アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物
【課題】医薬として有用なアレンドロネートナトリウムの新規水和物型の提供をする。
【解決手段】約１〜約１２％の水含有量を有する新規水和物型のアレンドロネートナトリウムの、及びＢ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型の新規結晶型を有するアレンドロネートナトリウムを製造するため、該ナトリウム塩を所定濃度のエタノール水溶液で結晶化させる。アレンドロネートナトリウムＢ型の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【解決手段】約１〜約１２％の水含有量を有する新規水和物型のアレンドロネートナトリウムの、及びＢ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型の新規結晶型を有するアレンドロネートナトリウムを製造するため、該ナトリウム塩を所定濃度のエタノール水溶液で結晶化させる。アレンドロネートナトリウムＢ型の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アレンドロネートナトリウムの新規水和物及び結晶性形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウムとしても知られるアレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のナトリウム塩であるアレンドロネートナトリウムは式Ｉ：
【化１】
を有する。
【０００３】
それは、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患において骨の再吸収と戦うための剤である。
【０００４】
アレンドロン酸を調製するための種々の方法が当業界で知られており、M.I.Kabachnik et al., Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted α-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv.Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2,433 (1978) and in U.S.Patent Nos. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 and 5,159,108に開示されている。
【０００５】
米国特許第４，９２２，００７号は、メタンスルホン酸の存在下での亜リン酸及び亜リン酸トリクロライドとの４−アミノ酪酸の反応及び次の水酸化ナトリウムの付加によるアレンドロネートナトリウムの３水和物の調製を記載する。
【０００６】
本発明は、１．３〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型、及びそれらを製造するための方法を供する。更に、本発明は、Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型と呼ぶアレンドロネートナトリウムの新規結晶形態、及びそれらを製造するための方法を供する。
【０００７】
発明の目的及び概要
本発明は１．３〜１１．７％の水含有量の水を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和型を供する。典型的には、これらに限らないが、本発明は、次のアレンドロネート−ナトリウムの新規水和物型：１／４水和物、１／３水和物、半水和物、２／３水和物、３／４水和物、一水和物、５／４水和物、４／３水和物、３／２水和物、５／３水和物、７／４水和物及び二水和物に関する。
【０００８】
本発明は、１２．２±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２１．３±０．２、２２．６±０．２、２３．２±０．２、２４．０±０．２、２５．２±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２９．４±０．２、及び３６．０±０．２度の２θに特徴的なピークを有する実質的に図１に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｂを供する。アレンドロネートナトリウムＢ型は、６５４cm-1，９５５cm-1，１０７４cm-1，１２６１cm-1，１３０９cm-1、及び１６１４cm-1に図１ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図１ｂのＴＧＡ曲線は、７．２％の２段階の明確な乾燥減量を示し、これは結晶型Ｂが一水和物のものに近い水の化学量論的な量を含むことを意味する（予想される乾燥減量値：６．２％）。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１８．４±０．２、２０．８±０．２、２２．３±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、３１．４±０．２、及び３５．７±０．２度の２θに特徴的なピークを有する、図４ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｄである。図４ｃに示すＤ型は、６６２cm-1，９１９cm-1，９３４cm-1，９５４cm-1，１０５４cm-1，１０７２cm-1，１２９７cm-1及び１３１８cm-1に有意なＩＲバンドを有する。図４ｂに示すＴＧＡ曲線は、１８０℃まで１．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１０】
更なる実施形態は、７．０±０．２、９．３±０．２、１１．８±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．２±０．２、１７．４±０．２、及び１９．４±０．２度の２θに特徴的なピークを有する実質的に図５ａに示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｅである。Ｅ型は、６６０cm-1，８９７cm-1，９２４cm-1，９５３cm-1，９７０cm-1，１０１７cm-1，１０４０cm-1，１０９３cm-1，１４９cm-1，１１７７cm-1，１２５２cm-1，１２９３cm-1，１３３７cm-1，１５３５cm-1，１６０６cm-1、及び１６３９cm-1において図５ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図５ｂに示すＴＧＡ曲線は、１５０℃まで４．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１１】
本発明のなお更なる実施形態は、９．３±０．２、１１．７±０．２、１３．０±０．２、１３．４±０．２、１４．２±０．２、１５．３±０．２、１６．２±０．２、１７．４±０．２、１９．１±０．２、１９．４±０．２及び２５．５±０．２度の２θに特徴的なピークを有する、図６ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶Ｆ型である。Ｆ型は、６６０cm-1，８９３cm-1，９３０cm-1，９９５３cm-1，９７０cm-1，９８２cm-1，１０１０cm-1，１０３３cm-1，１０５２cm-1，１０６０cm-1，１０６９cm-1，１１０９cm-1及び１１６９cm-1，１２５１cm-1，１３３８cm-1，１４９８cm-1，１５４４cm-1，１６０３cm-1，１６３７cm-1，１６６４cm-1に図６ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図６ｂのＴＧＡ曲線は、１５０℃までの４．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１２】
更なる実施形態は、９．５±０．２、１０．１±０．２、１２．７±０．２、１６．２±０．２、１７．３±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、２０．４±０．２、２０．９±０．２、２２．１±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２８．０±０．２、２９．０±０．２、２９．６±０．２、３０．４±０．２、３２．４±０．２、及び３２．８±０．２の２θに特徴的なピークを有する図７ａに実質的に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｇである。Ｇ型は、６６５cm-1，７５１cm-1，８５６cm-1，８９５cm-1，９１３cm-1，９３９cm-1，１０１１cm-1，１０２１cm-1，１０５０cm-1，１０９１cm-1，１１５５cm-1，１２７３cm-1，１３０５cm-1，１３３７cm-1，１５１０cm-1、及び１６３９cm-1に図７ｂに示すような有意なＩＲバンドを有する。図７ｂのＴＧＡ曲線は、６．５％の乾燥減量を示し、このことは、結晶型Ｇが一水和物のものに相当する化学量論的量の水を含む（予想される乾燥減量値：６．２％）。このＴＧＡステップは急で１９５℃でおこる。比較的高温の脱水は、水がアレンドロネート分子にタイトに結合していることを意味する。その脱水ステップの直後に、分解のため別のステップが行われる。脱水近くでおこる分解過程のため、乾燥法の慣用的な損失は容易でなく、乾燥減量の決定のため、ＴＧＡが用いられる。
【００１３】
更に別の実施形態は、９．２±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１５．０±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２２．０±０．２、２２．４±０．２度の２θに特徴的なピークを有する図８ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｈである。Ｈ型は、６６４cm-1，６８８cm-1，７２２cm-1，７５１cm-1，８６３cm-1，８９３cm-1，９１８cm-1，９３６cm-1，９８４cm-1，１０１０cm-1，１０３６cm-1，１０５２cm-1，１０９２cm-1，１１５７cm-1，１２７３cm-1，１３０３cm-1、及び１３３８cm-1，１４９９cm-1，１５９８cm-1，１６３６cm-1、及び１６６４cm-1の図８ｂに示すような有意なＩＲバンドを有する。図８ｂのＴＧＡ曲線は、１７０℃で３．７％の急な乾燥減量を示す。
【００１４】
ナトリウムアレンドロネート結晶型Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ全ては２．２〜９．０重量％の量の水分を含む。
【００１５】
本発明は更に、１．３％〜３．１％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型を供する。
【００１６】
更なる実施形態は、２．５％〜３．５％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１７】
更なる実施形態は、２．８％〜３．９％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１８】
更なる実施形態は、３．２％〜５．８％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１９】
別の実施形態は、５．１％〜７．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００２０】
なお更なる実施形態は、６．４％〜９．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００２１】
本発明は、６．４％〜９．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｂも供する。
【００２２】
本発明は、更に、３．２％〜５．８％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｄを供する。
【００２３】
本発明は、更に、１．３％〜３．１％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｆを供する。
【００２４】
本発明は、更に、５．１％〜７．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｇを供する。
【００２５】
本発明は、更に、２．８％〜３．９％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｅを供する。
【００２６】
本発明は、更に、２．５％〜３．５％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｈを供する。
【００２７】
本発明は、実質的に図２ａ及び３ａに示すＸ線ディフラクトグラムを有する、従って、９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、１７．１±０．２、１８．５±０．２、１９．７±０．２、２０．３±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２６．３±０．２、３０．０±０．２、及び３４．４±０．２度の２シータに特徴的なピークを有するアレンドロネートナトリウムの新規一水和物及び新規二水和物を供する。図２ｃ及び３ｃに示すＣ型は、６６０cm-1，７４５cm-1，８６５cm-1，９１３cm-1，９５２cm-1，９６６cm-1，１０１７cm-1，１０４６cm-1，１１２８cm-1，１１７４cm-1，１２３５cm-1，１３４０cm-1，１４０２cm-1，１５４４cm-1，１６０６cm-1、及び１６４４cm-1に有意なＩＲバンドを有する。一水和物型ＣのＴＧＡ曲線（図２ｂ）は、５．６％の乾燥減量を示し、これは、結晶型Ｃが一水和物のものに近い水の化学量論的量を含むことを意味する（乾燥減量値：６．２％）。二水和物型ＣのＴＧＡ曲線（図３ｂ）は、１２．０％の急な乾燥減量を示し、これは、結晶型Ｃが二水和物に相当する水の化学量論的量を含む（予想される乾燥減量値：１１．７％）。
【００２８】
