イオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法
本発明はａ）Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）該アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階とを含む、式（Ｉ）のイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法；及び前記イオプロミドのＺ異性体の結晶を含む組成物の製造方法に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＥ及びＺイオプロミド異性体の混合物を含むイオプロミドの粗結晶からイオプロミドのＺ型異性体を選択的に結晶化する方法、及び前記方法によって製造されたイオプロミドのＺ型異性体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオプロミド、下記式（Ｉ）の５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミドはヨウ素を含むＸ−ｒａｙ造影剤であって、フェニル基の２位、４位及び６位に３個のかさ高いヨウ素原子が存在し、これによってジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチルアミノ基の自由回転を立体的に阻害し、２つのアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）を生成する（非特許文献１；及び非特許文献２）。
【化１】
【０００３】
イオプロミドには２つのアトロプ異性体以外にアミド結合の炭素原子と窒素原子と間の自由回転の立体障害によって生成されたＥ及びＺ型の異性体が存在する。よって、イオプロミドは４つの異性体、Ｅ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２の混合物から構成される。前記アトロプ異性体のうち、一方は置換された窒素原子がイオプロミドのベンゼン環平面の上部に存在するのに対し、他方はベンゼン環平面の下部に存在する。
【０００４】
下記式２Ａ及び２Ｂに示されたように、Ｅ及びＺ型の異性体はジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルアミド基のＣ−Ｎ結合を中心とする置換基の配列形態によって区別できる：
【化２】
【化３】
前記式中、
Ｒはイオプロミドのフェニル基である。
【０００５】
このような異性体は物理的な性質が異なり、単一異性体の相対量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）及びそれら異性体の相対含量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｅｎｔ）は医薬製剤内において制限される。アメリカ薬局方［非特許文献３］によれば、薬剤原料（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ）は１型異性体を４０〜５０％で、２型異性体を４９〜６０％で含まなければならず、医薬製品はＥ１異性体を８．０〜１２．０％、Ｅ２異性体を９．０〜１４．０％、Ｚ１異性体を３２．０〜４０．０％及びＺ２異性体を３８．０〜４６．０％で含まなければならないと記載している。
【０００６】
しかし、イオプロミドの結晶化の効果的な方法は現在まで知られていない。特許文献１はイオプロミドの製造方法に関して記述しているが、最終結晶化段階の使用に関しては開示していない。特許文献２及び特許文献３はイオパミドール及びイオジキサノールの洗浄及び結晶化方法に関して記述しているが、イオプロミドまたはイオプロミド異性体の結晶化過程に関しては教示していない。
【０００７】
イオプロミドの注射剤は、薬剤原料を水に溶解させ、前記溶液に薬剤学的に許容される賦形剤を添加した後、これを滅菌化することで製造され得るが、Ｅ及びＺ異性体を含む既存のイオプロミド原料を用いて薬学的製品に剤形化すると、製品内のそれら異性体の相対含量は前記基準を満たすことができない。
【０００８】
特許文献４はイオプロミドの母液から医薬目的に適したイオプロミドを回収する方法に関して記載している。しかし、この方法は１及び２型の異性体の分離に関して記載しているだけで、イオプロミドのＺ異性体を選択的に得るには困難がある。
【０００９】
そこで、本発明者らは、Ｅ及びＺ異性体を含むイオプロミドの結晶またはイオプロミドの濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に分離して結晶化する方法を見出したことで本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，３６４，９２１号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第１，０２５，０６７号
【特許文献３】イギリス特許第２，２８０，４３６号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６５５３４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ． Ｏｋｉ， Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌｕｍｅ １４， １９８３， ｐｐ １〜８１
【非特許文献２】Ｈ． Ｓｔａａｂ， ｅｔ． ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｎｏ． ３８， １９６６， ｐｐ ４５９３〜４５９８
【非特許文献３】Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， ３１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００８， ｐｐ ２４３３〜２４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を高収率で選択的に結晶化する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、前記結晶化方法によって得られたイオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様によると、本発明は、ａ）Ｅ及びＺ異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を選択的に得る段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様によると、本発明は、ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含むイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、ｉｉ）前記イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明による方法によって製造されたイオプロミド−含有組成物のＺ異性体はＵＳＰに開示されているような医薬製剤に適した基準を満たすＥ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２異性体の比率を有する薬剤原料を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の前記及び他の目的と特徴は、添付の図面および下記本発明の説明から明確になる。
