イソプロピルウノプロストンの分解抑制方法
【課題】イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液において、イソプロピルウノプロストンの分解を抑制し、点眼液を安定化すること。
【解決手段】イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制でき、安定に保存できる。
【解決手段】イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制でき、安定に保存できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、およびイソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液には、例えばラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン等のエステル化されたステロイド、パラオキシ安息香酸エチル、アミノ安息香酸エチル、プロカイン、アスピリン等のカルボン酸エステルなど熱に不安定な薬物を配合することがある。
【０００３】
しかし、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、点眼液に熱的に不安定な薬物が含まれている場合には、保管温度が上昇して該薬物が分解すると所望の薬効が発揮されず、さらに、浮遊物が発生したり、点眼液が白濁することもある。冷所で保管すれば、熱に不安定な薬物の分解を効果的に抑制できるが、点眼液は様々な環境に晒されるので、冷所での保管以外の方法で該薬物の分解を抑制する必要がある。
【０００４】
ところで、点眼液には、水溶性の有機アミンを緩衝剤として添加するのが一般的であるが、それ以外の目的で水溶性の有機アミンを配合することもある。
【０００５】
特許文献１は、抗アレルギー眼科用剤に関する発明を開示したものであり、ペミロラストカリウム（薬物）に有機アミンを配合することによって、ペミロラストカリウムの結晶析出を防止できることが記載されている。また、特許文献２は、テトラゾール誘導体を含有する点眼剤に関する発明を開示したものであり、塩基性アミン化合物を配合すればカチオン系防腐剤の防腐効果を増強できることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することによって、該薬物を安定化し、その分解を抑制する報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−１４６８８１号公報
【特許文献２】特開２００３−３２７５３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
流通過程や貯蔵過程で点眼液の保管温度が上昇しても、点眼液に含まれるイソプロピルウノプロストンの分解を抑制し、該点眼液を安定化することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、イソプロピルウノプロストンの分解を抑制するために鋭意研究したところ、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制でき、点眼液を安定に保存できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、
（２）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、
（３）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物、および
（４）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物、である。
【００１１】
点眼液中のイソプロピルウノプロストンの濃度は、イソプロピルウノプロストンが所望の薬効を奏する濃度であれば特に制限されないが、例えば０．００００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１２】
点眼液中のトロメタモールの濃度は特に制限されないが、０．００１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．００５〜３％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１３】
本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。
【００１４】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００１５】
緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。
【００１６】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１７】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１８】
増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００１９】
本発明の点眼液のｐＨは３〜９、特に４〜８とするのが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制できるので、安定な点眼液を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［熱安定性試験］
熱的に不安定な薬物として、ラタノプロスト（化学名：イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエート）を用いて、熱安定性試験を行った。
【００２２】
（１）試料調製
処方１
トロメタモール１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、希塩酸でｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２３】
比較処方１
リン酸二水素ナトリウム（緩衝剤）１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２４】
（２）試験方法及び結果
処方１および比較処方１を５ｍLずつガラスアンプルに充填し、それぞれについて８０℃で４週間および５０℃で８週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、残存率を求めた。試験結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
（３）考察
表１から明らかなように、トロメタモールを配合した点眼液（試料１）のラタノプロストの残存率は、リン酸二水素ナトリウムを配合した点眼液（比較試料１）の残存率よりも大きい。したがって、熱的に不安定な薬物（ラタノプロスト）を含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を効果的に抑制し、安定に保存できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、およびイソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
点眼液には、例えばラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、タフルプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸プレドニゾロン等のエステル化されたステロイド、パラオキシ安息香酸エチル、アミノ安息香酸エチル、プロカイン、アスピリン等のカルボン酸エステルなど熱に不安定な薬物を配合することがある。
【０００３】
しかし、流通過程や貯蔵過程で、点眼液の保管温度が上昇することがあり、点眼液に熱的に不安定な薬物が含まれている場合には、保管温度が上昇して該薬物が分解すると所望の薬効が発揮されず、さらに、浮遊物が発生したり、点眼液が白濁することもある。冷所で保管すれば、熱に不安定な薬物の分解を効果的に抑制できるが、点眼液は様々な環境に晒されるので、冷所での保管以外の方法で該薬物の分解を抑制する必要がある。
