インスリン組成物および組成物の製造方法
【課題】遷延性の作用特性と高い亜鉛含有量を有するアシル化インスリンの製薬学的組成物の提供。
【解決手段】６分子のアシル化インスリン毎に高含有量の亜鉛原子を有するインスリン組成物であり、インスリンはアシル化インスリンである。アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体であってもよい。例えば即効型インスリンＡｓｐＢ２８ヒトインスリンのような更なるインスリンアナログと混合されてもよい。
【解決手段】６分子のアシル化インスリン毎に高含有量の亜鉛原子を有するインスリン組成物であり、インスリンはアシル化インスリンである。アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体であってもよい。例えば即効型インスリンＡｓｐＢ２８ヒトインスリンのような更なるインスリンアナログと混合されてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アシル化インスリンを含み、６分子のアシル化インスリン毎に４より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。
【請求項２】
６分子のアシル化インスリン毎に最大約１２の亜鉛原子を含む請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から約１２の亜鉛原子を含む請求項１または２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．５から約１２の亜鉛原子を含む請求項１ないし３の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも８５％のアシル化インスリンが、アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体として存在する請求項１ないし４の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
組成物が界面活性剤を含む請求項１ないし５の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
インスリン分子が、
Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくは親インスリン部分のＢ鎖中のＬｙｓ残基のε−アミノ基の何れか一方とアミド結合を介して結合しており、かつ、少なくとも一つの遊離カルボン酸基もしくは中性ｐＨで負に荷電する基と；炭素鎖中に約４から約３２の炭素原子を有する脂肪酸部分と；アミド結合を介して側鎖中の個々の成分を結合させる一ないしそれ以上の有り得るリンカーと；を含んでなる側鎖
を有する請求項１ないし６の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
側鎖が少なくとも一つの芳香族基を含んでなる請求項１および７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
側鎖が少なくとも一つの二官能性ＰＥＧ基を含んでなる請求項１および７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
インスリン分子が、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１ないし７の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のＺｎ２＋錯体
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
Ｘ４は、
・ｎが１、２、３、４、５もしくは６である−（ＣＨ２）ｎ；
・Ｒが、水素もしくは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；１又２の−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯＯＨ基で置換されたアリーレン；−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾリルであるＮＲ
｛上式中、ｐは１から６の範囲の整数である｝；
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは、
・結合
であり；
Ｗ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはＷ１は結合であり；
ｍは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｘ５は、
・−Ｏ−；
・
｛Ｒは上記のように定義される｝；もしくは
・結合
であり；
Ｙ１は、
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、結合もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−
・Ｒが上記のように定義されるＮＲ；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは
・結合
であり；
Ｑ７は、
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；もしくは
・式
−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ８−（Ｃ６Ｈ４）ｖ１−Ｑ９−（ＣＨ２）Ｗ −Ｑ１０−（Ｃ６Ｈ４）ｖ２−Ｑ１１−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ１２−（Ｃ６Ｈ４）ｖ３−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｚ−
｛Ｑ８−Ｑ１３は、互いに独立して、Ｏ；Ｓもしくは結合であってよく；ｓ、ｗ、ｔおよびｚは、互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔおよびｚの合計が４から２２の範囲になるように、０もしくは１から１０の整数であり、かつ、ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、互いに独立して、０もしくは１であってよいが、ただし、Ｗ１が結合であるならば、Ｑ７は式−（ＣＨ２）ｖ４Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ１−（ｖ４およびｗ１の合計が６から２２の範囲になるように、ｖ４およびｗ１は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは０である）の二価の炭化水素鎖ではない｝
の二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ１は、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＰＯ３Ｈ２；
−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；
−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；
−テトラゾリルもしくは
Ｗ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−Ｏ−Ｗ２
であるが；
ただし、Ｗ１が結合であり、かつｖ１、ｖ２およびｖ３が全て０であり、かつＱ８−１３が全て結合であれば、Ｚ１はＯ−Ｗ２である］
を有する請求項１ないし８の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のＺｎ２＋錯体
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
それぞれのｎは独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、互いに独立して、
