インスリン誘導体
本発明は、生理学的ｐＨ値で可溶性であり、長時間にわたる作用プロファイルを有する、新規のヒトインスリン誘導体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
【化１】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｗ-[ＣＨ２]ｍ-Ｘ-Ｙ-Ｑ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＸ１、Ｘ２又はＸ３中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
Ｘ１は：
・ｎが１、２、３、４、５又は６である、-ＣＯ-(ＣＨ２)ｎ；
・-ＣＯ-((ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、また各ｑ値も独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒが水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１―６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、アリール基が-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、無電荷側鎖を持つアミノ酸、又は負電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミド残基であって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド結合を形成する残基；
・残基が上に特定したα-アミノ酸アミド残基及びアミノ酸残基からなる群から選択され、アミド結合を介して、鎖が、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している、アミド結合を介して結合した２、３又は４の残基からなる鎖、又は
・結合；
であり；
Ｘ２は：
・-ＣＯ-
・-ＣＯＣＨ(Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
で、Ｒ８がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２とすることができるもの；
・-ＣＯ-((ＣＨ２)２−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＨ２)２−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４−；
・-(ＣＯ-(ＣＲ９Ｒ１０)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
で、Ｒ９がＨ、-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又はＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ１０がＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３又は-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・結合；
であり；
但し、Ｘ１又はＸ２中のアミンが残りの置換基と結合を形成するならば、アミンはカルボニル基を介して残りの置換基に結合しなければならず；
Ｘ３は-Ｃ=Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２が結合であるならば、Ｘ３のみが存在し；
Ｗは：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１、２、３又は４の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；又は
・結合；
であり；
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｘは：
・-Ｏ-；
・-Ｃ=Ｏ；
・-Ｓ-；
・-Ｓ=Ｏ；
・-ＳＯ２；
・次の式：
【化２】
又は
【化３】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルである)
のもの；又は
・結合；
であり；
Ｙは：
・-(ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ１-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、Ｈ、-ＣＯＯＨ、又はＯＨとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒ１が水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、ここでアリール基が、-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・Ｒ１が上述したものである-ＮＣＯＲ１；又は
・結合；
であり；
Ｑは、式-(ＣＨ２)ｓ１-Ｑ１-(ＣＨ２)ｓ２-Ｑ２-(ＣＨ２)ｓ３-Ｑ３-(ＣＨ２)ｓ４-Ｑ４-(ＣＨ２)ｓ５-の鎖であり；ここでＱ１-Ｑ３が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｐ(Ｏ２Ｈ)、-Ｏ-Ｐ(Ｏ２Ｈ)-Ｏ-、-Ｎ(ＣＯＲ２)-、又は結合とすることができ；Ｒ２が水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであり；
Ｑ４が：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；又は
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；
とすることができ、ここで、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４は互いに独立して、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４の合計が４〜２２の範囲になるような、０又は１〜１０の整数とすることができ；ｓ５は０又は１〜３の整数であり、但し；
−Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は互いに結合を形成しなくてもよく、
−ｓ１、ｓ２及びｓ３が０又は１であるならば、いずれの-ＣＨ２-も、次の原子：Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰの２つに結合できず、
−Ｑ４がアリーレン又はヘテロアリーレンであるならば、酸素原子を介して脂肪族鎖に結合せず；
−Ｑ４がＣ６Ｈ４であるならば、硫黄を介して脂肪族鎖に結合せず；
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ-ＳＯ３Ｈ；
Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；又は
テトラゾ-５-リル；
である]
を有するインスリン誘導体及びその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項２】
