１３％）。
【０１６０】
化合物４０の合成
中間体Ｊ（０．１１ｇ、０．３０ｍモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドクロルハイドレート（ＥＤＣＩ）（０．０８５ｇ、０．４５ｍモル、１．５ｅｑ．）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０６ｇ、０．４５ｍモル、１．５ｅｑ．）を加える。３０分間、室温で攪拌後、ジアミノ−１，３−プロパン（０．０１１ｇ、０．１５ｍモル、０．５ｅｑ．）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を加える。反応混合物を６時間、室温で攪拌する。水を加えた後、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル、９８：２〜９５：５）で精製し、化合物４０を単離する（収率９％、白っぽい粉末、０．０１０ｇ）。
【０１６１】
上記の手順に従って合成される、本発明の化合物の種々の実施例の化学構造を下記の表に示す。
【０１６２】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【表１−６】
【表１−７】
【０１６３】
細胞障害活性
Ａ５４９細胞株（肺）、およびナマルバ細胞株（リンパ腫）のようなヒト由来の腫瘍細胞株の細胞増殖の阻害性を測定することによって、本発明に従って調製した化合物の細胞障害活性を評価した。この活性は、ＩＣ５０（細胞増殖を５０％阻害できる試験生成物の濃度）によって表す。用いた方法は、パーキン・エルマーから市販されている「ATPLite」キットを用いて、インキュベーションの７２時間後にルミネセンスによって残存ＡＴＰを測定するものである。
【０１６４】
例として、本発明のいくつかの化合物（化合物番号１、４、５、６、８、２、９、３、７、１１、１２、３３、２６、２５、３０、３１、２７、３２、３７、および３９）の細胞障害特性を細胞株Ａ５４９およびナマルバで評価したものを下記の表に示す。
【０１６５】
【表２−１】
【表２−２】
【０１６６】
これらの細胞障害特性を踏まえると、本発明の化合物は、ヒトの治療において、ガンの病状の治療に用いることができる。これらの有効成分を含む製剤は、投与用に、特に経口投与、静脈内投与、または皮下投与用に調合してよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩：
【化１】
[式中、
Ｂ１およびＢ２は、同一かまたは異なっており、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２、有利にはＣ＝ＯおよびＣＨ２から選択され、好ましくはそれぞれＣＨ２基を表し、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｒ４−、および−Ｏ−ＮＲ２−から選択される二価の基を表すか（ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、または置換されていてもよいアリール基を表し、かつ
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニレン基を表す）、または
Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す（ここで、
ＸおよびＺは、同一かまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）、および、Ｂ１またはＢ２に結合した窒素原子を少なくとも１つ含んでなる複素環から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、およびＣ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基（Ｙ１は、ＮＨＲ２で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキレン基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
式−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｍ］ｐ−のポリアミン基（Ｒ２は上記定義のとおりであり、ｎ、ｍ、およびｐは互いに独立して１、２、３、または４の整数を表す）、ならびに
−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基
（ここで、ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、
ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、
ｒ、ｕがそれぞれ０である場合には、ｓ、ｔはそれぞれ０であることはできず、
Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−（Ｒ１は上記定義のとおりである）、−ＮＲ２−（Ｒ２は上記定義のとおりである）、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、および置換されていてもよい芳香族複素環または芳香族環から選択される）
から選択される）］。
【請求項２】
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、ＸおよびＺが硫黄原子を表し、Ｙが請求項１の定義のとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の二量体誘導体。
【請求項３】
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、ＸおよびＺが請求項１の定義のとおりであり、Ｙが−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表し、ｓ、ｔ、Ｙ１、およびＹ２が請求項１の定義のとおりであることを特徴とする、請求項１または２に記載の二量体誘導体。
【請求項４】
前記Ｂ１および／またはＢ２がＣＨＯＨ基を表し、および／または、
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
Ｘおよび／またはＺが複素環基を表し、および／または、
Ｙが−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基を表し、Ｙ２が、置換されていてもよい芳香族複素環を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二量体誘導体。
【請求項５】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二量体誘導体：
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
。
【請求項６】
医薬として用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二量体誘導体。
【請求項７】
癌治療用の医薬として用いられる、請求項６に記載の二量体誘導体。
【請求項８】
医薬、特に、癌治療を意図する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二量体誘導体の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の二量体誘導体と、少なくとも１種類の薬理学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
特に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択される別の有効成分を更に含んでなることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のうち、少なくとも１種類の化合物と、