【図１】実施例１で得られたＺ異性体を含む本発明のイオプロミド結晶の液体クロマトグラフィー結果である。
【図２】Ｅ及びＺ異性体を含むイオプロミドの粗結晶の液体クロマトグラフィー結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明では、ａ）Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を選択的に得る段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法を提供する。
【００１９】
下記反応式１に示されたように、粗イオプロミドは米国特許第４，３６４，９２１号に記載された方法によって製造され得る。
【化４】
【００２０】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液はＥ異性体：Ｚ異性体を１：０．５〜１：１０の比率で含み、０〜１５重量％の含水率を有し得る。
【００２１】
本発明の段階ａ）において、イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の溶解に用いられるアルコールの体積（ｍｌ）は、イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍、好ましくは１〜３倍の量が適切である。本願で用いられる好ましいアルコールはＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノールまたはその混合物である。
【００２２】
本発明の段階ｂ）において、加熱処理は当分野において公知の多様な方法によってなされ、好ましくは加熱還流することである。前記Ｚ異性体は反応器の加熱外部温度を５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１８０℃、より好ましくは１００℃〜１５０℃に維持しながら、大気圧の条件下で１〜４８時間加熱還流することで選択的に結晶化され得る。前記加熱還流時間は実験規模、すなわち、粗イオプロミドの量によって調節できるので、前記時間範囲は本発明を例示するものであるだけで、それに限定されない。
【００２３】
前記方法で得られたイオプロミド結晶のＺ異性体の含量は好ましくは８５％〜１００％であり、またはイオプロミド結晶は１００％Ｚ型異性体からなるか、５％未満のＥ型異性体を含み得る
【００２４】
本発明による方法によってイオプロミドを結晶化すれば、還流時間が短縮されるため、長時間の高温への曝露による分解産物の量が減少され得る。
【００２５】
本発明の他の態様では、本発明は、ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、ｉｉ）前記イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供する。
【００２６】
前記組成物の製造方法において段階ｉ）の結晶化は、１）Ｅ及びＺ異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、２）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階とを含むことを特徴とし、前記製造方法に係る具体的な内容は前記イオプロミドのＺ異性体を結晶化する方法で定義した通りである。
【００２７】
前記Ｚ異性体−含有組成物の製造方法ではＮａＯＨのようなｐＨ調節剤及びエデト酸カルシウム２ナトリウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）のような安定化剤を用いても良く（米国特許第４，３６４，９２１号参照）、本願で用いられる水性溶媒としては水を用いても良い。
【００２８】
前記方法によって製造されたイオプロミドのＺ異性体を含む組成物は滅菌化されて注射剤の形態に剤形化してもよく、無色透明な液剤が好ましい。
【００２９】
本発明による方法によって製造されたイオプロミドのＺ異性体−含有組成物は、ＵＳＰに開示されているような医薬製剤に適した基準を満たすＥ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２異性体の比率を有する薬剤原料を製造することができる。１型異性体：２型異性体の比率は一般に（Ｅ１＋Ｚ１）：（Ｅ２＋Ｚ２）であり、Ｅ１とＺ１及びＥ２とＺ２の相対量は制限されていないことから、１型異性体：２型異性体の比率はＺ１異性体：Ｚ２異性体の比率と見なされる。この点について、Ｚ１及びＺ２に基づいて薬剤原料内のイオプロミド異性体の相対量を調節すれば、前記基準を再現性のあるように満たすことがより容易である。
【実施例】
【００３０】
本発明を下記実施例によって具体的に説明する。但し、該実施例は本発明を制限するものではないと理解されるべきである。
【００３１】
実施例１：エタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が０．５重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶を無水エタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させた無水エタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９６％）。
【００３２】
得られた結晶の異性体の含量はアメリカ薬局方（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ；ＵＳＰ）に記載された方法によって４．６ｍｍ×２５ｃｍカラム（５μｍ Ｌ１パッキング）を用いた液体クロマトグラフィーにより確認し、図１に示した結果は前記結晶が４６．４％のＺ１及び５３．６％のＺ２から構成されていることを示す（Ｚ異性体の含量：１００％）。
【００３３】
また、米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法により製造されたイオプロミドの粗結晶を前記と同じ方式で分析し、その結果を図２に示した。
【００３４】
