エナミノカルボニル化合物およびその使用
本発明は、式(I)のエナミノカルボニル化合物（式中、ＸはOまたはCH2を表し、ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であるか、あるいはＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかであり、ＹがCHを表し且つＲ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、Ｒ鏡像体またはＳ鏡像体のいずれかに富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）に関する。本発明は、式(I)の化合物（式中、ＸがOまたはCH2を表し、ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す）の、製品および／または経口投与用製剤の味を修正するための使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、カルボニル基と、このカルボニル基の炭素原子に隣接した炭素原子に結合した側鎖におけるエナミン基とを有する５員環を有するエナミノカルボニル化合物、およびこれらの化合物の味の修正剤としての使用である。
【背景技術】
【０００２】
最近、多くの人が肥満、高血圧、心臓病、および腎臓病、ならびに虫歯に罹患している。これらの疾患は、サッカロースまたは他のカロリー甘味料の過度の摂取によって引き起こされ得る。上述した疾患、糖尿病に罹患した人、ならびに体重を維持または低減させることを希望する人は、人工甘味料を使用することができる。これらの甘味料は、消費する食材に甘味を与え、同時に、従来の砂糖（サッカロース）および他のカロリー甘味物質で甘味づけされた製品と比較して、カロリー含量を低減することを助ける。甘味料は、食材に用いられるだけでなく、多くの他の製品、例えば、練り歯磨き、チューインガム、および口内洗浄液にも、これらの味を改良するために用いられる（「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001）。
【０００３】
多くの低カロリー合成甘味料、例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン、または最近ではスクラロースなどが知られている。多くの甘味料が現在ポーランドおよび他の国で一般販売が認可されているという事実にかかわらず、甘味料として使用することができる新たな種類の合成化合物を探し出す現実的な必要性が依然として存在する。
【０００４】
国際出願PCT/US2008/055913は、甘味を有するタンパク質化合物を開示している。これらの化合物は、５３個のアミノ酸残基のタンパク質であるブラゼインの類似体である。
【０００５】
国際出願PCT/US2008/063850は、式：R3OS(O)2-NR1R2（式中、R3は、アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を表し、R1および／またはR2は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環置換基を表す）を有するスルファミン誘導体を開示している。この発明の化合物は、甘味を増強する特性を示す。
【０００６】
甘味料とは別に、甘味は、甘味阻害剤の使用によっても修正される。多くの食材（例えば、ジャム、フルーツゼリーなど）は、大量のサッカロースを甘味料として含有する。さらに、サッカロースおよび他のカロリー甘味料は、増量剤およびゲル化温度低下剤として用いられる。阻害剤は、過度に甘い味を軽減し、認識される甘味を所望のレベルに低下させるために用いられる。さらに、阻害剤を用いて、持続的な甘味または不愉快な後味を特徴とする人工甘味料の味を改良することができる。一般的に用いられる甘味阻害剤は、例えば、2-(4-メトキシフェノキシ)プロパン酸のナトリウム塩である（「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際出願PCT/US2008/055913
【特許文献２】国際出願PCT/US2008/063850
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、甘味を付与および増強する特性を示す化合物、甘味を阻害する特性を示す化合物を提供し、さらには味を修正するための化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)のエナミノカルボニル化合物である：
【化１】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
ＹがCHを表し、同時にＲ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましくは、式(I)において、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表す。この場合において、前記化合物は、Ｒ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＲ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＳ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択され、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態である。
【００１２】
好ましくは、式(I)において、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つは、メチル、エチル、水素からなる群から選択され、残りの、Ｒ１またはＲ２は水素を表す。
【００１３】
特に、化合物は、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１４】
特に、化合物は、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１５】
特に、化合物は、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１６】
特に、化合物は、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１７】
特に、化合物は、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００１８】
特に、化合物は、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００１９】
特に、化合物は、3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２０】
本発明によれば、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)の化合物：
【化２】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つは水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）
を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用する。
【００２１】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素を表す）を使用して、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を付与または増強する。
【００２２】
特に、使用する化合物は、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２３】
特に、使用する化合物は、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンである。
【００２４】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＲ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用する。
【００２５】
特に、使用する化合物は、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２６】
特に、使用する化合物は、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２７】
特に、使用する化合物は、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００２８】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を阻害するために使用する。
【００２９】
特に、使用する化合物は、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００３０】
特に、使用する化合物は、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００３１】
特に、使用する化合物は、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００３２】
本発明の化合物は、高価ではない入手可能な物質から、効率的な２段階の合成方法を用いて製造される。定義した本発明の化合物の群（アキラルな化合物およびＲ配置のキラルな化合物を包含する群）は、甘味を付与または増強する特性を有し、有用な味プロファイルによって特徴付けられる。この群からの逆のキラリティを有する化合物（Ｓ配置を有するキラルな化合物）は、甘味を阻害する特性を示す。甘味の知覚を付与する化合物と甘味の知覚を阻害する化合物とが構造的に類似しているため、これらの化合物を、化学構造と甘味の付与／阻害特性との間の関係の研究に使用することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、式(I)の化合物である：
【化３】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１およびＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
以下の化合物：
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン
は除かれ、
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【００３４】
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンは、公知の化合物である（参照：L. Kozerskiら、Magn. Reson. Chem., 1998, 36(12), 921-928；P. Krajewskiら、Synth. Commun. 34(20), 2004, 3737-3742）。文献には、この化合物の味の修正に関する実用的な特性に関するデータは、全くない。
【００３５】
2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンは、公知の化合物である（参照：N. B. Marczenkoら、Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, 1, 68-71）。文献には、この化合物の味の修正に関する実用的な特性に関するデータは、全くない。
【００３６】
Ｒ１またはＲ２の１つがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す場合、式(I)の化合物は、不斉炭素原子（式(IA)においてアスタリスクで示す原子）：
【化４】
を有し、式(I)で表される化合物は、ラセミ混合物、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、またはＳ鏡像体の形態を取りうる。上述したように、本発明の化合物は、不斉炭素を有する場合には、ＲＳ鏡像体鏡像体、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物からなる群から選択される、式(I)の化合物でもある。
【００３７】
意外にも、本発明の化合物が、味を修正する特性を示すことが観察された。式(I)の化合物であって、ＸがOまたはCH2を表し、ＹがNまたはCH2を表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表す化合物は、甘味の知覚を付与または増強する特性を示す。本発明の式(I)の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物も、置換基Ｒ１およびＲ２に結合する炭素の配置がＲである場合には、甘味の知覚を付与または増強する特性を示す。しかし、本発明の式(I)の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物は、置換基Ｒ１およびＲ２に結合する炭素の配置がＳである場合には、甘味を阻害する特性を示す。
【００３８】
ＲおよびＳ鏡像体によって引き起こされる、この特有の、対照的な味の修正活性の結果として、式(I)の化合物のラセミ混合物（置換基Ｒ１およびＲ２に結合する不斉炭素が存在し、５０％のＲ鏡像体および５０％のＳ鏡像体を含有する混合物）は、甘味を示さない。しかし、一方の鏡像体（ＲまたはＳ）に富む混合物は、より多い量で存在する鏡像体に特徴的な有用な特性を示し、この特性の強度の程度は、混合物中のこの鏡像体の富化の程度に依存する。
【００３９】
