イブプロフェン含有固形製剤
【課題】本発明は、迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能な固形製剤を提供することを目的とする。
【解決手段】ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
【解決手段】ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ５．０以下の低ｐＨ領域で難水溶性を示すイブプロフェンを含有する固形製剤に関するものである。特に、この領域において迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能な固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは非ステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）である。イブプロフェンは全ての非選択性ＮＳＡＩＤの中で最も胃腸障害が少ないことが知られており、医療用医薬品だけでなく一般用医薬品の解熱鎮痛薬の有効成分として広く利用されている。
【０００３】
しかし、イブプロフェンは低ｐＨ領域では難水溶性を示すため、効き目の速さが求められる解熱鎮痛薬においては、溶出性を改善することが求められていた。これまでに溶出性を改善するために種々の方法が検討されている。例えば、（ａ）親水性高分子を用いて湿式造粒する方法、（ｂ）粉砕により薬物を微細化する方法、（ｃ）高分子基剤と共に固体分散体を形成する方法、（ｄ）シクロデキストリン類と共に可溶性包接体とする方法、（ｅ）界面活性剤を添加する方法等が一般的に知られている。しかし、どの手法も賦形剤を多量に用いる必要がある等、イブプロフェンの配合量が多い場合には不十分な手法であった。
【０００４】
また、薬物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質を均一に配合することで、薬物の経口吸収を改善させる方法が知られているが（特許文献１参照）、薬物としてイブプロフェンを使用した例は開示されておらず、また溶出性が改善されることについても記載が無い。
【０００５】
以上の背景から、簡便かつ効果が高く、高用量のイブプロフェンを配合した場合にも溶出性が改善された組成物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2004-83601
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能な固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用い、さらにケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上を添加した固形製剤が、課題を解決できることを見出し、本発明を成すに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする固形製剤。
（３）練合造粒工程を経ることを特徴とする、ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有する固形製剤の製造方法。
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、固形製剤からの迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施例及び比較例の溶出試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明におけるイブプロフェンの配合量は固形製剤中８０質量％以下が好ましい。８０質量％を越えて配合すると、アミノアルキルメタクリレートの配合量が少なくなることも影響し、イブプロフェンの溶出性改善効果の確保が困難になるからである。
【００１３】
本発明におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの配合量は、イブプロフェンの溶出性改善の点から、イブプロフェン１質量部に対し、１．６質量部以下の範囲が好ましい。１．６質量部を超えて配合すると製造物の粘性が高くなり、固形製剤の成形が困難となるからである。
【００１４】
本発明ではさらにケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上を加えることで、固形製剤の成形を可能にし、かつさらなる溶出速度の向上効果を奏する。中でもケイ酸カルシウムを配合することが好ましい。配合量としては、イブプロフェン１質量部に対し、０．１〜１．３質量部が好ましく、０．２〜０．９質量部がより好ましく、アミノアルキルメタクリレート１質量部に対しては、０．１質量部以上が好ましい。
【００１５】
本発明の固形製剤は、イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びに、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上の他、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤等の固形製剤として提供することができる。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例、比較例及び試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１〜３
以下の表１に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥させた。その後、クロスカルメロースナトリウム１７２．８ｍｇとステアリン酸マグネシウム８．６４ｍｇを添加し、単発打錠機（ＨＡＮＤ ＴＡＢ２００、市橋精機製）を用い１錠重量３１７ｍｇの錠剤を得た。表１中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００１７】
【表１】
【００１８】
比較例１
以下の表２に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥し、造粒物を得た。表２中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００１９】
【表２】
【００２０】
実施例４
実施例２の処方でイブプロフェンとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを予めエタノール１０００ｍｇを用い、溶解させイブプロフェン溶液を調製した。他の各成分を粉砕・混合し、練合造粒機（ニーダーＮＷ−５、パウレック社製）を用いて、先ほど溶解させておいたイブプロフェン溶液を添加し練合造粒を行い、乾燥させ１包５７６ｍｇの散剤を得た。
【００２１】
実施例５