実施例２：エタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶を無水エタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させた無水エタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９０％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４６．８％ Ｚ１、５３．２％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３５】
実施例３：イソプロピルアルコールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をイソプロピルアルコール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたイソプロピルアルコールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４５．５％ Ｚ１、５４．５％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３６】
実施例４：メタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をメタノール５ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、１２時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたメタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して８．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：８５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４７．６％ Ｚ１、５２．４％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３７】
実施例５：ｎ−ブタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をブタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたｎ−ブタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４８．３％ Ｚ１、５１．７％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３８】
前記実施例１〜５で得たそれぞれのイオプロミド結晶の遊離ヨウ素量及び残留溶媒量をアメリカ薬局方３１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎに記載の方法でそれぞれ電位差滴定装置及びガスクロマトグラフィーを用いて測定し、ＵＳＰ及びＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドラインに記載の標準濃度基準（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｌｉｍｉｔ）と比べた。その結果を下記表１に示した。メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）及びｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）に関する残留溶媒の標準濃度基準はＩＣＨガイドラインに記載の一日摂取許容基準（ｐｅｒｍｉｔｔｅｄ ｄａｉｌｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ；ＰＤＥ）に基づいて計算し、ＥｔＯＨに関する残留溶媒の標準濃度基準はアメリカ薬局方に記載のＰＤＥに基づいて計算した。前記ＰＤＥによる残留溶媒の標準濃度基準を算定する方法は次の通りである：
１）イオプロミドの一日最大用量（ウルトラビスト（商標） ３７０、ＦＤＡ基準）：（７６９ｍｇ／ｍｌ）×２２５ｍｌ＝１７３．０２５ｇ／日
２）残留溶媒の参考濃度基準（ｐｐｍ）＝（１０００×ＰＤＥ）／一日用量
ｉ）ＭｅＯＨ（ｐｐｍ）＝（１０００×３０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝１７３．３８ｐｐｍ
ｉｉ）ＩＰＡ（ｐｐｍ）＝（１０００×５０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝２８８．９７６ｐｐｍ
ｉｉｉ）ｎ−ＢｕＯＨ（ｐｐｍ）＝（１０００×５０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝２８８．９７６ｐｐｍ
【表１】
【００３９】
前記表１に示されたように、本発明による方法によって製造されたイオプロミド結晶は、ＵＳＰ及びＩＣＨガイドラインに記載された基準を満たし、本発明による方法は還流時間を減らし、分解産物を減少させるという点で既存の方法に比べて優れた効果を有する。
【００４０】
試験例１：医薬製剤の製造及び前記製剤内の異性体の比率
前記実施例１で製造したＺ異性体のみを含むイオプロミド結晶（Ｚ１異性体４６．４％及びＺ２異性体５３．６％）６２．３４ｇをエデト酸カルシウム０．０１ｇと２次蒸留水１００ｍｌに溶解させた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを７．２に調節した。前記溶液を容器に加えた後、１２０℃で２０分間滅菌して医薬製剤を製造した。下記表２に示したように、製剤内のイオプロミド異性体の相対量はＵＳＰに記載された標準値を満たすことが分かる。
【００４１】
比較例
イオプロミド結晶（Ｅ１異性体８．７６％、Ｅ２異性体１０．６０％、Ｚ１異性体３９．６８％及びＺ２異性体４０．９７％）６２．３４ｇを用いて前記実験例１に記載された方法と同じ方式により医薬製剤を製造した。次いで、前記製剤内のイオプロミド異性体の相対量を分析した。下記表２に示したように、前記製剤内のイオプロミド異性体の相対量はＵＳＰに記載された標準値を満たさないことが分かる。
【表２】
【００４２】
本発明を前記具体的な実施態様に関連付けて説明したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で当業者は本発明を多様に変形及び変化させることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＥ及びＺイオプロミド異性体の混合物を含むイオプロミドの粗結晶からイオプロミドのＺ型異性体を選択的に結晶化する方法、及び前記方法によって製造されたイオプロミドのＺ型異性体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオプロミド、下記式（Ｉ）の５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミドはヨウ素を含むＸ−ｒａｙ造影剤であって、フェニル基の２位、４位及び６位に３個のかさ高いヨウ素原子が存在し、これによってジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチルアミノ基の自由回転を立体的に阻害し、２つのアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）を生成する（非特許文献１；及び非特許文献２）。