本発明は、アレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール及び／又はそれらのエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させることにより、１．３％〜１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を調製する方法にも関する。
【００２９】
本発明は、更に、低級アルコール中のアレンドロン酸無水物を１当量のナトリウム塩及び０〜４当量の水で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムＤ型を単離することを含む、アレンドロネートナトリウムのＤ型を作るための方法を更に供する。
【００３０】
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び９〜１５当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＥ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＥ型を作るための方法を供する。
【００３１】
本発明は、更に低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基並びに無水物型について５〜８当量の水及び一水和物型について３〜２０当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＦ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＦ型を作るための方法を供する。
【００３２】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次にアレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００３３】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３４】
典型的には、これらに限らないが、アレンドロネートナトリウムＧ型を調製するための条件は以下の表に記載される通りである。
出発アレンドロン酸 溶媒 水当量の 水当量の範囲
水和物型 好ましい範囲
一水和物 メタノール ２０−２００ ４０−１７５
一水和物 エタノール １５−１００ ２０−８０
一水和物 イソプロパノール ５−４０ １０−２０
無水物 メタノール ５０−１２５ ８０−１００
無水物 エタノール １５−４０ ２５−３５
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型及びＨ型からなる群から選択されるアレンドロネートナトリウムの結晶型のいずれか１つ又は複数を、２０〜４０当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３５】
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中のアレンドロネート−ナトリウム三水和物を、２５〜３５当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３６】
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、一ナトリウム、二ナトリウム、三ナトリウム及び四ナトリウム塩からなる群から好ましくは選択されるアレンドロネートナトリウムの１又は複数の型のいずれかを、２０〜４０当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。出発ナトリウム塩が一ナトリウムより高い場合（例えば二ナトリウム、三ナトリウム又は四ナトリウム）、そのpHを約４．４に維持するために、酸、好ましくはアレンドロン酸を加えることが必要である。
【００３７】
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び２５〜３５当量の水で、後述の条件下で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムＨ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＨ型を作るための方法を供する。
【００３８】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸一水和物を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＢ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＢ型を作るための方法を供する。
【００３９】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム二水和物を作るための方法を更に供する。
【００４０】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００４１】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００４２】
本発明は、更に、治療に有効な量の１．３〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明は、更に、治療に有効な量のＢ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及び／又はＨ型のアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１ａ】アレンドロネートナトリウムＢ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図１ｂ】アレンドロネートナトリウムＢ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図１ｃ】アレンドロネートナトリウムＢ型の赤外線スペクトルである。
【図２ａ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２ｂ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図２ｃ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の赤外線スペクトルである。
【図３ａ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３ｂ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図３ｃ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の赤外線スペクトルである。
【図４ａ】アレンドロネートナトリウムＤ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４ｂ】アレンドロネートナトリウムＤ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図４ｃ】アレンドロネートナトリウムＤ型の赤外線スペクトルである。
【図５ａ】アレンドロネートナトリウムＥ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図５ｂ】アレンドロネートナトリウムＥ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図５ｃ】アレンドロネートナトリウムＥ型の赤外線スペクトルである。
【図６ａ】アレンドロネートナトリウムＦ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６ｂ】アレンドロネートナトリウムＦ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図６ｃ】アレンドロネートナトリウムＦ型の赤外線スペクトルである。
【図７ａ】アレンドロネートナトリウムＧ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図７ｂ】アレンドロネートナトリウムＧ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図７ｃ】アレンドロネートナトリウムＧ型の赤外線スペクトルである。
【図８ａ】アレンドロネートナトリウムＨ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図８ｂ】アレンドロネートナトリウムＨ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図８ｃ】アレンドロネートナトリウムＨ型の赤外線スペクトルである。
【００４５】
発明の詳細な記載
本発明は、１．３％〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物形態を開示する。
【００４６】
本発明は、Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型で示されるアレンドロネートナトリウムの新規結晶型も開示する。
【００４７】
用語“水含有量”とは、Pharmacopeial Forum, Vol.24, No.1 、ページ5438（Jan-Feb 1998）に記載されるような乾燥法に基づく損失（ロス）に基づく水の含有量をいう。水含有量の計算は、乾燥することにより失われた重量の％に基づく。Ｇ型及びＨ型について、用語“水含有量”とは、Ｇ型について約２５℃〜２１５℃及びＨ型について約２５℃〜２００℃の温度範囲のＴＧＡ測定及びステップ分析に基づく。
【００４８】
用語“低級アルカノール”とは、１〜４の炭素原子を有するアルカノールをいう。好ましい低級アルカノールには、エタノール、メタノール及びイソプロパノールがある。
【００４９】
用語“当量の水”とは、水のモル等量を意味する。
【００５０】
用語“当量のナトリウム塩基”とは、ナトリウム塩基のモル等量を意味する。
【００５１】
当業者は、アレンドロン酸に用いる用語“一水和物”が、６．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。当業者は、アレンドロン酸を引用して用いられる用語“無水物”が、実質的に水を含まないアレンドロン酸を記述することも理解するであろう。
【００５２】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“一水和物”が、約６．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。
【００５３】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“二水和物”が、約１１．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５４】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“１／４水和物”が、約１．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５５】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“１／３水和物”が、約２．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５６】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“半水和物”が、約３．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５７】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“２／３水和物”が、約４．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５８】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“３／４水和物”が、約４．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５９】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“５／４水和物”が、約７．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６０】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“４／３水和物”が、約８．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６１】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“３／２水和物”が、約９．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６２】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“三水和物”が、約１６．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６３】
用語“ナトリウム塩基”とは、ナトリウムヒドロキシド及び低級アルカノールのナトリウムアルコキシドをいう。
【００６４】
アレンドロン酸は、当業界で公知である方法により調製することができる。MI Kabachnik et el., Izv Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2, 433 (1978)は、アレンドロン酸を作るための反応を開示する。
【００６５】
アレンドロン酸は、米国特許第４，６２１，０７７号に開示される方法によっても調製することができる。上述の方法のように、アレンドロン酸が水から再結晶化される場合、一水和物が形成されることが認められよう。
【００６６】
アレンドロネートナトリウム三水和物は、米国特許第４，９２２，００７号に開示される方法によって調製することもできる。