次の式：
【化４】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｑ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＸ１、Ｘ２又はＸ３中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
Ｘ１は：
・ｎが１、２、３、４、５又は６である、-ＣＯ-(ＣＨ２)ｎ；
・-ＣＯ-((ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、また各ｑ値も独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒが水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１―６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、アリール基が-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、無電荷側鎖を持つアミノ酸、又は負電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミド残基であって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド結合を形成する残基；
・残基が上に特定したα-アミノ酸アミド残基及びアミノ酸残基からなる群から選択され、アミド結合を介して、鎖が、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している、アミド結合を介して結合した２、３又は４の残基からなる鎖、又は
・結合；
であり；
Ｘ２は：
・-ＣＯ-
・-ＣＯＣＨ(Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
で、Ｒ８がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２とすることができるもの；
・-ＣＯ-((ＣＨ２)２−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＨ２)２−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ９Ｒ１０)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
で、Ｒ９がＨ、-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又はＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ１０がＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３又は-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・結合；
であり；
但し、Ｘ１又はＸ２中のアミンが残りの置換基と結合を形成するならば、アミンはカルボニル基を介して残りの置換基に結合しなければならず；
Ｘ３は-Ｃ=Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２が結合であるならば、Ｘ３のみが存在し；
Ｑは、式-(ＣＨ２)ｓ１-Ｑ１-(ＣＨ２)ｓ２-Ｑ２-(ＣＨ２)ｓ３-Ｑ３-(ＣＨ２)ｓ４-Ｑ４-(ＣＨ２)ｓ５-の鎖であり；ここでＱ１-Ｑ３が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｐ(Ｏ２Ｈ)、-Ｏ-Ｐ(Ｏ２Ｈ)-Ｏ-、-Ｎ(ＣＯＲ２)-、又は結合とすることができ；Ｒ２が水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであり；
Ｑ４が：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；又は
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；
とすることができ、ここでｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４は互いに独立して、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４の合計が４〜２２の範囲になるような、０又は１〜１０の整数とすることができ；ｓ５は０又は１〜３の整数であり、但し；
−Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は互いに結合を形成しなくてもよく、
−ｓ１、ｓ２及びｓ３が０又は１であるならば、いずれの-ＣＨ２-も、次の原子：Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰの２つに結合できず、
−Ｑ４がアリーレン又はヘテロアリーレンであるならば、酸素原子を介して脂肪族鎖に結合せず；
−Ｑ４がＣ６Ｈ４であるならば、硫黄を介して脂肪族鎖に結合せず；
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ-ＳＯ３Ｈ；
Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；又は
テトラゾ-５-リル；
である]
を有する、請求項１に記載のインスリン誘導体、及びその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項３】
Ｘ１が、β-Ｄ-Ａｓｐ-アミド、β-Ｌ-Ａｓｐ-アミド、γ-Ｌ-Ｇｌｕ-アミド、及びγ-Ｄ-Ｇｌｕ-アミドからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
Ｘ２が結合である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
Ｘ２が、-(ＣＯ-(ＣＨ２)２-ＮＨ-ＣＯ)１-、又は-(ＣＯ-(ＣＨ２)３-ＮＨ-ＣＯ)１-、-ＣＯ-又は-ＣＯＣＨ(ＣＯＯＨ)-からなる群から選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１が結合である、請求項１又は２又は５のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
Ｘが-ＣＯ-又は結合である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が全て結合であり、Ｑ４がＣ６Ｈ４であり、ｓ２、ｓ３及びｓ４が全て１であり、ｓ１が５、６、７又は８であり、ｓ５が０、１又は２である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
Ｚが-ＣＯＯＨである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に含有する、治療が必要な患者における糖尿病を治療するための薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に、患者に投与することを含む、治療が必要な患者における糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