【化１】
【０００３】
イオプロミドには２つのアトロプ異性体以外にアミド結合の炭素原子と窒素原子と間の自由回転の立体障害によって生成されたＥ及びＺ型の異性体が存在する。よって、イオプロミドは４つの異性体、Ｅ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２の混合物から構成される。前記アトロプ異性体のうち、一方は置換された窒素原子がイオプロミドのベンゼン環平面の上部に存在するのに対し、他方はベンゼン環平面の下部に存在する。
【０００４】
下記式２Ａ及び２Ｂに示されたように、Ｅ及びＺ型の異性体はジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピルアミド基のＣ−Ｎ結合を中心とする置換基の配列形態によって区別できる：
【化２】
【化３】
前記式中、
Ｒはイオプロミドのフェニル基である。
【０００５】
このような異性体は物理的な性質が異なり、単一異性体の相対量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）及びそれら異性体の相対含量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｅｎｔ）は医薬製剤内において制限される。アメリカ薬局方［非特許文献３］によれば、薬剤原料（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒａｗ ｍａｔｅｒｉａｌ）は１型異性体を４０〜５０％で、２型異性体を４９〜６０％で含まなければならず、医薬製品はＥ１異性体を８．０〜１２．０％、Ｅ２異性体を９．０〜１４．０％、Ｚ１異性体を３２．０〜４０．０％及びＺ２異性体を３８．０〜４６．０％で含まなければならないと記載している。
【０００６】
しかし、イオプロミドの結晶化の効果的な方法は現在まで知られていない。特許文献１はイオプロミドの製造方法に関して記述しているが、最終結晶化段階の使用に関しては開示していない。特許文献２及び特許文献３はイオパミドール及びイオジキサノールの洗浄及び結晶化方法に関して記述しているが、イオプロミドまたはイオプロミド異性体の結晶化過程に関しては教示していない。
【０００７】
イオプロミドの注射剤は、薬剤原料を水に溶解させ、前記溶液に薬剤学的に許容される賦形剤を添加した後、これを滅菌化することで製造され得るが、Ｅ及びＺ異性体を含む既存のイオプロミド原料を用いて薬学的製品に剤形化すると、製品内のそれら異性体の相対含量は前記基準を満たすことができない。
【０００８】
特許文献４はイオプロミドの母液から医薬目的に適したイオプロミドを回収する方法に関して記載している。しかし、この方法は１及び２型の異性体の分離に関して記載しているだけで、イオプロミドのＺ異性体を選択的に得るには困難がある。
【０００９】
そこで、本発明者らは、Ｅ及びＺ異性体を含むイオプロミドの結晶またはイオプロミドの濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に分離して結晶化する方法を見出したことで本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，３６４，９２１号
【特許文献２】ヨーロッパ特許第１，０２５，０６７号
【特許文献３】イギリス特許第２，２８０，４３６号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６５５３４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ． Ｏｋｉ， Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｖｏｌｕｍｅ １４， １９８３， ｐｐ １〜８１
【非特許文献２】Ｈ． Ｓｔａａｂ， ｅｔ． ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｎｏ． ３８， １９６６， ｐｐ ４５９３〜４５９８
【非特許文献３】Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， ３１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００８， ｐｐ ２４３３〜２４３５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を高収率で選択的に結晶化する方法を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、前記結晶化方法によって得られたイオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様によると、本発明は、ａ）Ｅ及びＺ異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を選択的に得る段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様によると、本発明は、ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含むイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、ｉｉ）前記イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明による方法によって製造されたイオプロミド−含有組成物のＺ異性体はＵＳＰに開示されているような医薬製剤に適した基準を満たすＥ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２異性体の比率を有する薬剤原料を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の前記及び他の目的と特徴は、添付の図面および下記本発明の説明から明確になる。
【図１】実施例１で得られたＺ異性体を含む本発明のイオプロミド結晶の液体クロマトグラフィー結果である。
【図２】Ｅ及びＺ異性体を含むイオプロミドの粗結晶の液体クロマトグラフィー結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明では、ａ）Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を選択的に得る段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法を提供する。
【００１９】
下記反応式１に示されたように、粗イオプロミドは米国特許第４，３６４，９２１号に記載された方法によって製造され得る。