【００６７】
言及される全ての引用文献の内容は、引用により組み込まれる。
【００６８】
アレンドロン酸一水和物は、２４時間、５mmHg未満の真空で１１０〜２２０℃で真空オーブン中で加熱することによりアレンドロン酸無水物に変換することができる。
【００６９】
本発明の方法の態様によれば、周知の方法のいずれかにより調製したアレンドロン酸無水物は、低級アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、及びアレンドロネートナトリウムの要求される結晶型に依存する量の水と一緒に、添加される。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は１：１である。当業者は、より高い比のＮａＯＨは不要な二ナトリウム及び三ナトリウム塩を生成することを認めるであろう。その反応混合物は、その液相のpHが一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後にろ過し、無水エタノールで洗い、任意に無水エチルエーテルで洗い、そして環境温度で、１０mm〜１５mmの水銀の圧力で、真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。本明細書の目的のため、環境温度は約２０℃〜約２５℃である。
【００７０】
アレンドロン酸一水和物をアレンドロネートナトリウムに変換する本発明の態様によれば、周知の方法のいずれかによって調製されたアレンドロン酸一水和物は、アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム及び要求される量の水と一緒に、加えられる。その水の量は要求される結晶型に依存する。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は１：１である。その反応混合物は、その液相が一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後ろ過し、次に無水エタノールで洗い、無水エーテルで洗い、そして環境温度で１０mm〜１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
【００７１】
アレンドロネートナトリウム三水和物（Ｃ型）をアレンドロネートナトリウム二水和物（Ｃ型）に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法によって調製されたアレンドロネートナトリウム一水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が３Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量：重量比は、好ましくは約２：１、最も好ましくは１２：５である。その混合物の還流は、好ましくは、撹拌しながら２４時間、行われる。次に、アレンドロネートナトリウム二水和物は、好ましくは環境温度に冷却した後にろ過し、無水エーテルで洗い、そして環境温度で１０mm〜１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより単離される。
【００７２】
アレンドロネートナトリウム三水和物（Ｃ型）をアレンドロネートナトリウム一水和物（Ｃ型）に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法のいずれかにより調製されたアレンドロネートナトリウム三水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が３Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。分子ふるいの最初の部分を使い尽くしたなら及びその場合、新しい分子ふるいの第２の部分が用いられる。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量：重量比は、好ましくは約２：１、最も好ましくは１２：５である。その混合物の還流は、好ましくは撹拌しながら２４時間、行われる。その混合物は環境温度まで冷却された後、等量の分子ふるいで再充填される。次に、アレンドロネートナトリウム一水和物は、好ましくは環境温度に冷却し、ろ過し、無水エタノールで洗い、そして環境温度で１０mm及び１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
【００７３】
本発明によれば、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型及びアレンドロネートナトリウムの新規水和物型は、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患における骨の再吸収の治療のために特に役立つ医薬組成物として調製することができる。このような組成物は医薬として許容される担体及び／又は賦形剤と共に、アレンドロネートナトリウムの新規結晶及び水和物型のうちの１つを含み得る。
【００７４】
例えば、これらの組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮的に、口内に、又は鼻に投与すべき薬剤として調製することができる。経口投与のための好適な形態には錠剤、圧縮又はコート化丸剤、ドラジェ、サチェット、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁剤があり；非経口投与のため、本発明は、水性又は非水性溶液又はエマルションを含むアンプル又は容器を供し；直腸投与のため、親水性又は疎水性ビヒクルの坐剤を供し；そして局所的適用のため当業界で知られた軟膏又はエーロゾル製剤を供し；経皮デリバリーのため、当業界で知られた好適なデリバリーシステムを供し；そして鼻デリバリーのため、当業界で知られた好適なエーロゾルデリバリーシステムを供する。
【００７５】
粉末Ｘ線回折パターンは、Philips X-Ray 粉末回折計、Goniometer model 1050/70 を、分当り２°のスキャンスピードで用いて、当業界で知られた方法によって得た。
【００７６】
熱重量曲線は、Mettler TGA TG50 を用いて、当業界で知られた方法によって得た。サンプルの重量は約１０mgであった。温度範囲は、１０℃／分の速度で２５℃から少くとも２００℃であった。サンプルは、４０mL／分の流速で窒素ガスでパージした。標準１５０mLアルミニウムるつぼを用いた。
【００７７】
赤外線スペクトルは、Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 分光計を用いて当業界で知られた方法によって得た。サンプルはＮｕｊｏｌムル（ｍｕｌｌ）で分析した。スペクトルは、４cm-1分解能で各々１６のスキュンで得た。
【００７８】
原子吸収分析は、Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption 装置を用いて当業界で知られた方法によって得た。ナトリウム含有量は、Ｍｅｒｃｋ及びＡｌｄｒｉｃｈから得た標準溶液に対して決定した。
【００７９】
実施例
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者は、議論される特定の方法及び結果が、特許請求の範囲により十分に記載される本発明を単に説明するにすぎないことを直ちに理解するであろう。
【００８０】
実施例１
アレンドロン酸一水和物の調製
アレンドロン酸を水から結晶化させてアレンドロン酸一水和物を作った。得られたアレンドロン酸一水和物を５０℃で１０mmHg圧で１５時間、乾燥させて、６．９％の水分を含む乾燥アレンドロン酸一水和物を供した。
【００８１】
実施例２
無水アレンドロン酸の調製
実施例１からのアレンドロン酸一水和物型を、１１０〜１２０℃で１mmHgで４時間、更に乾燥させて無水アレンドロン酸を供した。その水含有量は０．３重量％であった。
【００８２】
実施例３
無水アレンドロン酸からのアレンドロネートナトリウムの調製
２５０mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液４１．１mL（０．４９Ｎ、２０．１mmol）、８．９mLのエタノール、水（要求される結晶型に従い０〜４０mol 当量）、及び無水アレンドロン酸５ｇ（２０．１mmol）で満たした。その反応混合物を、液相のpHが一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する９６〜９９％のナトリウムアレンドロネートを供した：０〜４（好ましくは０〜２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｄ；５〜８（好ましくは６〜７）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｆ；９〜１５（好ましくは１２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｅ；及び１５〜４０（好ましくは２５〜３５）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｇ。その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の０．５％水溶液のpH（約pH４．４）を測定することにより確認した。
【００８３】
実施例４
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムの調製
２５０mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液３８．２mL（０．４９Ｎ、１８．７mmol）、４．８mLのエタノール、水（要求される結晶型に従い０〜１００mol 当量）、及びアレンドロン酸−ナトリウム５ｇ（１８．７mmol）で満たした。その反応混合物を、液相のpHが安定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その沈殿をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する９６〜９９％のナトリウムアレンドロネートを供した：０〜４（好ましくは０〜２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｂ；３〜５モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｆ；１１〜１３（好ましくは１２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｅ；及び１５〜１００（好ましくは２０〜８０）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｇ。
【００８４】
その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の０．５％水溶液のpH（約pH４．４）を測定することにより確認した。
【００８５】
水含有量は、ＴＧＡ技術を用い、サンプルを２３０℃に加熱し、そして１５０℃超でおこる急なＬＯＤ（乾燥減量）ステップを計算することにより決定した。
【００８６】
実施例５
ナトリウムアレンドロネート二水和物の調製
１リッターフラスコに、磁石スターラー、３Å分子ふるい（６０ｇ）を満たしたソックスレー抽出漏斗（作業容量１５０mL）、及び３Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物（２５ｇ）及び無水エタノール（４５０mL、水のvol.％は０．１％未満）で満たした。その混合物を２４時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート二水和物を供した。
【００８７】
実施例６
ナトリウムアレンドロネート一水和物の調製
１リッターフラスコに、磁石スターラー、３Å分子ふるい（６０ｇ）を満たしたソックスレー抽出漏斗（作業容量１５０mL）、及び３Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物（２５ｇ）及び無水エタノール（４５０mL、水のvol.％は０．１％未満）で満たした。その混合物を２４時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、用いた分子ふるいを新しい３Å分子ふるい（６０ｇ）の部分と取り換え、還流を更に２４時間、続けた。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート一水和物を供した。
【００８８】
実施例７
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００８９】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９０】
実施例８
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９１】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９２】
実施例９
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９３】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、４０〜５０℃）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９４】
実施例１０
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９５】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、４０〜５０℃）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９６】
実施例１１
アレンドロネートナトリウム三水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