糖尿病の肺処置用である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＮεＢ２９-(１２-(４-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(−１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(１２-(３-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(９-[４-(２-カルボキシエチル)フェニル]ノナノイル)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(４-[１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイルアミノ]ブチリル)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル]ｄｅｓＢ３０インスリン、又は
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ]ｄｅｓＢ３０インスリン、
からなる群から選択される、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１５】
実施例に記載したインスリン誘導体。
【請求項１】
次の式：
【化１】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｗ-[ＣＨ２]ｍ-Ｘ-Ｙ-Ｑ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＸ１、Ｘ２又はＸ３中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
Ｘ１は：
・ｎが１、２、３、４、５又は６である、-ＣＯ-(ＣＨ２)ｎ；
・-ＣＯ-((ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、また各ｑ値も独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒが水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１―６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、アリール基が-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、無電荷側鎖を持つアミノ酸、又は負電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミド残基であって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド結合を形成する残基；
・残基が上に特定したα-アミノ酸アミド残基及びアミノ酸残基からなる群から選択され、アミド結合を介して、鎖が、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している、アミド結合を介して結合した２、３又は４の残基からなる鎖、又は
・結合；
であり；
Ｘ２は：
・-ＣＯ-
・-ＣＯＣＨ(Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
で、Ｒ８がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２とすることができるもの；
・-ＣＯ-((ＣＨ２)２−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＨ２)２−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４−；
・-(ＣＯ-(ＣＲ９Ｒ１０)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
で、Ｒ９がＨ、-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又はＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ１０がＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３又は-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・結合；
であり；
但し、Ｘ１又はＸ２中のアミンが残りの置換基と結合を形成するならば、アミンはカルボニル基を介して残りの置換基に結合しなければならず；
Ｘ３は-Ｃ=Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２が結合であるならば、Ｘ３のみが存在し；
Ｗは：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１、２、３又は４の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；又は
・結合；
であり；
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｘは：
・-Ｏ-；
・-Ｃ=Ｏ；
・-Ｓ-；
・-Ｓ=Ｏ；
・-ＳＯ２；
・次の式：
【化２】
又は
【化３】
(上式中：Ｒは、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルである)
のもの；又は
・結合；
であり；
Ｙは：
・-(ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ１-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、Ｈ、-ＣＯＯＨ、又はＯＨとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒ１が水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、ここでアリール基が、-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・Ｒ１が上述したものである-ＮＣＯＲ１；又は
・結合；
であり；
Ｑは、式-(ＣＨ２)ｓ１-Ｑ１-(ＣＨ２)ｓ２-Ｑ２-(ＣＨ２)ｓ３-Ｑ３-(ＣＨ２)ｓ４-Ｑ４-(ＣＨ２)ｓ５-の鎖であり；ここでＱ１-Ｑ３が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｐ(Ｏ２Ｈ)、-Ｏ-Ｐ(Ｏ２Ｈ)-Ｏ-、-Ｎ(ＣＯＲ２)-、又は結合とすることができ；Ｒ２が水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであり；
Ｑ４が：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；又は
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；