・ｓが１−２０である（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−もしくは（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；もしくは、１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・ｔが１から６の整数である−（ＣＨ２）ｔ−もしくは−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｔ−；
・Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ１およびＲ２が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑが１−６である−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−；
・Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑ１が１−６である−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−）−、−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１；もしくは
・結合
であってよいが；
ただし、Ｑ１−Ｑ４は異なっており；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、
・Ｏ；
・結合；もしくは
・
｛上式中、
Ｒは、水素もしくはそれぞれのｐが、残りのｐ'と独立して、１から６の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；もしくは−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾール−５−イルである｝
であり；かつ
Ｚは、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＯＳＯ３Ｈ
−ＯＰＯ３Ｈ２
−ＰＯ３Ｈ２もしくは
−テトラゾール−５−イル
である］
を有する請求項１ないし７および９の製薬学的組成物。
【請求項１３】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項１ないし１２の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
即効型インスリンをさらに含む請求項１ないし１３の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも８５％の即効型インスリンが、即効型インスリンヘキサマーもしくは即効型インスリンヘキサマーより低分子量の複合体として存在する請求項１および１４項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
即効型インスリンがＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンおよび／またはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである請求項１および１４−１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
６分子のアシル化インスリン毎に約４より多い亜鉛原子を組成物に添加する、アシル化インスリンを含む製薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項１８】
６分子のアシル化インスリン毎に最大約１２の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から約１２の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項１７−１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
保存料の添加前に、亜鉛を組成物に添加する、請求項１７−１９に記載の方法。
【請求項２１】
保存料の添加後に、亜鉛を組成物に添加する、請求項１７−１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
保存料の添加前に亜鉛の一部を添加し、保存料の添加後に亜鉛の一部を添加する、請求項１７−２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
保存料がフェノールおよび／またはｍ−クレゾールである、請求項１７−２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
界面活性剤を製薬学的組成物と混合する、請求項１７−２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
アシル化インスリンが、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アシル化インスリンが、式
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
Ｘ４は、
・ｎが１、２、３、４、５もしくは６である−（ＣＨ２）ｎ；
・Ｒが、水素もしくは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；１又２の−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯＯＨ基で置換されたアリーレン；−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾリルであるＮＲ
｛上式中、ｐは１から６の範囲の整数である｝；
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは、
・結合
であり；
Ｗ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはＷ１は結合であり；
ｍは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｘ５は、
・−Ｏ−；
・
｛Ｒは上記のように定義される｝；もしくは
・結合
であり；
Ｙ１は、
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、結合もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−
・Ｒが上記のように定義されるＮＲ；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは
・結合
であり；
Ｑ７は、
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；もしくは
・式
−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ８−（Ｃ６Ｈ４）ｖ１−Ｑ９−（ＣＨ２）Ｗ −Ｑ１０−（Ｃ６Ｈ４）ｖ２−Ｑ１１−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ１２−（Ｃ６Ｈ４）ｖ３−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｚ−
｛Ｑ８−Ｑ１３は、互いに独立して、Ｏ；Ｓもしくは結合であってよく；ｓ、ｗ、ｔおよびｚは、互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔおよびｚの合計が４から２２の範囲になるように、０もしくは１から１０の整数であり、かつ、ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、互いに独立して、０もしくは１であってよいが、
ただし、Ｗ１が結合であるならば、Ｑ７は式−（ＣＨ２）ｖ４Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ１−（ｖ４およびｗ１の合計が６から２２の範囲になるように、ｖ４およびｗ１は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは０である）の二価の炭化水素鎖ではない｝