エタノール水溶液（１０mLのエタノール＋１．９mLの水）中のアレンドロネートナトリウム三水和物の懸濁液を１５時間、撹拌しながら還流して煮沸させた。環境温度に冷却した後、その固体をろ過し、無水エタノール及びエーテルで洗い、真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを含む０．９gのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９７】
実施例１２
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＨ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（５０mL）及び水（６．７mL、２０×０．０１９mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、アッセイ９９％、０．０１９mol ）を８．５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９８】
２５０mLのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、滴下漏斗及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（５ｇ、０．０１９mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、１５分、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流した。次にその混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｈを有する５．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９９】
本発明の特定の好ましい実施形態が本明細書に記載されるが、本発明は、記載される実施形態のバリエーション及び改変を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを許容することが当業者に明らかであろう。従って、本発明は、添付の請求の範囲及び法の適用可能な規定によって要求される範囲にのみ限定されることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アレンドロネートナトリウムの新規水和物及び結晶性形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウムとしても知られるアレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のナトリウム塩であるアレンドロネートナトリウムは式Ｉ：
【化１】
を有する。
【０００３】
それは、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患において骨の再吸収と戦うための剤である。
【０００４】
アレンドロン酸を調製するための種々の方法が当業界で知られており、M.I.Kabachnik et al., Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted α-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv.Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2,433 (1978) and in U.S.Patent Nos. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 and 5,159,108に開示されている。
【０００５】
米国特許第４，９２２，００７号は、メタンスルホン酸の存在下での亜リン酸及び亜リン酸トリクロライドとの４−アミノ酪酸の反応及び次の水酸化ナトリウムの付加によるアレンドロネートナトリウムの３水和物の調製を記載する。
【０００６】
本発明は、１．３〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型、及びそれらを製造するための方法を供する。更に、本発明は、Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型と呼ぶアレンドロネートナトリウムの新規結晶形態、及びそれらを製造するための方法を供する。
【０００７】
発明の目的及び概要
本発明は１．３〜１１．７％の水含有量の水を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和型を供する。典型的には、これらに限らないが、本発明は、次のアレンドロネート−ナトリウムの新規水和物型：１／４水和物、１／３水和物、半水和物、２／３水和物、３／４水和物、一水和物、５／４水和物、４／３水和物、３／２水和物、５／３水和物、７／４水和物及び二水和物に関する。
【０００８】
本発明は、１２．２±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．２±０．２、１９．４±０．２、２１．３±０．２、２２．６±０．２、２３．２±０．２、２４．０±０．２、２５．２±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２９．４±０．２、及び３６．０±０．２度の２θに特徴的なピークを有する実質的に図１に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｂを供する。アレンドロネートナトリウムＢ型は、６５４cm-1，９５５cm-1，１０７４cm-1，１２６１cm-1，１３０９cm-1、及び１６１４cm-1に図１ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図１ｂのＴＧＡ曲線は、７．２％の２段階の明確な乾燥減量を示し、これは結晶型Ｂが一水和物のものに近い水の化学量論的な量を含むことを意味する（予想される乾燥減量値：６．２％）。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１８．４±０．２、２０．８±０．２、２２．３±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、２３．７±０．２、３１．４±０．２、及び３５．７±０．２度の２θに特徴的なピークを有する、図４ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｄである。図４ｃに示すＤ型は、６６２cm-1，９１９cm-1，９３４cm-1，９５４cm-1，１０５４cm-1，１０７２cm-1，１２９７cm-1及び１３１８cm-1に有意なＩＲバンドを有する。図４ｂに示すＴＧＡ曲線は、１８０℃まで１．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１０】
更なる実施形態は、７．０±０．２、９．３±０．２、１１．８±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１５．３±０．２、１６．２±０．２、１７．４±０．２、及び１９．４±０．２度の２θに特徴的なピークを有する実質的に図５ａに示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｅである。Ｅ型は、６６０cm-1，８９７cm-1，９２４cm-1，９５３cm-1，９７０cm-1，１０１７cm-1，１０４０cm-1，１０９３cm-1，１４９cm-1，１１７７cm-1，１２５２cm-1，１２９３cm-1，１３３７cm-1，１５３５cm-1，１６０６cm-1、及び１６３９cm-1において図５ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図５ｂに示すＴＧＡ曲線は、１５０℃まで４．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１１】
本発明のなお更なる実施形態は、９．３±０．２、１１．７±０．２、１３．０±０．２、１３．４±０．２、１４．２±０．２、１５．３±０．２、１６．２±０．２、１７．４±０．２、１９．１±０．２、１９．４±０．２及び２５．５±０．２度の２θに特徴的なピークを有する、図６ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶Ｆ型である。Ｆ型は、６６０cm-1，８９３cm-1，９３０cm-1，９９５３cm-1，９７０cm-1，９８２cm-1，１０１０cm-1，１０３３cm-1，１０５２cm-1，１０６０cm-1，１０６９cm-1，１１０９cm-1及び１１６９cm-1，１２５１cm-1，１３３８cm-1，１４９８cm-1，１５４４cm-1，１６０３cm-1，１６３７cm-1，１６６４cm-1に図６ｃに示すような有意なＩＲバンドを有する。図６ｂのＴＧＡ曲線は、１５０℃までの４．１％の逐次的な乾燥減量を示す。
【００１２】
更なる実施形態は、９．５±０．２、１０．１±０．２、１２．７±０．２、１６．２±０．２、１７．３±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、２０．４±０．２、２０．９±０．２、２２．１±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２８．０±０．２、２９．０±０．２、２９．６±０．２、３０．４±０．２、３２．４±０．２、及び３２．８±０．２の２θに特徴的なピークを有する図７ａに実質的に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｇである。Ｇ型は、６６５cm-1，７５１cm-1，８５６cm-1，８９５cm-1，９１３cm-1，９３９cm-1，１０１１cm-1，１０２１cm-1，１０５０cm-1，１０９１cm-1，１１５５cm-1，１２７３cm-1，１３０５cm-1，１３３７cm-1，１５１０cm-1、及び１６３９cm-1に図７ｂに示すような有意なＩＲバンドを有する。図７ｂのＴＧＡ曲線は、６．５％の乾燥減量を示し、このことは、結晶型Ｇが一水和物のものに相当する化学量論的量の水を含む（予想される乾燥減量値：６．２％）。このＴＧＡステップは急で１９５℃でおこる。比較的高温の脱水は、水がアレンドロネート分子にタイトに結合していることを意味する。その脱水ステップの直後に、分解のため別のステップが行われる。脱水近くでおこる分解過程のため、乾燥法の慣用的な損失は容易でなく、乾燥減量の決定のため、ＴＧＡが用いられる。
【００１３】
更に別の実施形態は、９．２±０．２、１３．０±０．２、１４．２±０．２、１５．０±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２２．０±０．２、２２．４±０．２度の２θに特徴的なピークを有する図８ａに実質的に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｈである。Ｈ型は、６６４cm-1，６８８cm-1，７２２cm-1，７５１cm-1，８６３cm-1，８９３cm-1，９１８cm-1，９３６cm-1，９８４cm-1，１０１０cm-1，１０３６cm-1，１０５２cm-1，１０９２cm-1，１１５７cm-1，１２７３cm-1，１３０３cm-1、及び１３３８cm-1，１４９９cm-1，１５９８cm-1，１６３６cm-1、及び１６６４cm-1の図８ｂに示すような有意なＩＲバンドを有する。図８ｂのＴＧＡ曲線は、１７０℃で３．７％の急な乾燥減量を示す。
【００１４】
ナトリウムアレンドロネート結晶型Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ全ては２．２〜９．０重量％の量の水分を含む。
【００１５】
本発明は更に、１．３％〜３．１％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型を供する。
【００１６】
更なる実施形態は、２．５％〜３．５％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１７】
更なる実施形態は、２．８％〜３．９％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１８】
更なる実施形態は、３．２％〜５．８％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００１９】
別の実施形態は、５．１％〜７．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００２０】
なお更なる実施形態は、６．４％〜９．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
【００２１】
本発明は、６．４％〜９．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｂも供する。
【００２２】
本発明は、更に、３．２％〜５．８％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｄを供する。
【００２３】
本発明は、更に、１．３％〜３．１％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｆを供する。
【００２４】
本発明は、更に、５．１％〜７．０％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｇを供する。
【００２５】
本発明は、更に、２．８％〜３．９％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｅを供する。
【００２６】
本発明は、更に、２．５％〜３．５％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Ｈを供する。
【００２７】