カルボニル基、およびこのカルボニル基を有する炭素原子に隣接した炭素に結合したエナミン基に起因して、式(I)を有する化合物は、強く分極した炭素−炭素二重結合を有する化合物を意味する「プッシュプルエチレン類」として知られる化合物群に属する。（参照：J. Sandstrom Top、Stereochem. 14, 1983, 83）。この炭素−炭素二重結合のまわりの回転のエネルギー障壁は、非分極炭素−炭素二重結合を有する化合物と比較して、大幅に低下する。非分極炭素−炭素二重結合を有する化合物では、Ｚ異性体→Ｅ異性体および／またはＥ異性体→Ｚ異性体の異性化は、通常の条件および通常に近い条件下では観測されない。典型的なＺ／Ｅ（すなわちシス／トランス）異性体とは対照的に、式(I)の化合物は、溶液中、周囲温度で異性化し得る。非極性溶媒、中程度に極性の溶媒、およびこれらの混合溶媒中では、式(I)の化合物は、ＺおよびＥの混合物の形態で存在し得る。極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アルコール類、水、およびピリジンなど）中では、ＺとＥとの平衡は、完全にＥ異性体にシフトし得る。結晶状態では、式(I)の化合物は、通常、Ｅ異性体の形態で存在する。
【００４０】
Ｚ異性体／Ｅが存在し、異性化（Ｚ異性体→Ｅ異性体および／またはＥ異性体→Ｚ異性体）が起こり得る可能性とは無関係に、式(I)の化合物は、一連の互変異性体の形態で存在し得る。その構造をスキームＩに示す。
【００４１】
【化５】
【００４２】
式(I)においてＸがCH2を表す場合には、式(I)の化合物は、スキームＩＩに示す互変異性形態でも存在し得る。
【００４３】
【化６】
【００４４】
本明細書および本発明の特許請求の範囲における用語「エナミノカルボニル化合物」は、Ｅ異性体の形態、Ｚ異性体の形態、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物の形態、ならびにスキームＩおよび／またはＩＩに示した互変異性形態の式(I)の化合物を包含する。この場合において、置換基Ｒ１およびＲ２に直接結合する炭素原子が不斉原子である場合、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｒ鏡像体の形態、ならびにＳ鏡像体の形態の式(I)の化合物も包含する。
【００４５】
本明細書および本発明の特許請求の範囲における用語「味修正化合物」は、経口投与した場合に甘味の知覚を修正する特性、特に、甘味を付与もしくは増強する特性、または、甘味を特徴とする物質および／または製品の甘味、または甘味を特徴とする物質および／または製品の混合物の甘味を阻害する特性によって特徴付けられる式(I)の化合物を指す。
【００４６】
エナミノカルボニル化合物は、通常、1,3-ジカルボニル化合物と、適切なアミン類とから製造する（J. V. Greenhill、J. Chem. Soc. Rev., 6, 1977, 277-294）。
【００４７】
エナミノカルボニル化合物、例えば、エナミノブチリルラクトン（ＸがOを表す式(I)の化合物）は、文献に記載されているいくつかの方法を用いて製造することができる。例えば、3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを製造する方法であって、4-ブチリルラクトンと、ジメチルアセタール-ジメチルホルムアミド (DMA-DMF)とを縮合させ、次いで、生成したエナミノラクトンを、適切な遊離の一級アミンを用いてアミノ交換反応させることによる方法が知られている（N. B. Marczenkoら、Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, 1, 68-71）。さらに、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、ベンジルアミンと、2-オキソ-シクロペンタノカルバルデヒドとの縮合によって製造することができる（A. Missoumら、Synth. Commun., 27(3), 1997, 453-466）。別の公知の方法では、4-ブチリルラクトンを、１当量の水素化ナトリウムの存在下で、メチルもしくはエチルホルメートと縮合させる。最初の段階では、3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩が生成し、これが、第二の段階では、溶媒としてのメタノールの存在下で、付加塩の形態の一級アミンと縮合する（P. Krajewskiら、Synth. Commun., 34(20), 2004, 3737-3742）。
【００４８】
エナミノカルボニル化合物、例えば、エナミノシクロペンタノン（ＸがCH2を表す式(I)の化合物）は、DMA-DMFを用い、シクロペンタノンとDMA-DMFとを縮合させ、その後、2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノンを、適切な遊離のアミンを用いてアミノ交換反応させる方法を用いて製造する。エナミノシクロペンタノンは、ルイス酸の存在下でのシクロヘキシ-2-エノンとアルキルアジドとの反応によっても製造される（D. Srinivassa Reddyら、Org. Lett., 5(21) 2003, 3899-3903）。
【００４９】
１つの実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがOを表し、ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素を表すか、あるいはＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかである化合物を、スキームＩＩＩに示す反応によって製造する。
【００５０】
【化７】
【００５１】
別の実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがOを表し、ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素を表すか、あるいはＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかである化合物を、スキームＩＶに示す反応によって製造する。
【００５２】
【化８】
【００５３】
別の実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがCH2を表し、ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物を、スキームＶに示す反応によって製造する。
【００５４】
【化９】
【００５５】
本発明を、以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
以下の一般的方法Ａ１、Ａ２、およびＢを、ＸがOを表す式(I)の化合物を製造するために用いる一方、ＸがCH2を表す式(I)の化合物を製造するためには、方法Ｃの手順を用いた。
【００５７】
本発明の化合物を製造するために、式：H2NC(R1R2)Ar（式中、Ａｒは、フェニルまたは3-ピリジルを表し、Ｒ１またはＲ２は、水素またはC1〜4アルキルを表す）を有するアミン、または場合によりこれらのアミンと酸との付加塩を用いた。Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、このアミン：H2NC*(R1R2)Ar は、（アスタリスクで示した）不斉炭素原子を有し、ラセミ混合物の形態、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｒ鏡像体の形態、またはＳ鏡像体の形態で存在し得る。以下の実施例では、鏡像体過剰率96％（約98％の光学純度を意味する）の市販のキラルなＲまたはＳアミンを利用する。比較実施例では、式：H2NC(R1R2)Arを有するラセミ混合物の形態のアミン、および式：H2N(アルキル)およびH2N(アリール)を有するアミンも利用する。
【００５８】
方法Ａ１およびＡ２で原材料として用いる3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩を、以下の手順にしたがって製造する。磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（0.5 mol、鉱物油中の50%懸濁液）およびヘキサン（500 ml）を入れる。次いで、4-ブチリルラクトン（0.5 mol）およびアルキルホルメート（0.5 mol、アルキルはメチルまたはエチルである）の混合物を、このフラスコに滴下により添加する。混合物の体積の10%を滴下した後、3 mlのエタノールを添加して反応を開始させる。反応混合物を、沸騰温度に2時間保った後、冷却し、生成したナトリウム塩をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【００５９】
［方法Ａ１］
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)を、磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに入れ、20 mlの蒸留水を添加する。内容物を、溶解するまで数分間混合する。次いで、遊離のアミンを添加し（55 mmol）、濃硫酸を、温度が30℃未満に維持されるように滴下により添加する（2 ml）。沈殿したエナミノカルボニル化合物をろ過し、蒸留水で洗浄し、空気乾燥させる。あるいは、遊離のアミンの代わりに、そのアミンと酸（好ましくは無機酸、例えば塩酸など）との付加塩を用いることができる。
【００６０】
［方法Ａ２］
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)を、磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに入れ、5 mlの蒸留水を室温で添加する。内容物を、溶解するまで数分間混合する。次いで、遊離のアミンを添加し（11 mmol）、濃硫酸を、温度が30℃未満に維持されるように滴下により添加する（0.4 ml）。沈殿したエナミノカルボニル化合物をろ過し、蒸留水で洗浄し、空気乾燥させる。
【００６１】
［方法Ｂ］
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン (10 mmol)および遊離のアミン(10 mmol)を、磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに入れ、加熱して60分間沸騰させる。次いで、この混合物を、冷却し、油相が分離するまで置く。この油相は、貯蔵中に固化する。この粗生成物を砕き、ジエチルエーテルで洗浄し、水性エタノールで結晶化させる。
【００６２】
［方法Ｃ］
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン (50 mmol)および遊離のアミン(50 mmol)を、磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに入れ、加熱して60分間沸騰させる。次いで、この混合物を、冷却し、油相が分離するまで置く。この油相は、貯蔵中に固化する。この粗生成物を砕き、ジエチルエーテルで洗浄し、水性エタノールで結晶化させる。
【００６３】
［実施例１］：3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7.50 g, 収率：70%)。
あるいは、上述した方法Ｂを用い、3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)およびベンジルアミン(10 mmol)を用いて、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色紛末の形態で生成させる(1,80 g, 収率：89%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 2,65 (t, J=7,6 Hz, 2H, 4- CH2), 4,16 (t, J=7,6 Hz, 2H, 5-CH2), 4,34 (d, J=5,l Hz, 2H, NCH2), 7,1-7,4 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６４】
［実施例２］：(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および(R)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7,70 g, 収率：71%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６５】
［実施例３］：(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および(S)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7,92 g, 収率：73%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, i=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６６】
［実施例４］：(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)および(R)-1-フェニルプロピルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ｂを用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.40 g, 収率：65%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 0,86 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,70 (bt, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,55 (m, 1H, NCH), 4,24 (m, 1H), 7,11-7,34 (m, 7H).