（ｉｉ）癌の治療に特に有用である、少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる、同時に、別々に、または時間的に間隔を置いて使用する合剤としての医薬組成物。
【請求項１２】
前記有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌治療を意図する医薬として用いられる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１の定義のとおりである）の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化６】
（式中、Ｚ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
［式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）、または、ＮＨ基を含む複素環を表し、Ｙは、請求項１の定義のとおりである］。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）から選択され、
Ｙは請求項１の定義のとおりである）の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（Ｖ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化７】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）を表す）
Ｚ５−Ｙ−Ｚ６ （Ｖ）
（式中、Ｚ５およびＺ６は互いに独立して、塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｙは請求項１の定義のとおりである）。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）から選択され、
Ｙは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基（Ｙ１、Ｙ２、ｓ、およびｔは、請求項１の定義のとおりである）を表す）の製造方法であって、
２モル当量の請求項１５に記載の式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＶＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ （ＶＩ）
（式中、Ｙは上記の定義のとおりである）。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣ＝Ｏ基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ、Ｙ、Ｚは、請求項１の定義のとおりである）を表す）の化合物を製造方法であって、
２モル当量の下式（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の請求項１４に記載の式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化８】
（式中、Ｚ７は、所望により活性化形態であるＣＯ２Ｈ基を表す）。
【請求項１】
式（Ｉ）の１０−トリフルオロメチル化アルテミシニンの二量体誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩：
【化１】
[式中、
Ｂ１およびＢ２は、同一かまたは異なっており、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、およびＣＨ２、有利にはＣ＝ＯおよびＣＨ２から選択され、好ましくはそれぞれＣＨ２基を表し、
Ａは、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−、−ＮＲ２−、−Ｏ−Ｒ４−、および−Ｏ−ＮＲ２−から選択される二価の基を表すか（ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表し、
Ｒ２は、水素、ＮＨ２基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、置換されていてもよいアリール基、または、−ＣＯＲ３基、−ＣＯ２Ｒ３基、もしくは−ＳＯ２Ｒ３基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル基、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン基、または置換されていてもよいアリール基を表し、かつ
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、Ｃ２−Ｃ６のアルケニレン基、またはＣ２−Ｃ６のアルキニレン基を表す）、または
Ｘ−Ｙ−Ｚ基を表す（ここで、
ＸおよびＺは、同一かまたは異なっており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は上記定義のとおりである）、および、Ｂ１またはＢ２に結合した窒素原子を少なくとも１つ含んでなる複素環から選択され、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６のアルキレン基、およびＣ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、
−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ基（Ｙ１は、ＮＨＲ２で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルキレン基（Ｒ２は上記定義のとおりである）を表す）、
式−［（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２−（ＣＨ２）ｍ］ｐ−のポリアミン基（Ｒ２は上記定義のとおりであり、ｎ、ｍ、およびｐは互いに独立して１、２、３、または４の整数を表す）、ならびに
−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基
（ここで、ｒおよびｕは互いに独立して０または１の整数を表し、
ｓおよびｔは互いに独立して０、１、２、３、または４の整数を表し、
ｒ、ｕがそれぞれ０である場合には、ｓ、ｔはそれぞれ０であることはできず、
Ｙ２は−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）−Ｏ−（Ｒ１は上記定義のとおりである）、−ＮＲ２−（Ｒ２は上記定義のとおりである）、Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキレン基、および置換されていてもよい芳香族複素環または芳香族環から選択される）
から選択される）］。
【請求項２】
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、ＸおよびＺが硫黄原子を表し、Ｙが請求項１の定義のとおりであることを特徴とする、請求項１に記載の二量体誘導体。
【請求項３】
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、ＸおよびＺが請求項１の定義のとおりであり、Ｙが−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基を表し、ｓ、ｔ、Ｙ１、およびＹ２が請求項１の定義のとおりであることを特徴とする、請求項１または２に記載の二量体誘導体。
【請求項４】
前記Ｂ１および／またはＢ２がＣＨＯＨ基を表し、および／または、
前記ＡがＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