本発明は、実質的に図２ａ及び３ａに示すＸ線ディフラクトグラムを有する、従って、９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、１７．１±０．２、１８．５±０．２、１９．７±０．２、２０．３±０．２、２１．０±０．２、２１．８±０．２、２３．４±０．２、２４．３±０．２、２４．９±０．２、２６．３±０．２、３０．０±０．２、及び３４．４±０．２度の２シータに特徴的なピークを有するアレンドロネートナトリウムの新規一水和物及び新規二水和物を供する。図２ｃ及び３ｃに示すＣ型は、６６０cm-1，７４５cm-1，８６５cm-1，９１３cm-1，９５２cm-1，９６６cm-1，１０１７cm-1，１０４６cm-1，１１２８cm-1，１１７４cm-1，１２３５cm-1，１３４０cm-1，１４０２cm-1，１５４４cm-1，１６０６cm-1、及び１６４４cm-1に有意なＩＲバンドを有する。一水和物型ＣのＴＧＡ曲線（図２ｂ）は、５．６％の乾燥減量を示し、これは、結晶型Ｃが一水和物のものに近い水の化学量論的量を含むことを意味する（乾燥減量値：６．２％）。二水和物型ＣのＴＧＡ曲線（図３ｂ）は、１２．０％の急な乾燥減量を示し、これは、結晶型Ｃが二水和物に相当する水の化学量論的量を含む（予想される乾燥減量値：１１．７％）。
【００２８】
本発明は、アレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール及び／又はそれらのエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させることにより、１．３％〜１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を調製する方法にも関する。
【００２９】
本発明は、更に、低級アルコール中のアレンドロン酸無水物を１当量のナトリウム塩及び０〜４当量の水で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムＤ型を単離することを含む、アレンドロネートナトリウムのＤ型を作るための方法を更に供する。
【００３０】
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び９〜１５当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＥ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＥ型を作るための方法を供する。
【００３１】
本発明は、更に低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基並びに無水物型について５〜８当量の水及び一水和物型について３〜２０当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＦ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＦ型を作るための方法を供する。
【００３２】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次にアレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００３３】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３４】
典型的には、これらに限らないが、アレンドロネートナトリウムＧ型を調製するための条件は以下の表に記載される通りである。
出発アレンドロン酸 溶媒 水当量の 水当量の範囲
水和物型 好ましい範囲
一水和物 メタノール ２０−２００ ４０−１７５
一水和物 エタノール １５−１００ ２０−８０
一水和物 イソプロパノール ５−４０ １０−２０
無水物 メタノール ５０−１２５ ８０−１００
無水物 エタノール １５−４０ ２５−３５
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型及びＨ型からなる群から選択されるアレンドロネートナトリウムの結晶型のいずれか１つ又は複数を、２０〜４０当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３５】
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中のアレンドロネート−ナトリウム三水和物を、２５〜３５当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。
【００３６】
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、一ナトリウム、二ナトリウム、三ナトリウム及び四ナトリウム塩からなる群から好ましくは選択されるアレンドロネートナトリウムの１又は複数の型のいずれかを、２０〜４０当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＧ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＧ型を作るための方法を供する。出発ナトリウム塩が一ナトリウムより高い場合（例えば二ナトリウム、三ナトリウム又は四ナトリウム）、そのpHを約４．４に維持するために、酸、好ましくはアレンドロン酸を加えることが必要である。
【００３７】
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、１当量のナトリウム塩基及び２５〜３５当量の水で、後述の条件下で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムＨ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＨ型を作るための方法を供する。
【００３８】
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸一水和物を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムＢ型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのＢ型を作るための方法を供する。
【００３９】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム二水和物を作るための方法を更に供する。
【００４０】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００４１】
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
【００４２】
本発明は、更に、治療に有効な量の１．３〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明は、更に、治療に有効な量のＢ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及び／又はＨ型のアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１ａ】アレンドロネートナトリウムＢ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図１ｂ】アレンドロネートナトリウムＢ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図１ｃ】アレンドロネートナトリウムＢ型の赤外線スペクトルである。
【図２ａ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図２ｂ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図２ｃ】アレンドロネートナトリウム一水和物Ｃ型の赤外線スペクトルである。
【図３ａ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図３ｂ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図３ｃ】アレンドロネートナトリウム二水和物Ｃ型の赤外線スペクトルである。
【図４ａ】アレンドロネートナトリウムＤ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図４ｂ】アレンドロネートナトリウムＤ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図４ｃ】アレンドロネートナトリウムＤ型の赤外線スペクトルである。
【図５ａ】アレンドロネートナトリウムＥ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図５ｂ】アレンドロネートナトリウムＥ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図５ｃ】アレンドロネートナトリウムＥ型の赤外線スペクトルである。
【図６ａ】アレンドロネートナトリウムＦ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図６ｂ】アレンドロネートナトリウムＦ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図６ｃ】アレンドロネートナトリウムＦ型の赤外線スペクトルである。
【図７ａ】アレンドロネートナトリウムＧ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図７ｂ】アレンドロネートナトリウムＧ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図７ｃ】アレンドロネートナトリウムＧ型の赤外線スペクトルである。
【図８ａ】アレンドロネートナトリウムＨ型の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【図８ｂ】アレンドロネートナトリウムＨ型の熱重量測定（ＴＧＡ）曲線である。
【図８ｃ】アレンドロネートナトリウムＨ型の赤外線スペクトルである。
【００４５】
発明の詳細な記載
本発明は、１．３％〜１１．７％の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物形態を開示する。
【００４６】
本発明は、Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＨ型で示されるアレンドロネートナトリウムの新規結晶型も開示する。
【００４７】
用語“水含有量”とは、Pharmacopeial Forum, Vol.24, No.1 、ページ5438（Jan-Feb 1998）に記載されるような乾燥法に基づく損失（ロス）に基づく水の含有量をいう。水含有量の計算は、乾燥することにより失われた重量の％に基づく。Ｇ型及びＨ型について、用語“水含有量”とは、Ｇ型について約２５℃〜２１５℃及びＨ型について約２５℃〜２００℃の温度範囲のＴＧＡ測定及びステップ分析に基づく。
【００４８】
用語“低級アルカノール”とは、１〜４の炭素原子を有するアルカノールをいう。好ましい低級アルカノールには、エタノール、メタノール及びイソプロパノールがある。
【００４９】
用語“当量の水”とは、水のモル等量を意味する。
【００５０】
用語“当量のナトリウム塩基”とは、ナトリウム塩基のモル等量を意味する。
【００５１】
当業者は、アレンドロン酸に用いる用語“一水和物”が、６．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。当業者は、アレンドロン酸を引用して用いられる用語“無水物”が、実質的に水を含まないアレンドロン酸を記述することも理解するであろう。
【００５２】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“一水和物”が、約６．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。
【００５３】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“二水和物”が、約１１．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５４】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“１／４水和物”が、約１．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５５】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“１／３水和物”が、約２．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５６】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“半水和物”が、約３．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５７】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“２／３水和物”が、約４．２％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５８】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“３／４水和物”が、約４．７％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００５９】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“５／４水和物”が、約７．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６０】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“４／３水和物”が、約８．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６１】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“３／２水和物”が、約９．１％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６２】