とすることができ、ここで、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４は互いに独立して、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４の合計が４〜２２の範囲になるような、０又は１〜１０の整数とすることができ；ｓ５は０又は１〜３の整数であり、但し；
−Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は互いに結合を形成しなくてもよく、
−ｓ１、ｓ２及びｓ３が０又は１であるならば、いずれの-ＣＨ２-も、次の原子：Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰの２つに結合できず、
−Ｑ４がアリーレン又はヘテロアリーレンであるならば、酸素原子を介して脂肪族鎖に結合せず；
−Ｑ４がＣ６Ｈ４であるならば、硫黄を介して脂肪族鎖に結合せず；
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ-ＳＯ３Ｈ；
Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；又は
テトラゾ-５-リル；
である]
を有するインスリン誘導体及びその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項２】
次の式：
【化４】
[上式中：
Ｉｎｓは親インスリン部分であり、Ｘ１-Ｘ２-Ｘ３-Ｑ-Ｚは置換基であり、ここで、Ｉｎｓは、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と、置換基のＸ１、Ｘ２又はＸ３中のＣＯ基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており；
Ｘ１は：
・ｎが１、２、３、４、５又は６である、-ＣＯ-(ＣＨ２)ｎ；
・-ＣＯ-((ＣＲ６Ｒ７)ｑ-ＮＲ-ＣＯ)１−４-で、Ｒ６及びＲ７が互いに独立して、また各ｑ値も独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈとすることができ、ｑが１-６であり、Ｒが水素、-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＯＨ；-(ＣＨ２)１−６-ＣＯＮＨ２；-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ；-(ＣＨ２)１−６-ＰＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１―６-Ｏ-ＳＯ３Ｈ２；-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル；Ｃ２−６-アルキニル、又はアリール、又はＣＨ２-アリールであり、アリール基が-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよく、Ｒ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル又はＣ２−６-アルキニルであるもの；
・側鎖にカルボン酸を持つアミノ酸、無電荷側鎖を持つアミノ酸、又は負電荷側鎖を持つアミノ酸のアミノ酸アミド残基であって、そのカルボン酸基と共に、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基と共同して、アミド結合を形成する残基；
・残基が上に特定したα-アミノ酸アミド残基及びアミノ酸残基からなる群から選択され、アミド結合を介して、鎖が、ＩｎｓのＢ鎖のＮ-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はＩｎｓのＡ又はＢ鎖に存在するＬｙｓ残基のε-アミノ基に結合している、アミド結合を介して結合した２、３又は４の残基からなる鎖、又は
・結合；
であり；
Ｘ２は：
・-ＣＯ-
・-ＣＯＣＨ(Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２Ｒ８)-；
・-ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ２Ｒ８)-；
で、Ｒ８がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２とすることができるもの；
・-ＣＯ-((ＣＨ２)２−６-ＮＨ-ＣＯ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＨ２)２−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
・-(ＣＯ-(ＣＲ９Ｒ１０)１−６-ＣＯ-ＮＨ)１−４-；
で、Ｒ９がＨ、-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３、-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３又はＣＯＮＨ２とすることができ、Ｒ１０がＨ、-(ＣＨ２)１−６ＣＯＯＨ、ＣＨ３又は-(ＣＨ２)１−６ＣＨ３とすることができるもの；
・結合；
であり；
但し、Ｘ１又はＸ２中のアミンが残りの置換基と結合を形成するならば、アミンはカルボニル基を介して残りの置換基に結合しなければならず；
Ｘ３は-Ｃ=Ｏであり、但し、Ｘ１及びＸ２が結合であるならば、Ｘ３のみが存在し；
Ｑは、式-(ＣＨ２)ｓ１-Ｑ１-(ＣＨ２)ｓ２-Ｑ２-(ＣＨ２)ｓ３-Ｑ３-(ＣＨ２)ｓ４-Ｑ４-(ＣＨ２)ｓ５-の鎖であり；ここでＱ１-Ｑ３が互いに独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｐ(Ｏ２Ｈ)、-Ｏ-Ｐ(Ｏ２Ｈ)-Ｏ-、-Ｎ(ＣＯＲ２)-、又は結合とすることができ；Ｒ２が水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニルであり；
Ｑ４が：
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されていてもよいアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり；Ｒ２及びＲ３が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と共同して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２のさらなるヘテロ原子を有していてもよく、１又は２の二重結合を有していてもよい、３ないし８員の複素環を形成可能なもの；又は