の二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ１は、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ−ＳＯ３Ｈ；
Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；
−テトラゾリルもしくは
Ｗ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−Ｏ−Ｗ２
であるが；
ただし、Ｗ１が結合であり、かつｖ１、ｖ２およびｖ３が全て０であり、かつＱ８−１３が全て結合であれば、Ｚ１はＯ−Ｗ２である］
を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４に記載の方法。
【請求項２７】
アシル化インスリンが、式
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
それぞれのｎは独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、互いに独立して、
・ｓが１−２０である（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−もしくは（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；もしくは、１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・ｔが１から６の整数である−（ＣＨ２）ｔ−もしくは−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｔ−；
・Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ１およびＲ２が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑが１−６である−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−；
・Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑ１が１−６である−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−）−、−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１；もしくは
・結合
であってよいが；
ただし、Ｑ１−Ｑ４は異なっており；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、
・Ｏ；
・結合；もしくは
・
｛上式中、
Ｒは、水素もしくはそれぞれのｐが、残りのｐ'と独立して、１から６の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；もしくは−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾール−５−イルである｝
であり；かつ
Ｚは、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＯＳＯ３Ｈ
−ＯＰＯ３Ｈ２
−ＰＯ３Ｈ２もしくは
−テトラゾール−５−イル
である］
を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４に記載の方法。
【請求項２８】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項１７ないし２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
即効型インスリンを組成物と混合する請求項１７ないし２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
即効型インスリンがＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンおよび／またはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである請求項４６および８０に記載の方法。
【請求項３１】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１−１６の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
請求項１−１６に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための製薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１−１６に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に患者に投与することを含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
糖尿病の肺性治療のための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
１型糖尿病、２型糖尿病および高血糖を引き起こす他の状態の治療において使用するための製薬学的組成物の製造のための、請求項１−１６の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
実施例中に記載した組成物。
【請求項１】
アシル化インスリンを含み、６分子のアシル化インスリン毎に４より多い亜鉛原子をさらに含む可溶性製薬学的組成物。
【請求項２】
６分子のアシル化インスリン毎に最大約１２の亜鉛原子を含む請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から約１２の亜鉛原子を含む請求項１または２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．５から約１２の亜鉛原子を含む請求項１ないし３の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも８５％のアシル化インスリンが、アシル化インスリンドデカマー複合体もしくはアシル化インスリンドデカマーより高分子量の複合体として存在する請求項１ないし４の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
組成物が界面活性剤を含む請求項１ないし５の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
インスリン分子が、
Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくは親インスリン部分のＢ鎖中のＬｙｓ残基のε−アミノ基の何れか一方とアミド結合を介して結合しており、かつ、少なくとも一つの遊離カルボン酸基もしくは中性ｐＨで負に荷電する基と；炭素鎖中に約４から約３２の炭素原子を有する脂肪酸部分と；アミド結合を介して側鎖中の個々の成分を結合させる一ないしそれ以上の有り得るリンカーと；を含んでなる側鎖
を有する請求項１ないし６の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
側鎖が少なくとも一つの芳香族基を含んでなる請求項１および７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
側鎖が少なくとも一つの二官能性ＰＥＧ基を含んでなる請求項１および７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
インスリン分子が、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１ないし７の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のＺｎ２＋錯体
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
Ｘ４は、