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“三水和物”が、約１６．６％の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
【００６３】
用語“ナトリウム塩基”とは、ナトリウムヒドロキシド及び低級アルカノールのナトリウムアルコキシドをいう。
【００６４】
アレンドロン酸は、当業界で公知である方法により調製することができる。MI Kabachnik et el., Izv Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2, 433 (1978)は、アレンドロン酸を作るための反応を開示する。
【００６５】
アレンドロン酸は、米国特許第４，６２１，０７７号に開示される方法によっても調製することができる。上述の方法のように、アレンドロン酸が水から再結晶化される場合、一水和物が形成されることが認められよう。
【００６６】
アレンドロネートナトリウム三水和物は、米国特許第４，９２２，００７号に開示される方法によって調製することもできる。
【００６７】
言及される全ての引用文献の内容は、引用により組み込まれる。
【００６８】
アレンドロン酸一水和物は、２４時間、５mmHg未満の真空で１１０〜２２０℃で真空オーブン中で加熱することによりアレンドロン酸無水物に変換することができる。
【００６９】
本発明の方法の態様によれば、周知の方法のいずれかにより調製したアレンドロン酸無水物は、低級アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、及びアレンドロネートナトリウムの要求される結晶型に依存する量の水と一緒に、添加される。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は１：１である。当業者は、より高い比のＮａＯＨは不要な二ナトリウム及び三ナトリウム塩を生成することを認めるであろう。その反応混合物は、その液相のpHが一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後にろ過し、無水エタノールで洗い、任意に無水エチルエーテルで洗い、そして環境温度で、１０mm〜１５mmの水銀の圧力で、真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。本明細書の目的のため、環境温度は約２０℃〜約２５℃である。
【００７０】
アレンドロン酸一水和物をアレンドロネートナトリウムに変換する本発明の態様によれば、周知の方法のいずれかによって調製されたアレンドロン酸一水和物は、アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム及び要求される量の水と一緒に、加えられる。その水の量は要求される結晶型に依存する。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は１：１である。その反応混合物は、その液相が一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後ろ過し、次に無水エタノールで洗い、無水エーテルで洗い、そして環境温度で１０mm〜１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
【００７１】
アレンドロネートナトリウム三水和物（Ｃ型）をアレンドロネートナトリウム二水和物（Ｃ型）に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法によって調製されたアレンドロネートナトリウム一水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が３Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量：重量比は、好ましくは約２：１、最も好ましくは１２：５である。その混合物の還流は、好ましくは、撹拌しながら２４時間、行われる。次に、アレンドロネートナトリウム二水和物は、好ましくは環境温度に冷却した後にろ過し、無水エーテルで洗い、そして環境温度で１０mm〜１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより単離される。
【００７２】
アレンドロネートナトリウム三水和物（Ｃ型）をアレンドロネートナトリウム一水和物（Ｃ型）に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法のいずれかにより調製されたアレンドロネートナトリウム三水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が３Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。分子ふるいの最初の部分を使い尽くしたなら及びその場合、新しい分子ふるいの第２の部分が用いられる。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量：重量比は、好ましくは約２：１、最も好ましくは１２：５である。その混合物の還流は、好ましくは撹拌しながら２４時間、行われる。その混合物は環境温度まで冷却された後、等量の分子ふるいで再充填される。次に、アレンドロネートナトリウム一水和物は、好ましくは環境温度に冷却し、ろ過し、無水エタノールで洗い、そして環境温度で１０mm及び１５mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
【００７３】
本発明によれば、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型及びアレンドロネートナトリウムの新規水和物型は、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患における骨の再吸収の治療のために特に役立つ医薬組成物として調製することができる。このような組成物は医薬として許容される担体及び／又は賦形剤と共に、アレンドロネートナトリウムの新規結晶及び水和物型のうちの１つを含み得る。
【００７４】
例えば、これらの組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮的に、口内に、又は鼻に投与すべき薬剤として調製することができる。経口投与のための好適な形態には錠剤、圧縮又はコート化丸剤、ドラジェ、サチェット、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁剤があり；非経口投与のため、本発明は、水性又は非水性溶液又はエマルションを含むアンプル又は容器を供し；直腸投与のため、親水性又は疎水性ビヒクルの坐剤を供し；そして局所的適用のため当業界で知られた軟膏又はエーロゾル製剤を供し；経皮デリバリーのため、当業界で知られた好適なデリバリーシステムを供し；そして鼻デリバリーのため、当業界で知られた好適なエーロゾルデリバリーシステムを供する。
【００７５】
粉末Ｘ線回折パターンは、Philips X-Ray 粉末回折計、Goniometer model 1050/70 を、分当り２°のスキャンスピードで用いて、当業界で知られた方法によって得た。
【００７６】
熱重量曲線は、Mettler TGA TG50 を用いて、当業界で知られた方法によって得た。サンプルの重量は約１０mgであった。温度範囲は、１０℃／分の速度で２５℃から少くとも２００℃であった。サンプルは、４０mL／分の流速で窒素ガスでパージした。標準１５０mLアルミニウムるつぼを用いた。
【００７７】
赤外線スペクトルは、Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 分光計を用いて当業界で知られた方法によって得た。サンプルはＮｕｊｏｌムル（ｍｕｌｌ）で分析した。スペクトルは、４cm-1分解能で各々１６のスキュンで得た。
【００７８】
原子吸収分析は、Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption 装置を用いて当業界で知られた方法によって得た。ナトリウム含有量は、Ｍｅｒｃｋ及びＡｌｄｒｉｃｈから得た標準溶液に対して決定した。
【００７９】
実施例
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者は、議論される特定の方法及び結果が、特許請求の範囲により十分に記載される本発明を単に説明するにすぎないことを直ちに理解するであろう。
【００８０】
実施例１
アレンドロン酸一水和物の調製
アレンドロン酸を水から結晶化させてアレンドロン酸一水和物を作った。得られたアレンドロン酸一水和物を５０℃で１０mmHg圧で１５時間、乾燥させて、６．９％の水分を含む乾燥アレンドロン酸一水和物を供した。
【００８１】
実施例２
無水アレンドロン酸の調製
実施例１からのアレンドロン酸一水和物型を、１１０〜１２０℃で１mmHgで４時間、更に乾燥させて無水アレンドロン酸を供した。その水含有量は０．３重量％であった。
【００８２】
実施例３
無水アレンドロン酸からのアレンドロネートナトリウムの調製
２５０mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液４１．１mL（０．４９Ｎ、２０．１mmol）、８．９mLのエタノール、水（要求される結晶型に従い０〜４０mol 当量）、及び無水アレンドロン酸５ｇ（２０．１mmol）で満たした。その反応混合物を、液相のpHが一定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する９６〜９９％のナトリウムアレンドロネートを供した：０〜４（好ましくは０〜２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｄ；５〜８（好ましくは６〜７）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｆ；９〜１５（好ましくは１２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｅ；及び１５〜４０（好ましくは２５〜３５）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｇ。その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の０．５％水溶液のpH（約pH４．４）を測定することにより確認した。
【００８３】
実施例４
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムの調製
２５０mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液３８．２mL（０．４９Ｎ、１８．７mmol）、４．８mLのエタノール、水（要求される結晶型に従い０〜１００mol 当量）、及びアレンドロン酸−ナトリウム５ｇ（１８．７mmol）で満たした。その反応混合物を、液相のpHが安定（約pH７）になるまで、約１５時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その沈殿をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する９６〜９９％のナトリウムアレンドロネートを供した：０〜４（好ましくは０〜２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｂ；３〜５モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｆ；１１〜１３（好ましくは１２）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｅ；及び１５〜１００（好ましくは２０〜８０）モル当量の水を用いた場合、結晶型Ｇ。
【００８４】
その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の０．５％水溶液のpH（約pH４．４）を測定することにより確認した。
【００８５】
水含有量は、ＴＧＡ技術を用い、サンプルを２３０℃に加熱し、そして１５０℃超でおこる急なＬＯＤ（乾燥減量）ステップを計算することにより決定した。
【００８６】
実施例５
ナトリウムアレンドロネート二水和物の調製
１リッターフラスコに、磁石スターラー、３Å分子ふるい（６０ｇ）を満たしたソックスレー抽出漏斗（作業容量１５０mL）、及び３Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物（２５ｇ）及び無水エタノール（４５０mL、水のvol.％は０．１％未満）で満たした。その混合物を２４時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート二水和物を供した。
【００８７】
実施例６
ナトリウムアレンドロネート一水和物の調製
１リッターフラスコに、磁石スターラー、３Å分子ふるい（６０ｇ）を満たしたソックスレー抽出漏斗（作業容量１５０mL）、及び３Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物（２５ｇ）及び無水エタノール（４５０mL、水のvol.％は０．１％未満）で満たした。その混合物を２４時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、用いた分子ふるいを新しい３Å分子ふるい（６０ｇ）の部分と取り換え、還流を更に２４時間、続けた。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート一水和物を供した。
【００８８】
実施例７
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００８９】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９０】
実施例８
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９１】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９２】
実施例９
