インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
インスリン分泌性ペプチド結合体の生物活性の安定性を提供し、それを維持することができる医薬製剤が、本発明で提供される。本発明で提供される医薬製剤には、液体および凍結乾燥製剤、単位用量剤形および多回使用剤形、ならびにそれらの組合せが含まれる。本発明は、インスリン分泌性ペプチド結合体、特にアルブミンとエキセンディン−４またはその誘導体との結合体を含む医薬製剤、およびその投与方法を提供する。本発明は、本明細書に記載の医薬製剤を投与することによって、糖尿病およびインスリン分泌性ペプチド関連の疾患または状態を治療する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項２】
前記結合体が、前記ペプチドのリジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２−マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合しているアルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記結合体が、以下：
【化８】
の通りであり（配列番号３３）、
式中、Ｘはアルブミンのアミノ酸のＳ、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列のカルボキシ末端に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記アルブミンが組換え体血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記アルブミンが組換え体ヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記結合体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記結合体が精製されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記結合体が約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記結合体が約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨが約５と約７の間である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記ｐＨが約５．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ｐＨが約７．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記酢酸緩衝剤が酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約４．０〜約６．０である、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記リン酸緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約６．０〜約８．０である、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記緩衝剤が１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記緩衝剤が５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記緩衝剤が約１０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記張性調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭ〜約１５５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記塩化ナトリウムが約１５０ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記張性調整剤がソルビトールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
ソルビトールが約５％（ｗ／ｖ）である、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記安定剤がオクタン酸ナトリウムである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記オクタン酸ナトリウムが約５ｍＭの濃度である、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記界面活性剤がプルロニックＦ６８である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記プルロニックＦ６８が約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記医薬製剤が防腐剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記防腐剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウムおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記医薬製剤が単位用量剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記医薬製剤が多回使用剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記医薬製剤が液体剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記医薬製剤が凍結乾燥剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記医薬製剤が非経口投与に適する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記医薬製剤が、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、経肺または経口投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記医薬製剤が皮下投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８であり、約５．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０であり、約７．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であり、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項４８】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項１〜４５、８１または８２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項４９】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項４６または請求項８３に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項５０】
前記対象に１週あたり約１．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象に１週あたり約１．５〜２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象に１週あたり約３．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象に週１回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象に週１回２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象に週１回３．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象に週２回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が８週間である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週２回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週２回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記第一の期間が４週間である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｃ）３．０ｍｇの前記結合体を第三の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が４週間である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記第一の期間が２週間であり、前記第二の期間が２週間である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６５】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項６６】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６７】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項６８】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６９】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７０】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７１】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項７２】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７３】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７４】
対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のためのキットであって、請求項１〜４６または８１〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む１つまたは複数の容器を含むキット。
【請求項７５】
前記１つまたは複数の容器がそれぞれ前記医薬製剤の単位剤形を含む、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記医薬製剤が凍結乾燥されている、請求項７４に記載のキット。
【請求項７７】
前記凍結乾燥されている医薬製剤が、非還元糖の存在下での凍結乾燥によって生成される、請求項７４に記載のキット。
【請求項７８】
前記非還元糖がショ糖またはトレハロースである、請求項７４に記載のキット。
【請求項７９】
前記凍結乾燥されている医薬製剤を再構成するための滅菌希釈剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む、請求項７６に記載のキット。
【請求項８０】
少なくとも３カ月の間、１日に１０００ｍｇ以上のメトホルミンの安定用量を前記対象に投与する、請求項４７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とからなり、約４．０〜約８．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８２】
（ａ）以下の式
【化９】
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８である界面活性剤と
からなり、約５．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８３】
（ａ）以下の式
【化１０】
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である界面活性剤と
からなり、約７．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８４】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象がヒトである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項２】
前記結合体が、前記ペプチドのリジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２−マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合しているアルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記結合体が、以下：
【化８】
の通りであり（配列番号３３）、
式中、Ｘはアルブミンのアミノ酸のＳ、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列のカルボキシ末端に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記アルブミンが組換え体血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記アルブミンが組換え体ヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記結合体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記結合体が精製されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記結合体が約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記結合体が約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨが約５と約７の間である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記ｐＨが約５．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ｐＨが約７．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記酢酸緩衝剤が酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約４．０〜約６．０である、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記リン酸緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約６．０〜約８．０である、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記緩衝剤が１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記緩衝剤が５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記緩衝剤が約１０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記張性調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭ〜約１５５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記塩化ナトリウムが約１５０ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記張性調整剤がソルビトールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
ソルビトールが約５％（ｗ／ｖ）である、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記安定剤がオクタン酸ナトリウムである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記オクタン酸ナトリウムが約５ｍＭの濃度である、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記界面活性剤がプルロニックＦ６８である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記プルロニックＦ６８が約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記医薬製剤が防腐剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記防腐剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウムおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記医薬製剤が単位用量剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記医薬製剤が多回使用剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
前記医薬製剤が液体剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記医薬製剤が凍結乾燥剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記医薬製剤が非経口投与に適する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記医薬製剤が、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、経肺または経口投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記医薬製剤が皮下投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８であり、約５．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０であり、約７．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であり、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項４８】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項１〜４５、８１または８２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項４９】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項４６または請求項８３に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
【請求項５０】
前記対象に１週あたり約１．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象に１週あたり約１．５〜２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記対象に１週あたり約３．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象に週１回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象に週１回２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記対象に週１回３．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記対象に週２回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が８週間である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週２回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週２回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記第一の期間が４週間である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと、
（ｃ）３．０ｍｇの前記結合体を第三の期間に週１回前記対象に投与するステップと
を上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が４週間である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記第一の期間が２週間であり、前記第二の期間が２週間である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６５】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項６６】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６７】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項６８】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項６９】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７０】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７１】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
【請求項７２】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７３】
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
【請求項７４】
対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のためのキットであって、請求項１〜４６または８１〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む１つまたは複数の容器を含むキット。
【請求項７５】
前記１つまたは複数の容器がそれぞれ前記医薬製剤の単位剤形を含む、請求項７４に記載のキット。
【請求項７６】
前記医薬製剤が凍結乾燥されている、請求項７４に記載のキット。
【請求項７７】
前記凍結乾燥されている医薬製剤が、非還元糖の存在下での凍結乾燥によって生成される、請求項７４に記載のキット。
【請求項７８】
前記非還元糖がショ糖またはトレハロースである、請求項７４に記載のキット。
【請求項７９】
前記凍結乾燥されている医薬製剤を再構成するための滅菌希釈剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む、請求項７６に記載のキット。
【請求項８０】
少なくとも３カ月の間、１日に１０００ｍｇ以上のメトホルミンの安定用量を前記対象に投与する、請求項４７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とからなり、約４．０〜約８．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８２】
（ａ）以下の式
【化９】
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８である界面活性剤と
からなり、約５．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８３】
（ａ）以下の式
【化１０】
（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；
（ｂ）１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムである緩衝剤と；
（ｃ）１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；
（ｄ）８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；
（ｅ）１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である界面活性剤と
からなり、約７．０のｐＨを有する医薬製剤。
【請求項８４】
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象がヒトである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５０６４４２（Ｐ２０１１−５０６４４２Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７９５７（Ｐ２０１０−５３７９５７）
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７５８５９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０７３４０６３６）コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７５８５９
【国際公開日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【出願人】（５０７３４０６３６）コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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