以下の表３に示す量のイブプロフェンとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを予めエタノール１０００ｍｇを用い、溶解させイブプロフェン溶液を調製した。他の各成分を混合し、乳鉢を用い、先ほど溶解させておいたイブプロフェン溶液を添加し練合造粒し、乾燥させ１包５７０ｍｇの散剤を得た。表３中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００２２】
【表３】
【００２３】
実施例６
実施例５で製造した散剤にステアリン酸マグネシウム６ｍｇ及びクロスカルメロースナトリウム１２０ｍｇを添加し、単発打錠機（ＨＡＮＤ ＴＡＢ２００、市橋精機製）を用い１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
比較例２
以下の表４に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥させ、１包５７６ｍｇの散剤を得た。表４中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００２４】
【表４】
【００２５】
試験例
実施例１〜６及び比較例１，２で製造したイブプロフェンの錠剤、造粒物、散剤の溶出量を次の試験法に従って行った。
【００２６】
第十五改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に基づき、３７℃／９００ｍＬの溶出試験第１液を用いて、回転数５０ｒｐｍにて測定した。イブプロフェンの溶出量はＨＰＬＣ法を用いて測定した。測定結果を図１に示す。
【００２７】
本発明の固形製剤（実施例１〜６）はイブプロフェンのｐＨ１．２での溶解度（０．０５３ｍｇ／ｍＬ）を超える溶出量を示し、溶出も迅速であった。それに対し、ケイ酸カルシウムを配合しない比較例１では、溶出性の改善は可能であったが、造粒物は乾燥後においてもペースト状であり固形製剤を成形することが不可能であった。共に造粒・乾燥後の形態である実施例４及び５（散剤）と比較例１（造粒物）の溶出性を比較すると、実施例４及び５では溶出の初期に多量のイブプロフェンが溶出されていることがわかり、迅速な溶出が達成されていることがわかった。すなわちケイ酸カルシウムを配合することで、固形製剤の成形を可能にするだけでなく、溶出速度の向上効果をも奏する。
【００２８】
また、比較例２のようにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが添加されていない場合は溶出性が不十分であり、イブプロフェンの溶解度を超える溶出量は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、イブプロフェンを配合した医薬品に利用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ５．０以下の低ｐＨ領域で難水溶性を示すイブプロフェンを含有する固形製剤に関するものである。特に、この領域において迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能な固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは非ステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）である。イブプロフェンは全ての非選択性ＮＳＡＩＤの中で最も胃腸障害が少ないことが知られており、医療用医薬品だけでなく一般用医薬品の解熱鎮痛薬の有効成分として広く利用されている。
【０００３】
しかし、イブプロフェンは低ｐＨ領域では難水溶性を示すため、効き目の速さが求められる解熱鎮痛薬においては、溶出性を改善することが求められていた。これまでに溶出性を改善するために種々の方法が検討されている。例えば、（ａ）親水性高分子を用いて湿式造粒する方法、（ｂ）粉砕により薬物を微細化する方法、（ｃ）高分子基剤と共に固体分散体を形成する方法、（ｄ）シクロデキストリン類と共に可溶性包接体とする方法、（ｅ）界面活性剤を添加する方法等が一般的に知られている。しかし、どの手法も賦形剤を多量に用いる必要がある等、イブプロフェンの配合量が多い場合には不十分な手法であった。
【０００４】
また、薬物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及び酸性物質を均一に配合することで、薬物の経口吸収を改善させる方法が知られているが（特許文献１参照）、薬物としてイブプロフェンを使用した例は開示されておらず、また溶出性が改善されることについても記載が無い。
【０００５】
以上の背景から、簡便かつ効果が高く、高用量のイブプロフェンを配合した場合にも溶出性が改善された組成物が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開2004-83601
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能な固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用い、さらにケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上を添加した固形製剤が、課題を解決できることを見出し、本発明を成すに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする固形製剤。
（３）練合造粒工程を経ることを特徴とする、ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有する固形製剤の製造方法。
である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、固形製剤からの迅速かつ多量のイブプロフェンの溶出が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の実施例及び比較例の溶出試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明におけるイブプロフェンの配合量は固形製剤中８０質量％以下が好ましい。８０質量％を越えて配合すると、アミノアルキルメタクリレートの配合量が少なくなることも影響し、イブプロフェンの溶出性改善効果の確保が困難になるからである。
【００１３】
本発明におけるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの配合量は、イブプロフェンの溶出性改善の点から、イブプロフェン１質量部に対し、１．６質量部以下の範囲が好ましい。１．６質量部を超えて配合すると製造物の粘性が高くなり、固形製剤の成形が困難となるからである。
【００１４】