・ｎが１、２、３、４、５もしくは６である−（ＣＨ２）ｎ；
・Ｒが、水素もしくは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；１又２の−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯＯＨ基で置換されたアリーレン；−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾリルであるＮＲ
｛上式中、ｐは１から６の範囲の整数である｝；
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは、
・結合
であり；
Ｗ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはＷ１は結合であり；
ｍは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｘ５は、
・−Ｏ−；
・
｛Ｒは上記のように定義される｝；もしくは
・結合
であり；
Ｙ１は、
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、結合もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−
・Ｒが上記のように定義されるＮＲ；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは
・結合
であり；
Ｑ７は、
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；もしくは
・式
−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ８−（Ｃ６Ｈ４）ｖ１−Ｑ９−（ＣＨ２）Ｗ −Ｑ１０−（Ｃ６Ｈ４）ｖ２−Ｑ１１−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ１２−（Ｃ６Ｈ４）ｖ３−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｚ−
｛Ｑ８−Ｑ１３は、互いに独立して、Ｏ；Ｓもしくは結合であってよく；ｓ、ｗ、ｔおよびｚは、互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔおよびｚの合計が４から２２の範囲になるように、０もしくは１から１０の整数であり、かつ、ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、互いに独立して、０もしくは１であってよいが、ただし、Ｗ１が結合であるならば、Ｑ７は式−（ＣＨ２）ｖ４Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ１−（ｖ４およびｗ１の合計が６から２２の範囲になるように、ｖ４およびｗ１は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは０である）の二価の炭化水素鎖ではない｝
の二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ１は、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＰＯ３Ｈ２；
−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；
−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；
−テトラゾリルもしくは
Ｗ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−Ｏ−Ｗ２
であるが；
ただし、Ｗ１が結合であり、かつｖ１、ｖ２およびｖ３が全て０であり、かつＱ８−１３が全て結合であれば、Ｚ１はＯ−Ｗ２である］
を有する請求項１ないし８の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
アシル化インスリンが、式
およびその任意のＺｎ２＋錯体
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
それぞれのｎは独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、互いに独立して、
・ｓが１−２０である（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−もしくは（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；もしくは、１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・ｔが１から６の整数である−（ＣＨ２）ｔ−もしくは−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｔ−；
・Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ１およびＲ２が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑが１−６である−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−；
・Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑ１が１−６である−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−）−、−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１；もしくは
・結合
であってよいが；
ただし、Ｑ１−Ｑ４は異なっており；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、
・Ｏ；
・結合；もしくは
・
｛上式中、
Ｒは、水素もしくはそれぞれのｐが、残りのｐ'と独立して、１から６の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；もしくは−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾール−５−イルである｝
であり；かつ
Ｚは、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＯＳＯ３Ｈ
−ＯＰＯ３Ｈ２
−ＰＯ３Ｈ２もしくは
−テトラゾール−５−イル
である］
を有する請求項１ないし７および９の製薬学的組成物。
【請求項１３】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項１ないし１２の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
即効型インスリンをさらに含む請求項１ないし１３の何れか一項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも８５％の即効型インスリンが、即効型インスリンヘキサマーもしくは即効型インスリンヘキサマーより低分子量の複合体として存在する請求項１および１４項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
即効型インスリンがＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンおよび／またはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである請求項１および１４−１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
６分子のアシル化インスリン毎に約４より多い亜鉛原子を組成物に添加する、アシル化インスリンを含む製薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項１８】
６分子のアシル化インスリン毎に最大約１２の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