【化４】
【００２０】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液はＥ異性体：Ｚ異性体を１：０．５〜１：１０の比率で含み、０〜１５重量％の含水率を有し得る。
【００２１】
本発明の段階ａ）において、イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の溶解に用いられるアルコールの体積（ｍｌ）は、イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍、好ましくは１〜３倍の量が適切である。本願で用いられる好ましいアルコールはＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコール、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、デカノールまたはその混合物である。
【００２２】
本発明の段階ｂ）において、加熱処理は当分野において公知の多様な方法によってなされ、好ましくは加熱還流することである。前記Ｚ異性体は反応器の加熱外部温度を５０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１８０℃、より好ましくは１００℃〜１５０℃に維持しながら、大気圧の条件下で１〜４８時間加熱還流することで選択的に結晶化され得る。前記加熱還流時間は実験規模、すなわち、粗イオプロミドの量によって調節できるので、前記時間範囲は本発明を例示するものであるだけで、それに限定されない。
【００２３】
前記方法で得られたイオプロミド結晶のＺ異性体の含量は好ましくは８５％〜１００％であり、またはイオプロミド結晶は１００％Ｚ型異性体からなるか、５％未満のＥ型異性体を含み得る
【００２４】
本発明による方法によってイオプロミドを結晶化すれば、還流時間が短縮されるため、長時間の高温への曝露による分解産物の量が減少され得る。
【００２５】
本発明の他の態様では、本発明は、ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、ｉｉ）前記イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階とを含む、イオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法を提供する。
【００２６】
前記組成物の製造方法において段階ｉ）の結晶化は、１）Ｅ及びＺ異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、２）前記アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階とを含むことを特徴とし、前記製造方法に係る具体的な内容は前記イオプロミドのＺ異性体を結晶化する方法で定義した通りである。
【００２７】
前記Ｚ異性体−含有組成物の製造方法ではＮａＯＨのようなｐＨ調節剤及びエデト酸カルシウム２ナトリウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｄｅｔａｔｅ）のような安定化剤を用いても良く（米国特許第４，３６４，９２１号参照）、本願で用いられる水性溶媒としては水を用いても良い。
【００２８】
前記方法によって製造されたイオプロミドのＺ異性体を含む組成物は滅菌化されて注射剤の形態に剤形化してもよく、無色透明な液剤が好ましい。
【００２９】
本発明による方法によって製造されたイオプロミドのＺ異性体−含有組成物は、ＵＳＰに開示されているような医薬製剤に適した基準を満たすＥ１、Ｅ２、Ｚ１及びＺ２異性体の比率を有する薬剤原料を製造することができる。１型異性体：２型異性体の比率は一般に（Ｅ１＋Ｚ１）：（Ｅ２＋Ｚ２）であり、Ｅ１とＺ１及びＥ２とＺ２の相対量は制限されていないことから、１型異性体：２型異性体の比率はＺ１異性体：Ｚ２異性体の比率と見なされる。この点について、Ｚ１及びＺ２に基づいて薬剤原料内のイオプロミド異性体の相対量を調節すれば、前記基準を再現性のあるように満たすことがより容易である。
【実施例】
【００３０】
本発明を下記実施例によって具体的に説明する。但し、該実施例は本発明を制限するものではないと理解されるべきである。
【００３１】
実施例１：エタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が０．５重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶を無水エタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させた無水エタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９６％）。
【００３２】
得られた結晶の異性体の含量はアメリカ薬局方（Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ；ＵＳＰ）に記載された方法によって４．６ｍｍ×２５ｃｍカラム（５μｍ Ｌ１パッキング）を用いた液体クロマトグラフィーにより確認し、図１に示した結果は前記結晶が４６．４％のＺ１及び５３．６％のＺ２から構成されていることを示す（Ｚ異性体の含量：１００％）。
【００３３】
また、米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法により製造されたイオプロミドの粗結晶を前記と同じ方式で分析し、その結果を図２に示した。
【００３４】
実施例２：エタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶を無水エタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させた無水エタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９０％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４６．８％ Ｚ１、５３．２％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３５】
実施例３：イソプロピルアルコールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をイソプロピルアルコール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたイソプロピルアルコールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４５．５％ Ｚ１、５４．５％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３６】