Ｘおよび／またはＺが複素環基を表し、および／または、
Ｙが−（ＣＯ）ｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＯ）ｕ−基を表し、Ｙ２が、置換されていてもよい芳香族複素環を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二量体誘導体。
【請求項５】
下記の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二量体誘導体：
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
。
【請求項６】
医薬として用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二量体誘導体。
【請求項７】
癌治療用の医薬として用いられる、請求項６に記載の二量体誘導体。
【請求項８】
医薬、特に、癌治療を意図する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二量体誘導体の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の二量体誘導体と、少なくとも１種類の薬理学的に許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
特に、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択される別の有効成分を更に含んでなることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のうち、少なくとも１種類の化合物と、
（ｉｉ）癌の治療に特に有用である、少なくとも１種類の他の有効成分と
を含んでなる、同時に、別々に、または時間的に間隔を置いて使用する合剤としての医薬組成物。
【請求項１２】
前記有効成分が、６−メルカプトプリン、フルダラビン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ミトキサントロン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、カルムスチン、フォテムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｌ−アスパラギナーゼ、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、トリプトレリン、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストラゾール、レトロゾール、タモキシフェン、オクトレオチド、およびランレオチドから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌治療を意図する医薬として用いられる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１の定義のとおりである）の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化６】
（式中、Ｚ１はハロゲン原子、好ましくは臭素原子を表す）
Ｚ２−Ｙ−Ｚ３ （ＩＩＩ）
［式中、Ｚ２およびＺ３は互いに独立してＯＨ基、ＳＨ基、もしくはＮＨＲ２基（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）、または、ＮＨ基を含む複素環を表し、Ｙは、請求項１の定義のとおりである］。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）から選択され、
Ｙは請求項１の定義のとおりである）の製造方法であって、
２モル当量の下式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（Ｖ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化７】
（式中、Ｚ４はＯＨ基、ＳＨ基、またはＮＨＲ２基（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）を表す）
Ｚ５−Ｙ−Ｚ６ （Ｖ）
（式中、Ｚ５およびＺ６は互いに独立して、塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは塩素を表し、Ｙは請求項１の定義のとおりである）。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣＨ２基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基を表し、
ＸおよびＺは同一であり、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２（Ｒ２は請求項１の定義のとおりである）から選択され、
Ｙは−ＣＯ−Ｙ１−ＣＯ−基、または−ＣＯ−（ＣＨ２）Ｓ−Ｙ２−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ−基（Ｙ１、Ｙ２、ｓ、およびｔは、請求項１の定義のとおりである）を表す）の製造方法であって、
２モル当量の請求項１５に記載の式（ＩＶ）の化合物と、少なくとも１モル当量の下式（ＶＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ （ＶＩ）
（式中、Ｙは上記の定義のとおりである）。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、
Ｂ１およびＢ２はそれぞれＣ＝Ｏ基を表し、
ＡはＸ−Ｙ−Ｚ基（Ｘ、Ｙ、Ｚは、請求項１の定義のとおりである）を表す）の化合物を製造方法であって、
２モル当量の下式（ＶＩＩ）の化合物と、少なくとも１モル当量の請求項１４に記載の式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングすること
を含んでなる、方法：
【化８】
（式中、Ｚ７は、所望により活性化形態であるＣＯ２Ｈ基を表す）。
【公表番号】特表２０１１−５０６５８０（Ｐ２０１１−５０６５８０Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８７８６（Ｐ２０１０−５３８７８６）
【出願日】平成２０年１２月２２日（２００８．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６８１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０８０５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【出願人】（５０９００３２９８）ユニヴェルシテ パリ−シュド １１ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月２２日（２００８．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６８１３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０８０５
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０００３３４８３）ピエール、ファーブル、メディカマン (73)
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【出願人】（５０９００３２９８）ユニヴェルシテ パリ−シュド １１ (6)
【Ｆターム（参考）】
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