【００６７】
［実施例５］：(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)および(S)-1-フェニルプロピルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ｂを用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.46 g, 収率：68%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 0,86 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,70 (bt, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,55 (m, 1H, NCH), 4,24 (m, 1H), 7,11-7,34 (m, 7H).
【００６８】
［実施例６］：2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)およびベンジルアミン(50 mmol) を用い、上述した方法Ｃを用いて、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7,4 g, 収率：70%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1,70-1,80 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,03 (t, 2H, CH2, E), 2,15 (t, 2H, CH2, Z), 2,36 (t, 2H, CH2, E), 2,42 (t, 2H, CH2, Z), 4,40 (d, 2H, CH2N, EおよびZ), 7,14-7,36 (m, 6H, =CH, フェニル, EおよびZ).
【００６９】
［実施例７］：(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)および(R)-1-フェニルエチルアミン(50 mmol)を用い、上述した方法Ｃを用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7.3 g, 収率：65%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1,45 (d, 3H, CH3, EおよびZ), 1,68-1,82 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 1,97-2,17 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,31-2-45 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 4,60 (m, 1H, CHN, EおよびZ), 7,05-7, 42 (m, 7H, =CH, NH, フェニル, EおよびZ).
【００７０】
［実施例８］：(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)および(S)-1-フェニルエチルアミン(50 mmol)を用い、上述した方法Ｃを用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7.7 g, 収率：69%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1.45 (d, 3H, CH3, EおよびZ), 1,68-1,82 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 1.97-2.17 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,31-2-45 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 4.60 (m, 1H, CHN, EおよびZ), 7.05-7.42 (m, 7H, =CH, NH, フェニル, EおよびZ).
【００７１】
［実施例９］：3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および3-ピリジルメチルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(0.71 g, 収率：35%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 2,64 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,37 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,67 (bd, J=7,9 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H).
【００７２】
［比較実施例１］：(RS)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびラセミ(R,S)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(R,S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7.70 g, 収率：71%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００７３】
［比較実施例２］：3-(2-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および2-フェニルエチルアミン(55 mmol) を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-(2-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(8.14 g, 収率：75%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,61 (bs, 2H, CH2), 2,76 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 3,37 (m, HDOシグナルによる重畳, 2H, NCH2), 4,14 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 6,85 (m, 1H, NH), 7,08 (d, J=13,3 Hz, 1H, =CH), 7,17-7,30 (m, 5H, フェニル).
【００７４】
［比較実施例３］：3-(2-クロロベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および2-クロロベンジルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(2-クロロベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.54 g, 収率：75%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,68 (t, J=7,7 Hz, 2H, 4- CH2), 4,17 (t, J=7,7 Hz, 2H, 5-CH2), 4,44 (m, 2H, NCH2), 7,18-7,47 (m, 6H, NH, =CH, 芳香族水素).
【００７５】
［比較実施例４］：3-(4-クロロベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および4-クロロベンジルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(4-クロロベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1,5 g, 73%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,65 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4- CH2), 4,16 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4, 34 (d, J=5,5 Hz, 2H, NCH2), 7,17-7,26 (m, 2H, NH, =CH), 7,25および7,41 (AA'BB', 4H, 芳香族水素).
【００７６】
［比較実施例５］：3-(4-メトキシベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および4-メトキシベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-(4-メトキシベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(2,9 g, 収率：28%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,64 (bt, J=7,l Hz, 2H, 4- CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,15 (t, J=7,6 Hz, 2H, 5-CH2), 4,26 (d, J=5,0 Hz, 2H, NCH2), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H, 芳香族水素), 7,14-7,22 (m, 4H, =CH, NH, 芳香族水素).
【００７７】
［比較実施例６］：3-(2-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および2- ピリジルメチルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(2-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(0.8 g, 39%)。
スペクトルデータ：
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃), δ: 2,66 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,17 (t, J=7,6 Hz, 2-H, 5- CH2), 4,42 (d, J=5,6 Hz, 2H, NCH2), 7,32-7,19 (m, 4H, =CH, NH, 芳香族水素２個), 7,78 (td, J=6,2 Hz, 1H, aromatic proton), 8,52 (d, J=4.7 Hz, 1H, 芳香族水素).
【００７８】
［比較実施例７］：3-ベンジルアミノメチレンテトラヒドロピラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロピラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-ベンジルアミノメチレンテトラヒドロピラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(3.91 g, 収率：69%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,74 (m, 2H, 5-CH2), 2,20
(td, J=7,6 Hz, 2H, 4- CH2), 4,06 (t, J=5,2 Hz, 2H, 6-CH2), 4,35 (d, J=5,9 Hz, 2H, NCH2), 7,14-7,34 (m, 6H, NH, 芳香族水素), 7,46 (dt, J= 14,0 Hz, J= 1,5 Hz, 1H, =CH).
【００７９】
［比較実施例８〜１１］：
【化１０】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2N(アルキル)（式中、アルキルは、メチル、1-プロピル、エチル、またはtert-ブチルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表１】
【００８０】
［比較実施例１２〜１６］：
【化１１】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2NAr（式中、Ａｒは、フェニル、2-メチルフェニル、3-ニトロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、または4-メトキシフェニルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表２】
【００８１】
［比較実施例１７〜１９］：
【化１２】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2NCH2(アリール)（式中、アリールは、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、または2-フリルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表３】
【００８２】
［本発明の化合物の味修正特性の評価］
その味覚修正特性を試験すべき本発明の化合物を、エタノールまたはエタノール-水混合液から再結晶させた。
甘味の知覚の定性的評価；試験物質を20%のエタノールおよび水混合物（体積／体積）に溶解させた。
以下を含有する３種の初期溶液を調製した：
−実施例１の化合物（3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））
−実施例２の化合物（(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））
−実施例６の化合物（(2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））。
より低い濃度の溶液は、これらの初期溶液を、20%のエタノールおよび水混合物（体積／体積）を用いて適切な割合に希釈することによって得た。
【００８３】