実施例４：メタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をメタノール５ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、１２時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたメタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して８．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：８５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４７．６％ Ｚ１、５２．４％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３７】
実施例５：ｎ−ブタノールを用いたＺ異性体の結晶化
含水率が３．０重量％である５−メトキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸−［（２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−ジアミド １０ｇ（１２．６４ｍｍｏｌ）を米国特許第４，３６４，９２１号に記載の方法で合成した。前記方法により製造された粗結晶をブタノール１０ｍｌに溶解させ、前記溶液を加熱外部温度１２０℃に維持しながら還流した。次いで、６時間還流して生成されたＺ異性体のイオプロミド結晶を室温に冷却し、１時間攪拌の後、濾過した。分離された固体結晶を０℃〜５℃に冷却させたｎ−ブタノールを用いて洗浄し、８０℃で減圧乾燥して９．５ｇの白色固体の標題化合物を得た（収率：９５％）。
得られた結晶の異性体の含量は前記実施例１と同じ方法で確認した。
得られた結晶の異性体の含量：４８．３％ Ｚ１、５１．７％ Ｚ２（Ｚ異性体の含量：１００％）
【００３８】
前記実施例１〜５で得たそれぞれのイオプロミド結晶の遊離ヨウ素量及び残留溶媒量をアメリカ薬局方３１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎに記載の方法でそれぞれ電位差滴定装置及びガスクロマトグラフィーを用いて測定し、ＵＳＰ及びＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ガイドラインに記載の標準濃度基準（Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ ｌｉｍｉｔ）と比べた。その結果を下記表１に示した。メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）及びｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）に関する残留溶媒の標準濃度基準はＩＣＨガイドラインに記載の一日摂取許容基準（ｐｅｒｍｉｔｔｅｄ ｄａｉｌｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ；ＰＤＥ）に基づいて計算し、ＥｔＯＨに関する残留溶媒の標準濃度基準はアメリカ薬局方に記載のＰＤＥに基づいて計算した。前記ＰＤＥによる残留溶媒の標準濃度基準を算定する方法は次の通りである：
１）イオプロミドの一日最大用量（ウルトラビスト（商標） ３７０、ＦＤＡ基準）：（７６９ｍｇ／ｍｌ）×２２５ｍｌ＝１７３．０２５ｇ／日
２）残留溶媒の参考濃度基準（ｐｐｍ）＝（１０００×ＰＤＥ）／一日用量
ｉ）ＭｅＯＨ（ｐｐｍ）＝（１０００×３０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝１７３．３８ｐｐｍ
ｉｉ）ＩＰＡ（ｐｐｍ）＝（１０００×５０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝２８８．９７６ｐｐｍ
ｉｉｉ）ｎ−ＢｕＯＨ（ｐｐｍ）＝（１０００×５０ｍｇ／日）／（１７３．０２５ｇ／日）＝２８８．９７６ｐｐｍ
【表１】
【００３９】
前記表１に示されたように、本発明による方法によって製造されたイオプロミド結晶は、ＵＳＰ及びＩＣＨガイドラインに記載された基準を満たし、本発明による方法は還流時間を減らし、分解産物を減少させるという点で既存の方法に比べて優れた効果を有する。
【００４０】
試験例１：医薬製剤の製造及び前記製剤内の異性体の比率
前記実施例１で製造したＺ異性体のみを含むイオプロミド結晶（Ｚ１異性体４６．４％及びＺ２異性体５３．６％）６２．３４ｇをエデト酸カルシウム０．０１ｇと２次蒸留水１００ｍｌに溶解させた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを７．２に調節した。前記溶液を容器に加えた後、１２０℃で２０分間滅菌して医薬製剤を製造した。下記表２に示したように、製剤内のイオプロミド異性体の相対量はＵＳＰに記載された標準値を満たすことが分かる。
【００４１】
比較例
イオプロミド結晶（Ｅ１異性体８．７６％、Ｅ２異性体１０．６０％、Ｚ１異性体３９．６８％及びＺ２異性体４０．９７％）６２．３４ｇを用いて前記実験例１に記載された方法と同じ方式により医薬製剤を製造した。次いで、前記製剤内のイオプロミド異性体の相対量を分析した。下記表２に示したように、前記製剤内のイオプロミド異性体の相対量はＵＳＰに記載された標準値を満たさないことが分かる。
【表２】
【００４２】
本発明を前記具体的な実施態様に関連付けて説明したが、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内で当業者は本発明を多様に変形及び変化させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｅ及びＺ型異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、
ｂ）該アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階
を含む、下記式（Ｉ）で表されるイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法。
【化１】
【請求項２】
前記段階ｂ）で得られたイオプロミド結晶のＺ異性体の含量が９５％〜１００％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールがＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールの体積（ｍｌ）がイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階ｂ）の加熱処理が５０〜２００℃の反応器の加熱外部温度で前記溶液を還流させることであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液のＥ異性体：Ｚ異性体の比率が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の含水率が０重量％〜１５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、