・-ＣＯＯＨ、-ＣＨ３、-ＳＯ３Ｈ、-(ＣＨ２)１−６-ＳＯ３Ｈ、-ＰＯ３Ｈ２、-(ＣＨ２)１−６-Ｏ-ＰＯ３Ｈ２、テトラゾ-５-リル、又はＣＯＮＨ２、Ｃ１―６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、水素、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＳＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ２、-ＳＲ２、-ＮＲ２Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-Ｓ(Ｏ)Ｒ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ２、-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ２、-Ｃ(Ｏ)Ｒ２、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ２、又は-ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ２からなる群から選択される１又は２の基で置換されたヘテロアリーレンで、ここでＲ２及びＲ３が独立して、炭素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２−６-アルケニル、又はＣ２−６-アルキニルであり、また窒素原子上の置換については、水素、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ２―６-アルケニル、Ｃ２−６-アルキニル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ１−６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ２―６-アルケニル、又はＣ(Ｏ)-Ｃ２−６-アルキニルからなる群から選択されるもの；
とすることができ、ここでｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４は互いに独立して、ｓ１、ｓ２、ｓ３及びｓ４の合計が４〜２２の範囲になるような、０又は１〜１０の整数とすることができ；ｓ５は０又は１〜３の整数であり、但し；
−Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は互いに結合を形成しなくてもよく、
−ｓ１、ｓ２及びｓ３が０又は１であるならば、いずれの-ＣＨ２-も、次の原子：Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰの２つに結合できず、
−Ｑ４がアリーレン又はヘテロアリーレンであるならば、酸素原子を介して脂肪族鎖に結合せず；
−Ｑ４がＣ６Ｈ４であるならば、硫黄を介して脂肪族鎖に結合せず；
Ｚは：
-ＣＯＯＨ；
-ＣＯ-Ａｓｐ；
-ＣＯ-Ｇｌｕ；
-ＣＯ-Ｇｌｙ；
-ＣＯ-Ｓａｒ；
-ＣＨ(ＣＯＯＨ)２；
-Ｎ(ＣＨ２ＣＯＯＨ)２；
-ＳＯ３Ｈ
-ＰＯ３Ｈ２；
Ｏ-ＳＯ３Ｈ；
Ｏ-ＰＯ３Ｈ２；又は
テトラゾ-５-リル；
である]
を有する、請求項１に記載のインスリン誘導体、及びその任意のＺｎ２＋錯体。
【請求項３】
Ｘ１が、β-Ｄ-Ａｓｐ-アミド、β-Ｌ-Ａｓｐ-アミド、γ-Ｌ-Ｇｌｕ-アミド、及びγ-Ｄ-Ｇｌｕ-アミドからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のインスリン誘導体。
【請求項４】
Ｘ２が結合である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項５】
Ｘ２が、-(ＣＯ-(ＣＨ２)２-ＮＨ-ＣＯ)１-、又は-(ＣＯ-(ＣＨ２)３-ＮＨ-ＣＯ)１-、-ＣＯ-又は-ＣＯＣＨ(ＣＯＯＨ)-からなる群から選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項６】
Ｘ１が結合である、請求項１又は２又は５のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項７】
Ｘが-ＣＯ-又は結合である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項８】
Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が全て結合であり、Ｑ４がＣ６Ｈ４であり、ｓ２、ｓ３及びｓ４が全て１であり、ｓ１が５、６、７又は８であり、ｓ５が０、１又は２である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項９】
Ｚが-ＣＯＯＨである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１０】
親インスリンがｄｅｓＢ３０ヒトインスリンである、請求項１ないし９のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に含有する、治療が必要な患者における糖尿病を治療するための薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載のインスリン誘導体の治療的有効量を、場合によっては薬学的に許容可能な担体と共に、患者に投与することを含む、治療が必要な患者における糖尿病の治療方法。
【請求項１３】
糖尿病の肺処置用である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＮεＢ２９-(１２-(４-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(−１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイル-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(１２-(３-カルボキシフェニル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(９-[４-(２-カルボキシエチル)フェニル]ノナノイル)-γ-Ｇｌｕ)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-(４-[１１-(４-カルボキシフェニル)ウンデカノイルアミノ]ブチリル)ｄｅｓＢ３０インスリン、
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル]ｄｅｓＢ３０インスリン、又は
ＮεＢ２９-[１２-(５-カルボキシチオフェン-２-イル)ドデカノイル-γ-Ｇｌｕ]ｄｅｓＢ３０インスリン、
からなる群から選択される、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載のインスリン誘導体。
【請求項１５】
実施例に記載したインスリン誘導体。
【公表番号】特表２００９−５３６１７８（Ｐ２００９−５３６１７８Ａ）
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８３７２（Ｐ２００９−５０８３７２）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２８８１５
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８２６０３５９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４４３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２８８１５
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８２６０３５９）
【Ｆターム（参考）】
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