本発明の化合物の甘味の程度の評価を、健常な男性からなる5名の無償の委員（以下、委員と呼ぶ）によって実施した。いずれの委員も、本発明の化合物の評価中、安全な手順を順守する必要性、特に、試験溶液を飲み込むことを避ける必要性を知らされた。各委員は、小さなバイアルに入った試験溶液10 mlを受け取り、このバイアルの内容物全部を用いて20秒間口をすすいだ後、試験溶液を吐き出した。次いで、大量（少なくとも150 ml）の蒸留水で少なくとも30秒間口をすすいだ。委員がもはやいかなる味も知覚しないと感じた場合に、委員は次の溶液の評価を行うことができた。
【００８４】
第一の段階で、委員は、本発明の化合物を4000 ppm含有する3種の初期溶液の味を定性的に試験した。全ての委員が、これらの溶液が強い甘味を有することを確認した。
【００８５】
さらなる定性的評価を、実施例４、７、および９からの本発明の化合物、ならびに比較実施例１〜１９からの化合物について、4000 ppm溶液の形態で行った。実施例４および７からの化合物の溶液も強い甘味を有する一方、実施例９（3-(3-ピリジルメチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン）の溶液は、委員によって、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン（実施例１の化合物）の溶液より有意に甘味が弱く、さらには、苦味が加わっていると記述された。比較実施例からの化合物の溶液は、甘味に欠けていた。これらの評価結果を、下記表１に示す。
【００８６】
【表４】
【００８７】
次の段階では、甘味の強度の比較分析を行った。この研究では、実施例１の化合物（3-ベンジル-アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン）を用いた。研究対象は、初期の4000 ppm溶液、ならびに実施例１の化合物の2000 ppm溶液、1000 ppm溶液、800 ppm溶液、および500 ppm溶液からなった。
【００８８】
参照溶液は、20%エタノール中、10%（体積／体積）のサッカロースを含み、サッカロース100000 ppm（体積／体積）を含有していた。
【００８９】
研究管理者は、委員に、無作為に選択した3桁の番号を付した製剤１を用いて化合物の試料を与え、サッカロース参照溶液に対する甘味の知覚を比較するためのサッカロースの参照溶液試料も与えた。５名の各委員は、実施例１の化合物の無作為の溶液試料（化合物を4000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、800 ppm、および500 ppm含有する試料）を２回受け取った。したがって、各濃度について10回の比較試験が行われた。
【００９０】
各委員の仕事は、与えられた試料が参照溶液より甘味が弱いか強いかを決定することである。各委員は、用紙に以下の規則にしたがって記入した。試料の甘味がより強い場合には、プラス記号（＋）を試料番号の隣に記入し、試料の甘味がより弱い場合には、マイナス記号（−）を試料番号の隣に記入し、確実ではない場合には、イコール記号（＝）を試料番号の隣に記入した。定性的な分析と同様に、各委員は、小さなバイアルに入った試験溶液10 mlを受け取り、これで20秒間穏やかに口をすすいだ後、試験溶液を吐き出した。次いで、大量（少なくとも150 ml）の蒸留水で少なくとも30秒間口をすすいだ。委員がもはやいかなる味も知覚しないと感じた場合に、委員は次の溶液の評価を行うことができた。
【００９１】
全ての委員が、実施例１の化合物の初期溶液が、参照溶液（サッカロース）より大幅に甘いことをことは疑う余地がないことを宣言した。このことは、本化合物がサッカロースより少なくとも50倍甘いことを意味する。
【００９２】
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンの定量化の結果をまとめて以下の表２に示す。
【００９３】
【表５】
【００９４】
表２にまとめた結果をおおまかに解釈すると、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンは、20%エタノール中の10%のサッカロース溶液との比較に基づいて、サッカロースより少なくとも200〜250倍甘いという結論に至る。
【００９５】
上述した手順にしたがう実施により、本研究を、実施例２の化合物（(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン）について繰り返した。この化合物については、結果をおおまかに解釈すると、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンは、20%エタノール中の10%のサッカロース溶液と比較して、サッカロースより少なくとも250倍甘いという結論に至る。
【００９６】
次の研究を、実施例６の化合物（2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン）について実施した。この化合物については、
【００９７】
［甘味の阻害］
甘味物質または甘味物質混合物の甘味の、本発明の化合物甘味阻害剤による阻害を、以下の手順にしたがって定性的に試験した。２個のサッカロース試料（各100 mg）を、5 mlの20%水性エタノールに溶解させ、次いで、一方の溶液に本発明の実施例の化合物（実施例３、５、および８からの化合物）100 mgを追加した。次いで、両溶液の味を、上述した手順を用いて、定性的な甘味の知覚について評価した。この研究は、本発明の実施例３の化合物、実施例５の化合物、または実施例８の化合物を含むサッカロース溶液は、本発明の化合物を含まないサッカロース溶液と比較して、実質的に全く甘くないことを示している。この研究の結果は、本発明の試験化合物（実施例３の化合物、実施例５の化合物、および実施例８の化合物）が、甘味に対する阻害特性を示すことを示している。この研究を、比較実施例１〜１９からの化合物についても実施した。結果を表３にまとめる。
【００９８】
【表６】
【００９９】
甘味製品（サッカロース、グルコース、ハチミツ、グリシン）の溶液を、100 mgの製品を5 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。各製品について２つの溶液を調製する。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物を追加する（100 mg）。次いで、定性的な甘味の知覚を評価するために、両溶液の味を、上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１００】
商業的に入手可能な甘味料（アスパルテームおよびL-ロイシンを含有する「Sweet top(登録商標)」、ソルビトール、シクラミン酸ナトリウム、およびサッカリン酸ナトリウムを含有する「Sweet MagiC(登録商標)」）の溶液を、5 mgの甘味料を20 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。各甘味料溶液を２回調製した。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物（5 mg）を追加する。次いで、定性的な甘味の知覚について、両溶液の味を、上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１０１】
本発明の甘味を有する化合物（実施例１、２、および６の化合物）の溶液を、5 mgの本発明の化合物を20 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。実施例１、２、および６の化合物でそれぞれ調製された２つの溶液を調製した。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物（5 mg）を追加する。次いで、両溶液の味を、定性的な甘味の知覚についての上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
実施例３の化合物を追加した、サッカロース、グルコース、ハチミツ、またはグリシンの溶液は、甘味の知覚を引き起こさず、弱い甘味の知覚さえ引き起こさない。Sweet top(登録商標)またはSweet MagiC(登録商標)などの甘味料の溶液（これらの溶液は、与えられた濃度で非常に甘い）については、実施例３の化合物を追加した結果、甘味の知覚において非常に顕著な低下がもたらされた。実施例３の化合物を追加した実施例２の化合物は、甘味を示さなかった。実施例３の化合物を追加した実施例１の化合物は、ごくわずかな甘味しか示さなかった。同様に、実施例３の化合物を追加した実施例６の化合物は、ごくわずかな甘味しか示さなかった。
【０１０４】
本発明の式(I)の化合物を用いて、さまざまな形態および用途の製品、例えば、粉末、錠剤、シロップ、懸濁液の形態の製品、かむかまたはしゃぶるための製剤、食品、化粧品、および医薬品を改良するための製剤を製造することができる。これらは別個に使用されるべく設計されるが、他の天然のまたは合成の味覚改良剤との組み合わせで使用されるようにも設計される。本発明の甘味料を他の公知の甘味料と共に用いて、これらの味を改良し、かつ／あるいは相乗効果を発揮させることができる。本発明の甘味阻害剤（これらは個々の化合物の味を欠く）は、過度に甘く知覚されるような製品の味を修正することが企図される。これらの阻害剤は、単独で使用することが企図され、さらに、他の天然のまたは合成の味覚阻害剤との組み合わせで使用することも企図される。これらを他の公知の甘味料との混合物で用いて、これらの味を改良することもできる。
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、カルボニル基と、このカルボニル基の炭素原子に隣接した炭素原子に結合した側鎖におけるエナミン基とを有する５員環を有するエナミノカルボニル化合物、およびこれらの化合物の味の修正剤としての使用である。
【背景技術】
【０００２】
最近、多くの人が肥満、高血圧、心臓病、および腎臓病、ならびに虫歯に罹患している。これらの疾患は、サッカロースまたは他のカロリー甘味料の過度の摂取によって引き起こされ得る。上述した疾患、糖尿病に罹患した人、ならびに体重を維持または低減させることを希望する人は、人工甘味料を使用することができる。これらの甘味料は、消費する食材に甘味を与え、同時に、従来の砂糖（サッカロース）および他のカロリー甘味物質で甘味づけされた製品と比較して、カロリー含量を低減することを助ける。甘味料は、食材に用いられるだけでなく、多くの他の製品、例えば、練り歯磨き、チューインガム、および口内洗浄液にも、これらの味を改良するために用いられる（「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001）。
【０００３】
多くの低カロリー合成甘味料、例えば、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン、または最近ではスクラロースなどが知られている。多くの甘味料が現在ポーランドおよび他の国で一般販売が認可されているという事実にかかわらず、甘味料として使用することができる新たな種類の合成化合物を探し出す現実的な必要性が依然として存在する。
【０００４】
国際出願PCT/US2008/055913は、甘味を有するタンパク質化合物を開示している。これらの化合物は、５３個のアミノ酸残基のタンパク質であるブラゼインの類似体である。
【０００５】
国際出願PCT/US2008/063850は、式：R3OS(O)2-NR1R2（式中、R3は、アルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子を表し、R1および／またはR2は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ環置換基を表す）を有するスルファミン誘導体を開示している。この発明の化合物は、甘味を増強する特性を示す。
【０００６】
甘味料とは別に、甘味は、甘味阻害剤の使用によっても修正される。多くの食材（例えば、ジャム、フルーツゼリーなど）は、大量のサッカロースを甘味料として含有する。さらに、サッカロースおよび他のカロリー甘味料は、増量剤およびゲル化温度低下剤として用いられる。阻害剤は、過度に甘い味を軽減し、認識される甘味を所望のレベルに低下させるために用いられる。さらに、阻害剤を用いて、持続的な甘味または不愉快な後味を特徴とする人工甘味料の味を改良することができる。一般的に用いられる甘味阻害剤は、例えば、2-(4-メトキシフェノキシ)プロパン酸のナトリウム塩である（「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際出願PCT/US2008/055913
【特許文献２】国際出願PCT/US2008/063850
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】「Alternative Sweeteners」、第３版（改訂および追補）、Lyn O'Brien Nabors Ed., Marcell Dekker, Inc, 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、甘味を付与および増強する特性を示す化合物、甘味を阻害する特性を示す化合物を提供し、さらには味を修正するための化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)のエナミノカルボニル化合物である：
【化１】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
ＹがCHを表し、同時にＲ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
好ましくは、式(I)において、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表す。この場合において、前記化合物は、Ｒ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＲ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＳ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択され、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態である。