６分子のアシル化インスリン毎に約４．３から約１２の亜鉛原子を組成物に添加する、請求項１７−１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
保存料の添加前に、亜鉛を組成物に添加する、請求項１７−１９に記載の方法。
【請求項２１】
保存料の添加後に、亜鉛を組成物に添加する、請求項１７−１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
保存料の添加前に亜鉛の一部を添加し、保存料の添加後に亜鉛の一部を添加する、請求項１７−２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
保存料がフェノールおよび／またはｍ−クレゾールである、請求項１７−２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
界面活性剤を製薬学的組成物と混合する、請求項１７−２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
アシル化インスリンが、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と結合している側鎖であって、一般式：
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ２
［上式中、
Ｗは、
・そのカルボン酸基のうちの一つと共に、親のインスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と一緒になってアミド基を形成する側鎖中のカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基；
・アミドカルボニル結合を介して一緒に連結されている２、３または４のα−アミノ酸残基からなる鎖であって、
アミド結合−を介した鎖−は親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基と連結しており、
Ｗのアミノ酸残基は、Ｗが側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも一つ有するように、中性側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖中にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される鎖；もしくは、
・Ｘから親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基までの共有結合
であり；
Ｘは、
・−ＣＯ−；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−；
・−ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ２）４ＮＨＣＯ−；
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ−；もしくは
・−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−であって、
ａ）Ｗがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖であるとき、下線の炭素からの結合を介して、Ｗ中のアミノ基とアミド結合を形成するか、あるいは、
ｂ）Ｗが共有結合であるとき、下線のカルボニル炭素からの結合を介して、親インスリンのＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し；
Ｙは、
・ｍが６から３２の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｍ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ=ＣＨ−基と、鎖中に１０から３２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ２は、
・−ＣＯＯＨ；
・−ＣＯ−Ａｓｐ；
・−ＣＯ−Ｇｌｕ；
・−ＣＯ−Ｇｌｙ；
・−ＣＯ−Ｓａｒ；
・−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
・−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
・−ＳＯ３Ｈ；もしくは
・−ＰＯ３Ｈ
であるが、
ただし、Ｗが共有結合であってＸが−ＣＯ−であるならば、Ｚは−ＣＯＯＨとは異なる］
の側鎖を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
アシル化インスリンが、式
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
Ｘ４は、
・ｎが１、２、３、４、５もしくは６である−（ＣＨ２）ｎ；
・Ｒが、水素もしくは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；１又２の−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯＯＨ基で置換されたアリーレン；−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾリルであるＮＲ
｛上式中、ｐは１から６の範囲の整数である｝；
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは、
・結合
であり；
Ｗ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルからなる群から選択される一または二の基で置換されていてもよいアリーレンもしくはヘテロアリーレンであるか、あるいはＷ１は結合であり；
ｍは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｘ５は、
・−Ｏ−；
・
｛Ｒは上記のように定義される｝；もしくは
・結合
であり；
Ｙ１は、
・Ｒ１およびＲ２は、互いに独立し、それぞれのｑの値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、結合もしくはＯＨであってよく、ｑは１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−ＮＲ−ＣＯ−
・Ｒが上記のように定義されるＮＲ；
・Ｒ３およびＲ４は、互いに独立し、それぞれのｑ１の値からも独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、もしくはＯＨであってよく、ｑ１は１−６であり、Ｒは上記のように定義される−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＲ−ＣＯ）２−４−；もしくは
・結合
であり；
Ｑ７は、
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；
・１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；もしくは
・式
−（ＣＨ２）ｓ−Ｑ８−（Ｃ６Ｈ４）ｖ１−Ｑ９−（ＣＨ２）Ｗ −Ｑ１０−（Ｃ６Ｈ４）ｖ２−Ｑ１１−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ１２−（Ｃ６Ｈ４）ｖ３−Ｑ１３−（ＣＨ２）ｚ−
｛Ｑ８−Ｑ１３は、互いに独立して、Ｏ；Ｓもしくは結合であってよく；ｓ、ｗ、ｔおよびｚは、互いに独立して、ｓ、ｗ、ｔおよびｚの合計が４から２２の範囲になるように、０もしくは１から１０の整数であり、かつ、ｖ１、ｖ２、およびｖ３は、互いに独立して、０もしくは１であってよいが、
ただし、Ｗ１が結合であるならば、Ｑ７は式−（ＣＨ２）ｖ４Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）Ｗ１−（ｖ４およびｗ１の合計が６から２２の範囲になるように、ｖ４およびｗ１は整数であるか、あるいは、それらのうちの一つは０である）の二価の炭化水素鎖ではない｝