【０００４】
ところで、点眼液には、水溶性の有機アミンを緩衝剤として添加するのが一般的であるが、それ以外の目的で水溶性の有機アミンを配合することもある。
【０００５】
特許文献１は、抗アレルギー眼科用剤に関する発明を開示したものであり、ペミロラストカリウム（薬物）に有機アミンを配合することによって、ペミロラストカリウムの結晶析出を防止できることが記載されている。また、特許文献２は、テトラゾール誘導体を含有する点眼剤に関する発明を開示したものであり、塩基性アミン化合物を配合すればカチオン系防腐剤の防腐効果を増強できることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することによって、該薬物を安定化し、その分解を抑制する報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００３−１４６８８１号公報
【特許文献２】特開２００３−３２７５３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
流通過程や貯蔵過程で点眼液の保管温度が上昇しても、点眼液に含まれるイソプロピルウノプロストンの分解を抑制し、該点眼液を安定化することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、イソプロピルウノプロストンの分解を抑制するために鋭意研究したところ、イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制でき、点眼液を安定に保存できることを見出した。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、
（２）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法、
（３）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物、および
（４）イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物、である。
【００１１】
点眼液中のイソプロピルウノプロストンの濃度は、イソプロピルウノプロストンが所望の薬効を奏する濃度であれば特に制限されないが、例えば０．００００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１２】
点眼液中のトロメタモールの濃度は特に制限されないが、０．００１〜５％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．００５〜３％（Ｗ／Ｖ）である。
【００１３】
本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。
【００１４】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。
【００１５】
緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。
【００１６】
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１７】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１８】
増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００１９】
本発明の点眼液のｐＨは３〜９、特に４〜８とするのが好ましい。
【発明の効果】
【００２０】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を効果的に抑制できるので、安定な点眼液を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［熱安定性試験］
熱的に不安定な薬物として、ラタノプロスト（化学名：イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエート）を用いて、熱安定性試験を行った。
【００２２】
（１）試料調製
処方１
トロメタモール１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、希塩酸でｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２３】
比較処方１
リン酸二水素ナトリウム（緩衝剤）１ｇを精製水約８０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、精製水で全量１００ｍＬとし、基剤とした。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。これを室温に戻した後ｐＨが７．０であることを確認した。
【００２４】
（２）試験方法及び結果
処方１および比較処方１を５ｍLずつガラスアンプルに充填し、それぞれについて８０℃で４週間および５０℃で８週間保存した後、ラタノプロストの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、残存率を求めた。試験結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
（３）考察
表１から明らかなように、トロメタモールを配合した点眼液（試料１）のラタノプロストの残存率は、リン酸二水素ナトリウムを配合した点眼液（比較試料１）の残存率よりも大きい。したがって、熱的に不安定な薬物（ラタノプロスト）を含有する点眼液にトロメタモールを配合すれば、点眼液中の熱的に不安定な薬物の分解を効果的に抑制し、安定に保存できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法。
【請求項２】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法。
【請求項３】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物。
【請求項４】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物。
【請求項１】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法。
【請求項２】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解を抑制する方法。
【請求項３】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合することにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物。
【請求項４】
イソプロピルウノプロストンを含有する点眼液にトロメタモールを配合し、かつ、ｐＨを４〜８の範囲とすることにより、点眼液中のイソプロピルウノプロストンの分解が抑制された点眼液組成物。
【公開番号】特開２０１２−１４０４５９（Ｐ２０１２−１４０４５９Ａ）
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８８５８６（Ｐ２０１２−８８５８６）
【出願日】平成２４年４月９日（２０１２．４．９）
【分割の表示】特願２０１０−２８９６２７（Ｐ２０１０−２８９６２７）の分割
【原出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月９日（２０１２．４．９）
【分割の表示】特願２０１０−２８９６２７（Ｐ２０１０−２８９６２７）の分割
【原出願日】平成１８年８月２日（２００６．８．２）
【出願人】（５９２０６０２７１）株式会社アールテック・ウエノ (22)
【Ｆターム（参考）】
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