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９３】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、４０〜５０℃）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９４】
実施例１０
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（２５０mL）及び水（５９mL、３５×０．０９４mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（３．８ｇ、アッセイ９９％、０．０９４mol ）を４５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９５】
１リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（２５ｇ、０．０９４mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、３時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、４０〜５０℃）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを有する２６．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９６】
実施例１１
アレンドロネートナトリウム三水和物からのアレンドロネートナトリウムＧ型の調製
エタノール水溶液（１０mLのエタノール＋１．９mLの水）中のアレンドロネートナトリウム三水和物の懸濁液を１５時間、撹拌しながら還流して煮沸させた。環境温度に冷却した後、その固体をろ過し、無水エタノール及びエーテルで洗い、真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｇを含む０．９gのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９７】
実施例１２
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムＨ型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール（５０mL）及び水（６．７mL、２０×０．０１９mol ）を混合した。水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、アッセイ９９％、０．０１９mol ）を８．５mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
【００９８】
２５０mLのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、滴下漏斗及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物（５ｇ、０．０１９mol ）及びエタノール水溶液で満たした。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、１５分、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に１５時間、還流した。次にその混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン（１０〜１５mmHg、環境温度）中で一晩、乾燥させて、結晶型Ｈを有する５．２ｇのアレンドロネートナトリウムを供した。
【００９９】
本発明の特定の好ましい実施形態が本明細書に記載されるが、本発明は、記載される実施形態のバリエーション及び改変を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを許容することが当業者に明らかであろう。従って、本発明は、添付の請求の範囲及び法の適用可能な規定によって要求される範囲にのみ限定されることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．３％〜１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項２】
１／４水和物、１／３水和物、半水和物、２／３水和物、３／４水和物、一水和物、５／４水和物、４／３水和物、３／２水和物、及び二水和物からなる群から選択される水和物型のいずれかである請求項１に記載の化合物の水和物型。
【請求項３】
５．１％〜７．０％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４】
約６．２％の水含有量を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アレンドロネート−ナトリウム一水和物。
【請求項６】
１２．７±０．２、１６．２±０．２、１７．３±０．２、１７．６±０．２、２４．８±０．２、及び２５．５±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折でのピークを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、５〜２００当量の水を含む低級アルカノール中で反応させ；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離する
ことを含む方法。
【請求項８】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１３】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸二ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び１当量のアレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１５】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸三ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び２当量のアレンドロン酸で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１７】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸四ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び３当量のアレンドロン酸で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１９】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム塩が一ナトリウム塩三水和物である請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、２６．３±０．２及び３０．０±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折でのピークを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物を有効量の乾燥剤で処理し；そして
ｂ）請求項２１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項２３】
前記ステップａ）の反応がエタノール中で行われる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アレンドロネート−ナトリウム半水和物。
【請求項２５】
２．８％〜３．９％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスリン酸一ナトリウム塩。
【請求項２６】
約３．２％の水含有量を有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
７．０±０．２、９．３±０．２及び１４．０±２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２４又は２５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び９〜１５当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２４又は２５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項２９】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
２．５％〜３．５％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項３４】
９．２±０．２、１４．２±０．２、１５．０±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２２．０±０．２、２２．４±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項２又は３３に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び１７〜２２当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は３３に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項３６】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
６．４％〜９．０％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４０】
１２．２±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、及び１７．２±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項２又は３９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は３９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項４２】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
３．２％〜５．８％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４６】
１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２２．３±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、及び２３．７±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項２又は４５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸無水物を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は４５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項４８】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
１．３％〜３．１％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項５２】
１３．０±０．２、１３．４±０．２、１４．２±０．２、１９．１±０．２、及び１９．４±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項２又は５１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び３〜２０当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は５１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項５４】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
アレンドロネート−ナトリウム二水和物。
【請求項５９】
約１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項６０】
９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、２６．３±０．２、及び３０．０±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項５８又は５９に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し；そして
ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩二水和物を単離すること
を含む方法。
【請求項６２】
医薬として有効な量の請求項１，３，２５，３３，３９，４５又は５１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
被検体において骨の減損を治療し及び／又は防止するための方法であって、必要な被検体に、有効量の請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６５】
請求項２５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項２５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６６】
請求項３３に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項３３に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６７】