ｉｉ）該イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階
を含む、下記式（Ｉ）のイオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法。
【化２】
【請求項９】
前記段階ｉ）の結晶化が、ａ）Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗結晶またはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）該アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階を含むことを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記イオプロミド結晶のＺ異性体の含量が９５％〜１００％であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記アルコールがＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記アルコールの体積（ｍｌ）がイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記段階ｂ）の加熱処理が５０〜２００℃の反応器の加熱外部温度で前記溶液を還流させることであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液のＥ異性体：Ｚ異性体の比率が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の含水率が０重量％〜１５重量％であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１】
ａ）Ｅ及びＺ型異性体を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、
ｂ）該アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階
を含む、下記式（Ｉ）で表されるイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化する方法。
【化１】
【請求項２】
前記段階ｂ）で得られたイオプロミド結晶のＺ異性体の含量が９５％〜１００％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールがＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールの体積（ｍｌ）がイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階ｂ）の加熱処理が５０〜２００℃の反応器の加熱外部温度で前記溶液を還流させることであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液のＥ異性体：Ｚ異性体の比率が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の含水率が０重量％〜１５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｉ）イオプロミドのＥ及びＺ異性体の混合物を含む粗イオプロミドまたはその濃縮液からイオプロミドのＺ異性体を選択的に結晶化することによりイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階と、
ｉｉ）該イオプロミドのＺ異性体の結晶を薬剤学的に許容される賦形剤とともに溶解させる段階
を含む、下記式（Ｉ）のイオプロミドのＺ異性体を含む組成物の製造方法。
【化２】
【請求項９】
前記段階ｉ）の結晶化が、ａ）Ｅ及びＺ異性体の混合物を含む粗結晶またはその濃縮液をアルコールに溶解させる段階と、ｂ）該アルコール溶液を加熱してイオプロミドのＺ異性体の結晶を得る段階を含むことを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記イオプロミド結晶のＺ異性体の含量が９５％〜１００％であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記アルコールがＣ１−１０の直鎖または分岐鎖脂肪族アルコールであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記アルコールの体積（ｍｌ）がイオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の重量（ｇ）に対して０．１〜１０倍であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記段階ｂ）の加熱処理が５０〜２００℃の反応器の加熱外部温度で前記溶液を還流させることであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記粗イオプロミドまたはその濃縮液のＥ異性体：Ｚ異性体の比率が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記イオプロミドの粗結晶またはその濃縮液の含水率が０重量％〜１５重量％であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５１０５１０（Ｐ２０１２−５１０５１０Ａ）
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３９４４２（Ｐ２０１１−５３９４４２）
【出願日】平成２１年１０月１２日（２００９．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５８２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６４７８５
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００４０９８４０）ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１２日（２００９．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５８２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６４７８５
【国際公開日】平成２２年６月１０日（２０１０．６．１０）
【出願人】（５００４０９８４０）ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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