【００１２】
好ましくは、式(I)において、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つは、メチル、エチル、水素からなる群から選択され、残りの、Ｒ１またはＲ２は水素を表す。
【００１３】
特に、化合物は、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１４】
特に、化合物は、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１５】
特に、化合物は、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１６】
特に、化合物は、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００１７】
特に、化合物は、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００１８】
特に、化合物は、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００１９】
特に、化合物は、3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２０】
本発明によれば、Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)の化合物：
【化２】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２の１つは水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）
を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用する。
【００２１】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は水素を表す）を使用して、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を付与または増強する。
【００２２】
特に、使用する化合物は、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２３】
特に、使用する化合物は、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンである。
【００２４】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＲ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用する。
【００２５】
特に、使用する化合物は、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２６】
特に、使用する化合物は、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００２７】
特に、使用する化合物は、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００２８】
好ましくは、式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２の１つはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を阻害するために使用する。
【００２９】
特に、使用する化合物は、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００３０】
特に、使用する化合物は、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンである。
【００３１】
特に、使用する化合物は、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンである。
【００３２】
本発明の化合物は、高価ではない入手可能な物質から、効率的な２段階の合成方法を用いて製造される。定義した本発明の化合物の群（アキラルな化合物およびＲ配置のキラルな化合物を包含する群）は、甘味を付与または増強する特性を有し、有用な味プロファイルによって特徴付けられる。この群からの逆のキラリティを有する化合物（Ｓ配置を有するキラルな化合物）は、甘味を阻害する特性を示す。甘味の知覚を付与する化合物と甘味の知覚を阻害する化合物とが構造的に類似しているため、これらの化合物を、化学構造と甘味の付与／阻害特性との間の関係の研究に使用することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、式(I)の化合物である：
【化３】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１およびＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
以下の化合物：
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン
は除かれ、
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【００３４】
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンは、公知の化合物である（参照：L. Kozerskiら、Magn. Reson. Chem., 1998, 36(12), 921-928；P. Krajewskiら、Synth. Commun. 34(20), 2004, 3737-3742）。文献には、この化合物の味の修正に関する実用的な特性に関するデータは、全くない。
【００３５】
2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンは、公知の化合物である（参照：N. B. Marczenkoら、Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, 1, 68-71）。文献には、この化合物の味の修正に関する実用的な特性に関するデータは、全くない。
【００３６】
Ｒ１またはＲ２の１つがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す場合、式(I)の化合物は、不斉炭素原子（式(IA)においてアスタリスクで示す原子）：
【化４】
を有し、式(I)で表される化合物は、ラセミ混合物、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、またはＳ鏡像体の形態を取りうる。上述したように、本発明の化合物は、不斉炭素を有する場合には、ＲＳ鏡像体鏡像体、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物からなる群から選択される、式(I)の化合物でもある。
【００３７】
意外にも、本発明の化合物が、味を修正する特性を示すことが観察された。式(I)の化合物であって、ＸがOまたはCH2を表し、ＹがNまたはCH2を表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表す化合物は、甘味の知覚を付与または増強する特性を示す。本発明の式(I)の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物も、置換基Ｒ１およびＲ２に結合する炭素の配置がＲである場合には、甘味の知覚を付与または増強する特性を示す。しかし、本発明の式(I)の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物は、置換基Ｒ１およびＲ２に結合する炭素の配置がＳである場合には、甘味を阻害する特性を示す。
【００３８】
ＲおよびＳ鏡像体によって引き起こされる、この特有の、対照的な味の修正活性の結果として、式(I)の化合物のラセミ混合物（置換基Ｒ１およびＲ２に結合する不斉炭素が存在し、５０％のＲ鏡像体および５０％のＳ鏡像体を含有する混合物）は、甘味を示さない。しかし、一方の鏡像体（ＲまたはＳ）に富む混合物は、より多い量で存在する鏡像体に特徴的な有用な特性を示し、この特性の強度の程度は、混合物中のこの鏡像体の富化の程度に依存する。
【００３９】
カルボニル基、およびこのカルボニル基を有する炭素原子に隣接した炭素に結合したエナミン基に起因して、式(I)を有する化合物は、強く分極した炭素−炭素二重結合を有する化合物を意味する「プッシュプルエチレン類」として知られる化合物群に属する。（参照：J. Sandstrom Top、Stereochem. 14, 1983, 83）。この炭素−炭素二重結合のまわりの回転のエネルギー障壁は、非分極炭素−炭素二重結合を有する化合物と比較して、大幅に低下する。非分極炭素−炭素二重結合を有する化合物では、Ｚ異性体→Ｅ異性体および／またはＥ異性体→Ｚ異性体の異性化は、通常の条件および通常に近い条件下では観測されない。典型的なＺ／Ｅ（すなわちシス／トランス）異性体とは対照的に、式(I)の化合物は、溶液中、周囲温度で異性化し得る。非極性溶媒、中程度に極性の溶媒、およびこれらの混合溶媒中では、式(I)の化合物は、ＺおよびＥの混合物の形態で存在し得る。極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アルコール類、水、およびピリジンなど）中では、ＺとＥとの平衡は、完全にＥ異性体にシフトし得る。結晶状態では、式(I)の化合物は、通常、Ｅ異性体の形態で存在する。
【００４０】
Ｚ異性体／Ｅが存在し、異性化（Ｚ異性体→Ｅ異性体および／またはＥ異性体→Ｚ異性体）が起こり得る可能性とは無関係に、式(I)の化合物は、一連の互変異性体の形態で存在し得る。その構造をスキームＩに示す。
【００４１】
【化５】
【００４２】
式(I)においてＸがCH2を表す場合には、式(I)の化合物は、スキームＩＩに示す互変異性形態でも存在し得る。
【００４３】
【化６】
【００４４】
本明細書および本発明の特許請求の範囲における用語「エナミノカルボニル化合物」は、Ｅ異性体の形態、Ｚ異性体の形態、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物の形態、ならびにスキームＩおよび／またはＩＩに示した互変異性形態の式(I)の化合物を包含する。この場合において、置換基Ｒ１およびＲ２に直接結合する炭素原子が不斉原子である場合、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｒ鏡像体の形態、ならびにＳ鏡像体の形態の式(I)の化合物も包含する。
【００４５】
本明細書および本発明の特許請求の範囲における用語「味修正化合物」は、経口投与した場合に甘味の知覚を修正する特性、特に、甘味を付与もしくは増強する特性、または、甘味を特徴とする物質および／または製品の甘味、または甘味を特徴とする物質および／または製品の混合物の甘味を阻害する特性によって特徴付けられる式(I)の化合物を指す。
【００４６】
エナミノカルボニル化合物は、通常、1,3-ジカルボニル化合物と、適切なアミン類とから製造する（J. V. Greenhill、J. Chem. Soc. Rev., 6, 1977, 277-294）。
【００４７】
エナミノカルボニル化合物、例えば、エナミノブチリルラクトン（ＸがOを表す式(I)の化合物）は、文献に記載されているいくつかの方法を用いて製造することができる。例えば、3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを製造する方法であって、4-ブチリルラクトンと、ジメチルアセタール-ジメチルホルムアミド (DMA-DMF)とを縮合させ、次いで、生成したエナミノラクトンを、適切な遊離の一級アミンを用いてアミノ交換反応させることによる方法が知られている（N. B. Marczenkoら、Khim. Geterotsikl. Soedin., 1982, 1, 68-71）。さらに、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、ベンジルアミンと、2-オキソ-シクロペンタノカルバルデヒドとの縮合によって製造することができる（A. Missoumら、Synth. Commun., 27(3), 1997, 453-466）。別の公知の方法では、4-ブチリルラクトンを、１当量の水素化ナトリウムの存在下で、メチルもしくはエチルホルメートと縮合させる。最初の段階では、3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩が生成し、これが、第二の段階では、溶媒としてのメタノールの存在下で、付加塩の形態の一級アミンと縮合する（P. Krajewskiら、Synth. Commun., 34(20), 2004, 3737-3742）。
【００４８】
エナミノカルボニル化合物、例えば、エナミノシクロペンタノン（ＸがCH2を表す式(I)の化合物）は、DMA-DMFを用い、シクロペンタノンとDMA-DMFとを縮合させ、その後、2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノンを、適切な遊離のアミンを用いてアミノ交換反応させる方法を用いて製造する。エナミノシクロペンタノンは、ルイス酸の存在下でのシクロヘキシ-2-エノンとアルキルアジドとの反応によっても製造される（D. Srinivassa Reddyら、Org. Lett., 5(21) 2003, 3899-3903）。
【００４９】
１つの実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがOを表し、ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素を表すか、あるいはＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかである化合物を、スキームＩＩＩに示す反応によって製造する。
【００５０】
【化７】
【００５１】
別の実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがOを表し、ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素を表すか、あるいはＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかである化合物を、スキームＩＶに示す反応によって製造する。