の二価の炭化水素鎖
であり；かつ、
Ｚ１は、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ−ＳＯ３Ｈ；
Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；
−テトラゾリルもしくは
Ｗ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈ２およびテトラゾリルから選択される一または二の基で置換されているアリーレンもしくはヘテロアリーレンである−Ｏ−Ｗ２
であるが；
ただし、Ｗ１が結合であり、かつｖ１、ｖ２およびｖ３が全て０であり、かつＱ８−１３が全て結合であれば、Ｚ１はＯ−Ｗ２である］
を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４に記載の方法。
【請求項２７】
アシル化インスリンが、式
［上式中、
Ｉｎｓは、Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸残基のα−アミノ基もしくはインスリン部分のＢ鎖中に存在するＬｙｓ残基のε−アミノ基を介して、アミド結合を介して側鎖のＣＯ−基と結合している親インスリン部分であり；
それぞれのｎは独立して、０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ４は、互いに独立して、
・ｓが１−２０である（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−もしくは（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−；
・ｒが４から２２の整数である−（ＣＨ２）ｒ−；もしくは、１、２もしくは３の−ＣＨ＝ＣＨ−基と、鎖中に４から２２の範囲の合計数の炭素原子を与えるのに十分な数の−ＣＨ２−基とを含んでなる二価の炭化水素鎖；
・ｔが１から６の整数である−（ＣＨ２）ｔ−もしくは−（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｔ−；
・Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ１およびＲ２が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑが１−６である−（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−；
・Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨであってよく、かつ、Ｒ３およびＲ４が、それぞれの炭素において異なっていてよく、かつ、ｑ１が１−６である−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−）−、−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＮＨＣＯ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＣＯＮＨ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１もしくは−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１−（ＣＯＮＨ−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１−ＮＨＣＯ）１−２−（（ＣＲ３Ｒ４）ｑ１）１；もしくは
・結合
であってよいが；
ただし、Ｑ１−Ｑ４は異なっており；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、
・Ｏ；
・結合；もしくは
・
｛上式中、
Ｒは、水素もしくはそれぞれのｐが、残りのｐ'と独立して、１から６の範囲の整数である−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；もしくは−（ＣＨ２）ｐ−テトラゾール−５−イルである｝
であり；かつ
Ｚは、
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ａｓｐ；
−ＣＯ−Ｇｌｕ；
−ＣＯ−Ｇｌｙ；
−ＣＯ−Ｓａｒ；
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２；
−Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２；
−ＳＯ３Ｈ
−ＯＳＯ３Ｈ
−ＯＰＯ３Ｈ２
−ＰＯ３Ｈ２もしくは
−テトラゾール−５−イル
である］
を有するもの、およびその任意のＺｎ２＋錯体である、請求項１７ないし２４に記載の方法。
【請求項２８】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンアナログである請求項１７ないし２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
即効型インスリンを組成物と混合する請求項１７ないし２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
即効型インスリンがＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９ヒトインスリンおよび／またはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである請求項４６および８０に記載の方法。
【請求項３１】
糖尿病の治療のための医薬の製造のための、請求項１−１６の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
請求項１−１６に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療のための製薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１−１６に記載の製薬学的組成物の治療的有効量を製薬学的に許容される担体と共に患者に投与することを含む、治療の必要がある患者における糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
糖尿病の肺性治療のための、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
１型糖尿病、２型糖尿病および高血糖を引き起こす他の状態の治療において使用するための製薬学的組成物の製造のための、請求項１−１６の何れか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
実施例中に記載した組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１１−１２１９６３（Ｐ２０１１−１２１９６３Ａ）
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−８９２４（Ｐ２０１１−８９２４）
【出願日】平成２３年１月１９日（２０１１．１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５４７９５３（Ｐ２００８−５４７９５３）の分割
【原出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９６１１３０９６）ノボ・ノルデイスク・エー／エス (241)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８９２４（Ｐ２０１１−８９２４）
【出願日】平成２３年１月１９日（２０１１．１．１９）
【分割の表示】特願２００８−５４７９５３（Ｐ２００８−５４７９５３）の分割
【原出願日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【出願人】（５９６１１３０９６）ノボ・ノルデイスク・エー／エス (241)
【Ｆターム（参考）】
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