請求項３９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項３９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６８】
請求項４５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項４５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６９】
請求項５１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項５１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項７０】
請求項５９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項５９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１】
１．３％〜１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項２】
１／４水和物、１／３水和物、半水和物、２／３水和物、３／４水和物、一水和物、５／４水和物、４／３水和物、３／２水和物、及び二水和物からなる群から選択される水和物型のいずれかである請求項１に記載の化合物の水和物型。
【請求項３】
５．１％〜７．０％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４】
約６．２％の水含有量を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
アレンドロネート−ナトリウム一水和物。
【請求項６】
１２．７±０．２、１６．２±０．２、１７．３±０．２、１７．６±０．２、２４．８±０．２、及び２５．５±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折でのピークを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、５〜２００当量の水を含む低級アルカノール中で反応させ；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離する
ことを含む方法。
【請求項８】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１３】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸二ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び１当量のアレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１５】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸三ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び２当量のアレンドロン酸で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１７】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸四ナトリウム塩を、２０〜４０当量の水及び３当量のアレンドロン酸で処理し；そして
ｂ）請求項３〜６のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項１９】
前記ステップａ）の低級アルカノールがエタノールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム塩が一ナトリウム塩三水和物である請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、２６．３±０．２及び３０．０±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折でのピークを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物を有効量の乾燥剤で処理し；そして
ｂ）請求項２１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項２３】
前記ステップａ）の反応がエタノール中で行われる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
アレンドロネート−ナトリウム半水和物。
【請求項２５】
２．８％〜３．９％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスリン酸一ナトリウム塩。
【請求項２６】
約３．２％の水含有量を有する請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
７．０±０．２、９．３±０．２及び１４．０±２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２４又は２５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び９〜１５当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２４又は２５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項２９】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
２．５％〜３．５％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項３４】
９．２±０．２、１４．２±０．２、１５．０±０．２、１７．１±０．２、２０．７±０．２、２２．０±０．２、２２．４±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項２又は３３に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び１７〜２２当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は３３に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項３６】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
６．４％〜９．０％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４０】
１２．２±０．２、１３．３±０．２、１４．８±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、及び１７．２±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項２又は３９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は３９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項４２】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
３．２％〜５．８％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項４６】
１３．１±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２２．３±０．２、２２．５±０．２、２３．４±０．２、及び２３．７±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項２又は４５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸無水物を、１当量のナトリウム塩基及び０〜４当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は４５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項４８】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
１．３％〜３．１％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項５２】
１３．０±０．２、１３．４±０．２、１４．２±０．２、１９．１±０．２、及び１９．４±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項２又は５１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）低級アルカノール中の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基及び３〜２０当量の水で処理し；そして
ｂ）請求項２又は５１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項５４】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が無水物型である請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
アレンドロネート−ナトリウム二水和物。
【請求項５９】
約１１．７％の水含有量を有する化合物４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
【請求項６０】
９．３±０．２、１２．４±０．２、１３．５±０．２、２６．３±０．２、及び３０．０±０．２の２シータの値での粉末Ｘ線回折におけるピークを特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項５８又は５９に記載の化合物を調製するための方法であって、
ａ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し；そして
ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩二水和物を単離すること
を含む方法。
【請求項６２】
医薬として有効な量の請求項１，３，２５，３３，３９，４５又は５１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
被検体において骨の減損を治療し及び／又は防止するための方法であって、必要な被検体に、有効量の請求項６２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６５】
請求項２５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項２５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６６】
請求項３３に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項３３に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６７】
請求項３９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項３９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６８】
請求項４５に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項４５に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項６９】
請求項５１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項５１に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【請求項７０】
請求項５９に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）１当量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、１当量のナトリウム塩基と、アセトン、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
ｂ）請求項５９に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図３ｃ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図３ｃ】
【図４ａ】
【図４ｂ】
【図４ｃ】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図５ｃ】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図６ｃ】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【公開番号】特開２００９−１４３９５５（Ｐ２００９−１４３９５５Ａ）
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−３５７８８（Ｐ２００９−３５７８８）
【出願日】平成２１年２月１８日（２００９．２．１８）
【分割の表示】特願２０００−５６７５３９（Ｐ２０００−５６７５３９）の分割
【原出願日】平成１１年８月２７日（１９９９．８．２７）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１８日（２００９．２．１８）
【分割の表示】特願２０００−５６７５３９（Ｐ２０００−５６７５３９）の分割
【原出願日】平成１１年８月２７日（１９９９．８．２７）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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