【００５２】
【化８】
【００５３】
別の実施態様では、式(I)の化合物であって、ＸがCH2を表し、ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２が水素を表す化合物を、スキームＶに示す反応によって製造する。
【００５４】
【化９】
【００５５】
本発明を、以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
以下の一般的方法Ａ１、Ａ２、およびＢを、ＸがOを表す式(I)の化合物を製造するために用いる一方、ＸがCH2を表す式(I)の化合物を製造するためには、方法Ｃの手順を用いた。
【００５７】
本発明の化合物を製造するために、式：H2NC(R1R2)Ar（式中、Ａｒは、フェニルまたは3-ピリジルを表し、Ｒ１またはＲ２は、水素またはC1〜4アルキルを表す）を有するアミン、または場合によりこれらのアミンと酸との付加塩を用いた。Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルを表す場合には、このアミン：H2NC*(R1R2)Ar は、（アスタリスクで示した）不斉炭素原子を有し、ラセミ混合物の形態、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物の形態、Ｒ鏡像体の形態、またはＳ鏡像体の形態で存在し得る。以下の実施例では、鏡像体過剰率96％（約98％の光学純度を意味する）の市販のキラルなＲまたはＳアミンを利用する。比較実施例では、式：H2NC(R1R2)Arを有するラセミ混合物の形態のアミン、および式：H2N(アルキル)およびH2N(アリール)を有するアミンも利用する。
【００５８】
方法Ａ１およびＡ２で原材料として用いる3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩を、以下の手順にしたがって製造する。磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（0.5 mol、鉱物油中の50%懸濁液）およびヘキサン（500 ml）を入れる。次いで、4-ブチリルラクトン（0.5 mol）およびアルキルホルメート（0.5 mol、アルキルはメチルまたはエチルである）の混合物を、このフラスコに滴下により添加する。混合物の体積の10%を滴下した後、3 mlのエタノールを添加して反応を開始させる。反応混合物を、沸騰温度に2時間保った後、冷却し、生成したナトリウム塩をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【００５９】
［方法Ａ１］
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)を、磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに入れ、20 mlの蒸留水を添加する。内容物を、溶解するまで数分間混合する。次いで、遊離のアミンを添加し（55 mmol）、濃硫酸を、温度が30℃未満に維持されるように滴下により添加する（2 ml）。沈殿したエナミノカルボニル化合物をろ過し、蒸留水で洗浄し、空気乾燥させる。あるいは、遊離のアミンの代わりに、そのアミンと酸（好ましくは無機酸、例えば塩酸など）との付加塩を用いることができる。
【００６０】
［方法Ａ２］
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)を、磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに入れ、5 mlの蒸留水を室温で添加する。内容物を、溶解するまで数分間混合する。次いで、遊離のアミンを添加し（11 mmol）、濃硫酸を、温度が30℃未満に維持されるように滴下により添加する（0.4 ml）。沈殿したエナミノカルボニル化合物をろ過し、蒸留水で洗浄し、空気乾燥させる。
【００６１】
［方法Ｂ］
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン (10 mmol)および遊離のアミン(10 mmol)を、磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに入れ、加熱して60分間沸騰させる。次いで、この混合物を、冷却し、油相が分離するまで置く。この油相は、貯蔵中に固化する。この粗生成物を砕き、ジエチルエーテルで洗浄し、水性エタノールで結晶化させる。
【００６２】
［方法Ｃ］
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン (50 mmol)および遊離のアミン(50 mmol)を、磁気撹拌機および冷却機を備えた丸底フラスコに入れ、加熱して60分間沸騰させる。次いで、この混合物を、冷却し、油相が分離するまで置く。この油相は、貯蔵中に固化する。この粗生成物を砕き、ジエチルエーテルで洗浄し、水性エタノールで結晶化させる。
【００６３】
［実施例１］：3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7.50 g, 収率：70%)。
あるいは、上述した方法Ｂを用い、3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)およびベンジルアミン(10 mmol)を用いて、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色紛末の形態で生成させる(1,80 g, 収率：89%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 2,65 (t, J=7,6 Hz, 2H, 4- CH2), 4,16 (t, J=7,6 Hz, 2H, 5-CH2), 4,34 (d, J=5,l Hz, 2H, NCH2), 7,1-7,4 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６４】
［実施例２］：(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および(R)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7,70 g, 収率：71%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６５】
［実施例３］：(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および(S)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7,92 g, 収率：73%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, i=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００６６】
［実施例４］：(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)および(R)-1-フェニルプロピルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ｂを用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.40 g, 収率：65%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 0,86 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,70 (bt, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,55 (m, 1H, NCH), 4,24 (m, 1H), 7,11-7,34 (m, 7H).
【００６７】
［実施例５］：(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ジメチルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン(10 mmol)および(S)-1-フェニルプロピルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ｂを用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.46 g, 収率：68%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 0,86 (t, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 2,70 (bt, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,55 (m, 1H, NCH), 4,24 (m, 1H), 7,11-7,34 (m, 7H).
【００６８】
［実施例６］：2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)およびベンジルアミン(50 mmol) を用い、上述した方法Ｃを用いて、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7,4 g, 収率：70%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1,70-1,80 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,03 (t, 2H, CH2, E), 2,15 (t, 2H, CH2, Z), 2,36 (t, 2H, CH2, E), 2,42 (t, 2H, CH2, Z), 4,40 (d, 2H, CH2N, EおよびZ), 7,14-7,36 (m, 6H, =CH, フェニル, EおよびZ).
【００６９】
［実施例７］：(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)および(R)-1-フェニルエチルアミン(50 mmol)を用い、上述した方法Ｃを用いて、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7.3 g, 収率：65%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1,45 (d, 3H, CH3, EおよびZ), 1,68-1,82 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 1,97-2,17 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,31-2-45 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 4,60 (m, 1H, CHN, EおよびZ), 7,05-7, 42 (m, 7H, =CH, NH, フェニル, EおよびZ).
【００７０】
［実施例８］：(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノン
2-ジメチルアミノメチレンシクロペンタノン(50 mmol)および(S)-1-フェニルエチルアミン(50 mmol)を用い、上述した方法Ｃを用いて、(S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、淡黄色粉末の形態で生成させる(7.7 g, 収率：69%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, EおよびZ異性体混合物), δ: 1.45 (d, 3H, CH3, EおよびZ), 1,68-1,82 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 1.97-2.17 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 2,31-2-45 (m, 2H, CH2, EおよびZ), 4.60 (m, 1H, CHN, EおよびZ), 7.05-7.42 (m, 7H, =CH, NH, フェニル, EおよびZ).
【００７１】
［実施例９］：3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および3-ピリジルメチルアミン(10 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(0.71 g, 収率：35%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 2,64 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,16 (t, J=7,7 Hz, 2H), 4,37 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,67 (bd, J=7,9 Hz, 1H), 8,47 (m, 2H).
【００７２】
［比較実施例１］：(RS)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびラセミ(R,S)-1-フェニルエチルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、(R,S)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(7.70 g, 収率：71%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,43 (d, J=6,9 Hz, 3H, CH3), 2,67 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,15 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4,55 (m, 1H, NCH), 7,0-7,5 (m, 7H, =CH, NH, フェニル).