本発明ではさらにケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上を加えることで、固形製剤の成形を可能にし、かつさらなる溶出速度の向上効果を奏する。中でもケイ酸カルシウムを配合することが好ましい。配合量としては、イブプロフェン１質量部に対し、０．１〜１．３質量部が好ましく、０．２〜０．９質量部がより好ましく、アミノアルキルメタクリレート１質量部に対しては、０．１質量部以上が好ましい。
【００１５】
本発明の固形製剤は、イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びに、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上の他、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤等の固形製剤として提供することができる。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例、比較例及び試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１〜３
以下の表１に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥させた。その後、クロスカルメロースナトリウム１７２．８ｍｇとステアリン酸マグネシウム８．６４ｍｇを添加し、単発打錠機（ＨＡＮＤ ＴＡＢ２００、市橋精機製）を用い１錠重量３１７ｍｇの錠剤を得た。表１中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００１７】
【表１】
【００１８】
比較例１
以下の表２に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥し、造粒物を得た。表２中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００１９】
【表２】
【００２０】
実施例４
実施例２の処方でイブプロフェンとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを予めエタノール１０００ｍｇを用い、溶解させイブプロフェン溶液を調製した。他の各成分を粉砕・混合し、練合造粒機（ニーダーＮＷ−５、パウレック社製）を用いて、先ほど溶解させておいたイブプロフェン溶液を添加し練合造粒を行い、乾燥させ１包５７６ｍｇの散剤を得た。
【００２１】
実施例５
以下の表３に示す量のイブプロフェンとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを予めエタノール１０００ｍｇを用い、溶解させイブプロフェン溶液を調製した。他の各成分を混合し、乳鉢を用い、先ほど溶解させておいたイブプロフェン溶液を添加し練合造粒し、乾燥させ１包５７０ｍｇの散剤を得た。表３中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００２２】
【表３】
【００２３】
実施例６
実施例５で製造した散剤にステアリン酸マグネシウム６ｍｇ及びクロスカルメロースナトリウム１２０ｍｇを添加し、単発打錠機（ＨＡＮＤ ＴＡＢ２００、市橋精機製）を用い１錠２００ｍｇの錠剤を得た。
比較例２
以下の表４に示す各成分をそれぞれ混合し、混合物に造粒溶媒としてエタノールを添加し、乳鉢を用い練合造粒し、乾燥させ、１包５７６ｍｇの散剤を得た。表４中の数値の単位は「ｍｇ」である。
【００２４】
【表４】
【００２５】
試験例
実施例１〜６及び比較例１，２で製造したイブプロフェンの錠剤、造粒物、散剤の溶出量を次の試験法に従って行った。
【００２６】
第十五改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に基づき、３７℃／９００ｍＬの溶出試験第１液を用いて、回転数５０ｒｐｍにて測定した。イブプロフェンの溶出量はＨＰＬＣ法を用いて測定した。測定結果を図１に示す。
【００２７】
本発明の固形製剤（実施例１〜６）はイブプロフェンのｐＨ１．２での溶解度（０．０５３ｍｇ／ｍＬ）を超える溶出量を示し、溶出も迅速であった。それに対し、ケイ酸カルシウムを配合しない比較例１では、溶出性の改善は可能であったが、造粒物は乾燥後においてもペースト状であり固形製剤を成形することが不可能であった。共に造粒・乾燥後の形態である実施例４及び５（散剤）と比較例１（造粒物）の溶出性を比較すると、実施例４及び５では溶出の初期に多量のイブプロフェンが溶出されていることがわかり、迅速な溶出が達成されていることがわかった。すなわちケイ酸カルシウムを配合することで、固形製剤の成形を可能にするだけでなく、溶出速度の向上効果をも奏する。
【００２８】
また、比較例２のようにアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが添加されていない場合は溶出性が不十分であり、イブプロフェンの溶解度を超える溶出量は得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、イブプロフェンを配合した医薬品に利用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項３】
練合造粒工程を経ることを特徴とする、ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項１】
ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
イブプロフェン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びケイ酸カルシウムを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項３】
練合造粒工程を経ることを特徴とする、ａ）イブプロフェン、ｂ）アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、並びにｃ）ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及び軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる１種以上、を含有する固形製剤の製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１３２２１９（Ｐ２０１１−１３２２１９Ａ）
【公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２５７５１８（Ｐ２０１０−２５７５１８）
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【Ｆターム（参考）】
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