【００７３】
［比較実施例２］：3-(2-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および2-フェニルエチルアミン(55 mmol) を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-(2-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(8.14 g, 収率：75%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,61 (bs, 2H, CH2), 2,76 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 3,37 (m, HDOシグナルによる重畳, 2H, NCH2), 4,14 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 6,85 (m, 1H, NH), 7,08 (d, J=13,3 Hz, 1H, =CH), 7,17-7,30 (m, 5H, フェニル).
【００７４】
［比較実施例３］：3-(2-クロロベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および2-クロロベンジルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(2-クロロベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1.54 g, 収率：75%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,68 (t, J=7,7 Hz, 2H, 4- CH2), 4,17 (t, J=7,7 Hz, 2H, 5-CH2), 4,44 (m, 2H, NCH2), 7,18-7,47 (m, 6H, NH, =CH, 芳香族水素).
【００７５】
［比較実施例４］：3-(4-クロロベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および4-クロロベンジルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(4-クロロベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(1,5 g, 73%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,65 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4- CH2), 4,16 (t, J=7,5 Hz, 2H, 5-CH2), 4, 34 (d, J=5,5 Hz, 2H, NCH2), 7,17-7,26 (m, 2H, NH, =CH), 7,25および7,41 (AA'BB', 4H, 芳香族水素).
【００７６】
［比較実施例５］：3-(4-メトキシベンジル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)および4-メトキシベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-(4-メトキシベンジルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(2,9 g, 収率：28%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃, E異性体), δ: 2,64 (bt, J=7,l Hz, 2H, 4- CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,15 (t, J=7,6 Hz, 2H, 5-CH2), 4,26 (d, J=5,0 Hz, 2H, NCH2), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H, 芳香族水素), 7,14-7,22 (m, 4H, =CH, NH, 芳香族水素).
【００７７】
［比較実施例６］：3-(2-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および2- ピリジルメチルアミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、3-(2-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(0.8 g, 39%)。
スペクトルデータ：
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, 30℃), δ: 2,66 (t, J=7,5 Hz, 2H, 4-CH2), 4,17 (t, J=7,6 Hz, 2-H, 5- CH2), 4,42 (d, J=5,6 Hz, 2H, NCH2), 7,32-7,19 (m, 4H, =CH, NH, 芳香族水素２個), 7,78 (td, J=6,2 Hz, 1H, aromatic proton), 8,52 (d, J=4.7 Hz, 1H, 芳香族水素).
【００７８】
［比較実施例７］：3-ベンジルアミノメチレンテトラヒドロピラン-2-オン
3-ヒドロキシメチレンジヒドロピラン-2-オン ナトリウム塩(50 mmol)およびベンジルアミン(55 mmol)を用い、上述した方法Ａ１を用いて、3-ベンジルアミノメチレンテトラヒドロピラン-2-オンを、白色粉末の形態で生成させる(3.91 g, 収率：69%)。
スペクトルデータ：
1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3, 25℃, E異性体), δ: 1,74 (m, 2H, 5-CH2), 2,20
(td, J=7,6 Hz, 2H, 4- CH2), 4,06 (t, J=5,2 Hz, 2H, 6-CH2), 4,35 (d, J=5,9 Hz, 2H, NCH2), 7,14-7,34 (m, 6H, NH, 芳香族水素), 7,46 (dt, J= 14,0 Hz, J= 1,5 Hz, 1H, =CH).
【００７９】
［比較実施例８〜１１］：
【化１０】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2N(アルキル)（式中、アルキルは、メチル、1-プロピル、エチル、またはtert-ブチルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表１】
【００８０】
［比較実施例１２〜１６］：
【化１１】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2NAr（式中、Ａｒは、フェニル、2-メチルフェニル、3-ニトロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、または4-メトキシフェニルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表２】
【００８１】
［比較実施例１７〜１９］：
【化１２】
3-ヒドロキシメチレンジヒドロフラン-2-オン ナトリウム塩(10 mmol)および式：H2NCH2(アリール)（式中、アリールは、4-ヒドロキシフェニル、2-ナフチル、または2-フリルを表す）を有する一級アミン(11 mmol)を用い、上述した方法Ａ２を用いて、以下の化合物を生成させた。
【表３】
【００８２】
［本発明の化合物の味修正特性の評価］
その味覚修正特性を試験すべき本発明の化合物を、エタノールまたはエタノール-水混合液から再結晶させた。
甘味の知覚の定性的評価；試験物質を20%のエタノールおよび水混合物（体積／体積）に溶解させた。
以下を含有する３種の初期溶液を調製した：
−実施例１の化合物（3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））
−実施例２の化合物（(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））
−実施例６の化合物（(2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン、4000 ppm溶液（20%エタノール100 ml中400 mg））。
より低い濃度の溶液は、これらの初期溶液を、20%のエタノールおよび水混合物（体積／体積）を用いて適切な割合に希釈することによって得た。
【００８３】
本発明の化合物の甘味の程度の評価を、健常な男性からなる5名の無償の委員（以下、委員と呼ぶ）によって実施した。いずれの委員も、本発明の化合物の評価中、安全な手順を順守する必要性、特に、試験溶液を飲み込むことを避ける必要性を知らされた。各委員は、小さなバイアルに入った試験溶液10 mlを受け取り、このバイアルの内容物全部を用いて20秒間口をすすいだ後、試験溶液を吐き出した。次いで、大量（少なくとも150 ml）の蒸留水で少なくとも30秒間口をすすいだ。委員がもはやいかなる味も知覚しないと感じた場合に、委員は次の溶液の評価を行うことができた。
【００８４】
第一の段階で、委員は、本発明の化合物を4000 ppm含有する3種の初期溶液の味を定性的に試験した。全ての委員が、これらの溶液が強い甘味を有することを確認した。
【００８５】
さらなる定性的評価を、実施例４、７、および９からの本発明の化合物、ならびに比較実施例１〜１９からの化合物について、4000 ppm溶液の形態で行った。実施例４および７からの化合物の溶液も強い甘味を有する一方、実施例９（3-(3-ピリジルメチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン）の溶液は、委員によって、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オン（実施例１の化合物）の溶液より有意に甘味が弱く、さらには、苦味が加わっていると記述された。比較実施例からの化合物の溶液は、甘味に欠けていた。これらの評価結果を、下記表１に示す。
【００８６】
【表４】
【００８７】
次の段階では、甘味の強度の比較分析を行った。この研究では、実施例１の化合物（3-ベンジル-アミノメチレンジヒドロフラン-2-オン）を用いた。研究対象は、初期の4000 ppm溶液、ならびに実施例１の化合物の2000 ppm溶液、1000 ppm溶液、800 ppm溶液、および500 ppm溶液からなった。
【００８８】
参照溶液は、20%エタノール中、10%（体積／体積）のサッカロースを含み、サッカロース100000 ppm（体積／体積）を含有していた。
【００８９】
研究管理者は、委員に、無作為に選択した3桁の番号を付した製剤１を用いて化合物の試料を与え、サッカロース参照溶液に対する甘味の知覚を比較するためのサッカロースの参照溶液試料も与えた。５名の各委員は、実施例１の化合物の無作為の溶液試料（化合物を4000 ppm、2000 ppm、1000 ppm、800 ppm、および500 ppm含有する試料）を２回受け取った。したがって、各濃度について10回の比較試験が行われた。
【００９０】
各委員の仕事は、与えられた試料が参照溶液より甘味が弱いか強いかを決定することである。各委員は、用紙に以下の規則にしたがって記入した。試料の甘味がより強い場合には、プラス記号（＋）を試料番号の隣に記入し、試料の甘味がより弱い場合には、マイナス記号（−）を試料番号の隣に記入し、確実ではない場合には、イコール記号（＝）を試料番号の隣に記入した。定性的な分析と同様に、各委員は、小さなバイアルに入った試験溶液10 mlを受け取り、これで20秒間穏やかに口をすすいだ後、試験溶液を吐き出した。次いで、大量（少なくとも150 ml）の蒸留水で少なくとも30秒間口をすすいだ。委員がもはやいかなる味も知覚しないと感じた場合に、委員は次の溶液の評価を行うことができた。
【００９１】
全ての委員が、実施例１の化合物の初期溶液が、参照溶液（サッカロース）より大幅に甘いことをことは疑う余地がないことを宣言した。このことは、本化合物がサッカロースより少なくとも50倍甘いことを意味する。
【００９２】
3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンの定量化の結果をまとめて以下の表２に示す。
【００９３】
【表５】
【００９４】
表２にまとめた結果をおおまかに解釈すると、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンは、20%エタノール中の10%のサッカロース溶液との比較に基づいて、サッカロースより少なくとも200〜250倍甘いという結論に至る。
【００９５】
上述した手順にしたがう実施により、本研究を、実施例２の化合物（(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オン）について繰り返した。この化合物については、結果をおおまかに解釈すると、(R)-3-(1-フェニルエチルアミノ)メチレンジヒドロフラン-2-オンは、20%エタノール中の10%のサッカロース溶液と比較して、サッカロースより少なくとも250倍甘いという結論に至る。
【００９６】
次の研究を、実施例６の化合物（2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノン）について実施した。この化合物については、
【００９７】
［甘味の阻害］
甘味物質または甘味物質混合物の甘味の、本発明の化合物甘味阻害剤による阻害を、以下の手順にしたがって定性的に試験した。２個のサッカロース試料（各100 mg）を、5 mlの20%水性エタノールに溶解させ、次いで、一方の溶液に本発明の実施例の化合物（実施例３、５、および８からの化合物）100 mgを追加した。次いで、両溶液の味を、上述した手順を用いて、定性的な甘味の知覚について評価した。この研究は、本発明の実施例３の化合物、実施例５の化合物、または実施例８の化合物を含むサッカロース溶液は、本発明の化合物を含まないサッカロース溶液と比較して、実質的に全く甘くないことを示している。この研究の結果は、本発明の試験化合物（実施例３の化合物、実施例５の化合物、および実施例８の化合物）が、甘味に対する阻害特性を示すことを示している。この研究を、比較実施例１〜１９からの化合物についても実施した。結果を表３にまとめる。
【００９８】
【表６】
【００９９】
甘味製品（サッカロース、グルコース、ハチミツ、グリシン）の溶液を、100 mgの製品を5 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。各製品について２つの溶液を調製する。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物を追加する（100 mg）。次いで、定性的な甘味の知覚を評価するために、両溶液の味を、上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１００】
商業的に入手可能な甘味料（アスパルテームおよびL-ロイシンを含有する「Sweet top(登録商標)」、ソルビトール、シクラミン酸ナトリウム、およびサッカリン酸ナトリウムを含有する「Sweet MagiC(登録商標)」）の溶液を、5 mgの甘味料を20 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。各甘味料溶液を２回調製した。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物（5 mg）を追加する。次いで、定性的な甘味の知覚について、両溶液の味を、上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１０１】
本発明の甘味を有する化合物（実施例１、２、および６の化合物）の溶液を、5 mgの本発明の化合物を20 mlの20%水性エタノール中に溶解させることによって調製した。実施例１、２、および６の化合物でそれぞれ調製された２つの溶液を調製した。これらの溶液の一方に、本発明の実施例３の化合物（5 mg）を追加する。次いで、両溶液の味を、定性的な甘味の知覚についての上述した手順にしたがって比較した。この研究の結果を表４にまとめる。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
実施例３の化合物を追加した、サッカロース、グルコース、ハチミツ、またはグリシンの溶液は、甘味の知覚を引き起こさず、弱い甘味の知覚さえ引き起こさない。Sweet top(登録商標)またはSweet MagiC(登録商標)などの甘味料の溶液（これらの溶液は、与えられた濃度で非常に甘い）については、実施例３の化合物を追加した結果、甘味の知覚において非常に顕著な低下がもたらされた。実施例３の化合物を追加した実施例２の化合物は、甘味を示さなかった。実施例３の化合物を追加した実施例１の化合物は、ごくわずかな甘味しか示さなかった。同様に、実施例３の化合物を追加した実施例６の化合物は、ごくわずかな甘味しか示さなかった。
【０１０４】
本発明の式(I)の化合物を用いて、さまざまな形態および用途の製品、例えば、粉末、錠剤、シロップ、懸濁液の形態の製品、かむかまたはしゃぶるための製剤、食品、化粧品、および医薬品を改良するための製剤を製造することができる。これらは別個に使用されるべく設計されるが、他の天然のまたは合成の味覚改良剤との組み合わせで使用されるようにも設計される。本発明の甘味料を他の公知の甘味料と共に用いて、これらの味を改良し、かつ／あるいは相乗効果を発揮させることができる。本発明の甘味阻害剤（これらは個々の化合物の味を欠く）は、過度に甘く知覚されるような製品の味を修正することが企図される。これらの阻害剤は、単独で使用することが企図され、さらに、他の天然のまたは合成の味覚阻害剤との組み合わせで使用することも企図される。これらを他の公知の甘味料との混合物で用いて、これらの味を改良することもできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)のエナミノカルボニル化合物：
【化１】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
ＹがCHを表し、同時にＲ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物は、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
前記化合物が、Ｒ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＲ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＳ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択されることを特徴とする、
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、メチル、エチルからなる群から選択され、残りの、Ｒ１またはＲ２は水素を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)の化合物：
【化２】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかは水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物は、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）
の、製品および／または経口投与用製剤の味を修正するための使用。
【請求項１２】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が水素である）を使用して、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を付与または増強することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
使用する前記化合物が、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
使用する前記化合物が、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＲ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
使用する前記化合物が、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
使用する前記化合物が、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
使用する前記化合物が、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を阻害するために使用することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項２０】
使用する前記化合物が、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
使用する前記化合物が、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
使用する前記化合物が、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項１】
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)のエナミノカルボニル化合物：
【化１】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、
ＹがNを表し、Ｒ１およびＲ２が水素を表すか、あるいは
ＹがCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかがC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２が水素を表すかのいずれかであり、
ＹがCHを表し、同時にＲ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物は、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、
Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
前記化合物が、Ｒ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＲ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体を少なくとも９０％、好ましくはＳ鏡像体を少なくとも９５％含有するＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択されることを特徴とする、
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかは、メチル、エチルからなる群から選択され、残りの、Ｒ１またはＲ２は水素を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
3-(3-ピリジルメチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅ異性体および／もしくはＺ異性体、ならびに／または互変異性体の形態の、式(I)の化合物：
【化２】
（式中、Ｘは、OまたはCH2を表し、ＹはCHを表し、Ｒ１またはＲ２のいずれかは水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択され、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、
Ｒ１またはＲ２がC1〜4アルキルである場合には、前記化合物は、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、Ｒ鏡像体、ならびにＳ鏡像体からなる群から選択される）
の、製品および／または経口投与用製剤の味を修正するための使用。
【請求項１２】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２が水素である）を使用して、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を付与または増強することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
使用する前記化合物が、3-ベンジルアミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
使用する前記化合物が、2-ベンジルアミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｒ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＲ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の味の修正において使用することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
使用する前記化合物が、(R)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
使用する前記化合物が、(R)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
使用する前記化合物が、(R)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
式(I)の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２のいずれかはC1〜4アルキルを表し、残りのＲ１またはＲ２は水素を表し、前記化合物が、Ｓ鏡像体に富むＲおよびＳ鏡像体混合物、ならびにＳ鏡像体から選択される）を、製品および／または経口投与用製剤の甘味の知覚を阻害するために使用することを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項２０】
使用する前記化合物が、(S)-3-(1-フェニルエチル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
使用する前記化合物が、(S)-3-(1-フェニルプロピル)アミノメチレンジヒドロフラン-2-オンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
使用する前記化合物が、(S)-2-(1-フェニルエチル)アミノメチレンシクロペンタノンであることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１６８４４（Ｐ２０１２−５１６８４４Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４７８４８（Ｐ２０１１−５４７８４８）
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＬ２０１０／００００１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７７２７
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１０２３６５）インスティテュート・ヘミイ・オルガニッチネイ・ポルスカ・アカデミア・ナウク (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２日（２０１０．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＰＬ２０１０／００００１０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８７７２７
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１０２３６５）インスティテュート・ヘミイ・オルガニッチネイ・ポルスカ・アカデミア・ナウク (1)
【Ｆターム（参考）】
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